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CN114404377A - 一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法 - Google Patents

一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法 Download PDF

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CN114404377A CN202210020801.9A CN202210020801A CN114404377A CN 114404377 A CN114404377 A CN 114404377A CN 202210020801 A CN202210020801 A CN 202210020801A CN 114404377 A CN114404377 A CN 114404377A
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Abstract

本发明提供了一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及制备方法，所述复方片由第一颗粒11‑15份、第二颗粒9‑12份、助流剂0.8‑2份混合压片而成，所述第一颗粒、第二颗粒的重量比为1‑1.5:1。本发明所述的复方片通过依非韦伦包覆阿巴卡韦制备第一颗粒，依非韦伦、拉米夫定混合制备第二颗粒，颗粒表面均含有依非韦伦，仅加入助流剂进行混合，辅料用量少，片剂均匀性佳。

Description

一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法。
背景技术
自1987年首个抗HIV-1药物齐多夫定问世以来，人类在抗HIV-1研究领域不断探索，最终使艾滋病从绝症转变为可控的终身慢性疾病。然而，目前的抗HIV-1药物并不能彻底清除患者体内的HIV-1，且长期使用带来的副作用以及耐药性问题日渐突出。
为了解决HIV和HIV耐药性的快速演变，口服联合抗逆转录病毒治疗(cART)或高效抗逆转录病毒治疗(HAART)应运而生。目前已有十余种相关复合制剂获批上市，通过口服联合药物来靶向多种HIV蛋白或同一蛋白上的不同结合位点，可实现长时间对HIV进行永久抑制，延长HIV患者的预期寿命。
经证实使用阿巴卡韦、拉米夫定和依非韦伦治疗HIV的疗效是理想的，联用对HIV的治疗效果要优于单独使用单方制剂的一种，但其前提条件是需要严格在规定时间精准给药，患者的顺从性是首要面临的问题。为避免患者因服药数量过多导致漏服或误服，提高顺从性，将上述三种药物设计制成固定剂量的复方制剂成为新药研发的重点方向之一。
由于复方制剂中各个药物成分的形态和流变学存在差异，因此药物制剂的混合均匀度是药物产品开发的一个重要参数。此外，考虑到依非韦伦具有疏水性，而拉米夫定、阿巴卡韦则为亲水性抗病毒剂，活性药物成分的物理特性变化很大，因此药物的溶出性能也需要考量。能够成功商业化的三联复方制剂还要求至少与市售产品等效，存储稳定性良好且片剂的大小适中，便于患者口服、吞咽。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法，以解决现有技术存在的片剂的均匀性差以及患者服用时顺应性不佳的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，所述复方片由第一颗粒11-15份、第二颗粒9-12份、助流剂0.8-2份混合压片而成，所述第一颗粒、第二颗粒的重量比为1-1.5:1。优选的，所述依非韦伦在第一颗粒、第二颗粒中的用量比例为3:5。
优选的，所述第一颗粒包括丸芯和包覆在丸芯上的外层，所述丸芯由阿巴卡韦、胶态二氧化硅组成，所述外层由依非韦伦、粘合剂、润滑剂组成。
优选的，所述第二颗粒由拉米夫定、依非韦伦、第三药用辅料组成，所述第三药用辅料包括粘合剂、崩解剂。
优选的，所述第三药用辅料还包括改性剂，所述改性剂由甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖一水合物按重量比2-4:6-9:1-3组成。
优选的，所述粘合剂选自海藻酸钠、糊精、乙基纤维素、羟丙基纤维素、红藻胶、聚维酮中的一种或几种。优选的，所述的崩解剂选自预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
本发明还提供了一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片的制备方法，包括如下步骤：S1、制备第一颗粒；S2、制备第二颗粒；S3、将第一颗粒、第二颗粒及助流剂搅拌15-35min，压片即得。
优选的，步骤S3包括：将第一颗粒、第二颗粒及微晶纤维素45g搅拌20min，然后再向混合物中加入胶态二氧化硅15g混合2.5min后，压制1000片即得。
优选的，步骤S1包括：
S11、将粘合剂45-72g用15-30％乙醇按1:10-18(W/V)溶解，加入依非韦伦150-240g、润滑剂14-22g输送至恒温槽，控制温度50-60℃，100-120rpm搅拌10-15min作为粘合剂溶液，备用；
S12、将阿巴卡韦351g、胶态二氧化硅20-35g投料至造粒室，通入干燥热空气，风调机频率至28-40HZ以保持沸腾高度73-77cm；优选的，步骤S12中胶态二氧化硅的D90≤25μm。
优选的，所述步骤S12包括：将阿巴卡韦351g加入650-700ml 55-60％乙醇溶液(V/V)中剧烈搅拌使之溶解，加入D90≤25μm的胶态二氧化硅20g，30-40rpm搅拌15-20min，经过减压干燥、粉碎过80目筛后制得固态分散物；将上述固态分散物投料至造粒室，通入干燥热空气，调风机频率至28-40HZ以保持沸腾高度73-77cm。
S13、调节进入喷枪内压缩空气的压力为0.35-0.39MPa，温度57-62℃；开启喷液，将步骤S11的粘合剂输送至造粒室进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为3.9-4.5L/h，干燥、冷却至室温即得。优选的，所述空气压力为0.42Mpa、进料流量为4.0L/h，所述第一颗粒的粒径分布为＞350±15、200±9.1-350±15、125±4.9-200±9.1、≤125±4.9分别占比18％、42％、33％、7％。
优选的，步骤S2包括：
S21、将粘合剂20-80g分散至350-400ml的70％乙醇溶液中，加热至55-60℃后150-180rpm搅拌9-12min，制成粘合剂溶液；
S22、将拉米夫定150g与崩解剂20-60g、依非韦伦160-320g加入高速剪切的混合制粒机中混合；再加入S21的粘合剂溶液，快速搅拌剪切制粒，经流化床干燥得第二颗粒。
优选的，所述依非韦伦进行下述处理：将依非韦伦160-250g和改性剂加入480-600ml的32％乙醇溶液使其溶解，60-72℃下搅拌30-45min，50-57℃下真空干燥4.5-10h，研细过80目筛，得到改性中间体；优选的，所述改性剂由甘露醇：聚乙烯吡咯烷酮：乳糖一水合物＝10:36:7.3组成。
相对于现有技术，本发明所述的阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片具有以下优势：1)依非韦伦包覆阿巴卡韦制备第一颗粒，依非韦伦、拉米夫定混合制备第二颗粒，颗粒表面均含有依非韦伦，仅加入助流剂进行混合，辅料用量少，片剂均匀性佳；2)利用改性剂对依非韦伦共同混合、冻干进行改性，便于多数依非韦伦的溶出；同时能够抑制微粉化依非韦伦的聚集趋势且具有良好的流动性，第二颗粒的均一性优；3)合理调整依非韦伦在第一颗粒、第二颗粒的比例，混合物料的变异系数低且生产成本低，混合均匀性优。
具体实施方式
在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本发明所述的阿巴卡韦是指阿巴卡韦半硫酸盐，其制备方法为现有技术；其他试剂均为常用试剂，可通过常规试剂生产销售公司购得。
拉米夫定、阿巴卡韦作为核苷类逆转录酶抑制剂，在临床上具有显著的HIV-1抑制活性；而依非韦伦作为非核苷类逆转录酶抑制剂，与拉米夫定、阿巴卡韦具有不同的作用靶点，三者联用治疗HIV-1效果显著，且不易出现耐药性问题，制备阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片能够为艾滋病患者的治疗提供了新的选择。
患者的顺从性、制剂的均一性、稳定性始终是制备复方制剂时需要考虑的问题。例如，申请人在早期对替诺福韦、拉米夫定和依非韦伦复方制剂进行了研究并申请了申请号201210598054.3的中国专利，由替诺福韦DF包衣微丸、拉米夫定包衣微丸、依非韦伦微丸共同制备的三联复方微丸片，具有良好的稳定性和溶出速率；但制备的片剂规格为1.56g/片，患者服药时的顺应性较差。而采用申请号201611241400.7的中国专利制备的依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦酯三联复方片中片，包含富马酸替诺福韦酯的包衣片片芯，依非韦伦、拉米夫定及辅料将片芯包含在其中，具有良好的稳定性；但由于依非韦伦、拉米夫定物料性质不同而难以混合均匀使最终片剂的均一性较差，长期服用存在耐药风险。为此，申请人提出如下技术方案。
实施例1
一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，其包括如下组分：
Figure BDA0003462486520000051
制备工艺：S1、第一颗粒的制备
1.1、将聚维酮60g用30％乙醇按1:15(W/V)溶解，加入依非韦伦200g、硬脂酸镁15g输送至恒温槽，控制温度50℃，120rpm搅拌10min作为粘合剂，备用；
1.2、将阿巴卡韦351g与D90≤25μm的胶态二氧化硅35g投料至造粒室，通入62℃的干燥热空气，风调机频率至40HZ以保持沸腾高度约77cm；
1.3、调节进入喷枪内压缩空气的压力为0.37MPa，温度57℃；开启喷液，将步骤S1.1的粘合剂输送至造粒室进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为4.5L/h；
1.4、喷液造粒后调节风机频率至25HZ、进风温度60℃，对造粒室内物料干燥30min；关闭加热器，冷却至室温，得到堆积密度1.02g/mL的第一颗粒，备用；
S2、第二颗粒的制备
2.1将聚维酮64g分散在加热至50℃的70％乙醇溶液中，150rpm搅拌12min制成粘合剂溶液；
2.2将拉米夫定150g、交联羧甲纤维素钠65g、依非韦伦200g加入高速剪切的混合制粒机中混合；再加入步骤S2.1的粘合剂溶液，快速搅拌剪切制粒，经流化床干燥得第二颗粒。
S3、将第一颗粒、第二颗粒及微晶纤维素100g搅拌20min，压制1000片即得。
实施例2
一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，其包括如下组分：
Figure BDA0003462486520000061
制备工艺：
S1、第一颗粒的制备
1.1、将海藻酸钠72g用15％乙醇按1:10(W/V)溶解，加入依非韦伦240g、硬脂酸钙22g输送至恒温槽，控制温度55℃，100rpm搅拌15min作为粘合剂，备用；
1.2、将阿巴卡韦351g加入1500ml55％乙醇溶液(V/V)中剧烈搅拌使之溶解，加入D90≤25μm的胶态二氧化硅25g，30rpm搅拌20min，经过减压干燥、粉碎、过80目筛后制得固态分散物，备用；
1.3、将上述固态分散物均匀投至造粒室，通入温度65℃的干燥热空气，风机频率调至38HZ以保持沸腾高度75cm；调节通入喷枪的压缩空气的压力0.35MPa，温度59℃；
1.4、开启喷液，将步骤S1.1的粘合剂输送至造粒室进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为4.2L/h；喷液造粒后调节风机频率至27HZ、进风温度62℃，对造粒室内物料干燥35min；关闭加热器，冷却至室温，得到堆积密度1.01g/mL的第一颗粒，备用；
S2、第二颗粒的制备
2.1将海藻酸钠60g分散至650ml的45％乙醇溶液中，加热至55℃后150rpm搅拌12min，制成粘合剂溶液；
2.2将拉米夫定150g与羧甲淀粉钠60g、依非韦伦160g加入高速剪切的混合制粒机中混合；再加入步骤S2.1的粘合剂溶液，快速搅拌剪切制粒，经流化床干燥得第二颗粒。
S3、将第一颗粒、第二颗粒及微晶纤维素55g搅拌25min，压制1000片即得。
实施例3
一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，其包括如下组分：
Figure BDA0003462486520000071
采用如下工艺制备：
S1、第一颗粒的制备
1.1、将乙基纤维素60g用18％乙醇按1:13(W/V)溶解，加入依非韦伦210g、滑石粉15g输送至恒温槽，控制温度58℃，110rpm搅拌12min作为粘合剂，备用；
1.2、将阿巴卡韦351g加入1250ml 60％乙醇溶液(V/V)中剧烈搅拌使之溶解，加入D90≤25μm的胶态二氧化硅20g，40rpm搅拌15min，经过减压干燥、粉碎过80目筛后制得固态分散物，备用；
1.3、将上述固态分散物均匀投至造粒室，通入温度64℃的干燥热空气，风机频率调至37HZ以保持沸腾高度73cm；调节通入喷枪的压缩空气的压力0.37MPa，温度60℃；
1.4、开启喷液，将步骤S1.1的粘合剂输送至造粒室进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为3.9L/h；喷液造粒后调节风机频率至31HZ、进风温度65℃，对造粒室内物料干燥30min；关闭加热器，冷却至室温，得到堆积密度1.03g/mL的第一颗粒，备用；
S2、第二颗粒的制备
2.1将乙基纤维素64g分散至350ml的70％乙醇溶液中，加热至55℃后150rpm搅拌12min制成粘合剂溶液；
2.2将依非韦伦190g、甘露醇15g、聚乙烯吡咯烷酮54g、乳糖一水合物11g研细过80目筛；与拉米夫定150g、羟丙基环糊精25g加入高速剪切的混合制粒机中混合；再加入步骤S2.1的粘合剂溶液，快速搅拌剪切制粒，经流化床干燥得第二颗粒。
S3、将第一颗粒、第二颗粒及微晶纤维素45g搅拌25min，压制1000片即得。
实施例4
一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，其包括如下组分：
Figure BDA0003462486520000091
制备工艺：
S1、第一颗粒的制备
1.1、将羟丙基纤维素45g用18％乙醇按1:15(W/V)溶解，加入依非韦伦150g、硬脂酸镁14g输送至恒温槽，控制温度60℃，100rpm搅拌15min作为粘合剂，备用；
1.2、将粉碎过40目筛的阿巴卡韦351g加入1400ml55％乙醇溶液(V/V)中搅拌使之溶解，加入D90≤25μm的胶态二氧化硅25g，30rpm搅拌18min，经过减压干燥、粉碎过80目筛后制得固态分散物，备用；
1.3、将上述固态分散物均匀投至造粒室，通入温度65℃的干燥热空气，风机频率调至38HZ以保持沸腾高度74cm；调节通入喷枪的压缩空气的压力0.39MPa，温度62℃；
1.4、开启喷液，将步骤S1.1的粘合剂输送至造粒室进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为4.0L/h；喷液造粒后调节风机频率至30HZ、进风温度58℃，对造粒室内物料干燥60min；关闭加热器，冷却至室温，得到堆积密度1.02g/mL的第一颗粒，备用；
S2、第二颗粒的制备
2.1将依非韦伦250g和改性剂加入880ml的32％乙醇溶液使其溶解，72℃下搅拌45min，57℃下真空干燥8.5h，研细过80目筛，得到改性中间体；所述改性剂由甘露醇10g、聚乙烯吡咯烷酮36g、乳糖一水合物7.3g组成。
2.2羟丙基纤维素80g分散至400ml的70％乙醇溶液中，加热至60℃后180rpm搅拌9min制成粘合剂溶液；
2.3将拉米夫定150g与低取代羟丙纤维素32g过90目筛后，与改性中间体共同投料至高速剪切的混合制粒机中混合；再加入步骤S2.2的粘合剂溶液，快速搅拌剪切制粒，经流化床干燥得第二颗粒。
S3、将第一颗粒、第二颗粒及微晶纤维素45g搅拌25min，压制1000片即得。
实施例5
一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，其包括如下组分：
Figure BDA0003462486520000101
制备工艺：
S1、第一颗粒的制备
1.1、将羟丙基纤维素45g用18％乙醇按1:18(W/V)溶解，加入依非韦伦150g、硬脂酸镁14g输送至恒温槽，控制温度60℃，100rpm搅拌15min作为粘合剂，备用；
1.2、将粉碎过40目筛的阿巴卡韦351g加入1650ml 40％乙醇溶液(V/V)中搅拌使之溶解，加入D90≤25μm的胶态二氧化硅25g，30rpm搅拌18min，经过减压干燥、粉碎过80目筛后制得固态分散物，备用；
1.3、将上述固态分散物均匀投至造粒室，通入温度65℃的干燥热空气，风机频率调至38HZ以保持沸腾高度74cm；调节通入喷枪的压缩空气的压力0.39MPa，温度62℃；
1.4、开启喷液，将步骤S1.1的粘合剂输送至造粒室进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为4.0L/h；喷液造粒后调节风机频率至30HZ、进风温度58℃，对造粒室内物料干燥60min；关闭加热器，冷却至室温，得到堆积密度1.02g/mL的第一颗粒，备用；
S2、第二颗粒的制备
2.1将依非韦伦250g和改性剂加入980ml的32％乙醇溶液使其溶解，72℃下搅拌45min，57℃下真空干燥9.5h，研细过80目筛，得到改性中间体；所述改性剂由甘露醇15g、聚乙烯吡咯烷酮42g、乳糖一水合物10g组成。
2.2羟丙基纤维素72g分散至600ml的35％乙醇溶液中，加热至60℃后180rpm搅拌9min制成粘合剂溶液；
2.3将拉米夫定150g与羧甲淀粉钠28g过80目筛后，与改性中间体共同投料至高速剪切的混合制粒机中混合30min；再加入步骤S2.2的粘合剂溶液，快速搅拌剪切制粒，经流化床干燥得第二颗粒。
S3、将第一颗粒、第二颗粒及微晶纤维素45g搅拌20min，然后再向混合物中加入胶态二氧化硅15g混合2.5min后，压制1000片即得。
对比例1
采用实施例5相同的组方，称取处方量原料和辅料，投入湿法混合制粒机中，开启搅拌混合40min，再加入适量纯化水湿法制粒、烘干整粒、过筛；加入微晶纤维素混匀，压片，即得。
对比例2
按照公开号CN106822155A中实施例1的制备方法制备复方片，其原料组成与实施例1相同，区别在于用阿巴卡韦代替依非韦伦。
对比例3
采用与实施例5相同的组分、方法制备，区别在于，混合过程中的微晶纤维素与胶态二氧化硅直接加入。
实验例1不同工艺条件考察
1.1依非韦伦的分配比例
按表1比例调整依非韦伦在第一颗粒、第二颗粒中的用量比例，其他组分用量、比例均与实施例5相同，按照实施例5方法制备片剂；各组分别取10个样品并通过HPLC检测样品中阿巴卡韦、依非韦伦、拉米夫定的百分比含量。计算含量平均值及标准偏差并由此算出表示混合均匀度的变异系数，对三味主药的变异系数求平均值。所述HPLC检测方法为现有技术，在此不进行赘述。
变异系数C.V＝(标准偏差SD/平均值M)×100％，计算结果见表1。
表1依非韦伦的分配比例对混合均一性的影响
Figure BDA0003462486520000121
利用部分依非韦伦对阿巴卡韦进行包衣制备第一颗粒，部分的依非韦伦分布在第一颗粒表面；同样的部分依非韦伦与拉米夫定制备第二颗粒，第二颗粒与第一颗粒表面的物料性质差异较小，易混合均匀；由表1可知，当依非韦伦在第一颗粒、第二颗粒中的用量比例为3:5即150g：250g时，物料混合后的变异系数最低，混合均一性最优。
实验例2改性剂优化
作为疏水性抗病毒剂，依非韦伦的体外溶出度较差，体内生物利用度也较低。对于难溶性药物而言，常用的改善药物溶出的方法有固体分散体、环糊精包合、微粉化、表面活性剂增溶、微乳化、制备脂质体等；考虑到复方片片重对患者顺应性的影响，微粉化处理成为依非韦伦的首选；但微粉化处理后原料由于静电吸附易重新聚集，导致粒径变大，溶出效果变差。申请人通过研究发现，依非韦伦与辅料在冷冻干燥发生相互作用能够改变其稳定性和水溶性。为此，按照表2中改性剂的用量比例，分别采用实施例3、5的制备方法制备第二颗粒并测定其溶出性能。
溶出度的测定参考中国药典2015年版2部附录XC第二法，以醋酸盐缓冲液(取2.99g醋酸钠，置1000ml水中，加1.66ml冰醋酸和20ml的10％SDS溶液，用氢氧化钠调pH值至8.21±0.1)900ml为溶出介质，转速75rpm搅拌30min，测定累计溶出度。
表2不同配比的改性剂对第二颗粒溶出性能的影响
Figure BDA0003462486520000131
Figure BDA0003462486520000141
片剂中约62％依非韦伦与拉米夫定制备第二颗粒后，依非韦伦均匀的分布在颗粒中，其溶出效果不理想；而剩余约38％的依非韦伦分布在第一颗粒的表面，溶出性能尚可；由表2可知，将依非韦伦与改性剂混合后再次冷冻干燥其物料性质有所改变，溶出性能明显更优；而当甘露醇：聚乙烯吡咯烷酮：乳糖一水合物＝15：42：10时，其中甘露醇能抑制依非韦伦微粉的聚集趋势，避免其粒径过大以改善溶出性能。本发明人通过筛选发现乳糖一水合物与聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇相互协同作用可改善改性中间体的流动性，确保第二颗粒与第一颗粒具有良好的混合均一性。
实验例3造粒条件优化
按照实施例5的组分、方法制备第一颗粒及复方片，调整压缩空气压力及粘合剂流量，采用HPLC测定制备的复方片中阿巴卡韦的含量，并以此计算片剂的混合均匀性、溶出度，结果见表3；其中混合均匀性、溶出度的具体测定方法见实验例1、实验例2，在此不进行赘述。
表3不同造粒参数对片剂质量的影响
Figure BDA0003462486520000142
Figure BDA0003462486520000151
颗粒的粒径分布、密度是影响制剂的混合均匀度及溶出性能的参数之一；发明人对第一颗粒制备的工艺参数进行优化，并最终对片剂的混合均匀性、溶出度产生影响。由表3可知，当空气压力为0.42Mpa、进料流量为4.0L/h时，制备的第一颗粒的粒径分布为＞350±15、200±9.1-350±15、125±4.9-200±9.1、≤125±4.9分别占比18％、42％、33％、7％，具有良好的混合均匀性和溶出性能。
为进一步证明本发明的优越性，发明人对本发明的实施例和对比例中所得产品进行混合均匀性、溶出度、长期稳定性实验。
1、混合均匀性实验
受颗粒的密度、形状、粒度的影响，辅料、活性成分混合制备片剂时始终存在混合均匀性问题，而这将影响最终片剂产品的质量。采用实施例1-5及对比例1-3的方法分别制备复方片10批，每批取样三片用HPLC检测各样品中拉米夫定的百分比含量，作为该批次片剂的拉米夫定含量，计算含量平均值及标准偏差，用变异系数表示混合均匀度，结果见表4。
表4不同组别样品的混合均匀性
Figure BDA0003462486520000152
Figure BDA0003462486520000161
由表4可知，与原辅料直接混合湿法制粒后加入微晶纤维素混合压片相比，本申请用胶态二氧化硅吸附阿巴卡韦制成分散体并通过依非韦伦包覆形成第一颗粒；同时利用拉米夫定、依非韦伦造粒制备第二颗粒，二者的物料性质相似，便于混合均匀；同时将助流剂分两次加入以减少活性成分的分离，均一性好。
2、稳定性实验
取实施例1-5、对比例1制备的复方片，40℃，75％的湿度条件下存放6个月进行加速试验，分别于0月、6月对样品中有关物质进行测定，相关测定方法为现有技术。
表5不同组别片剂的稳定性数据
Figure BDA0003462486520000162
由表5可知，本发明制备的复方片在存放6个月后有关物质含量无明显增加，具有良好的稳定性。
3、溶出度实验
按上述方法测定实施例1-5及对比例1制备复方片的15min的溶出度，结果见表6。
表6不同组别片剂的溶出度数据
Figure BDA0003462486520000163
Figure DA00034624865260155321
由表6可知，相对于实施例1-2、对比例1，实施例3中制备第二颗粒加入改性剂后，依非韦伦的溶出度明显更高，溶出效果佳；实施例4中利用改性剂对依非韦伦制备改性中间体后，依非韦伦的溶出度有进一步提高；而各实施例中拉米夫定、阿巴卡韦的溶出度相差较小。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，其特征在于，所述复方片由第一颗粒11-15份、第二颗粒9-12份、助流剂0.8-2份混合压片而成，所述第一颗粒、第二颗粒的重量比为1-1.5:1。
2.根据权利要求1所述阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，其特征在于，所述第一颗粒包括丸芯和包覆在丸芯上的外层，所述丸芯由阿巴卡韦、胶态二氧化硅组成，所述外层由依非韦伦、粘合剂、润滑剂组成。
3.根据权利要求2所述阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，其特征在于，所述第二颗粒由拉米夫定、依非韦伦、第三药用辅料组成，所述第三药用辅料包括粘合剂、崩解剂。
4.根据权利要求3所述的阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，其特征在于，所述第三药用辅料还包括改性剂，所述改性剂由甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖一水合物按重量比2-4:6-9:1-3组成。
5.根据权利要求2所述阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，其特征在于，所述粘合剂选自海藻酸钠、糊精、乙基纤维素、羟丙基纤维素、红藻胶和聚维酮中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片，其特征在于，所述的崩解剂选自预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
7.一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、制备第一颗粒；S2、制备第二颗粒；S3、将第一颗粒、第二颗粒及助流剂搅拌15-35min，压片即得。
8.根据权利要求7所述的阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片的制备方法，其特征在于，步骤S1包括：
S11、将粘合剂45-72g用15-30％乙醇按1:10-18(W/V)溶解，加入依非韦伦150-240g、润滑剂14-22g输送至恒温槽，控制温度50-60℃，100-120rpm搅拌10-15min作为粘合剂溶液，备用；
S12、将阿巴卡韦351g、胶态二氧化硅20-35g投料至造粒室，通入干燥热空气，风调机频率至28-40HZ以保持沸腾高度73-77cm；
S13、调节进入喷枪内压缩空气的压力为0.35-0.39MPa，温度57-62℃；开启喷液，将步骤S11的粘合剂输送至造粒室进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为3.9-4.5L/h，干燥、冷却至室温即得。
9.根据权利要求8所述阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片的制备方法，其特征在于，步骤S12中胶态二氧化硅的D90≤25μm。
10.根据权利要求7所述阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片的制备方法，其特征在于，步骤S2包括：
S21、将粘合剂20-80g分散至350-400ml的70％乙醇溶液中，加热至55-60℃后150-180rpm搅拌9-12min，制成粘合剂溶液；
S22、将拉米夫定150g与崩解剂20-60g、依非韦伦160-320g加入高速剪切的混合制粒机中混合；再加入S21的粘合剂溶液，快速搅拌剪切制粒，经流化床干燥得第二颗粒。
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