CN114292236A - 一种依托咪酯中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依托咪酯中间体的制备方法，属于依托咪酯合成技术领域。该方法包括(1)R‑(+)‑N‑(α‑甲基苄基)甘氨酸乙酯的制备，(2)R‑(+)‑N‑(α‑甲基苄基)‑N‑甲酰基甘氨酸乙酯的制备，(3)1‑(α‑甲基苄基)‑2‑甲酰胺‑3‑乙烯醇钠‑4‑甲酸乙酯的制备和(4)1‑(α‑甲基苄基)‑2‑巯基咪唑‑5‑甲酸乙酯的制备。该方法以R‑(+)‑α‑甲基苄胺为起始物料，所得产品有关物质、异构体杂质等检查项优于其他的合成路线制得的产品，原料易得，操作和后处理相对简单，收率稳定。
Description
技术领域
本发明属于依托咪酯合成技术领域，具体涉及一种依托咪酯中间体的制备方法。
背景技术
依托咪酯系一种咪唑类衍生物催眠性静脉全麻药，安全性大，是麻醉诱导常用的药物之一，因其独特的药理特点，特别适用于休克、心脏病、高血压以及老年患者的麻醉。对中枢神经系统作用与巴比妥类相似。其催眠作用强，药效约为硫喷妥钠的12倍，无镇痛作用。麻醉起效快，静脉注射后20秒即产生麻醉，麻醉维持约5分钟，苏醒迅速，增加剂量作用持续时间也相应延长。其突出优点是对心血管系统无负面影响，毒性很低，对呼吸和循环系统的影响较小，临床应用已有30多年的历史。其结构式如下所示，分子式C14H16N2O2，分子量244.29。
依托咪酯上世纪八十年代年研制成功，是先合成消旋体，经过拆分而获得(上海医药工业研究院,催眠镇静麻醉药甲苄咪唑试制研究,医药工业,1979,4:18)。但是目前的合成方法制备得到的依托咪酯的杂质较多，并且稳定性差，无法满足依托咪酯在实际医用中的需要。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种依托咪酯中间体的制备方法，该方法以R-(+)-α-甲基苄胺为起始物料，所得产品有关物质、异构体杂质等检查项优于其他的合成路线制得的产品，原料易得，操作和后处理相对简单，收率稳定。
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种依托咪酯中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)R-(+)-N-(α-甲基苄基)甘氨酸乙酯的制备：
向反应容器中加入R-(+)-α-甲基苄胺、甲苯、三乙胺，搅拌，冷却，缓慢滴加氯乙酸乙酯，有固体析出，升高温度反应，有大量固体析出，冷却，停止搅拌，放料抽滤，滤饼用热的甲苯洗涤，合并有机相，用纯化水洗涤两次，分出有机相，干燥、过滤，减压回收溶剂和馏分，得微黄色液体；
(2)R-(+)-N-(α-甲基苄基)-N-甲酰基甘氨酸乙酯的制备：
室温下向反应容器中加入步骤(1)制得液体、甲苯，搅拌，再加入甲酸，加热回流，冷却，纯化水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、纯化水洗涤，干燥，抽滤，减压回收甲苯和馏分，得微黄色粘稠状液体；
(3)1-(α-甲基苄基)-2-甲酰胺-3-乙烯醇钠-4-甲酸乙酯的制备：
向反应容器中加入步骤(2)制得液体、甲苯，搅拌，冷却，加入甲酸乙酯，分多次加入氢化钠，反应液在室温下继续反应6小时，停止搅拌，反应液用纯化水洗，合并水层；
(4)1-(α-甲基苄基)-2-巯基咪唑-5-甲酸乙酯的制备：
向步骤(3)所得水层中加入乙醇，缓慢滴加浓盐酸，加入硫氰酸钾，搅拌，40～50℃反应6小时，分取有机层，减压除去溶剂乙醇，用氯仿溶解，用纯化水洗涤；干燥、过滤、减压蒸去氯仿，得黄色粘稠状液体，即得R-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯，继而进行氧化反应即得到终产品依托咪酯。
所述依托咪酯中间体的制备方法，步骤(1)，在500ml反应瓶中，加入R-(+)-α-甲基苄胺24.0g、甲苯70.0g、三乙胺25.0g，搅拌，冷却，缓慢滴加氯乙酸乙酯25.0g，滴加过程温度控制在40℃以下，有固体析出，加热至50～60℃反应8小时，有大量固体析出，冷却，停止搅拌，放料抽滤，滤饼用热的甲苯洗涤，合并有机相，用纯化水洗涤两次，每次用纯化水50.0ml，分出有机相，用10.0g无水硫酸钠干燥2小时、过滤，在真空-0.07MPa～-0.09MPa、70℃以下条件下回收溶剂，减压蒸馏收集118-124℃/2mmHg馏分，得微黄色液体。
所述依托咪酯中间体的制备方法，步骤(2)，在500ml反应瓶中，室温下加入步骤(1) 制得液体33.0g、甲苯70.0g，搅拌，再加入质量分数为88％的甲酸溶液12.0g，加热回流反应 2小时，冷却，纯化水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、纯化水洗涤，用10g无水硫酸钠干燥2 小时，抽滤，在真空-0.07MPa～-0.09MPa、70℃以下条件下减压回收甲苯，减压蒸馏收集 150-160℃/2mmHg馏分，得微黄色粘稠状液体。
所述依托咪酯中间体的制备方法，步骤(3)，在500ml反应瓶中，加入步骤(2)制得液体32.0g、甲苯74.0g，搅拌，冷却，加入甲酸乙酯30.0g，分三次加入质量分数为60％的氢化钠45.0g，每次加入氢化纳溶液15.0g；反应液在室温下继续反应6小时，停止搅拌，反应液用纯化水洗，合并水层。
所述依托咪酯中间体的制备方法，步骤(4)，在500ml反应瓶中，在步骤(3)所得水层加入乙醇30.0g，缓慢滴加浓盐酸27.0g，加入硫氰酸钾20.0g，搅拌，40～50℃反应6小时，取有机层，在-0.07～-0.09MPa条件下减压除去溶剂乙醇，用氯仿120.0g溶解，用纯化水洗涤；用无水硫酸钠10.0g干燥、过滤、在-0.075～-0.09MPa条件下减压蒸去氯仿，得黄色粘稠状液体，即得R-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯，继而进行氧化反应即得到终产品依托咪酯。
有益效果：与现有的技术相比，本发明的优点包括：
本发明以R-(+)-α-甲基苄胺为起始物料，合成依托咪酯重要的中间体R-(+)-1-(1-苯乙基) -2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯，进而合成依托咪酯的方法。所得产品单个杂质不大于0.5％，对映异构体杂质不大于0.5％，同时原料易得，操作和后处理相对简单，收率由原来的62％提高到 80％，符合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1
通过不断优化，反应路线如下所示：
制备过程如下：
1、R-(+)-N-(α-甲基苄基)甘氨酸乙酯的制备(缩合)
在500ml反应瓶中，加入R-(+)-α-甲基苄胺24.0g、甲苯70.0g、三乙胺25.0g，搅拌，冷却，缓慢滴加氯乙酸乙酯25.0g(温度控制在40℃以下)，有固体析出，加热至50～60℃反应 8小时，有大量固体析出(三乙胺盐酸盐)，冷却，停止搅拌，放料抽滤，滤饼用热的甲苯洗涤，合并有机相，用纯化水洗涤两次，每次用纯化水50.0ml，分出有机相，用10.0g无水硫酸钠干燥2小时、过滤，减压回收溶剂(真空-0.07MPa～-0.09MPa，70℃以下)，减压蒸馏收集118-124℃/2mmHg馏分，得微黄色液体。
2、R-(+)-N-(α-甲基苄基)-N-甲酰基甘氨酸乙酯的制备(加成)
在500ml反应瓶中，室温下加入上步制得液体33.0g、甲苯70.0g，搅拌，再加入质量分数为88％的甲酸溶液12.0g，加热回流反应2小时，冷却，纯化水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、纯化水洗涤，用10g无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，减压回收甲苯(真空-0.07MPa～-0.09 MPa，70℃以下)，减压蒸馏收集150-160℃/2mmHg馏分，得微黄色粘稠状液体。
3、1-(α-甲基苄基)-2-甲酰胺-3-乙烯醇钠-4-甲酸乙酯的制备(加成)
在500ml反应瓶中，加入上步制得液体32.0g、甲苯74.0g，搅拌，冷却，加入甲酸乙酯 30.0g，加入质量分数为60％氢化钠溶液45.0g，氢化钠溶液分三次加入，每次加入15.0g，反应液在室温下继续反应6小时，停止搅拌，反应液用纯化水洗，合并水层。
4、1-(α-甲基苄基)-2-巯基咪唑-5-甲酸乙酯的制备(环合)
在500ml反应瓶中，在上步所得水层加入乙醇30.0g，缓慢滴加浓盐酸27.0g，加入硫氰酸钾20.0g，搅拌，40～50℃反应6小时，取有机层，减压(-0.07～-0.09MPa)除去溶剂乙醇，用氯仿120.0g溶解，用纯化水洗涤；用无水硫酸钠10.0g干燥、过滤、减压(-0.075～-0.09MPa) 蒸去氯仿，得黄色粘稠状液体，即得R-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯，继而进行氧化反应即得到终产品依托咪酯，产品收率为80％，检测发现所得产品单个杂质不大于0.5％，对映异构体杂质不大于0.5％。
Claims (5)
1.一种依托咪酯中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)R-(+)-N-(α-甲基苄基)甘氨酸乙酯的制备：
向反应容器中加入R-(+)-α-甲基苄胺、甲苯、三乙胺，搅拌，冷却，缓慢滴加氯乙酸乙酯，有固体析出，升高温度反应，有大量固体析出，冷却，停止搅拌，放料抽滤，滤饼用热的甲苯洗涤，合并有机相，用纯化水洗涤两次，分出有机相，干燥、过滤，减压回收溶剂和馏分，得微黄色液体；
(2)R-(+)-N-(α-甲基苄基)-N-甲酰基甘氨酸乙酯的制备：
室温下向反应容器中加入步骤(1)制得液体、甲苯，搅拌，再加入甲酸，加热回流反应2小时，冷却，纯化水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、纯化水洗涤，干燥，抽滤，减压回收甲苯和馏分，得微黄色粘稠状液体；
(3)1-(α-甲基苄基)-2-甲酰胺-3-乙烯醇钠-4-甲酸乙酯的制备：
向反应容器中加入步骤(2)制得液体、甲苯，搅拌，冷却，加入甲酸乙酯，分多次加入氢化钠，反应液在室温下继续反应6小时，停止搅拌，反应液用纯化水洗，合并水层；
(4)1-(α-甲基苄基)-2-巯基咪唑-5-甲酸乙酯的制备：
向步骤(3)所得水层中加入乙醇，缓慢滴加浓盐酸，加入硫氰酸钾，搅拌，40～50℃反应6小时，分取有机层，减压除去溶剂乙醇，用氯仿溶解，用纯化水洗涤；干燥、过滤、减压蒸去氯仿，得黄色粘稠状液体，即得R-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯，继而进行氧化反应即得到终产品依托咪酯。
2.根据权利要求1所述依托咪酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)，在500ml反应瓶中，加入R-(+)-α-甲基苄胺24.0g、甲苯70.0g、三乙胺25.0g，搅拌，冷却，缓慢滴加氯乙酸乙酯25.0g，滴加过程温度控制在40℃以下，有固体析出，加热至50～60℃反应8小时，有大量固体析出，冷却，停止搅拌，放料抽滤，滤饼用热的甲苯洗涤，合并有机相，用纯化水洗涤两次，每次用纯化水50.0ml，分出有机相，用10.0g无水硫酸钠干燥2小时、过滤，在真空-0.07MPa～-0.09MPa、70℃以下条件下回收溶剂，减压蒸馏收集118-124℃/2mmHg馏分，得微黄色液体。
3.根据权利要求1所述依托咪酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)，在500ml反应瓶中，室温下加入步骤(1)制得液体33.0g、甲苯70.0g，搅拌，再加入质量分数为88％的甲酸溶液12.0g，加热回流反应2小时，冷却，纯化水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、纯化水洗涤，用10g无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，在真空-0.07MPa～-0.09MPa、70℃以下条件下减压回收甲苯，减压蒸馏收集150-160℃/2mmHg馏分，得微黄色粘稠状液体。
4.根据权利要求1所述依托咪酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)，在500ml反应瓶中，加入步骤(2)制得液体32.0g、甲苯74.0g，搅拌，冷却，加入甲酸乙酯30.0g，分三次加入质量分数为60％的氢化钠溶液45.0g，每次加入氢化钠溶液15.0g；反应液在室温下继续反应6小时，停止搅拌，反应液用纯化水洗，合并水层。
5.根据权利要求1所述依托咪酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)，在500ml反应瓶中，在步骤(3)所得水层加入乙醇30.0g，缓慢滴加浓盐酸27.0g，加入硫氰酸钾20.0g，搅拌，40～50℃反应6小时，取有机层，在-0.07～-0.09MPa条件下减压除去溶剂乙醇，用氯仿120.0g溶解，用纯化水洗涤；用无水硫酸钠10.0g干燥、过滤、在-0.075～-0.09MPa条件下减压蒸去氯仿，得黄色粘稠状液体，即得R-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯，继而进行氧化反应即得到终产品依托咪酯。
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