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CN114560816A - 三唑联芳(杂)环衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

三唑联芳(杂)环衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN114560816A
CN114560816A CN202210235803.XA CN202210235803A CN114560816A CN 114560816 A CN114560816 A CN 114560816A CN 202210235803 A CN202210235803 A CN 202210235803A CN 114560816 A CN114560816 A CN 114560816A
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CN
China
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alkyl
heterocycle
halogen
alkoxy
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Application number
CN202210235803.XA
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左泽平
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West China Hospital of Sichuan University
Original Assignee
West China Hospital of Sichuan University
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Abstract

本发明属于化学医药领域，具体涉及抗恶性肿瘤、血液系统恶性疾病、关节炎、多发性硬化症和免疫排斥反应小分子及其制备方法和用途。本发明要解决的技术问题是目前临床上缺乏活性高、安全性好的二氢乳酸脱氢酶小分子抑制剂上市用于临床肿瘤治疗，且目前处于临床研究二氢乳酸脱氢酶小分子抑制剂毒副作用大的缺点。本发明解决上述技术问题的方案是提供了一种三唑己酮联芳(杂)环衍生物，该衍生物主要是不同取代芳(杂)香或饱和环与三唑连接，发明提供的化合物具有全新结构，抗恶性肿瘤活性高，显著抑制二氢乳酸脱氢酶活性，在治疗恶性肿瘤药物开发上具有很大的价值。

Description

三唑联芳(杂)环衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及三唑联芳(杂)环衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
小分子靶向抗肿瘤药物由于疗效明确，安全性高，可以实现针对肿瘤患者的精准治疗，因此已经成为近年肿瘤药物研发的热点和趋势。
二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)存在于人类线粒体内膜，是一种含铁的黄素依赖酶。其在生物体内催化核酸中嘧啶核苷酸从头合成途径中的第4步反应，是嘧啶核苷酸合成的限速酶。核酸核苷酸的代谢异常是肿瘤细胞增殖异常的重要基础。在人体内的嘧啶核苷合成分为从头合成和补救合成。在正常人体组织中，从头合成途径对肠道尿嘧啶核苷酸库的贡献大，补救合成对肾核苷酸库的贡献大，从头和补救合成途径对肝脏核苷酸库贡献相当。但在多种肿瘤发生发展过程中，从头合成贡献至少是补救合成贡献的五倍。嘧啶核苷酸从头合成第四步关键的限速酶DHODH，其位于线粒体内膜外表面，并参与线粒体氧化磷酸化。目前研究证明DHODH在多种肿瘤，如结直肠癌、甲状腺髓样癌、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌及黑色素瘤中高表达并与其发生发展密切相关。DHODH基因敲除或酶活性的降低可明显抑制嘧啶核苷酸从头合成，抑制DNA、RNA、糖蛋白和磷脂等合成，致使肿瘤细胞因缺失营养而导致细胞周期阻滞，细胞增殖抑制，从而达到抗肿瘤效果。因此，DHODH已成为治疗癌症的重要分子标靶。目前为止，已经上市DHODH抑制剂来氟米特和特立氟胺分别用于类风湿性关节炎和治疗多发性硬化症的治疗。在研的DHODH抑制剂种类较少、骨架多样性不足且其主要用于血液系统恶性肿瘤治疗。但是DHODH抑制剂用于多种肿瘤治疗及其机制还有待于进一步研究。因此，DHODH已经成为潜在的抗肿瘤治疗靶点，针对其进行特异性抑制剂的开发和研究具有重要的意义。
目前，针对DHODH小分子抑制剂包括布喹那(Brequinar)，其具有一定抗肿瘤活性，分别于1986、1988和1990年进行了用于治疗肿瘤的I期临床试验，但其抗肿瘤活性有限，而且骨髓抑制等副作用较大，一直未被临床批准用于恶性肿瘤治疗。因此，研发高效低毒的DHODH抑制剂用于肿癌治疗具有特别重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种三唑联芳(杂)环衍生物，其结构如式I所示
Figure BSA0000268312010000021
其中，X、Y、Z为C或N
R1～R4为-H、卤素、-OH、甲氧基，
R5～R9为-H、卤素、-OH、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基
R10～R12为-H、卤素、-OH、甲氧基、烷烃、烯烃、炔烃。
根据权利要求1所述的三唑联芳(杂)环衍生物，其特征在于：结构式如下所示：
Figure BSA0000268312010000022
所述的三唑联芳(杂)环衍生物的制备方法，合成路线为
路线：
Figure BSA0000268312010000031
R1～R4为-H、卤素、-OH、甲氧基，
R5～R9为-H、卤素、-OH、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基。
R10为-H、卤素、-OH、甲氧基、烷烃、烯烃、炔烃、不同取代的芳香、杂、脂肪环。
上述式II所示三唑联芳(杂)环衍生物的制备操作步骤包括：
a、中间体1是在取原料1与不同取代的芳基硼酸催化下得到，所述的催化剂为[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；所述的碱为碳酸铯、碳酸钾等中的任意一种；所述的反应温度为90℃～100℃；所述的原料1、硼酸、碱、配体的摩尔比为1∶1.3∶6∶0.1；所述反应时间为12h-24h；
b、中间体2是在中间体1重氮化后叠氮得到，所述操作，零下十五摄氏度反应条件下，将中间体1的四氢呋喃溶液滴入三氟化硼的乙醚溶液中，反应10-30min后，滴入叔丁醇异丁酯反应1-2h，加入叔丁醇异丁酯反应2h，观察有沉淀(深色油状液滴)出现，则将反应升温至零下5应并加入10ml正戊烷，再升温至25烷加入10ml正戊烷，得到固体或是深色油状液滴产物。将产物放入新的反应瓶中，加入叠氮钠和30ml乙腈溶液(乙腈∶水＝3∶1)，80：反应1-4h；
c、式2.1化合物是在，中间体2和原料2下通过点击化学获得，所述的反应温度为常温；催化剂：抗坏酸钠(15mg)，硫酸铜5mg，；所述的原料2：中间体2：抗坏酸钠∶硫酸铜的摩尔比：1∶1.3∶0.5∶0.2，反应时间为12h-24h；
具体实施方式
实施例1、3.5-二氟-(3’-甲氧基-[1，1′-联苯])-4-氨基(中间体1a)的制备
Figure BSA0000268312010000041
将4-溴-3.5-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和间甲氧基苯硼酸730mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环∶水＝3∶1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为61％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.02-7.94(m，4H)，7.40-7.33(m，2H)，5.27(s，2H)，3.87(s，3H).(ESI，正离子)m/z：236.20[M+H]+。
实施例2、3.5-二氟-(2-氟-[1，1′-联苯])-4-氨基(中间体1b)的制备
Figure BSA0000268312010000042
将4-溴-3.5-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和邻氟苯硼酸730mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环∶水＝3∶1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约650mg，收率为60％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.02-7.94(m，4H)，7.40-7.33(m，2H)，5.27(s，2H).(ESI，正离子)m/z：224.20[M+H]+。
实施例3、2，6-二氟-4’-异丙基-[1，1′-联苯]-4-苯胺(中间体1c)的制备
Figure BSA0000268312010000051
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和对异丙基苯硼酸788mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环∶水＝3∶1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为69％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.54(m，4H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，5.27(s，2H)，3.00(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H).(ESI，正离子)m/z：248.20[M+H]+。
实施例4、(4′-氨基-2′，6，6′-三氟[1，1′-联苯]-3-基甲醇(中间体1d)的制备
Figure BSA0000268312010000052
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和(5-(二甲基氨基)-2-氟苯基)硼酸820mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环∶水＝3∶1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约570mg，收率为49％.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10-7.87(m，2H)，7.55(d，J＝6.4Hz，2H)，7.43(t，J＝9.6Hz，1H)，5.36(t，J＝5.2Hz，1H)，4.58(d，J＝4.4Hz，2H)，3.66(s，2H).MS m/z(ESI)：254.07[M+H]+.
实施例5、2′，6′-二氟-N3，N3-二甲基-[1，1′-联苯]-3，4′-二胺(中间体1e)的制备
Figure BSA0000268312010000061
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和对异丙基苯硼酸740mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环∶水＝3∶1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约520mg，收率为47％.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝7.6Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.86(d，J＝5.6Hz，2H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.95(s，6H).MS m/z(ESI)：249.11[M+H]+.
实施例6、3.5-二氟-(3-甲氧基-[1，1′-联苯])-4-叠氮基(中间体2a)的制备
Figure BSA0000268312010000062
将300mg 3.5-二氟-(3-甲氧基-[1，1′-联苯])-4-苯胺(中间体1a)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈∶水＝3∶1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约190mg，收率为57％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.02-7.94(m，4H)，7.40-7.33(m，2H)，3.87(s，3H).(ESI，正离子)m/z：262.20[M+H]+。
实施例7、3.5-二氟-(2-氟-[1，1′-联苯])-4-叠氮基(中间体2b)的制备
Figure BSA0000268312010000063
将300mg 3.5-二氟-(2-氟-[1，1′-联苯])-4-苯胺(中间体1b)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈∶水＝3∶1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约210mg，收率为63％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.02-7.94(m，4H)，7.40-7.33(m，2H)，5.27(s，2H).(ESI，正离子)m/z：250.10[M+H]+。
实施例8、4-叠氮基-2，6-二氟-4′-异丙基-1，1′-联苯(中间体2c)的制备
Figure BSA0000268312010000071
将300mg 2，6-二氟-4’-异丙基-[1，1′-联苯]-4-苯胺(中间体1c)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈∶水＝3∶1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约150mg，收率为48％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.54(m，4H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，3.00(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H).(ESI，正离子)m/z：274.20[M+H]+
实施例9、(4′-叠氮基-2′，6，6′-三氟[1，1′-联苯]-3-基)甲醇(中间体2d)的制备
Figure BSA0000268312010000081
将300mg(4′-氨基-2′，6，6′-三氟[1，1′-联苯]-3-基甲醇(中间体1d)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈∶水＝3∶1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约120mg，收率为25％.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.85(m，2H)，7.59-7.50(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，5.34(t，J＝5.6Hz，1H)，4.60(d，J＝6.4Hz，2H).MS m/z(ESI)：236.08[M+H]+。
实施例10、4′-叠氮基-2′，6′-二氟-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-3-胺(中间体2e)的制备
Figure BSA0000268312010000082
将300mg 2′，6′-二氟-N3，N3_二甲基-[1，1′-联苯]-3，4′-二胺(中间体1e)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈∶水＝3∶1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约140mg，收率为46％.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝7.6Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.86(d，J＝5.6Hz，2H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，2.95(s，6H).MS m/z(ESI)：275.11[M+H]+。
实施例11、苯基(1-(2，2′，6-三氟-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇(3a)的制备
Figure BSA0000268312010000091
取100mg的1-苯基-2-丙炔-1-醇，溶于体积为1∶1的水和叔丁醇中，然后加入229mg的4-叠氮基-2，2′，6-三氟-1，1′-联苯，加入抗坏酸钠(15mg)，硫酸铜5mg，常温过夜反应。TLC监测反应完毕后，然后减压蒸馏出去反应溶剂，加入二氯甲烷萃取3-4次，有机相干燥过滤浓缩，柱层析手段(PE∶DCM＝2∶1)后得淡黄色固体120mg(收率为：41.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dt，J＝4.6，2.5Hz，2H)，8.29-8.24(m，2H)，7.87(dqd，J＝14.6，7.4，1.4Hz，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.54-7.44(m，2H)，7.34-7.27(m，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，5.58(s，1H)，5.45(s，1H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.64，172.19，161.23，161.07，158.59，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41，127.87，124.20，124.16，116.17，115.92，115.68，109.11，109.04。HRMS m/z(ESI)calcd for C21H14F3N3O[M+H]+382.1089；found，382.1091.
实施例12、1-苯基-1-(1-(2，2′，6-三氟-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙烷-1-醇(3b)的制备
Figure BSA0000268312010000092
化合物的3b的反应条件于3a类似。白色固体(收率为31.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dt，J＝4.6，2.5Hz，2H)，8.29-8.24(m，2H)，7.87(dqd，J＝14.6，7.4，1.4Hz，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.54-7.44(m，2H)，7.34-7.27(m，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，1.58(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.64，172.19，161.23(d，J＝248.46Hz)，161.07(d，J＝8.08Hz)158.59(d，J＝8.08Hz)，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41(d，J＝8.08Hz)，127.87，124.20，124.16，116.17(d，J＝22.22Hz)，115.92(d，J＝16.16Hz)，115.68(d，J＝20.20Hz)，109.11(d，J＝31.31Hz)，109.04(d，J＝12.12Hz)，39.04(s)。HRMS m/z(ESI)calcd for C22H16F3N3O[M+H]+396.1245；found，396.1291.
实施例13、4-环戊基-1-(2，2′，6-三氟-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-1，2，3-三唑(3c)的制备
Figure BSA0000268312010000101
化合物的3c的反应条件于3a类似。棕色固体41mg，收率为31％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝6.4Hz，1H)，7.36(t，J＝6.4Hz，1H)，7.31-7.14(m，5H)，3.09-2.98(m，1H)，2.82(dd，J＝11.2，4.2Hz，1H)，2.69(d，J＝12.8Hz，1H)，2.48-2.38(m，1H)，2.17(s，1H)，3.00(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.77(dd，J＝6.4，6.4Hz，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)，0.97(d，J＝6.8Hz，6H)。HRMS m/z(ESI)calcd for C19H16F3N3[M+H]+344.1296；found，344.1278.
实施例14、2′，6，6′-三氟-N，N-二甲基-4′-(4-(嘧啶-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-[1，1′-联苯]-3-胺(3d)的制备
Figure BSA0000268312010000102
化合物的3d的反应条件于3a类似。所得化合物棕色固体55mg，收率为41.3％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dt，J＝4.6，2.5Hz，2H)，8.29-8.24(m，2H)，7.87(dqd，J＝14.6，7.4，1.4Hz，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.54-7.44(m，1H)，3.01(s，6H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.64，172.19，161.23(d，J＝248.46Hz)，161.07(d，J＝8.08Hz)158.59(d，J＝8.08Hz)，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41(d，J＝8.08Hz)，127.87，124.20，124.16，116.17(d，J＝22.22Hz)，115.92(d，J＝16.16Hz)，115.68(d，J＝20.20Hz)，109.11(d，J＝31.31Hz)，109.04(d，J＝12.12Hz)，39.04(s)。HRMS m/z(ESI)calcd forC20H15F3N6[M+H]+397.1310；found，397.1323.
实施例15、(2′，6，6′-三氟-4′-(4-(2-(羟甲基)嘧啶-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲醇(3e)的制备
Figure BSA0000268312010000111
化合物的3e的反应条件于3a类似，所得化合物棕色固体46mg，收率为34.5％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dt，J＝4.6，2.5Hz，2H)，8.29-8.24(m，2H)，7.87(dqd，J＝14.6，7.4，1.4Hz，2H)，7.62-7.54(m，1H)，7.54-7.44(m，1H)，5.27(m，2H)，5.72(m，2H)，4.7(m，2H)，4.6(m，2H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.64，172.19，161.23(d，J＝248.46Hz)，161.07(d，J＝8.08Hz)158.59(d，J＝8.08Hz)，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41(d，J＝8.08Hz)，127.87，124.20，124.16，116.17(d，J＝22.22Hz)，115.92(d，J＝16.16Hz)，115.68(d，J＝20.20Hz)，109.11(d，J＝31.31Hz)，109.04(d，J＝12.12Hz)，39.04(s)。HRMSm/z(ESI)calcd for C20H14F3N5O2[M+H]+414.1110；found，414.1145.
实施例16、5-(1-(2，6-二氟-4′-异丙基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-2-羧酸(3f)的制备
Figure BSA0000268312010000121
化合物的3f的反应条件于3a类似，所得化合物棕色固体41mg，收率为22.4％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H)，8.36(dt，J＝4.6，2.5Hz，2H)，8.29-8.24(m，2H)，7.87(dqd，J＝14.6，7.4，1.4Hz，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.54-7.44(m，1H)，2.8(m，1H)，1.2(m，6H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.64，172.19，161.23，161.07，158.59，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41，127.87，124.20，124.16，116.17，115.92，115.68，109.11，109.04，39.04(s)。HRMS m/z(ESI)calcd for C22H17F2N5O2[M+H]+422.1350；found，422.1323.
实施例17、5-(1-(2，6-二氟-3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-2-胺(3g)的制备
Figure BSA0000268312010000122
化合物的3g的反应条件于3a类似，所得化合物棕色固体67mg，收率为46％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dt，J＝4.6，2.5Hz，2H)，8.29-8.24(m，2H)，7.87(dqd，J＝14.6，7.4，1.4Hz，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.54-7.44(m，1H)，3.81(S，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.64，172.19，161.23，161.07，158.59，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41，127.87，124.20，124.16，116.17，115.92，115.68，109.11，109.04，39.04(s)。HRMS m/z(ESI)calcd for C19H14F2N6O[M+H]+381.1197；found，381.1163.
实施例18、N-甲基-5-(1-(2，2′，6-三氟-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-2-胺(3h)的制备
Figure BSA0000268312010000131
化合物的3c的反应条件于3a类似。所得化合物棕色固体62mg，收率为36％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dt，J＝4.6，2.5Hz，2H)，8.29-8.24(m，2H)，7.87(dqd，J＝14.6，7.4，1.4Hz，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.54-7.44(m，1H)，2.29(m，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.64，172.19，161.23，161.07，158.59，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41，127.87，124.20，124.16，116.17，115.92，115.68，109.11，109.04，39.04(s)。HRMS m/z(ESI)calcd for C19H13F3N6[M+H]+383.1154；found，383.1112.
实施例19、2，4-二甲基-5-(1-(2，2′，6-三氟-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶(3i)的制备
Figure BSA0000268312010000132
化合物的3c的反应条件于3b类似，所得化合物棕色固体63mg，收率为39％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dt，J＝4.6，2.5Hz，1H)，8.29-8.24(m，2H)，7.87(dqd，J＝14.6，7.4，1.4Hz，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.54-7.44(m，1H)，2.72(m，3H)，2.29(m，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.64，172.19，161.23，161.07，158.59，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41，127.87，124.20，124.16，116.17，115.92，115.68，109.11，109.04，39.04(s)。HRMS m/z(ESI)calcd for C19H13F3N6[M+H]+383.1154；found，383.1112.
实施例20、本发明三唑联芳(杂)环衍生物的体外酶活性实验
体外酶活抑制分析采用上海睿智公司提供的测试服务完成。
1实验方法
将纯化后的HsDHODH蛋白用测活溶液(50mmol·L-1 HEPES pH 8.0，150mmol·L- 1KCl，0.1％Triton X-100)稀释至10nmol·L-1，加入辅酶Q及DCIP至其终浓度分别为100及120μmol·L-1。混匀后用排枪以每孔199μL加入到96孔板中，之后置于室温下孵育5min，然后每孔加入1μL底物DHO至其终浓度为500μmol·L-1。运用酶标仪读取600nm处吸光值，一共读取6min，每30s读取一次。计算酶促反应初速度V0，抑制剂活性测试则是在上述反应体系中加入不同浓度的抑制剂，计算酶促反应初速度Vi，通过公式(1-Vi/V0)×100％计算出化合物的抑制率。用软件GraphPad Prism 7计算化合物的IC50值。该实验以brequinar为阳性对照，每次实验至少设置3个平行。
2实验结果
采用以上方法检测，1μM化合物对体外酶水平抑制结果，化合物对酶活抑制作用结果见表1
表1为本发明化合物的体外酶水平抑制结果
Figure BSA0000268312010000141
表1中的“ND”表示没有测定抑制作用。“RC”表示阳性对照化合物brequinar，从表7可以看出，本发明具有三唑联芳(杂)环衍生物显示较好的DHODH活性抑制作用。特别是化合物3d、3e具有强效的DHODH抑制活性，其IC50值为98nM、34nM，有较好效果抑制活性类似。
实施例21体外肿瘤细胞增殖抑制实验
本实验目的是检测发明化合物对体外肿瘤细胞增殖抑制活性，采用的方法为MTT(四甲基偶氮唑盐)比色法。
1实验材料
1.1主要试剂
RPMI-1640、DMEM高糖培养基、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(InvitrogenCorporation，USA)。四甲基偶氮唑盐(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。体外实验时，待测化合物用100％DMSO配制成50mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。1.2细胞系及培养
本实验所用人乳腺癌细胞株MCF-7，人结直肠癌细胞株HCT116，人肝肿瘤细胞株HepG2，人肺癌细胞株A549，人黑色素癌细胞株A375均购于美国ATCC公司，由本实验室保存。以上所有细胞株均用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基或DMEM完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。
2实验方法
用完全细胞培养基把细胞浓度调整为4x104个/ml(48h的细胞浓度)，按0.1ml/孔接种于96孔板，培养过夜。次日，加入含有10μM浓度药物的培养基，每个浓度梯度设置3个复孔，并同时设置溶剂对照组和不含细胞的空白对照组，继续在37℃，5％CO2条件下培养。培养48h后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂20μL，再培养2～4h后，弃上清，每孔再加入DMSO150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ用酶标仪(λ0再加)波长570nm测定吸光度，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组A570-实验组A570/对照组A 570×100％。实验数据用均数表示，化合物对细胞增殖抑制作用均用抑制率表示。
3.1实验结果
采用以上方法检测了化合物对MCF-7，HCT116，A549，HepG2，A375增殖抑制活性，化合物对细胞增殖抑制作用结果见表2。
表2化合物在体外对多种人肿瘤细胞增殖抑制活性
Figure BSA0000268312010000151
Figure BSA0000268312010000161
表2中的“ND”表示没有测定抑制作用。
化合物体外对肿瘤细胞增殖抑制实验结果显示，与阳性化合物相比，合成的化合物3d、3e对于人肺癌细胞有更高的抑制活性，而且，化合物3e对人结直肠癌细胞株、人黑色素瘤细胞株也有更强的活性。数据表明三唑联芳(杂)环衍生物对于多种肿瘤细胞株上都一定的抑制效果。

Claims (10)

1.三唑联芳(杂)环衍生物其结构如式I所示
Figure FSA0000267842000000011
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R10独立地为C1～C8烷基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
Figure FSA0000267842000000012
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基、羧基。
2.根据权利要求1所述的三唑联芳(杂)环衍生物
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R10独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
Figure FSA0000267842000000013
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基、羧基
优选的，
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或C1～C4酯基；
R10独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
Figure FSA0000267842000000021
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基、羧基
进一步优选的，
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
Figure FSA0000267842000000022
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，羧基
优选的，
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
Figure FSA0000267842000000023
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，羧基。
优选的，
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、羧基
优选的，
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、羧基
优选的，
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、羧基
优选的，
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、羧基
最优选的，
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10独立地为H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、羧基，不同取代的芳香、杂、脂肪环。。
3.三唑联芳(杂)环衍生物，其结构式为：
Figure FSA0000267842000000031
4.权利要求1～2任一项所述的三唑联芳(杂)环衍生物药学上可接受的盐或水合物。
5.权利要求1～2任一项所述的三唑联芳(杂)环衍生物的前药。
6.一种组合物，是由权利要求1～2任一项所述的三唑联芳(杂)环衍生物、权利要求4所述的盐或水合物或权利要求5所述的前药添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
7.权利要求1～2任一项所述的三唑联芳(杂)环衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求5所述的前药或权利要求6所述的组合物在制备二清乳酸脱氢酶抑制剂中的用途；优选的，上述三唑联芳(杂)环衍生物、它的盐或水合物在制备二清乳酸脱氢酶抑制剂中的用途。
8.权利要求1～2任一项所述的三唑联芳(杂)环衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求5所述的前药或权利要求6所述的组合物在制备治疗恶性肿瘤中的用途。
9.权利要求1～2任一项所述的嘧啶并吗啉衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求5所述的前药或权利要求6所述的组合物在制备治疗急性白血病药物中的用途。
10.权利要求1～2任一项所述的三唑联芳(杂)环衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求5所述的前药或权利要求6所述的组合物在制备类关节炎、多发性硬化症和免疫排斥反应药物中的用途。
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