CN114456239A - 生泰素以及由其制备的外用抗菌肽凝胶制剂与应用 - Google Patents
生泰素以及由其制备的外用抗菌肽凝胶制剂与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了生泰素以及由其制备的外用抗菌肽凝胶制剂与应用。该凝胶制剂由以下重量份的原料制成：生泰素0.5‑4、凝胶基质材料10‑30和水960‑1000，其中，抗菌肽为生泰素。体外抗菌实验结果表明，本发明的抗菌肽对革兰氏阳性菌，尤其是金黄色葡萄球菌和假中间葡萄球菌具有显著抑菌活性。本发明的外用凝胶制剂主要由药用辅料以及生泰素制成，涂抹于皮肤，不仅可以杀菌消炎，促进创面愈合，而且副作用小，对皮肤无刺激性，成本低，可批量生产，具有广阔的应用价值和市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地说，涉及一种生泰素以及由其制备的外用抗菌肽凝胶制剂与应用。
背景技术
金黄色葡萄球菌是世界范围内常见的食源性致病菌之一，同时也是临床上伤口化脓感染中最常见的病原菌。大面积烧伤、创伤、手术伤口等造成皮肤的连续性中断形成创面，可引发机体产生一系列病理生理变化，甚至会危及伤者生命。据报道，每年约有350万人死于创伤，创伤成为全世界发病和死亡的主要原因。创面愈合过程不仅是一个简单的线性过程，机体释放各种因子来诱导皮肤细胞增殖和迁移，更是一个整合动态过程，包括释放可溶性介质，形成血液成分、细胞外基质蛋白和细胞，在整个修复过程中，许多不同类型的细胞之间还存在协同作用。而金黄色葡萄球菌引起伤口感染的主要微生物之一，其可以在伤口上定植并形成生物膜，该生物膜的特征是固定的细菌细胞在粘附的细胞外基质中聚集。此外，细菌产生的毒素有助于免疫细胞募集，导致慢性炎症反应，从而影响伤口修复，导致大量的死亡。因此，金黄色葡萄球菌引起的伤口感染的修复仍是一大难题。
抗菌肽广泛存在于生物体内具有抗菌活性的多肽，形成生物体第一道先天防御系统，具有广谱抗菌、抗病毒、抗真菌、抗肿瘤、促进机体组织愈合及调节体内免疫系统等活性，是公认的有效抗菌和伤口愈合特性的天然抗生素。局部应用抗菌肽是最常见和可行的皮肤给药方式，尤其是对伤口的给药方式，因为它可以在活性部位提供局部递送以及更高的肽浓度。抗菌肽可以通过在聚合物中简单混合，通过带电相互作用或通过与用于水凝胶形成的聚合物结合或通过使用用于自组装的抗菌肽，将抗菌肽掺入水凝胶中，形成水凝胶。水凝胶是抗菌肽局部递送的潜在制剂。除了保持水分外，它们还可以根据各种机制(例如静电，共价结合和降解曲线)控制抗菌肽的释放。此外，在水凝胶网络中进行修饰后，肽功效可能降低的情况需要进行评估并进一步优化，以促进水凝胶的总体抗菌和伤口愈合特性。在伤口治疗的过程中，对伤口进行合理地保护能够有效促进伤口愈合，因此开发新型抗菌肽水凝胶伤口敷料对促进伤口愈合至关重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的抗菌肽--生泰素及其应用。
本发明的另一目的是提供一种外用抗菌肽凝胶制剂及其应用。
为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供的生泰素，其为一种新型的抗菌肽，所述抗菌肽包含如下的氨基酸序列或由其组成：
i)如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；或
ii)在i)的N端和/或C端连接标签得到的氨基酸序列；或
iii)i)或ii)的氨基酸序列经取代、缺失和/或增加一个或多个氨基酸得到的具有相同功能的多肽。
生泰素对革兰氏阳性菌具有较好的抗菌效果，生泰素不具有溶血性；对温度和pH具有一定耐受性，在不高于80℃下处理1h，生泰素抗菌活性没有发生改变，当温度高于80℃以上处理后活性有损失，100℃处理1h后生泰素活性完全丧失；生泰素在碱性条件下抗菌活性比酸性条件下强，在pH为8.0时抗菌活性最强。
第二方面，本发明提供所述生泰素的以下任一种应用：
A、用于制备抗菌药物；
B、用于制备消毒剂；
C、用于制备防腐剂。
所述菌为革兰氏阳性菌，优选金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、假中间葡萄球菌(Staphylococcus Pseudointermediate)等。
第三方面，本发明提供一种外用抗菌肽凝胶制剂，由以下重量份的原料制成：生泰素0.5-4份、凝胶基质材料10-30份和水960-1000份。
优选地，所述外用抗菌肽凝胶制剂由以下重量份的原料制成：生泰素2-3份、凝胶基质材料25-40份和水960-1000份。
更优选地，所述外用抗菌肽凝胶制剂由以下重量份的原料制成：生泰素2.2、凝胶基质材料25和水973。
所述凝胶基质材料可选自羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、海藻酸钠(SA)等中的至少一种。
第四方面，本发明提供所述外用抗菌肽凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将配方量的凝胶基质材料溶解于无菌水中，于115℃灭菌15min，灭菌后冷却至25-37℃，得到凝胶基质溶液；
(2)将配方量的生泰素溶解于无菌水中，得到生泰素溶液；
(3)将生泰素溶液与凝胶基质溶液混合均匀，冷却至室温即得。
步骤(1)和(2)中两部分无菌水总量即为配方量的水。
第五方面，本发明提供所述凝胶制剂的以下任一种应用：
1)在制备外伤医疗用品中的应用；
2)在制备促进创伤、烧伤或感染创面愈合的药物中的应用；
3)用于杀菌消炎，促进创面愈合。
其中，2)中所述感染是由革兰氏阳性菌所致，优选金黄色葡萄球菌、假中间葡萄球菌等。
使用时，将适量凝胶制剂均匀涂抹于皮肤创面即可。
所述凝胶制剂可于30℃±2℃，湿度(RH)65％±5％条件下存放6个月以上。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：
本发明提供一种皮肤外用抗菌肽凝胶制剂，体外抗菌实验结果表明，本发明的抗菌肽对革兰氏阳性菌，尤其是金黄色葡萄球菌和假中间葡萄球菌具有显著抑菌活性。本发明的外用凝胶制剂主要由药用辅料以及生泰素制成，涂抹于皮肤，不仅可以杀菌消炎，促进创面愈合，而且副作用小，对皮肤无刺激性，成本低，可批量生产，具有广阔的应用价值和市场前景。
附图说明
图1为本发明较佳实施例中生泰素凝胶制剂的抗菌活性测定结果图。左上：生泰素；右上：生泰素凝胶；中下：凝胶基质。
图2为本发明较佳实施例中生泰素凝胶制剂的治疗效果的评估结果。其中，A：羟丙基纤维素-生泰素凝胶治疗组创面代表图，创面恢复率和荷菌量测定；B：海藻酸钠-生泰素凝胶治疗组创面代表图，创面恢复率和荷菌量测定。
图3为本发明较佳实施例中羟丙基纤维素/海藻酸钠-生泰素凝胶H&E染色分析(100×)，黑色箭头表示炎症，白色箭头表示上皮化，红色箭头表示基底细胞，黄色圆圈表示新生棘层。
具体实施方式
本发明旨在提供一种凝胶状的生泰素皮肤外用制剂及其制备方法，该外用制剂含有抗菌肽生泰素。
本发明还提供所述外用凝胶制剂在皮肤创面的抗菌和促修复中的应用，尤其针对金黄色葡萄球菌感染的创面具有促愈合的效果。
本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种外用凝胶制剂，主要由以下重量份的原料制成：生泰素0.5-4份、凝胶基质材料10-30份和水960-1000份。
本发明中，生泰素典型但非限制性的含量例如为0.5重量份、1重量份、2重量份、2.5重量份、3重量份、3.5重量份、4重量份。
凝胶基质材料是制备凝胶制剂的载体，凝胶基质多为单独或联合使用亲水性高聚物的大分子材料。
本发明中的凝胶基质材料可选自羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、海藻酸钠(SA)等中的至少一种。
本发明中，凝胶基质材料典型但非限制性的含量例如为10重量份、11重量份、12重量份、13重量份、14重量份、15重量份、16重量份、17重量份、18重量份、19重量份、20重量份、21重量份、22重量份、23重量份、24重量份、25重量份、26重量份、27重量份、28重量份、29重量份、30重量份。
本发明中，水包括两部分：一部分用于制作凝胶基质，另一部份用于溶解生泰素，两部分的水含量相加即为上述外用凝胶制剂配方中的水含量。
本发明中，水典型但非限制性的含量例如为960重量份970重量份、980重量份、990重量份、1000重量份。
优选地，所述外用凝胶制剂主要由以下重量份的原料制成：生泰素2.2份、凝胶基质材料25份和水973份。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
以下实施例中使用的试剂、材料：
羟丙基纤维素(Mw＝576.76，M.W.＝100,000)、海藻酸钠(AR：90％，M/G＝1:2)，均购自上海麦克林生化科技有限公司。其它常规试剂采用进口分装或国产分析纯。
以下实施例中涉及的培养基和缓冲液配方：
MHB培养基：酪蛋白水解物17.5g/L，牛肉浸粉5g/L，淀粉1.5g/L。
MHA培养基：酪蛋白水解物17.5g/L，牛肉浸粉5g/L，淀粉1.5g/L，2％琼脂粉。
LB培养基：NaCl 10g/L，酪蛋白胨10g/L，酵母提取物5g/L。
PBS缓冲液：NaCl 8.5g，KH2PO4 0.24g，Na2HPO4 3.65g，KCl 0.2g，溶于1000mL蒸馏水中。
以下实施例中涉及的菌种见表1：
表1供试菌种及来源
实施例1外用抗菌肽凝胶制剂的制备
本实施例提供的外用抗菌肽凝胶制剂，其制备方法如下：
1、称取25重量份的凝胶基质材料(羟丙基纤维素或海藻酸钠)溶解于873重量份无菌水中，搅拌均匀，静置，于115℃灭菌15min，灭菌后冷却至25℃，得到凝胶基质溶液。
2、称取2.2重量份的生泰素(SEQ ID NO:1)溶于100重量份无菌水中，得到生泰素溶液。
3、将生泰素溶液加入凝胶基质溶液中混合均匀，冷却至室温即得外用抗菌肽凝胶制剂。
实施例2生泰素对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度的测定
生泰素的最小抑菌浓度(MIC，minimum inhibitory concentration)的测定参照临床和实验室标准协会(CLSI，Clinical andLaboratory Standards Institute)制定的方法(WIEGAND等，Agar and broth dilution methods to determine the minimalinhibitory concentration(MIC)of antimicrobial substances.Nature protocols,2008,3(2):163-175)，将表1中受试菌株的单菌落挑至MHB液体培养基中，37℃、250rpm振荡过夜培养活化后，转接至MHB液体培养基中培养至对数生长期(OD600nm＝0.4～0.6)，然后制备成105CFU/mL的菌液，加入96孔无菌细胞培养板内，每孔90μl。用PBS经过2倍倍比稀释法对生泰素进行稀释，每孔10μl生泰素，使其终浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.0312和0.0156μg/ml，阴性对照组为PBS代替抗菌肽的受试菌液，空白对照组为无菌MHB培养基。每个处理3个平行样。将培养板置于37℃恒温培养箱孵育16～18h，直至阴性对照孔出现肉眼可见的明显浑浊菌液，能够完全抑制细菌生长的最低浓度即为抗菌肽对受试菌株的MIC值。如出现跳孔或平行样间结果不一致情况，则重新测试。
结果如表2所示，抗菌肽对金黄色葡萄球菌均体现出较好的抑菌效果。
表2生泰素对金黄色葡萄球菌的抗菌活性
实施例3外用抗菌肽凝胶制剂的抗菌活性测定
S.aureus ATCC 43300，S.aureus CVCC 546，S.aureus ATCC 6538P在MHB培养基中培养至对数中期。将中对数期细菌添加到最终浓度为1×106CFU/mL的Mueller-Hinton琼脂(MHA)中。使用1％HPC或1％SA与生泰素混合制备样品，使生泰素的终浓度为50×MIC。将30μL样品加入MHA平板中，培养过夜，并测量抑制区的直径。不含凝胶基质的生泰素作为阳性对照，而不含生泰素的凝胶基质作为空白对照。所有分析均一式三份进行。
由图1结果可知，羟丙基纤维素以及海藻酸钠对生泰素的抗菌活性基本无干扰。
实施例4外用抗菌肽凝胶制剂对金黄色葡萄球菌感染创面治疗效果评价
使用S.aureus CVCC 546进行全层皮肤缺损感染模型的建立。感染所用浓度为100μL含有106CFU的菌液。在小鼠(BALB/c小鼠，6～8周龄，雌性)背部造成10mm的圆形创面(深达皮下筋膜)，待涂抹的菌液吸收后，通过医用纱布及医用胶布包扎创面。同时设立感染不治疗的阴性对照和不感染不治疗的空白对照。感染后2h进行一次治疗，然后第2～7天每天进行一次治疗，7天后每两天治疗一次。选用市售莫匹罗星软膏及氧氟沙星水凝胶作为对照。生泰素凝胶制剂及氧氟沙星水凝胶处理组涂抹100μL不同浓度不同剂型的生泰素凝胶制剂及氧氟沙星水凝胶，莫匹罗星软膏组涂抹100mg莫匹罗星软膏，空白对照及阴性对照组涂抹100μL凝胶配方物质。通过创面愈合率，皮肤荷菌量的测定及病理学切片进行效果评估。
图2结果表明，羟丙基纤维素-生泰素(生泰素：1.024mg/g，羟丙基纤维素2.5％)凝胶制剂组的创面恢复率较好，在治疗第7天时羟丙基纤维素-生泰素凝胶制剂其创面恢复率优于抗生素对照组及海藻酸钠-生泰素凝胶制剂，14天时，除阴性对照组外，其他处理组创面基本恢复。1.024mg/g羟丙基纤维素-生泰素凝胶制剂组在第7天时抗菌效果与抗生素对照组相当，其余生泰素凝胶制剂处理组菌落数菌显著下降。14天时，除阴性对照外，其余处理组创面均无细菌，细菌均已被杀灭。H&E染色结果表明(图3)，第7天时，羟丙基纤维素-生泰素凝胶制剂处理组有新生肉芽组织的形成，结构较为紧密，可见成纤维细胞与胶原沉积，广泛的新生血管的生成，羟丙基纤维素高剂量组(1.024mg/g)与低剂量(0.512mg/g)相比，可见少量上皮细胞的迁移，优于海藻酸钠-生泰素凝胶制剂处理组治疗效果，同时高剂量羟丙基纤维素-生泰素的治疗效果略优于抗生素治疗组。所有处理组均以炎症细胞为主，相比于阴性对照组，其余处理组炎症状况减轻。第14天时，除阴性处理组炎症较严重，仍以炎性细胞为主，其余处理组炎症明显减轻，炎症细胞数量相对较少，血管较为成熟，可见粗大的肉芽组织，及上皮覆盖。羟丙基纤维素-生泰素凝胶制剂治疗效果与抗生素组相当，略优于海藻酸钠-生泰素凝胶制剂组治疗效果。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
序列表
<110> 中国农业科学院饲料研究所
<120> 生泰素以及由其制备的外用抗菌肽凝胶制剂与应用
<130> KHP211125565.8
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Leu Phe Gly Gly Asn Gly Lys Trp Gly Glu Asp Cys Asn Gln Cys Lys
1 5 10 15
Lys Ala His Cys Ser Lys Ile Lys Met Tyr Met Gly Lys Ala Arg Gly
20 25 30
Ala Phe Val Ala Ala Cys Gly Asn
35 40
Claims (9)
1.生泰素，其特征在于，其为一种新型的抗菌肽，所述抗菌肽包含如下的氨基酸序列或由其组成：
i)如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；或
ii)在i)的N端和/或C端连接标签得到的氨基酸序列；或
iii)i)或ii)的氨基酸序列经取代、缺失和/或增加一个或多个氨基酸得到的具有相同功能的多肽。
2.权利要求1所述生泰素的以下任一种应用：
A、用于制备抗菌药物；
B、用于制备消毒剂；
C、用于制备防腐剂；
所述菌为革兰氏阳性菌。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、假中间葡萄球菌(Staphylococcus Pseudointermediate)。
4.外用抗菌肽凝胶制剂，其特征在于，由以下重量份的原料制成：权利要求1所述生泰素0.5-4份、凝胶基质材料10-30份和水960-1000份。
5.根据权利要求4所述的凝胶制剂，其特征在于，由以下重量份的原料制成：生泰素2-3份、凝胶基质材料25-40份和水960-1000份。
6.根据权利要求4或5所述的凝胶制剂，其特征在于，所述凝胶基质材料选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠中的至少一种。
7.权利要求4-6任一项所述凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将配方量的凝胶基质材料溶解于无菌水中，于115℃灭菌15min，灭菌后冷却至25-37℃，得到凝胶基质溶液；
(2)将配方量的生泰素溶解于无菌水中，得到生泰素溶液；
(3)将生泰素溶液与凝胶基质溶液混合均匀，冷却至室温即得。
8.权利要求4-6任一项所述凝胶制剂的以下任一种应用：
1)在制备外伤医疗用品中的应用；
2)在制备促进创伤、烧伤或感染创面愈合的药物中的应用；
其中，2)中所述感染是由革兰氏阳性菌所致。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、假中间葡萄球菌。
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Cited By (2)
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| CN116077622A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-05-09 | 中国农业科学院饲料研究所 | 用于防治奶牛乳房炎的奶头药浴涂膜剂及其制备方法与应用 |
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