CN114394906A - 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，属于药物中间体领域，包括7‑甲氧基‑1‑萘基丙酸的酰氯化，酰胺化，7‑甲氧基萘‑1‑基丙酰胺的霍夫曼降解，后处理四个步骤。7‑甲氧基‑1‑萘基丙酸经酰氯化得到的7‑甲氧基‑1‑萘基丙酰氯经酰胺化得到7‑甲氧基‑1‑萘基丙酰胺，再经霍夫曼降解得到阿戈美拉汀中间体7‑甲氧基‑1‑萘基乙胺。本发明所述的制备方法，反应步骤短，反应条件温和，反应温度‑5~100℃，反应压力常压；不使用叠氮化物，不涉及雷尼镍催化或钯碳催化加氢操作，反应操作简单安全；7‑甲氧基‑1‑萘基乙胺的总收率能够达到67.1%~78.4%，液相纯度能够达到98.1~98.9%。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，属于药物中间体领域。
背景技术
阿戈美拉汀，系统命名：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，CAS号为：138112-76-2，由Servier公司研制，2009年在欧洲上市。阿戈美拉汀既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2c(5HT2c)受体拮抗剂。在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有积极的活性。阿戈美拉汀结构式如下图中化合物I所示，制备阿戈美拉汀的关键中间体为2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，其结构式如下(化合物II)所示：
制备2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的方法很多，专利文献披露的有以下几种：
1、以7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，经格氏试剂加成等多步反应得到7-甲氧基-1-萘乙腈，再经雷尼镍催化还原得到2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺（化合物II）、最后与乙酰氯反应制得阿戈美拉汀（I）。该方法在CN201310288975.4、CN1680284、EP91400526、CN101041629A、CN102875408B、CN101792400B等专利文献中有论述，反应路线大致为：
该路线过长，制备7-甲氧基-1-萘乙腈时，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢试剂以及200℃以上的高温，容易污染环境且能耗高，安全性较差。雷尼镍催化加氢还原反应必须在高压下（3Mpa）进行，对生产设备要求较高，而且加氢反应本身存在一定安全隐患不利于规模工业化生产。
2、以7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯为起始物料，经还原、酯化、叠氮化等多步反应生成阿戈美拉汀，在中国专利CN102993040B中有论述。
此条路线虽然避开了雷尼镍催化加氢反应步骤，但是叠氮化反应中用到了叠氮化钠，属高危管制类试剂；叠氮化钠在热力学上不稳定，高热，碰撞以及与一些过渡金属盐类或二硫化碳反应，生成爆炸性强的叠氮化合物。此外，也可以与酸发生反应，产生具有爆炸性和刺激性臭味的有毒气体叠氮化氢。工业化过程中存在很大安全隐患。
3、以3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸为起始物料，利用柯提斯重排反应制得2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺，在中国专利CN101973897A中有论述。
此路线同样用到了叠氮化合物，工业化存在一定的安全隐患。
上述阿戈美拉汀中间体的制备方法存在反应路线长，反应操作繁琐且安全风险高，反应条件苛刻，工业化难度高等不足，因此阿戈美拉汀中间体2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的制备急需一种合成路线短、反应步骤少、操作简便、反应条件温和，无需特殊设备，各中间体易于分离纯化，适于工业化生产的方法。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足，本发明提供一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，实现以下发明目的：提供一种反应步骤短，反应操作简单安全，反应条件温和的阿戈美拉汀中间体的制备方法，该方法能够避开了雷尼镍催化加氢步骤和叠氮化合物的使用，且具有阿戈美拉汀中间体收率高、纯度高的优势。
为实现上述发明目的，本发明采取以下技术方案：
一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，包括7-甲氧基-1-萘基丙酸的酰氯化，酰胺化，7-甲氧基萘-1-基丙酰胺的霍夫曼降解，后处理四个步骤。所述阿戈美拉汀中间体的制备路线如下所示，以7-甲氧基-1-萘基丙酸（化合物III）为起始物料，经酰氯化得到7-甲氧基-1-萘基丙酰氯，7-甲氧基-1-萘基丙酰氯再经酰胺化得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺（化合物Ⅳ），7-甲氧基-1-萘基丙酰胺经霍夫曼降解得到阿戈美拉汀中间体7-甲氧基-1-萘基乙胺（化合物II）。
以下是对上述技术方案的进一步改进：
步骤（1）7-甲氧基-1-萘基丙酸的酰氯化
7-甲氧基-1-萘基丙酸溶于二氯甲烷后，控制反应体系的温度，微回流状态下，滴加氯化亚砜，滴加时间1~4小时，滴加过程中保持体系的微回流状态，氯化亚砜滴加完毕后继续反应2~6小时，然后减压蒸除二氯甲烷和氯化亚砜，得到7-甲氧基-1-萘基丙酰氯；
所述7-甲氧基-1-萘基丙酸、氯化亚砜的摩尔比为1:1~4；
所述二氯甲烷的加入量为7-甲氧基-1-萘基丙酸质量的10~20倍；
所述控制反应体系的温度，温度为30~40℃。
步骤（2）酰胺化
将7-甲氧基-1-萘基丙酰氯溶于乙酸乙酯中，恒温至-5~5℃，向其中滴加氨水，析出的固体，经过滤、干燥得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺粗品，经纯化后得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺精制品；
以氨水中含有NH3的摩尔量计，所述氨水加入的摩尔量为7-甲氧基-1-萘基丙酸摩尔量的1~3倍；
所述氨水的质量浓度为25wt%~28wt%；
所述乙酸乙酯的加入量为7-甲氧基-1-萘基丙酸质量的6~10倍；
所述纯化，将7-甲氧基-1-萘基丙酰胺粗品溶于乙醇中，加热并加入活性炭脱色，热过滤除去活性炭后得到的滤液降温至0~5℃析晶1~8小时，抽滤，滤出物经烘干得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺精制品。
步骤（3）7-甲氧基-1-萘基丙酰胺的霍夫曼降解
碱溶液恒温至-5~5℃，向其中加入卤化试剂后再加入7-甲氧基-1-萘基丙酰胺，然后升温至25℃并保温反应0.5~1小时，接着升温至80~100℃并保温反应，TLC（薄层色谱法）监控反应体系中7-甲氧基-1-萘基丙酰胺的原料点消失，为反应终点；
所述碱溶液，其中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸钾中的一种；
所述碱溶液中碱的摩尔量为7-甲氧基萘-1-基丙酰胺摩尔量的1~10倍；
所述卤化试剂为溴素、次氯酸钠、次溴酸钠中的一种；
所述7-甲氧基-1-萘基丙酰胺、卤化试剂的摩尔比为1:1~3。
步骤（4）后处理
反应完毕降至室温后，用盐酸调节反应液的pH=2~4，加入萃取剂萃取反应液，分出含有产物的水相；将分出的水相用氢氧化钠水溶液调节pH=9~14后再用萃取剂将水相萃取2~3次，合并萃取得到的有机相，减压脱除萃取剂后得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；
所述萃取剂为甲苯，乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种；
所述盐酸的浓度为1~3mol/L；
所述氢氧化钠水溶液的浓度为10wt%~20wt%。
本发明的有益效果：
1、本发明所述的制备方法，反应步骤短，反应条件相对温和，反应温度-5~100℃，反应压力常压；
2、本发明所述的制备方法，不使用叠氮化物，不涉及雷尼镍催化或钯碳催化加氢操作，反应操作简单安全；
3、本发明所述的制备方法能够高收率的制备出高纯度的阿戈美拉汀中间体，7-甲氧基-1-萘基乙胺的总收率能够达到67.1%~78.4%，液相纯度能够达到98.1~98.9%。
附图说明
图1是本发明制备的7-甲氧基-1-萘基乙胺的核磁氢谱图；
图2是本发明制备的7-甲氧基-1-萘基乙胺的核磁碳谱图。
具体实施方式：
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：一种阿戈美拉汀中间体的制备方法
1、7-甲氧基-1-萘基丙酸的酰氯化
1L的玻璃反应烧瓶中，依次加入863.40克的二氯甲烷，57.56g(0.25mol)7-甲氧基-1-萘基丙酸，升温至35℃，至7-甲氧基-1-萘基丙酸全部溶解。控温35℃，微回流状态下，将59.48g（0.5mol）氯化亚砜慢慢滴加至反应体系，滴加时间2小时，滴加过程中保持体系的微回流状态，滴加完毕，继续反应3.5小时。反应完毕，减压蒸除二氯甲烷以及过量的氯化亚砜，得到7-甲氧基-1-萘基丙酰氯。
2、酰胺化
将步骤1中得到的7-甲氧基-1-萘基丙酰氯全部溶解于460克乙酸乙酯中，反应体系在冰水浴下恒温至0℃，将24.89g 质量浓度26wt%的氨水（含0.38mol NH3）慢慢滴加至反应体系中，随着反应的进行，反应液中慢慢析出大量淡黄色固体。反应毕，经过滤，干燥得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺粗品55.0g。将粗品溶于400ml的95%乙醇中，加热溶解，加入3g活性炭脱色，热过滤。滤液降温至2℃，保温析晶2小时，抽滤，收集滤饼烘干得7-甲氧基-1-萘基丙酰胺精制品51.2g，HPLC纯度98.2%，收率87.7%（以7-甲氧基-1-萘基丙酸计）。
3、7-甲氧基-1-萘基丙酰胺的霍夫曼降解
500ml三口反应瓶中，加入10wt%的NaOH水溶液300g，加冰盐浴恒温至0℃，加入20.78克(0.13mol)溴素，然后慢慢加入7-甲氧基-1-萘基丙酰胺22.93g(0.1mol)，加毕，反应体系逐渐升温至室温（25℃左右）保温反应1h，然后加热升温至90℃继续保温，TLC监控反应体系中7-甲氧基-1-萘基丙酰胺的原料点消失，为反应终点。
4、后处理
反应毕，反应体系降至室温，用2.0mol/L盐酸调节反应液的pH=2.5，加入150ml甲苯萃取反应液，分出含有产物的水相；将水相用15wt%的氢氧化钠水溶液调节pH=10，加入100ml/次的甲苯，将水相萃取3次，合并萃取的有机相，减压脱除萃取剂，得到淡黄色的粘稠液体产品即为7-甲氧基-1-萘基乙胺；
实施例1中，共得到18.2克7-甲氧基-1-萘基乙胺，以7-甲氧基-1-萘基丙酰胺计，7-甲氧基-1-萘基乙胺的收率89.4%，HPLC纯度98.9%。
实施例2：一种阿戈美拉汀中间体的制备方法
1、7-甲氧基-1-萘基丙酸的酰氯化
1L的玻璃反应烧瓶中，依次加入575.6克的二氯甲烷，57.56g(0.25mol)7-甲氧基-1-萘基丙酸，升温至30℃，至7-甲氧基-1-萘基丙酸全部溶解。控温30℃，微回流状态下，将氯化亚砜29.74g（0.25mol）慢慢滴加至反应体系，滴加时间1小时，滴加过程中保持体系的微回流状态，滴加完毕，继续反应2小时。反应完毕，减压蒸除溶剂以及过量的氯化亚砜，得到7-甲氧基-1-萘基丙酰氯。
2、酰胺化
将步骤1中得到的7-甲氧基-1-萘基丙酰氯全部溶解于345.36克乙酸乙酯中，反应体系在冰水浴下恒温至-5℃，25wt%的17.03g氨水（约含0.25mol NH3）慢慢滴加至反应体系中，随着反应的进行，反应液中慢慢析出大量淡黄色固体。反应毕，经过滤，干燥得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺粗品52.0g。将粗品溶于约400ml的95%乙醇中，加热溶解，加入3g活性炭脱色，热过滤。滤液降温至0℃，保温析晶1小时，抽滤，收集滤饼烘干得7-甲氧基-1-萘基丙酰胺精制品47.7g，HPLC纯度98.4%，以7-甲氧基-1-萘基丙酸计，7-甲氧基-1-萘基丙酰胺收率81.9%。
3、7-甲氧基萘-1-基丙酰胺的霍夫曼降解
500ml三口反应瓶中，加入10wt%的氢氧化钾溶液56.11g，加入次氯酸钠质量浓度13wt%的次氯酸钠溶液57.26克，加冰盐浴恒温至-5℃，慢慢加入7-甲氧基-1-萘基丙酰胺22.93g(0.1mol)，加毕，反应体系逐渐升温至室温（25℃左右）保温反应0.5h，然后加热升温至80℃继续保温反应，TLC监控反应体系中7-甲氧基-1-萘基丙酰胺的原料点消失，为反应终点。
4、后处理
反应毕，反应体系降至室温，用1.0mol/L盐酸调节反应液的pH=2，加入150ml乙酸乙酯萃取反应液，分出含有产物的水相；将水相用10wt%的氢氧化钠水溶液调节pH=9，加入100ml/次的乙酸乙酯，将水相萃取3次，合并萃取的有机相，减压脱除萃取剂，得到淡黄色的粘稠液体产品即为7-甲氧基-1-萘基乙胺；
实施例2中，共得到16.8克7-甲氧基-1-萘基乙胺，以7-甲氧基-1-萘基丙酰胺计，7-甲氧基-1-萘基乙胺的收率81.9%，HPLC纯度98.1%。
实施例3：一种阿戈美拉汀中间体的制备方法
1、7-甲氧基-1-萘基丙酸的酰氯化
2L的玻璃反应烧瓶中，依次加入1151.20克的二氯甲烷，57.56g(0.25mol)7-甲氧基-1-萘基丙酸，升温至40℃，至全溶。控温40℃，微回流状态下，将氯化亚砜118.97g（1mol）慢慢滴加至反应体系，滴加时间4小时，滴加过程中保持体系的微回流状态，滴加完毕，继续反应6小时。反应完毕，减压蒸除溶剂以及过量的氯化亚砜，得到7-甲氧基-1-萘基丙酰氯。
2、酰胺化
将步骤1中得到的7-甲氧基-1-萘基丙酰氯全部溶解于575.6克乙酸乙酯中，反应体系在冰水浴下恒温至5℃，28wt%氨水45.62g（约含0.75mol NH3）慢慢滴加至反应体系中，随着反应的进行，反应液中慢慢析出大量淡黄色固体。反应毕，经过滤，干燥得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺粗品56.0g。将粗品溶于约400ml的95%乙醇中，加热溶解，加入3g活性炭脱色，热过滤。滤液降温至5℃，保温析晶8小时，抽滤，收集滤饼烘干得7-甲氧基-1-萘基丙酰胺精制品52.3g，HPLC纯度98.4%，收率89.8%（以7-甲氧基-1-萘基丙酸计）。
3、7-甲氧基萘-1-基丙酰胺的霍夫曼降解
2L三口反应瓶中，加入10wt%的碳酸钾溶液1382.06g，加入次溴酸钠质量浓度13wt%的次溴酸钠溶液274.37克，加冰盐浴恒温至5℃，慢慢加入7-甲氧基-1-萘基丙酰胺22.93g(0.1mol)，加毕，反应体系逐渐升温至室温（25℃左右）保温反应1小时，然后加热升温至100℃继续保温反应，TLC监控反应体系中7-甲氧基-1-萘基丙酰胺的原料点消失，为反应终点。
4、后处理
反应毕，反应体系降至室温，用3.0mol/L盐酸调节反应液的pH=4，加入150ml二氯甲烷萃取反应液，分出含有产物的水相；将水相用20wt%的氢氧化钠水溶液调节pH=14，加入100ml/次的二氯甲烷，将水相萃取2次，合并萃取的有机相，减压脱除萃取剂，得到淡黄色的粘稠液体产品即为7-甲氧基-1-萘基乙胺；
实施例3中，共得到17.3g克7-甲氧基-1-萘基乙胺，以7-甲氧基-1-萘基丙酰胺计，7-甲氧基-1-萘基乙胺的收率84.9%，HPLC纯度98.8%。
本发明制备的7-甲氧基-1-萘基乙胺的核磁氢谱测试数据：
δH (400 MHz, CDCl3) 1.64 (2H, br, NH2), 3.12 (4H, m, NH2-CH2-CH2),3.89 (3H, s, OCH3), 7.12 (1H, dd, J 8.9, 2.4, H-6), 7.24 (3H, m, H-2, H-3, H-8), 7.62 (1H, d, J 7.8, H-4), 7.71 (1H, d, J 8.9, H-5)；
本发明制备的7-甲氧基-1-萘基乙胺的核磁碳谱数据：
δc (100 MHz, CDCl3) 37.17, 42.29, 55.37, 102.58, 117.88, 123.19,126.76, 127.24, 129.41, 130.35, 133.09, 134.29, 157.74。
Claims (5)
1.一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于：包括7-甲氧基-1-萘基丙酸的酰氯化，酰胺化，7-甲氧基萘-1-基丙酰胺的霍夫曼降解，后处理四个步骤；
所述7-甲氧基-1-萘基丙酸的酰氯化，将7-甲氧基-1-萘基丙酸溶于二氯甲烷后，控制反应体系的温度，微回流状态下，滴加氯化亚砜，滴加时间1~4小时，滴加过程中保持体系的微回流状态，氯化亚砜滴加完毕后继续反应2~6小时，然后减压蒸除二氯甲烷和氯化亚砜，得到7-甲氧基-1-萘基丙酰氯；
所述7-甲氧基-1-萘基丙酸、氯化亚砜的摩尔比为1:1~4；
所述控制反应体系的温度，温度为30~40℃；
所述酰胺化，将7-甲氧基-1-萘基丙酰氯溶于乙酸乙酯中，恒温至-5~5℃，向其中滴加氨水，析出的固体，经过滤、干燥得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺粗品，经纯化后得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺精制品；
所述7-甲氧基-1-萘基丙酰胺的霍夫曼降解，将碱溶液恒温至-5~5℃，向其中加入卤化试剂后再加入7-甲氧基-1-萘基丙酰胺，然后升温至25℃并保温反应0.5~1小时，接着升温至80~100℃并保温反应，薄层色谱法监控反应体系中7-甲氧基-1-萘基丙酰胺的原料点消失，为反应终点；
所述碱溶液，其中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸钾中的一种；
所述碱溶液中碱的摩尔量为7-甲氧基萘-1-基丙酰胺摩尔量的1~10倍；
所述卤化试剂为溴素、次氯酸钠、次溴酸钠中的一种；
所述7-甲氧基-1-萘基丙酰胺、卤化试剂的摩尔比为1:1~3。
2.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于：
所述二氯甲烷的加入量为7-甲氧基-1-萘基丙酸质量的10~20倍。
3.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于：
以氨水中含有NH3的摩尔量计，所述氨水加入的摩尔量为7-甲氧基-1-萘基丙酸摩尔量的1~3倍；
所述氨水的质量浓度为25wt%~28wt%；
所述乙酸乙酯的加入量为7-甲氧基-1-萘基丙酸质量的6~10倍；
所述纯化，将7-甲氧基-1-萘基丙酰胺粗品溶于乙醇中，加热并加入活性炭脱色，热过滤除去活性炭后得到的滤液降温至0~5℃析晶1~8小时，抽滤，滤出物经烘干得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺精制品。
4.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀中间体的合成方法，其特征在于：
所述后处理，反应完毕降至室温后，用盐酸调节反应液的pH=2~4，加入萃取剂萃取反应液，分出含有产物的水相，用氢氧化钠水溶液将水相的pH调节至9~14，然后再用萃取剂将水相萃取2~3次，合并萃取得到的有机相，减压脱除萃取剂后得到7-甲氧基-1-萘基乙胺。
5.根据权利要求4所述的一种阿戈美拉汀中间体的合成方法，其特征在于：
所述萃取剂为甲苯，乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种；
所述盐酸的浓度为1~3mol/L；
所述氢氧化钠水溶液的浓度为10wt%~20wt%。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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