CN114395007A - 一种美睾酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种美睾酮的制备方法，以表雄酮为原料经过：1)氧化反应，将化合物I溶于二氯甲烷，加入碳酸氢钠水溶液，20℃～25℃滴加次氯酸钠溶液制得化合物II；2)醚化还原水解反应，将化合物II溶于甲醇，控制温度至20℃～25℃，加入对甲苯磺酸反应至完全得到化合物III；3)上脱溴反应，将化合物V和盐酸乙醇加入二氯甲烷溶解、10℃～15℃下加入溴素；15℃～20℃保温反应2小时，25℃～30℃保温反应2小时至反应完全得化合物VII；4)格氏反应，将化合物VII加入四氢呋喃中，降温、加入氯化亚铜，0℃～5℃缓慢加入甲基氯化镁，5℃～10℃保温反应至反应完全；得美睾酮粗品；再经过精制得美睾酮。
Description
技术领域
本发明涉及一种雄甾化合物的制备方法。
背景技术
美睾酮(CAS：1424-00-6，别名：甲氢睾酮、雄甾烷醇酮)在市场上是最古老的一种蛋白同化雄性类固醇。用于治疗男性性腺功能减退及精子减少性不育症。
现有的美睾酮制备方法主要路线有两条，第一条路线为：ADD(雄二烯二酮)经过7步合成反应生成美睾酮。以ADD为起始原料的反应路线如下：
该路线存在的问题在于，ADD系以4AD(雄烯二酮)经过发酵后在1,2位形成双键得到，导致ADD的成本就较高，从而影响了整条路线的工艺经济性，此外1，2位环氧以及开环反应存在一定危险性且收率都不太理想，因此整体经济性不高。
第二条路线以表雄酮为原料，再经过氧化、醚化还原水解、上脱溴、格氏后精制生成美睾酮。
反应路线如下：
该路线中，作为原料的表雄酮同样可以由4AD合成制备，氧化反应中更多的是使用铬酐或者双氧水等作为氧化剂。但是铬酐或者双氧水都有较大得危险性，前者容易造成环境污染，后者爆炸风险较高。醚化还原酸解反应中，传统工艺是醚化反应终止后，先进行浓缩甲醇，后在固液分离，但是醚化物稳定性不好，容易分解，必须尽快投入下一步还原反应，因此采用分步合成的方式会产生中间过程脱溶时物料损失，母液增多等问题。在上、脱溴反应中，经过研究发现现有技术中存在反应不完全的问题，大约10％的原料无法发反应完全从而影响了产品的总收率。基于现有技术中存在的上述诸多问题，对以表雄酮为起始原料的美睾酮制备方法进行进一步改进以提高反应总收率成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，我们提供技术方案为：
一种美睾酮的制备方法，以表雄酮为原料，经过氧化反应、醚化还原水解反应、上脱溴反应、格氏反应和精制制得美睾酮：反应式如下
所述步骤具体包括：
1)氧化反应
将表雄酮(化合物I)溶于二氯甲烷，加入碳酸氢钠水溶液，降温至20～25℃，滴加次氯酸钠溶液，加入时间控制在1～1.5h，滴毕于20～25℃保温反应至反应完全，静置分层，浓缩有机相至无二氯甲烷馏出液，加水水析，降温至10～15℃，离心、水洗至中性，甩干，65～70℃干燥，得化合物II。
所述表雄酮、碳酸氢钠、次氯酸钠的质量比为1:0.2～0.3:0.3～0.4，优选为1:0.25:0.35，所述次氯酸钠溶液的质量百分比浓度为8％～12％，优选为10％，所述二氯甲烷与表雄酮的质量比为4～8:1,优选5:1。2)醚化还原水解反应
将化合物II溶于甲醇，控制温度至20～25℃，加入对甲苯磺酸(PTS)反应至完全得到化合物III，反应体系中直接加入氢氧化钠水溶液中和至pH7～8，再缓慢加入硼氢化钾(固体)于30～35℃保温反应至反应完全，然后加入盐酸溶液，温度控制在30～35℃反应3小时，得到化合物IV，反应完全后，减压浓缩甲醇至无馏出液，加水水析、降温、过滤、水洗，分离、干燥得到化合物V(雄诺龙)，所述化合物II与甲醇的质量比为1:9～13，对甲苯磺酸与化合物II的质量比为0.45～0.48:1，硼氢化钾和化合物II的质量比为0.15～0.2：1，优选0.16～0.17:1，所述盐酸溶液由浓盐酸和水按照质量比1:2～2.2的比例配制，所述浓盐酸与化合物II的质量比为0.3～0.4:1，优选0.32～0.35:1。
3)上脱溴反应
将化合物V和盐酸乙醇加入二氯甲烷溶解、降温、控温10～15℃下加入溴素，15～20℃保温反应2小时，后升温至25～30℃保温反应2小时至反应完全；加入碳酸氢钠水溶液中和，分层后有机层浓缩二氯甲烷至干得化合物VI，再向反应器中直接加入DMF溶解化合物VI，加入碳酸锂和溴化锂，搅拌加热至80～85℃反应至完全，加水降温20～25℃析晶，过滤，水洗至中性，分离、60℃～65℃干燥得化合物VII(1-睾酮)。
所述盐酸乙醇的盐酸质量百分比浓度为30％～40％，化合物V、盐酸乙醇和溴素的质量比为1：0.08～0.12:0.5～0.6，所述二氯甲烷与化合物V的质量比为12～18：1。优选化合物V、盐酸乙醇和溴素的质量比为1：0.1:0.55～0.6，二氯甲烷与化合物V的质量比为15：1，所述盐酸乙醇的质量百分比浓度为30％；所述DMF与化合物V的质量比为12～15:1，化合物V、碳酸锂和溴化锂的质量比为8～10：8～10:8～10，优选为9:8:8，加入水的质量与DMF的质量比为1～1.5：1。
4)格氏反应
将化合物VII加入四氢呋喃中，降温至0～5℃，加入氯化亚铜，于0～5℃缓慢加入甲基氯化镁，滴毕，于5～10℃保温反应至反应完全后，于20℃以下缓慢加入质量百分比5％～10％的稀盐酸分解并中和多余的格式试剂，加毕，浓缩至无四氢呋喃馏出液，加水降温至20℃以下，抽滤，水洗至中性，甩干，干燥温度60～65℃，干燥得美睾酮粗品。所述化合物VII、氯化亚铜、甲基氯化镁的质量比为1:0.02～0.03:3～5，优选1:0.025:3.75.
5)精制
将美睾酮粗品溶于丙酮，加入活性炭，回流脱色30～45min，过滤除去活性炭，浓缩至糊状降温至-2～-5℃待析晶完全后抽滤，以低于10℃冰丙酮(一倍)淋洗，抽干、滤饼于60～65℃干燥得精制美睾酮
所述美睾酮粗品、活性炭与丙酮的质量比为1:0.08～0.12：11～14，所述冰丙酮与美睾酮粗品质量比为0.8～1.2:1。
本发明提供的美睾酮制备方法，通过优化现有的美睾酮制备方法产生了以下有益效果：1)创新性使用安全通用型氧化剂次氯酸钠代替传统氧化剂铬酐，避免铬酐重金属废水难处理和高危险特性等。2)醚化还原酸解三步反应连续不出料法，减少中间过程脱溶醚化物不稳定的瓶颈。并且在终端脱溶，三步合并收率更高。3、上溴反应中采用阶段升温法，促使原料反应完全，提高了反应收率。最终通过优化各步反应，每100g表雄酮原料能够得到约61g美睾酮成品，与现有表雄酮为原料，再经过氧化、醚化还原水解、上脱溴、格氏后精制生成美睾酮的路线相比，提高了反应收率，避免了铬酐等重金属原料的使用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例中采用的盐酸为市售浓盐酸，HCl含量36％～38％
实施例1
1)氧化反应
在反应瓶内中投入二氯甲烷500g、表雄酮100g(HPLC纯度(98.5％))，碳酸氢钠25g，水100g，降温，温度控制在20～25℃加入10wt％次氯酸钠溶液350g，加入时间控制在1～1.5小时，滴毕于20～25℃保温反应1小时。保温毕，点板检测反应终点，反应毕，静止分层，有机层常压浓缩二氯甲烷，温度控制在45～50℃浓缩至无二氯甲烷流出液。加水水析，降温至10～15℃。放料离心，水洗至中性，甩干，于65～70℃干燥得98g化合物II(HPLC含量98.1％)。质量收率：98％。
2)醚化还原水解反应
在反应瓶中加入甲醇980g、化合物II 98g，室温搅拌溶解，调温至20～25℃，加入对甲苯磺酸46g，保温反应6小时。反应毕TLC点板，确定反应终点，反应完全后加入10％氢氧化钠水溶液中和至pH8，中和毕。缓慢加入硼氢化钾16g，于30～35℃保温反应1小时，点板确定反应完全，抽入盐酸水(32g盐酸+68g水)，温度控制在30～35℃反应3小时，反应毕，减压浓缩甲醇至无流出液，加水降温析晶，抽滤，水洗至中性，甩干，干燥温度75～80℃，干燥得90.16g化合物V，雄诺龙(HPLC含量98.2％)。质量收率92％。
3)上脱溴反应
在反应瓶中加入二氯甲烷675g、化合物V45g和30％盐酸乙醇4.5g，室温搅拌溶解，搅拌降温至5℃以下，控温于10～15℃加入溴素25g，加毕，控制内温15～20℃保温反应2小时，后升温至25～30℃保温反应2小时。反应毕，加10％碳酸氢钠水溶液450g，分去水层。有机层浓缩二氯甲烷至干得化合物VI。上述化合物VI中加入DMF570g溶解、碳酸锂40g、溴化锂40g，搅拌加热至80～85℃反应3小时。反应毕，温度80～85℃减压浓缩至基本无DMF流出液，加水600g降温20～25℃析晶，抽滤，水洗至中性，甩干，干燥温度60～65℃干燥得40.5g化合物VII(1-睾酮)(HPLC含量(95.5％))。质量收率：90％
4)格氏反应
在反应瓶中，投入四氢呋喃600g和化合物VII 40g，降温至0～5℃，加入氯化亚铜1g，于0～5℃缓慢加入甲基氯化镁150g，滴毕，于5～10℃保温反应3小时后，开始于20℃以下加入稀盐酸水溶液(100g盐酸+300g水)，滴毕，浓缩四氢呋喃至无四氢呋喃流出液，加水降温20℃以下，抽滤，水洗至中性，甩干，干燥温度60～65℃，干燥得36g美睾酮粗品。质量收率：90％。
5)精制
在反应瓶中，投入丙酮465g、美睾酮粗品36g和活性炭3.6g，加热60～65℃回流脱色30～45分钟，过滤浓缩至糊状，冷冻降至-2～-5℃析晶至完全，抽滤，用冰丙酮淋洗，抽干，干燥温度60～65℃，干燥得精制美睾酮30.6g(HPLC含量99.0％)。质量收率85％。
Claims (7)
1.一种美睾酮的制备方法，以表雄酮为原料，经过氧化反应、醚化还原水解反应、上脱溴反应、格氏反应和精制制得美睾酮：反应式如下
其特征在于所述步骤的具体包括：
1)氧化反应
将化合物I溶于二氯甲烷，加入碳酸氢钠水溶液，降温至20℃～25℃，滴加次氯酸钠溶液，加入时间控制在1～1.5h，滴毕于20℃～25℃保温反应至反应完全，静置分层，浓缩有机相至无二氯甲烷馏出液，加水水析，降温至10～15℃，离心、水洗至中性，甩干，65℃～70℃干燥，得化合物II；
2)醚化还原水解反应
将化合物II溶于甲醇，控制温度至20℃～25℃，加入对甲苯磺酸反应至完全得到化合物III，反应体系中直接加入氢氧化钠水溶液中和至pH7～8，再缓慢加入固体硼氢化钾于30℃～35℃保温反应至反应完全，然后加入盐酸溶液，温度控制在30℃～35℃反应3小时，得到化合物IV，反应完全后，减压浓缩甲醇至无馏出液，加水水析、降温、过滤、水洗，分离、干燥得到化合物V；
3)上脱溴反应
将化合物V和盐酸乙醇加入二氯甲烷溶解、降温、控温10℃～15℃下加入溴素，15℃～20℃保温反应2小时，后升温至25℃～30℃保温反应2小时至反应完全；加入碳酸氢钠水溶液中和，分层后有机层浓缩二氯甲烷至干得化合物VI，再向反应器中直接加入DMF溶解化合物VI，加入碳酸锂和溴化锂，搅拌加热至80℃～85℃反应至完全，加水降温20℃～25℃析晶，过滤，水洗至中性，分离、60℃～65℃干燥得化合物VII；
4)格氏反应
将化合物VII加入四氢呋喃中，降温至0℃～5℃，加入氯化亚铜，于0℃～5℃缓慢加入甲基氯化镁，滴毕，于5℃～10℃保温反应至反应完全后，于20℃以下缓慢加入质量百分比5％～10％的稀盐酸分解并中和多余的格式试剂，加毕，浓缩至无四氢呋喃馏出液，加水降温至20℃以下，抽滤，水洗至中性，甩干，干燥温度60～65℃，干燥得美睾酮粗品；
5)精制
将美睾酮粗品溶于丙酮，加入活性炭，回流脱色30～45min，过滤除去活性炭，浓缩至糊状降温至-2～-5℃待析晶完全后抽滤，以低于10℃冰丙酮淋洗，抽干、滤饼于60℃～65℃干燥得精制美睾酮。
2.如权利要求1所述的一种美睾酮的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，表雄酮、碳酸氢钠、次氯酸钠的质量比为1:0.2～0.3:0.3～0.4，所述次氯酸钠溶液的质量百分比浓度为8％～12％，所述二氯甲烷与表雄酮的质量比为4～8:1。
3.如权利要求1所述的一种美睾酮的制备方法，其特征在于所述步骤2)中所述化合物II与甲醇的质量比为1:9～13，对甲苯磺酸与化合物II的质量比为0.45～0.48:1，硼氢化钾和化合物II的质量比为0.15～0.2：1，所述盐酸溶液由浓盐酸和水按照质量比1:2～2.2的比例配制，所述浓盐酸与化合物II的质量比为0.3～0.4:1。
4.如权利要求1所述的一种美睾酮的制备方法，其特征在于所述步骤3)中，所述盐酸乙醇的盐酸质量百分比浓度为30％～40％，化合物V、盐酸乙醇和溴素的质量比为1：0.08～0.12:0.5～0.6，所述二氯甲烷与化合物V的质量比为12～18：1，所述DMF与化合物V的质量比为12～15:1，化合物V、碳酸锂和溴化锂的质量比为8～10：8～10:8～10，加入水的质量与DMF的质量比为1～1.5：1。
5.如权利要求1所述的一种美睾酮的制备方法，其特征在于所述步骤4)中，化合物VII、氯化亚铜、甲基氯化镁的质量比为1:0.02～0.03:3～5。
6.如权利要求1所述的一种美睾酮的制备方法，其特征在于所述步骤5)中，所述美睾酮粗品、活性炭与丙酮的质量比为1:0.08～0.12：11～14，所述冰丙酮与美睾酮粗品质量比为0.8～1.2:1。
7.如权利要求1～6任一所述的一种美睾酮的制备方法，其特征在于：
步骤1)中表雄酮、碳酸氢钠、次氯酸钠的质量比为1:0.25:0.35，所述次氯酸钠溶液的质量百分比浓度为10％，二氯甲烷与表雄酮的质量比为5:1；
步骤2)中，硼氢化钾和化合物II的质量比为0.16～0.17:1，所述浓盐酸与化合物II的质量比为0.32～0.35:1；
步骤3)中，化合物V、碳酸锂和溴化锂的质量比优选为9:8:8，化合物V、盐酸乙醇和溴素的质量比优选为1：0.1：0.55～0.6，二氯甲烷与化合物V的质量比为15：1，所述盐酸乙醇的质量百分比浓度为30％；
步骤4)中，化合物VII、氯化亚铜、甲基氯化镁的质量比为1:0.025:3.75。
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