CN114409509A - 月桂醇纯化方法、聚多卡醇合成方法及聚多卡醇注射液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种月桂醇纯化方法，聚多卡醇合成方法及聚多卡醇注射液，包括如下步骤：S1、将溶解有月桂醇的蒸汽通入含有微孔和/或介孔的填料中，保持填料温度为20～23℃；S2、将凝结在所述填料中的固体和液体溶出，获得溶液，继续加热所述溶液制得蒸汽并继续通入所述填料中，保持填料温度为25～27℃，收集通过所述填料的蒸汽、冷凝并减压蒸馏，获得月桂醇精制品。本发明所提供的月桂醇纯化方法可有效降低月桂醇原料中杂质的含量，同时纯化效率高。

Description

月桂醇纯化方法、聚多卡醇合成方法及聚多卡醇注射液

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种月桂醇纯化方法、聚多卡醇合成方法及聚多卡醇注射液。

背景技术

聚多卡醇是一种治疗过程中常用的硬化剂，主要适用于蜘蛛网样静脉的中心静脉、网状静脉及小静脉曲张的硬化治疗。1963年Henschel在一项研究中发现高浓度的聚多卡醇注射在血管内可以引起血管壁刺激，猜想聚多卡醇对血管有硬化作用。其第一次作为硬化剂使用并证明具有硬化治疗效果的报道始于20世纪60年代。目前聚多卡醇均以注射剂或泡沫剂的形式用于硬化治疗(参见李春民等，静脉腔内治疗学[M]，2020，215-220)。

现有的聚多卡醇原料通常由于其原料月桂醇纯度不佳导致其在聚合反应过程中合成大量的副产物，同时这些副产物，如十醇、十四醇与环氧乙烷聚合反应所合成的副产物难以从聚多卡醇中分离出来，影响聚多卡醇的品质。因此，通过对聚多卡醇的原料月桂醇进行纯化是现有聚多卡醇纯化策略的重要步骤。

现有的月桂醇纯化方法通常包括回流蒸馏法、精馏法和结晶法。其中，回流蒸馏法如公开号为CN104649863B的专利所公开的一种月桂醇纯化方法以及一种聚桂醇制备方法，该发明采用月桂醇与甲苯加热回流后蒸馏纯化获得月桂醇，虽然该方法可有效降低月桂醇中十醇、十四醇等杂质含量至限度范围内，但是月桂醇中存在甲苯残留，因此存在一定的安全风险。

精馏法如公开号为CN113200821A的专利所公开的一种月桂醇提纯方法及聚多卡醇的合成方法，该发明通过采用减压精馏提纯的方法获得月桂醇，虽然该方法可获得较高纯度的月桂醇，但是精馏条件在130～150℃、-0.08MPa下进行，在工业上难以实现。

结晶法如公开号为CN113527060A的专利所公开的一种月桂醇的精制工艺及以精制品为原料制备聚桂醇的工艺，该发明通过将月桂醇在有机溶剂中重结晶，以获得月桂醇精制品，虽然该方法纯化工艺简单，工艺条件在工业上可实现，同时制备得到的月桂醇纯度较好，但是该方法在工业上需要多次重结晶才可以得到纯度较好的月桂醇，并且重结晶后溶液中依然含有大量月桂醇，严重降低月桂醇的纯化效率。

因此，工业上亟需一种月桂醇纯化效果好且纯化效率高的月桂醇纯化方法。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是：提供一种月桂醇纯化效果好且纯化效率高的月桂醇纯化方法；

进一步提供一种通过前述月桂醇纯化方法制备得到的月桂醇合成聚多卡醇的合成方法；

更进一步提供一种包括通过前述聚多卡醇的合成方法制备得到聚多卡醇的聚多卡醇注射液。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种月桂醇纯化方法，包括如下步骤：

S1、将溶解有月桂醇的蒸汽通入含有微孔和/或介孔的填料中，保持填料温度为20～23℃；

S2、将凝结在所述填料中的固体和液体溶出，获得溶液，继续加热所述溶液制得蒸汽并继续通入所述填料中，保持填料温度为25～27℃，收集通过所述填料的蒸汽、冷凝并减压蒸馏，获得月桂醇精制品。

进一步提供一种聚多卡醇合成方法，将前述月桂醇纯化方法制备得到的月桂醇精制品与环氧乙烷聚合反应，获得聚多卡醇。

更进一步提供一种聚多卡醇注射液，包括前述聚多卡醇合成方法制得的聚多卡醇。

本发明的有益效果在于：将溶解有月桂醇的蒸汽反复通入含有微孔和/或介孔的填料中，以通过填料中的微孔截留部分分子量较小的杂质，以及通过控制填料的温度以截留凝固点较低的杂质。该月桂醇纯化方法可有效提高月桂醇的纯化效率以及月桂醇精制品的纯度，从而进一步提高聚多卡醇以及聚多卡醇注射液的纯度，以避免杂质超过限度范围而存在一定的安全风险。

具体实施方式

为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。

月桂醇纯化方法，包括如下步骤：

S1、将溶解有月桂醇的蒸汽通入含有微孔和/或介孔的填料中，保持填料温度为20～23℃；

S2、将凝结在所述填料中的固体和液体溶出，获得溶液，继续加热所述溶液制得蒸汽并继续通入所述填料中，保持填料温度为25～27℃，收集通过所述填料的蒸汽、冷凝并减压蒸馏，获得月桂醇精制品。

其中，所述溶解有月桂醇的蒸汽为通过将所述月桂醇原料溶解在有机溶剂中并加热所制得的。由于月桂醇具有挥发性，因此当有机溶剂加热生成蒸汽挥发时，月桂醇可随着蒸汽一同挥发，以产生溶有月桂醇的蒸汽。当溶解有月桂醇的蒸汽第一次通入含有微孔和/或介孔的填料中时，部分分子量较低的杂质会渗入填料的微孔和/或介孔中而被截留，分子量较大的杂质及月桂醇可在填料颗粒之间的间隙中移动，此时通过控制填料的温度在20～24℃，以使凝结点较大的杂质及月桂醇在填料表面凝结成固体，而凝结点较小的杂质与有机溶剂蒸汽一同从填料中排出，以实现分子量较小的杂质以及凝结点较小的杂质从月桂醇原料中分离出来。进一步将凝结在所述填料中的固体和液体溶出，具体的溶出方式可采用有机溶剂将固体和液体从填料中洗出，所述有机溶剂可采用与溶解月桂醇原料相同的有机溶剂，也可根据月桂醇与其他杂质之间存在的溶解度差异选择合适的有机溶剂，在本技术方案中为了提高月桂醇的纯化效率以及实现有机溶剂的循环使用，优选采用与溶解月桂醇原料相同的有机溶剂。

通过有机溶剂将凝结在填料中的固体和液体洗出，此时继续对有机溶剂加热以促进固体溶解的同时，使有机溶剂蒸汽化，并进一步将所得的蒸汽再一次通入填料中，所述填料可以为新制的，也可以重复利用S1中的填料。通过控制填料温度为25～27℃，此时凝结点较高的杂质会重新凝结在填料中，而月桂醇可随蒸汽一同从填料中排出，此时将收集的蒸汽进行冷凝，以及减压蒸馏去除溶剂，可获得纯度较好的月桂醇。

所述减压蒸馏的具体操作为将重新凝结的有机溶剂加热至80～120℃，保持真空度为0.05MPa，减压蒸馏时间为4～5h。

在本技术方案中，为了提高月桂醇的收率，优选在S1和S2中采用闭路循环的方式通入蒸汽进行分离。但在闭路循环过程中应当保证蒸汽的温度以及填料内部的温度在适宜的范围内，以避免蒸汽或填料内部温度降低导致月桂醇收率降低的情况发生。

进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、正戊烷、环己烷、异辛烷、石油醚中的至少一种。优选采用四氢呋喃与乙腈的组合，所述月桂醇原料、四氢呋喃和乙腈的质量比优选为1：1～2：1～2。

进一步的，所述含有微孔的填料为多孔陶瓷、合成沸石、分子筛、硅胶、吸附性聚合物中的一种。优选采用多孔陶瓷或合成沸石，所述合成沸石优选为T/NaY型沸石，所述微孔和/或介孔的直径为

优选为

或

聚多卡醇合成方法，将前述月桂醇纯化方法制备得到的月桂醇精制品与环氧乙烷聚合反应，获得聚多卡醇。

具体的，所述聚多卡醇合成方法，包括如下步骤：

S1、将月桂醇精制品与催化剂混合脱水，获得原料A；

S2、将原料A与环氧乙烷在100～140℃下聚合反应，并经过脱气后获得聚多卡醇。

其中，所述催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾。所述催化剂的添加量优选为所述月桂醇精制品添加量的4～8‰。优选的，所述脱水的条件为脱水温度90～130℃，脱水时间1.1～1.4h，真空度不大于-0.08MPa。所述脱气优选的条件为脱气温度90～120℃，脱气时间3～7h。同时在月桂醇精制品脱水过程中和其余环氧乙烷聚合反应、以及脱气过程中应当保证持续对原料进行搅拌，搅拌速率可根据实际的需要进行选择，优选为10～15rpm。

优选地，聚多卡醇合成方法中还包括对脱气后的聚多卡醇进行调节pH和0.22μm精密压滤步骤。

聚多卡醇注射液，包括前述聚多卡醇合成方法制得的聚多卡醇。

实施例1

月桂醇纯化方法，包括如下步骤：

将500g的月桂醇原料溶于1000g的有机溶剂(四氢呋喃与乙腈的质量比为1：1)中，在0.1MPa下加热有机溶剂至产生蒸汽后将蒸汽通过多孔陶瓷(直径

)填料中，保持多孔陶瓷填料温度在大约22℃。循环通气三次后，收集多孔陶瓷填料，并用前述有机溶剂对多孔陶瓷填料进行清洗，以500g、30℃的有机溶剂重复清洗三次，收集有机溶剂后加热有机溶剂至产生蒸汽后将蒸汽重复通入前述多孔陶瓷填料中，保持多孔陶瓷填料温度在大约25℃。循环通气后收集从多孔陶瓷填料中排出的蒸汽，并将蒸汽进行冷凝，将冷凝产物加热至100℃，在真空度为0.05MPa下减压蒸馏5h，获得月桂醇精制品。所述月桂醇精制品收率为99.3％。

实施例2

月桂醇纯化方法，包括如下步骤：

将500g的月桂醇原料溶于1000g的有机溶剂(四氢呋喃与乙腈的质量比为1：2)中，在0.1MPa下加热有机溶剂至产生蒸汽后将蒸汽通过多孔陶瓷(直径

)填料中，保持多孔陶瓷填料温度在大约23℃。循环通气三次后，收集多孔陶瓷填料，并用前述有机溶剂对多孔陶瓷填料进行清洗，以500g、30℃的有机溶剂重复清洗三次，收集有机溶剂后加热有机溶剂至产生蒸汽后将蒸汽重复通入前述多孔陶瓷填料中，保持多孔陶瓷填料温度在大约26℃。循环通气后收集从多孔陶瓷填料中排出的蒸汽，并将蒸汽进行冷凝，将冷凝产物加热至80℃，在真空度为0.05MPa下减压蒸馏5h，获得月桂醇精制品。所述月桂醇精制品收率为99.6％。

实施例3

月桂醇纯化方法，包括如下步骤：

将500g的月桂醇原料溶于1000g的有机溶剂(四氢呋喃与乙腈的质量比为2：1)中，在0.1MPa下加热有机溶剂至产生蒸汽后将蒸汽通过多孔陶瓷(直径

)填料中，保持多孔陶瓷填料温度在大约20℃。循环通气三次后，收集多孔陶瓷填料，并用前述有机溶剂对多孔陶瓷填料进行清洗，以500g、30℃的有机溶剂重复清洗三次，收集有机溶剂后加热有机溶剂至产生蒸汽后将蒸汽重复通入前述多孔陶瓷填料中，保持多孔陶瓷填料温度在大约27℃。循环通气后收集从多孔陶瓷填料中排出的蒸汽，并将蒸汽进行冷凝，将冷凝产物加热至120℃，在真空度为0.05MPa下减压蒸馏5h，获得月桂醇精制品。所述月桂醇精制品收率为99.1％。

实施例4

聚多卡醇合成方法，包括如下步骤：

将500g的月桂醇精制品(由实施例1制备得到)与4g的氢氧化钠在10rpm转速下进行搅拌混合，向反应釜中通入氮气并调节脱水温度为100℃，真空度0.2MPa下脱水1.2h；待脱水完成后加入环氧乙烷(月桂醇精制品摩尔量的8倍)，搅拌混合并在聚合温度120℃、聚合压力0.8MPa下进行聚合反应；待聚合反应完成后，调节反应釜温度为100℃，并脱气5h，获得聚多卡醇。

实施例5

聚多卡醇合成方法，与实施例4的区别在于：所述月桂醇精制品由实施例2制备得到。

实施例6

聚多卡醇合成方法，与实施例4的区别在于：所述月桂醇精制品由实施例3制备得到。

实施例7

聚多卡醇注射液，包括1g聚多卡醇(由实施例4制备得到)、5mL 96％乙醇、0.05g硝酸二氢钾、0.05磷酸氢二钠，用注射用水定容至100mL。

实施例8

聚多卡醇注射液，包括1g聚多卡醇(由实施例5制备得到)、5mL 96％乙醇、0.05g硝酸二氢钾、0.05磷酸氢二钠，用注射用水定容至100mL。

实施例9

聚多卡醇注射液，包括1g聚多卡醇(由实施例6制备得到)、5mL 96％乙醇、0.05g硝酸二氢钾、0.05磷酸氢二钠，用注射用水定容至100mL。

检测例

按进口药品注册标准聚桂醇注射液(JX20120149)对实施例1至3制备得到的月桂醇精制品进行检测，检测结果如表1所示。

表1

从表1可以看出，通过本发明所提供的月桂醇纯化方法纯化获得的月桂醇精制品中正十醇、未知杂质和正十四醇的残留量显著降低。

综上，本发明所提供的月桂醇纯化方法、聚多卡醇合成方法及聚多卡醇注射液，将溶解有月桂醇的蒸汽反复通入含有微孔和/或介孔的填料中，以通过填料中的微孔截留部分分子量较小的杂质，以及通过控制填料的温度以截留凝固点较低的杂质。该月桂醇纯化方法可有效提高月桂醇的纯化效率以及月桂醇精制品的纯度，显著降低杂质(正十醇、未知杂质和正十四醇)的残留量，从而进一步提高聚多卡醇以及聚多卡醇注射液的纯度，以避免杂质超过限度范围而存在一定的安全风险。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.月桂醇纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、将溶解有月桂醇的蒸汽通入含有微孔和/或介孔的填料中，保持填料温度为20～23℃；

S2、将凝结在所述填料中的固体和液体溶出，获得溶液，继续加热所述溶液制得蒸汽并继续通入所述填料中，保持填料温度为25～27℃，收集通过所述填料的蒸汽、冷凝并减压蒸馏，获得月桂醇精制品。

2.根据权利要求1所述月桂醇纯化方法，其特征在于，所述溶解有月桂醇的蒸汽通过将所述月桂醇原料溶解在有机溶剂中并加热制得。

3.根据权利要求2所述月桂醇纯化方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、正戊烷、环己烷、异辛烷、石油醚中的至少一种。

4.根据权利要求1所述月桂醇纯化方法，其特征在于，所述含有微孔的填料为多孔陶瓷、合成沸石、分子筛、硅胶、吸附性聚合物中的一种。

5.根据权利要求1或4所述月桂醇纯化方法，其特征在于，所述微孔和/或介孔的直径为

6.聚多卡醇合成方法，其特征在于，将权利要求1至5任一项所述月桂醇纯化方法制备得到的月桂醇精制品与环氧乙烷聚合反应，获得聚多卡醇。

7.根据权利要求6所述聚多卡醇合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、将月桂醇精制品与催化剂混合脱水，获得原料A；

S2、将原料A与环氧乙烷在100～140℃下聚合反应，并经过脱气后获得聚多卡醇。

8.根据权利要求7所述聚多卡醇合成方法，其特征在于，所述脱水的条件为脱水温度90～130℃，脱水时间1.1～1.4h，真空度不大于-0.08MPa。

9.根据权利要求7所述聚多卡醇合成方法，其特征在于，所述催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾。

10.聚多卡醇注射液，其特征在于，包括由权利要求6至9任一项所述聚多卡醇合成方法制得的聚多卡醇。