CN114436879A - 一种盐酸三甲卡因的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸三甲卡因的制备方法，通过酰胺反应、胺化反应、酸碱纯化处理、成盐反应、重结晶，采用均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺进行反应，得到盐酸三甲卡因，本发明盐酸三甲卡因的制备方法有生产周期短、操作简单、成本低、收率高等优。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体是指一种盐酸三甲卡因的制备方法。
背景技术
盐酸三甲卡因为酰胺型局部麻醉药。现有的盐酸三甲卡因的制备方法周期较长，操作复杂，且总收率低，因此提出一种新技术。
发明内容
本发明提供一种盐酸三甲卡因的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种盐酸三甲卡因的制备方法，包括以下步骤：
S1、酰胺反应：化学式为
ClCH2COCl+CH3CH2OH→ClCH2COOCH2CH3+HCl，
S1.1、将均三甲基苯胺加入反应瓶，加入甲苯，搅拌溶解，反应瓶外加冰水浴，滴加氯乙酰氯，反应液温度控制在10℃-20℃；
S1.1、滴加完毕后加油浴升温至100℃-110℃回流，反应1h，薄层硅胶监测反应至原料消失后开始降温，当降至65℃-75℃时，滴加无水乙醇淬灭氯乙酰氯，滴加完后升温至95℃-105℃，保温1h，随后自然冷却至35℃-45℃；
S2、胺化反应：化学式为
反应液降至40℃后滴加二乙胺，滴加结束后升温至95℃-105℃，反应3h，薄层硅胶监测反应至原料消失，随后自然冷却，降至35℃-45℃时水浴中冷却搅拌，温度降至室温后处理，未及时处理需要放入冰箱；
S3、酸碱纯化处理：化学式为
S3.1、将析出的二乙胺盐酸盐滤去，少量甲苯冲洗，母液用纯水萃取三次，随后加入稀盐酸搅拌15min后，产物成盐溶解在水相中，静置分层，萃取，再用水萃取；合并水相用活性炭70℃加热脱色，0.5h后抽滤；
S3.2、水浴下向水相滴加28.6％的NaOH溶液，实时监测，调节pH至11-12，产物重新变为游离碱，用甲苯分两次萃取获得游离碱的甲苯溶液；
S4、成盐反应：
S4.1、室温下向游离碱的甲苯溶液中通入HCl气体，直至pH为1-2时停止反应，水浴下慢慢降温，瓶内温度10-20℃冰水浴缓慢降温，当降温至3℃-8℃，继续冰水浴1h，随后进行抽滤；
S4.2、用冷藏的甲苯洗涤滤饼，烘干后得到盐酸三甲卡因粗品；
S5、重结晶：向粗品中中加入无水乙醇和丙酮混合液，升温至65℃-75℃，补加无水乙醇和丙酮混合液直至完全溶解，溶液澄清，随后自然冷却，瓶内温度35℃-45℃时，开始析出固体，水浴，瓶内温度15-25℃时冰水浴，当降至3℃-8℃时抽滤，自然降温，丙酮洗涤，烘干后得到盐酸三甲卡因。
进一步地，均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺的摩尔当量比为：1：1.14：2.46。
进一步地，所述均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺、甲苯的质量比为：1：0.95：1.33。
进一步地，所述薄层硅胶的展开剂分量比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1。
进一步地，还滴加1滴三乙胺。
进一步地，所述步骤S2反应液温度小于或等于二乙胺沸点55℃。
进一步地，所述稀盐酸为175mL的水和61mL浓盐酸混合而成。
进一步地，所述步骤S5中抽滤搅拌速度小于或等于200转/分钟。
进一步地，所述步骤S5中的无水乙醇和丙酮混合液的容积比为无水乙醇：丙酮＝1：9。
本发明具有如下优点：采用均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺进行反应，得到盐酸三甲卡因，所得盐酸三甲卡因纯度99.6％以上，总收率大于80％，本发明盐酸三甲卡因的制备方法有生产周期短、操作简单、成本低、收率高等优点，适合大规模工业生产。
附图说明
图1是本发明专利的流程框图。
具体实施方式
下面对本发明做进一步的详细说明。
结合图1，
实施列一
一种盐酸三甲卡因的制备方法，包括以下步骤：
S1、酰胺反应：化学式为
ClCH2COCl+CH3CH2OH→ClCH2COOCH2CH3+HCl，
S1.1、将均三甲基苯胺加入反应瓶，加入甲苯，搅拌溶解，反应瓶外加冰水浴，滴加氯乙酰氯，反应液温度控制在10℃；
S1.1、滴加完毕后加油浴升温至100℃回流，反应1h，薄层硅胶监测反应至原料消失后开始降温，所述薄层硅胶的展开剂分量比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，当降至65℃时，滴加无水乙醇淬灭氯乙酰氯，滴加完后升温至95℃，保温1h，随后自然冷却至35℃；
S2、胺化反应：化学式为
反应液降至40℃后滴加二乙胺，其中反应液温度小于或等于二乙胺沸点55℃，滴加结束后升温至95℃，反应3h，薄层硅胶监测反应至原料消失，所述薄层硅胶的展开剂分量比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，还滴加1滴三乙胺，随后自然冷却，降至35℃时水浴中冷却搅拌，温度降至室温后处理，未及时处理需要放入冰箱冷藏10小时；
S3、酸碱纯化处理：化学式为
S3.1、将析出的二乙胺盐酸盐滤去，少量甲苯冲洗，母液用纯水萃取三次，随后加入稀盐酸搅拌15min后，产物成盐溶解在水相中，静置分层，萃取，再用水萃取；合并水相用活性炭70℃加热脱色，0.5h后抽滤；
S3.2、水浴下向水相滴加28.6％的NaOH溶液，实时监测，调节pH至11，产物重新变为游离碱，用甲苯分两次萃取获得游离碱的甲苯溶液；
S4、成盐反应：
S4.1、室温下向游离碱的甲苯溶液中通入HCl气体，直至pH为1时停止反应，水浴下慢慢降温，瓶内温度10℃冰水浴缓慢降温，当降温至3℃，继续冰水浴1h，随后进行抽滤；
S4.2、用冷藏的甲苯洗涤滤饼，烘干后得到盐酸三甲卡因粗品；
S5、重结晶：向粗品中中加入无水乙醇和丙酮混合液，无水乙醇和丙酮混合液的容积比为无水乙醇：丙酮＝1：9，升温至65℃-75℃，适当补加无水乙醇和丙酮混合液直至完全溶解，溶液澄清，随后自然冷却，瓶内温度35℃-45℃时，开始析出固体，水浴，瓶内温度15-25℃时冰水浴，当降至3℃-8℃时抽滤，滤搅拌速度小于或等于200转/分钟，自然降温，丙酮洗涤，烘干后得到盐酸三甲卡因。
进一步地，均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺的摩尔当量比为：1：1.14：2.46。
进一步地，所述均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺、甲苯的质量比为：1：0.95：1.33。
进一步地，所述稀盐酸为175mL的水和61mL浓盐酸混合而成。
进一步地，所述步骤S5中的无水乙醇和丙酮混合液的容积比为无水乙醇：丙酮＝1：9。
实施列二
一种盐酸三甲卡因的制备方法，包括以下步骤：
S1、酰胺反应：化学式为
ClCH2COCl+CH3CH2OH→ClCH2COOCH2CH3+HCl，
S1.1、将均三甲基苯胺加入反应瓶，加入甲苯，搅拌溶解，反应瓶外加冰水浴，滴加氯乙酰氯，反应液温度控制在20℃；
S1.1、滴加完毕后加油浴升温至110℃回流，反应1h，薄层硅胶监测反应至原料消失后开始降温，其中薄层硅胶的展开剂分量比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，当降至75℃时，滴加无水乙醇淬灭氯乙酰氯，滴加完后升温至105℃，保温1h，随后自然冷却至45℃；
其中均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺的摩尔当量比为：1：1.14：2.46
S2、胺化反应：化学式为
反应液降至40℃后滴加二乙胺，其中反应液温度小于或等于二乙胺沸点55℃，滴加结束后升温至105℃，反应3h，薄层硅胶监测反应至原料消失，薄层硅胶的展开剂分量比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，还滴加1滴三乙胺，随后自然冷却，降至45℃时水浴中冷却搅拌，温度降至室温后处理，未及时处理需要放入冰箱；
S3、酸碱纯化处理：化学式为
S3.1、将析出的二乙胺盐酸盐滤去，少量甲苯冲洗，母液用纯水萃取三次，随后加入稀盐酸搅拌15min后，其中稀盐酸为175mL的水和61mL浓盐酸混合而成，产物成盐溶解在水相中，静置分层，萃取，再用水萃取；合并水相用活性炭70℃加热脱色，0.5h后抽滤；
S3.2、水浴下向水相滴加28.6％的NaOH溶液，实时监测，调节pH至11-12，产物重新变为游离碱，用甲苯分两次萃取获得游离碱的甲苯溶液；
其中，均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺、甲苯的质量比为：1：0.95：1.33
S4、成盐反应：
S4.1、室温下向游离碱的甲苯溶液中通入HCl气体，直至pH为1-2时停止反应，水浴下慢慢降温，瓶内温度20℃冰水浴缓慢降温，当降温至8℃，继续冰水浴1h，随后进行抽滤；
S4.2、用冷藏的甲苯洗涤滤饼，烘干后得到盐酸三甲卡因粗品；
S5、重结晶：向粗品中中加入无水乙醇和丙酮混合液，升温至75℃，补加无水乙醇和丙酮混合液直至完全溶解，溶液澄清，随后自然冷却，瓶内温度45℃时，开始析出固体，水浴，瓶内温度25℃时冰水浴，当降至8℃时抽滤，滤搅拌速度小于或等于200转/分钟，自然降温，丙酮洗涤，烘干后得到盐酸三甲卡因，其中无水乙醇和丙酮混合液的容积比为无水乙醇：丙酮＝1：9。
实施列三
一种盐酸三甲卡因的制备方法，包括以下步骤：
S1、酰胺反应：化学式为
ClCH2COCl+CH3CH2OH→ClCH2COOCH2CH3+HCl，
S1.1、将70克均三甲基苯胺加入反应瓶，加入525ml甲苯，搅拌溶解，反应瓶外加冰水浴，滴加氯乙酰氯，反应液温度控制在15℃；
S1.1、滴加完毕后加油浴升温至105℃左右回流，反应1h，薄层硅胶监测反应至原料消失后开始降温，其中薄层硅胶展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，当降至70℃时，滴加12mL无水乙醇淬灭氯乙酰氯(剩余的0.14eq(当量)、8.23g氯乙酰氯)，滴加完后升温至100℃，保温1h，随后自然冷却至40℃；
S2、胺化反应：化学式为
反应液降至40℃后滴加二乙胺(滴加时不需要特别控制速度，保证反应液温度不超过二乙胺沸点55℃)，滴加结束后升温至100℃，反应3h，薄层硅胶(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，滴加1滴三乙胺防拖尾)监测反应至原料消失，随后自然冷却，降至40℃左右时水浴中冷却搅拌，温度降至室温后处理，未及时处理需要放入冰箱10小时；
S3、酸碱纯化处理：化学式为
S3.1、将析出的二乙胺盐酸盐滤去，少量甲苯冲洗，母液用纯水萃取三次(470mL水*3，目的为了除去二乙胺盐酸盐和其他水溶性杂质，水相弃去)，随后加入236mL稀盐酸(175mL水+61mL浓盐酸)搅拌15min后，产物成盐溶解在水相中，静置分层，萃取，再用470mL水萃取，合并水相用4.2g活性炭在70℃加热脱色，0.5h后抽滤；
S3.2、水浴下向水相滴加28.6％的NaOH溶液80g(40gNaOH+100mL水)，实时监测，调节pH至11-12，产物重新变为游离碱；用700mL甲苯分两次萃取获得游离碱的甲苯溶液；
S4、成盐反应：
S4.1、室温下向游离碱的甲苯溶液中通入HCl气体(H2SO4:162mL；NaCl:250g)，直至pH为1-2时停止反应，水浴下慢慢降温，瓶内温度10-20℃冰水浴缓慢降温，当降温至5℃左右时，冰水浴1h，随后进行抽滤；
S4.2、用用冷藏的甲苯(146mL，冷藏为了减少产物损失)洗涤滤饼，烘干后得到盐酸三甲卡因粗品139.2g；
S5、重结晶：向粗品中中加入混合液348mL(粗品的2.5倍量；无水乙醇：丙酮＝1：9)，升温至70℃，适当补加混合溶液直至完全溶解，溶液澄清，随后自然冷却，瓶内温度40℃左右时，开始析出固体，水浴，瓶内温度20℃左右时冰水浴，当降至5℃左右时抽滤(注意：搅拌速率不应过快，在200转/分钟以内，自然降温)，丙酮(65mL)洗涤，烘干后得到盐酸三甲卡因117.8g。
本发明的工作原理：二乙胺反应结束后采用降温至常温，过滤副产物二乙胺盐酸盐，在水洗的方式更加彻底的清除二乙胺盐酸盐；
采用中控的方式(薄层层析)判断反应的进程，氯乙酰氯的反应时间缩短至1小时，二乙胺的反应时间缩短至3小时；
通过通氯化氢气体的方式代替31％盐酸调酸后在分水的操作，简便了反应操作方式和时间；
通过酸碱纯化的方式，减少产品的杂质，通过活性炭过滤，产品的颜色更白；。
通过丙酮、无水乙醇的混合溶剂重结晶，改变产品的晶型，无定形粉末变为结晶性颗粒。
产品的摩尔收率达到95％以上；
最终产品的熔点达到140～142℃，正常产品的熔点只有138～140℃；产品的纯度达到99.9％以上。
以上对本发明及其实施方式进行了描述，这种描述没有限制性，实际的结构并不局限于此。总而言之如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种盐酸三甲卡因的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、酰胺反应：化学式为
ClCH2COCl+CH3CH2OH→ClCH2COOCH2CH3+HCl，
S1.1、将均三甲基苯胺加入反应瓶，加入甲苯，搅拌溶解，反应瓶外加冰水浴，滴加氯乙酰氯，反应液温度控制在10℃-20℃；
S1.1、滴加完毕后加油浴升温至100℃-110℃回流，反应1h，薄层硅胶监测反应至原料消失后开始降温，当降至65℃-75℃时，滴加无水乙醇淬灭氯乙酰氯，滴加完后升温至95℃-105℃，保温1h，随后自然冷却至35℃-45℃；
S2、胺化反应：化学式为
反应液降至40℃后滴加二乙胺，滴加结束后升温至95℃-105℃，反应3h，薄层硅胶监测反应至原料消失，随后自然冷却，降至35℃-45℃时水浴中冷却搅拌，温度降至室温后处理，未及时处理需要放入冰箱；
S3、酸碱纯化处理：化学式为
S3.1、将析出的二乙胺盐酸盐滤去，少量甲苯冲洗，母液用纯水萃取三次，随后加入稀盐酸搅拌15min后，产物成盐溶解在水相中，静置分层，萃取，再用水萃取；合并水相用活性炭70℃加热脱色，0.5h后抽滤；
S3.2、水浴下向水相滴加28.6％的NaOH溶液，实时监测，调节pH至11-12，产物重新变为游离碱，用甲苯分两次萃取获得游离碱的甲苯溶液；
S4、成盐反应：
S4.1、室温下向游离碱的甲苯溶液中通入HCl气体，直至pH为1-2时停止反应，水浴下慢慢降温，瓶内温度10-20℃冰水浴缓慢降温，当降温至3℃-8℃，继续冰水浴1h，随后进行抽滤；
S4.2、用冷藏的甲苯洗涤滤饼，烘干后得到盐酸三甲卡因粗品；
S5、重结晶：向粗品中中加入无水乙醇和丙酮混合液，升温至65℃-75℃，补加无水乙醇和丙酮混合液直至完全溶解，溶液澄清，随后自然冷却，瓶内温度35℃-45℃时，开始析出固体，水浴，瓶内温度15-25℃时冰水浴，当降至3℃-8℃时抽滤，自然降温，丙酮洗涤，烘干后得到盐酸三甲卡因。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸三甲卡因的制备方法，其特征在于：均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺的摩尔当量比为：1：1.14：2.46。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸三甲卡因的制备方法，其特征在于：所述均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺、甲苯的质量比为：1：0.95：1.33。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸三甲卡因的制备方法，其特征在于：所述薄层硅胶的展开剂分量比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1。
5.根据权利要求2所述的一种盐酸三甲卡因的制备方法，其特征在于：还滴加1滴三乙胺。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸三甲卡因的制备方法，其特征在于：所述步骤S2反应液温度小于或等于二乙胺沸点55℃。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸三甲卡因的制备方法，其特征在于：所述稀盐酸为175mL的水和61mL浓盐酸混合而成。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸三甲卡因的制备方法，其特征在于：所述步骤S5中抽滤搅拌速度小于或等于200转/分钟。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸三甲卡因的制备方法，其特征在于：所述步骤S5中的无水乙醇和丙酮混合液的容积比为无水乙醇：丙酮＝1：9。
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