CN114409556A - 一种3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法 - Google Patents
一种3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法 Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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-
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种3,4‑二取代2‑氨基苯甲醛的制备方法，包括以下两种合成路径之任一：第一种合成路径：由式IV化合物首先与二醇进行羟醛缩合，所得产物依次进行还原反应、水解反应得到3,4‑二取代2‑氨基苯甲醛；第二种合成路径：由式IV化合物进行脱苄基反应得到3,4‑二取代‑2‑氨基苯甲醛；其中，式IV化合物为
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法。
背景技术
取代的2-氨基苯甲醛是一种有用的化学中间体，可用于医药等化工产品的制备。专利CN106573874公开了3，4-二氟-2-氨基苯甲醛的合成方法，以3，4-二氟苯甲醛为原料，使其先与乙二醇发生羟醛缩合反应，再于超低温下、与N,N,N',N'-四甲基乙二胺和丁基锂反应制备得到叠氮化物，并对叠氮化物进行还原反应引入氨基，最后水解脱乙二醇得到目标产物。
然而，该3，4-二氟-2-氨基苯甲醛的制备方法是首先引入叠氮再还原为氨基，采用该方法需要在-78℃超低温条件下进行，条件苛刻能耗高，并且丁基锂反应需要数倍于反应底物的溶剂，反应体系大，导致单位体积内产品的产出量少；即专利CN106573874公开的3，4-二氟-2-氨基苯甲醛的合成方法不但危险性高，成本高，而且制造效率低，不适合大规模生产应用。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，用于解决现有技术中成本高、效率低、危险性高、不适合大规模生产的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，包括以下两种合成路径之任一：
第一种合成路径：
1)将式IV化合物与二醇进行羟醛缩合反应得到式III化合物；
2)将式III所示化合物进行还原反应，得到式II所示取代的2-氨基苯甲醛缩合物；
3)将式II化合物进行水解反应，得到式I所示的取代的2-氨基苯甲醛；
其中，A为C2～C4的烷基；B为苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2,4-二甲氧基-苄基、2,3,4-三甲氧基-苄基、2,4,6-三甲氧基-苄基；
第二种合成路径：
将式IV化合物进行脱苄基反应，得到式I所示的取代的2-氨基苯甲醛；
其中，B为苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2,4-二甲氧基-苄基、2,3,4-三甲氧基-苄基、2,4,6-三甲氧基-苄基。
优选地，第一种合成路径中，步骤1)中所述羟醛缩合反应在催化剂c1存在的条件下进行；所述催化剂c1选自对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中的一种或多种的组合；所述催化剂c1与式IV化合物摩尔比为0.01～1:1。
优选地，第一种合成路径中，步骤1)中所述二醇为乙二醇或丙二醇。
优选地，第一种合成路径中，步骤1)中所述式IV化合物与二醇的摩尔质量比为1:1.1～1.5。
优选地，第一种合成路径中，步骤2)中所述还原反应的还原剂为氢气。
优选地，第一种合成路径中，步骤2)中所述还原反应在催化剂c2和溶剂S2存在的条件下进行，所述催化剂c2选自Pd/C、Pt/C、雷尼镍、钌碳、铑碳中的一种或几种。
优选地，第一种合成路径中，步骤3)中所述水解反应在酸的水溶液条件下进行；所述酸与式II化合物摩尔比为0.1～1:1；所述酸的水溶液的浓度为1wt％～15wt％。
优选地，第一种合成路径和/或第二种合成路径中，所述式IV化合物由2，3，4-三氟苯甲醛与二苄胺化合物进行取代反应得到。
优选地，第二种合成路径中，所述脱苄基反应在三氟乙酸存在条件下进行，所述三氟乙酸与式V化合物的摩尔比为1-20:1。
如上所述，本发明的3,4二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，具有以下有益效果：本发明的制备方法反应条件温和，操作简单，且危险性低，效率高，成本较低，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
本发明提供一种3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，包括以下两种合成路径之任一：
第一种合成路径：
1)将式IV化合物与二醇进行羟醛缩合反应得到式III化合物；
2)将式III所示化合物进行还原反应，得到式II所示取代的2-氨基苯甲醛缩合物；
3)将式II化合物进行水解反应，得到式I所示的取代的2-氨基苯甲醛；
其中，A为C2～C4的烷基；B为苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2,4-二甲氧基-苄基、2,3,4-三甲氧基-苄基、2,4,6-三甲氧基-苄基；
第二种合成路径：
将式IV化合物进行脱苄基反应，得到式I所示的取代的2-氨基苯甲醛；
其中，B为苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2,4-二甲氧基-苄基、2,3,4-三甲氧基-苄基、2,4,6-三甲氧基-苄基。
本发明提供的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法以3,4-二氟-2-N,N-二取代-苯甲醛为起始原料，通过两种不同的、全新的合成路径制备3,4-二取代-2-氨基苯甲醛，整个反应过程不需要采用超低温条件及危险性高的物质，条件温和、操作简单，适于大规模生产。
本发明所提供的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，可以包括：第一种合成路径中，步骤1)式IV化合物与二醇进行的羟醛缩合反应在催化剂c1存在的条件下进行。催化剂c1选自对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中的一种或多种的组合。催化剂c1与式IV化合物摩尔比可以为0.01～1:1，例如为0.01～0.05:1、0.05～0.1:1、0.1～0.3:1、0.3～0.5:1、0.5～0.7:1、0.7～0.9:1或0.9～1:1。羟醛缩合反应在回流条件下进行，回流温度可以为60～180℃，例如为60～80℃、80～100℃、100～120℃、120～140℃、140～160℃或160～180℃。羟醛缩合反应在溶剂S1存在的条件下进行，溶剂S1为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、环己烷、二氯乙烷中的一种或几种组合。二醇为乙二醇或丙二醇。式IV化合物与二醇的摩尔质量比可以为1:1.1～1.5，例如为1:1.1～1.2、1:1.2～1.3、1:1.3～1.4或1:1.4～1.5。
本发明所提供的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，可以包括：第一种合成路径中，步骤2)式III化合物进行的还原反应，在催化剂c2和溶剂S2存在的条件下进行。催化剂c2可以为Pd/C、Pt/C、雷尼镍、钌碳、铑碳中的一种或几种。溶剂S2可以为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇异丙醇、乙酸丙酯乙酸丁酯、二甲苯、己烷、庚烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚、异丙醚、正丁醚中的一种或几种。式III化合物进行的还原反应还原剂可以为氢气。还原反应的温度可以为20～60℃，例如为20～25℃、25～30℃、30～35℃、35～40℃、40～45℃、45～50℃、50～55℃或55～60℃。式III化合物与催化剂c2的质量比可以为100:0.5～2.0，例如为100:0.5～0.8、100:0.8～1.0、100:1.0～1.2、100:1.2～1.5、100:1.5～1.8或100:1.8～2.0。还原剂加压可以为0.40～0.60MPa，例如为0.40～0.45MPa、0.45～0.50MPa、0.50～0.55MPa或0.55～0.60MPa。反应结束后过滤反应液以回收Pd/C。
本发明所提供的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，可以包括：第一种合成路径中，步骤3)式II化合物进行的水解反应在酸的水溶液条件下进行。酸可以盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸中的一种或几种。酸与式II化合物摩尔比可以为0.1～1.0:1，例如为0.1～0.2:1、0.2～0.3:1、0.3～0.4:1、0.4～0.5:1、0.5～0.6:1、0.6～0.7:1、0.7～0.8:1、0.8～0.9:1或0.9～1.0:1。酸的水溶液浓度可以为1wt％～15wt％，例如为1wt％～2wt％、2wt％～4wt％、4wt％～6wt％、6wt％～8wt％、8wt％～10wt％、10wt％～13wt％或13wt～15wt％。水解反应的温度可以为10～50℃，例如为10～15℃、15～20℃、20～25℃、25～30℃、30～35℃、35～40℃、40～45℃或45～50℃。水解反应结束后有机相采用碱性水溶液洗涤，碱性水溶液可以为碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠水溶液，调节至溶液pH为7～8。
本发明所提供的3,4二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，可以包括：第一种合成路径和/或第二种合成路径中，式IV化合物由2，3，4-三氟苯甲醛与二苄胺化合物进行取代反应得到。二苄胺化合物为二苄氨、双-(2-甲氧基-苄基)-胺、双-(4-甲氧基-苄基)-胺、双-(2,4-二甲氧基-苄基)-胺、双-(2,3,4-三甲氧基-苄基)-胺或双-(2,4,6-三甲氧基-苄基)-胺中的一种。2，3，4-三氟苯甲醛与二苄胺化合物的取代反应在碱性条件下进行，碱性条件为无机碱存在的条件。无机碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾氢氧化锂中的一种或多种的组合。无机碱与2，3，4-三氟苯甲醛的摩尔质量可以比为1.1～1.5:1，例如为1.1～1.2:1、1.2～1.3:1、1.3～1.4:1或1.4～1.5:1。2，3，4-三氟苯甲醛与二苄胺化合物的取代反应在溶剂S3条件下进行，溶剂S3可以为DMF、DMAC、NMP、DMSO、环丁砜、咪唑、六甲基磷酰胺、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚中的一种或多种的组合。2，3，4-三氟苯甲醛与二苄胺化合物的取代反应温度可以为80～160℃，例如为80～90℃、90～100℃、100～110℃、110～120℃、120～130℃、130～140℃、140～150℃或150～160℃。2，3，4-三氟苯甲醛与二苄胺化合物的取代反应时间可以为10～20h，例如为10～12h、12～14h、14～16h、16～18h或18～20h。2，3，4-三氟苯甲醛与二苄胺的摩尔质量比可以为1:1.5～2.5，例如为1:1.5～1.7、1:1.7～1.9、1:1.9～2.0、1:2.0～2.2、1:2.2～2.4或1:2.4～2.5。
本发明所提供的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，还可以包括：第二种合成路径中，脱苄基反应在三氟乙酸存在条件下进行，三氟乙酸与式V化合物的摩尔比为1-20:1，例如为1～5:1、5～10:1、10～15:1或15～20:1。脱苄基反应在溶剂S4条件下进行，溶剂S4可以为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、甲苯、二氯苯、二甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或者几种的组合。脱苄基反应温度可以为0～40℃，例如为0～5℃、5～10℃、10～15℃、15～20℃、20～25℃、25～30℃、30～35℃或35～40℃。
下面通过实施例对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明的范围。
实施例1IV化合物的制备
N2保护下，2L四口瓶中加入二苄胺315.6g(1.6mol，2.0eq)、甲苯512.0g(4.0Wt)、碳酸钾121.6g(0.88mol，1.1eq)、BHT 0.013g(0.01％Wt)，回流下滴加2，3，4-三氟苯甲醛128.0g(0.8mol，1.0eq)；回流反应约15h，GC中控至2，3，4-三氟苯甲醛<1.0％；反应液冷却至室温，加入水256.0g(2.0wt)，搅拌至固体全溶。静置分液，水相再用128.0g(1.0wt)甲苯萃取1次，合并两批甲苯相，滴加30％的盐酸233.0g(0.96mol，1.2eq)调节体系pH至1～5。过滤，滤液备用，滤饼用640.0g(5.0wt)甲苯打浆，打浆液过滤，滤饼用128.0g(1.0wt)甲苯漂洗1次，抽干；滤饼回收二苄胺套用。两批有机相合并，减压脱溶，粗品用乙醇打浆，得到白色固体。60℃鼓风干燥，得到IV化合物230.8g(含量99.4％，收率85.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.304-4.306(m,4H)，δ＝6.977-7.039(m,1H)，δ＝7.174-7.194(m,4H)，δ＝7.224-7.302(m,6H)，δ＝7.459-7.500(m,1H)，δ＝10.218(s,1H)。
实施例2III化合物制备
2L四口瓶中加入甲苯1283.0g(5.0wt)、IV化合物256.6g(0.76mol，1.0eq)、对甲苯磺酸1.45g(0.0076mol，0.01eq)，加热至回流，滴加1，3-丙二醇75.2g(0.9887mol，1.3eq)，回流分水。反应约5h后，GC中检测IV化合物<0.5％。冷却至室温，滴加5％的氢氧化钠溶液30.0g，分液，有机相128.3g水洗涤1次。有机相减压脱溶，乙醇打浆，得到类白色固体，60℃鼓风干燥，得到III化合物282.7g(含量99.5％，收率94.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.372-1.411(m,1H)，δ＝2.108-2.229(m,1H)，δ＝3.811-3.878(m,2H)，δ＝4.129-4.171(m,6H)，δ＝5.738(s,1H)，δ＝6.977-7.022(m,1H)，δ＝7.216-7.330(m,11H)。
实施例3II化合物制备
1L高压釜中投入上述反应制备的III化合物178.0g，Pd/C 1.78g，乙酸乙酯462.8g，甲苯71.2g，开启搅拌，N2置换空气3次，H2置换N2 3次，H2加压至0.45-0.5MPa；升温，体系温度控制在45-50℃，保温反应4-5h，取样GC检测，III化合物+脱一个苄基的中间体<0.5％，反应结束；反应液25℃过滤，滤饼用适量乙酸乙酯漂洗；得到包含式II化合物的滤液740g，直接作为下一步反应的原料。
实施例4I化合物制备
将实施例3反应得到的滤液740.0g加入反应瓶，再加入1.4％HCl水溶液293.3g，开启搅拌，体系温度控制在25-30℃；保温反应4-5h，取样GC检测，式II化合物<1.0％，反应结束；反应液15-25℃静置分层；分出的上层有机相加入5％碳酸氢钠水溶液洗至pH＝7-8；碱洗后的有机相浓缩，脱干后浓缩液粗品加水进行水汽蒸馏得白色固体，干燥得产品66.5g(纯度99.6％，两步收率93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.354(s,2H)，δ＝6.504-6.567(q,1H)，δ＝7.255-7.290(t,1H)，δ＝9.809(s,1H)。
实施例5IV化合物脱苄基反应
将34g的IV化合物加入60mL二氯甲烷中，温度降至0℃，缓慢滴加25g三氟乙酸，1h滴加完毕，三氟乙酸滴加过程中控制温度在0～5℃，滴加后体系保温搅拌2h。到达反应终点后，先减压脱溶得到浓缩物，然后分别加入60mL二氯甲烷和100g饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH＝7～8，萃取、分离，有机相浓缩烘干，得到14.9g化合物I(纯度99.2％，收率94.5％)。
综上所述，本发明3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法操作简单，反应条件温和，且成本较低，适合大规模生产应用。所以，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括以下两种合成路径之任一：
第一种合成路径：
1)将式IV化合物与二醇进行羟醛缩合反应得到式III化合物；
2)将式III所示化合物进行还原反应，得到式II所示取代的2-氨基苯甲醛缩合物；
3)将式II化合物进行水解反应，得到式I所示的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛；
其中，A为C2～C4的烷基；B为苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2,4-二甲氧基-苄基、2,3,4-三甲氧基-苄基、2,4,6-三甲氧基-苄基；
第二种合成路径：
将式IV化合物进行脱苄基反应，得到式I所示的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛；
其中，B为苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2,4-二甲氧基-苄基、2,3,4-三甲氧基-苄基、2,4,6-三甲氧基-苄基。
2.根据权利要求1所述的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，其特征在于，第一种合成路径中，步骤1)中所述羟醛缩合反应在催化剂c1存在的条件下进行；所述催化剂c1选自对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中的一种或多种的组合；所述催化剂c1与式IV化合物摩尔比为0.01～1:1；
和/或，步骤1)中所述羟醛缩合反应在回流条件下进行，所述回流温度为60～180℃；
和/或，步骤1)中所述羟醛缩合反应在溶剂S1存在的条件下进行，所述溶剂S1为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、环己烷、二氯乙烷中的一种或几种组合；
和/或，步骤1)中所述二醇为乙二醇或丙二醇；
和/或，步骤1)中所述式IV化合物与二醇的摩尔质量比为1:1.1～1.5。
3.根据权利要求1所述的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，其特征在于，第一种合成路径中，步骤2)中所述还原反应的还原剂为氢气；
和/或，步骤2)所述还原反应的温度为20～60℃；
和/或，步骤2)所述还原反应在催化剂c2和溶剂S2存在的条件下进行，所述催化剂c2选自Pd/C、Pt/C、雷尼镍、钌碳、铑碳中的一种或几种；所述溶剂S2选自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇异丙醇、乙酸丙酯乙酸丁酯、二甲苯、己烷、庚烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚、异丙醚、正丁醚中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，其特征在于，第一种合成路径中，步骤2)中所述式III化合物与催化剂c2的质量比为100:0.5～2.0。
5.根据权利要求1所述的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，其特征在于，第一种合成路径中，步骤3)所述水解反应在酸的水溶液条件下进行，所述酸选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸中的一种或几种；所述酸与式II化合物摩尔比为0.1～1:1；所述酸的水溶液的浓度为1wt％～15wt％；
和/或，步骤3)所述水解反应的温度为10～50℃。
6.根据权利要求1所述的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，其特征在于，第一种合成路径和/或第二种合成路径中，所述式IV化合物由2，3，4-三氟苯甲醛与二苄胺化合物进行取代反应得到，所述二苄胺化合物选自二苄氨、双-(2-甲氧基-苄基)-胺、双-(4-甲氧基-苄基)-胺、双-(2,4-二甲氧基-苄基)-胺、双-(2,3,4-三甲氧基-苄基)-胺或双-(2,4,6-三甲氧基-苄基)-胺中的一种。
7.根据权利要求6所述的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述取代反应在碱性条件下进行，所述碱性条件为无机碱存在的条件；
和/或，所述取代反应在溶剂S3条件下进行，所述溶剂S3选自DMF、DMAC、NMP、DMSO、环丁砜、咪唑、六甲基磷酰胺、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚中的一种或多种的组合；
和/或，所述取代反应温度为80～160℃；
和/或，所述取代反应时间为10～20h；
和/或，所述2，3，4-三氟苯甲醛与二苄胺的摩尔质量比可以为1:1.5～2.5。
8.根据权利要求7所述的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种的组合；
和/或，所述无机碱与2，3，4-三氟苯甲醛的摩尔质量比为1.1～1.5:1。
9.根据权利要求1所述的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，其特征在于，第二种合成路径中，所述脱苄基反应在三氟乙酸存在条件下进行，所述三氟乙酸与式V化合物的摩尔比为1-20:1。
10.根据权利要求1所述的3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法，其特征在于，第二种合成路径中，所述脱苄基反应在溶剂S4条件下进行，所述溶剂S4选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、甲苯、二氯苯、二甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或者几种的组合；
和/或，所述脱苄基反应温度为0-40℃。
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| 付颖寰，等: "二苄胺化合物的选择性脱苄基条件", 《吉林大学学报(理学版)》, vol. 44, no. 1, pages 123 - 125 * |
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