CN1142170C - 9－[2－[[[双（三甲基乙酰氧）甲基]氧磷基]甲氧基]－乙基]腺嘌呤晶体，制备方法和晶体的应用 - Google Patents
9－[2－[[[双（三甲基乙酰氧）甲基]氧磷基]甲氧基]－乙基]腺嘌呤晶体，制备方法和晶体的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(阿德福韦酯)晶体，其空间群为Cc，晶胞参数：a＝13.087(5)，α＝90.00(2)°，b＝24.698(8)，β＝100.68(3)°，c＝8.319(2)，γ＝90.00(3)°，Z＝4，晶胞体积2637.6(15)3。本发明也涉及用无水乙醇对9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤结晶得到所述9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体的方法。本发明也涉及上述晶体在制备抗病毒药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(阿德福韦酯)的一种新颖晶体，本发明也涉及所述晶体的制备方法，本发明进一步还涉及该晶体的应用。
背景技术
阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，简称AD)的化学结构式为9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤，它对HIV、HBV、人CMV、HSV-1和HSV-2都具有较强的体外抗病毒活性，且可抑制HSB-2细胞中人体疱疹病毒6(HHV-6)的复制，因此可抑制HHV-6-引起的细胞病变效应和HHV-6-特定抗原表达。体内给药后，该化合物还能明显地延缓MSV-诱发的肿瘤形成和小鼠的死亡及明显抑制FLV-引起的脾肿大。
临床研究发现，阿德福韦酯能有效地治疗HIV感染的病人，其毒性较低。除此之外，阿德福韦酯也可用作慢性肝炎B(HBV)的初步治疗或与其它抗HBV药物结合用药。
基于阿德福韦酯的上述广泛应用，人们很需要低成本，使用性能好的阿德福韦酯。
美国专利4,724,233和4,808,716，EP 481,214等揭示了阿德福韦酯及其制备方法，其所制备的都为无定形形式，其物理性能不利于后续的使用。
WO 99/04774(PCT/US98/15304)揭示了含AD结晶的组合物及其应用，其还涉及了合成AD的方法。该对比文献中以腺嘌呤为起始物，通过使用碳酸乙烯酯、溴代三甲基硅烷、氯代甲基新戊酸酯、乙氰及甲苯等反应试剂，合成得到含AD的混合液，然后再用选自丙酮、二正丁基醚的混合液，乙酸乙酯和二正丙基醚的混合液，叔丁醇和二正丁基醚的混合液，二氯甲烷和二正丁基醚的混合液，乙醚和二正丙基醚的混合液，四氢呋喃和二正丁基醚的混合液，乙酸乙酯和二正丁基醚的混合液，四氢吡喃和二正丁基醚的混合液，乙酸乙酯和乙醚的混合液，叔丁基·甲基醚，乙醚，二正丁基醚，叔丁醇，甲苯，乙酸异丙酯或乙酸乙酯的溶剂进行结晶，得到AD晶体，结晶收率低于50％。总收率低于10％。
上述部分试剂和结晶溶剂或依赖于国外进口，或其成本昂贵，从而大大提高了阿德福韦酯晶体的生产成本，不利于阿德福韦酯的使用，收率低，溶剂消耗量大，部分溶剂毒性高，不利于环境保护。
本技术领域长期以来一直致力于开发出生产成本低、使用效果好的新颖的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新颖的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体。
本发明的再一个目的是提供所述9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供高效安全的抗病毒特别是抗HBV、HIV、人CMV、HSV-1、HSV-2和人体疱疹病毒6(HHV-6)的药物。
本发明的另一个目的是提供含有所述晶体的药物组合物。
本发明的构思是通过下列技术方案来实施的：
一种9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(阿德福韦酯)晶体，为单斜晶系，空间群为Cc，晶胞参数：a＝13.087(5)，α＝90.00(2)O，b＝24.698(8)，β＝100.68(3)O，c＝8.319(2)，γ＝90.00(3)O，Z＝4，晶胞体积2637.6(15)3。
所述的晶体可用于制备抗病毒药物，特别是抗病毒药物的组合物。根据药学领域的常规技术，本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体可配制成各种剂型，如片剂、胶囊剂等。药学领域的普通技术人员可根据常规技术选择合适的药学上可接受的赋形剂来制备所需的药物组合物。
本发明无定形9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤是通过下列反应流程制得的：
a.Et3N，b.TsCl，c.KOH/NaOH，d.DMF，e.CH3ONa/DMF/CH2Cl2
f.Me3SiCl/CH2Cl2/H2O/催化剂A和/或B，g.NMP/催化剂A和/或B
所述的催化剂A是含溴的无机化合物或含溴的有机化合物，优选地选自溴化钠、溴化钾、溴化铵、(R1R2R3)NBr，其中R1、R2和R3可相同或不同，各自独立地选自C1-16直链或支链烃基。所述的催化剂B是含碘的无机化合物或含碘的有机化合物，优选地选自碘化钠、碘化钾、碘化铵或(R1R2R3)NI，其中R1、R2和R3的定义同上。
所述的催化剂A和催化剂B可单独使用或组合物使用，对其混合比例没有特别限制。
本发明所述的晶体是通过下列步骤制得的：
将上述所得的无定形9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)加热溶于无水乙醇中，趁热滤去不溶物，搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥，得到9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体。
附图说明
图1是9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤结晶的结构及原子编号图。
图2是9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤结晶单位晶胞的堆积图。
具体实施方式
本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体(C2OH32N5O8P)是用无水乙醇结晶得到的无色晶体，分子量为501.48，密度为1.266g/cm3，F(000)＝1064，不对称单元含有一个分子。该晶体的外形呈针状，尺寸为0.35×0.10×0.08mm。晶体属单斜晶系，空间群为Cc。在温度295(2)K、波长0.71073下测定得到的晶胞参数如下：
a＝13.087(5)，α＝90.00(2)O；b＝24.698(8)，β＝100.68(3)O；
c＝8.319(2)，γ＝90.00(3)O；Z＝4，晶胞体积2637.6(15)3。
表1 9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体的原
子坐标(×104)和当量各向同性替代参数
(equivalent isotropic displacement parameters)(2×103)
x y z U(eq)
C(1) -2459(4) 490(2) -183(6) 50(2)
N(1) -2519(4) 626(2) -1748(5) 58(2)
C(2) -2560(5) 1149(2) -2077(6) 71(2)
N(2) -2552(4) 1580(2) -1149(6) 70(2)
C(3) -2494(4) 1437(2) 386(6) 55(2)
C(4) -2453(4) 903(2) 949(7) 52(2)
N(3) 4 -2488(3) 1766(2) 1718(5) 51(1)
C(5) -2438(5) 1423(2) 2979(6) 75(2)
N(4) -2418(4) 904(2) 2632(5) 66(2)
N(5) -2451(3) -37(2) 170(5) 65(2)
C(6) -2444(4) 2360(2) 1712(6) 55(2)
C(7) -1408(4) 2569(2) 2559(6) 62(2)
O(1) -645(3) 2398(1) 1640(4) 61(1)
C(8) 380(5) 2548(3) 2467(8) 75(2)
P(1) 1295(1) 2290(1) 1272(2) 78(1)
O(2) 915(3) 1688(2) 804(5) 89(2)
C(9) 127(6) 1550(4) -470(8) 112(3)
O(3) 553(4) 1218*2) -1567(5) 105(2)
C(10) 343(5) 1306(3) -3142(8) 78(2)
O(4) -206(6) 1673(2) -3712(7) 151(2)
C(11) 824(5) 904(2) -4111(7) 70(2)
C(12) 591(8) 351(3) -3679(11) 152(3)
C(13) 434(8) 976(4) -5912(10) 162(4)
C(14) 1975(7) 993(5) -3729(16) 185(5)
O(5) 2225(3) 2171(2) 2636(5) 71(1)
C(15) 3243(5) 2251(2) 2432(8) 79(2)
O(6) 3643(3) 1782(2) 1777(5) 81(2)
C(16) 3967(6) 1374(3) 2846(8) 91(2)
O(7) 3975(5) 1419(3) 4223(7) 145(3)
C(17) 4212(6) 884(3) 1966(12) 108(3)
C(18) 4874(8) 507(5) 3123(16) 207(6)
C(19) 3198(7) 587(4) 1388(15) 173(5)
C(20) 4726(7) 1019(4) 526(11) 142(4)
O(8) 1464(5) 2630(2) -47(6) 128(2)
H(2) -2602 1228 -3180 85
H(5) -2418 1546 4041 90
H(5A) -2484 -274 -597 78
H(5B) -2414 -141 1167 78
H(6A) -2983 2503 2252 66
H(6B) -2580 2488 590 66
H(7A) -1422 2963 2621 75
H(7B) -1243 2425 3662 75
H(8A) 521 2392 3557 90
H(8B) 438 2940 2564 90
H(9A) -174 1875 -1025 134
H(9B) -416 1355 -60 134
H(12A) 1055 103 -4073 228
H(128) -113 263 -4167 228
H(12C) 6777 320 -2511 228
H(13A) -240 811 -6208 243
H(13B) 907 805 -6170 243
H(13C) 385 1356 -6510 243
H(14A) 2118 1375 -3622 278
H(14B) 2283 847 -4597 278
H(14C) 2261 813 -2723 278
H(15A) 3673 2338 3480 94
H(15B) 3269 2556 1704 94
H(18A) 49992 659 4203 311
H(18B) 5528 455 2779 311
H(18C) 4528 163 3129 311
H(19A) 2988 408 2298 259
H(19B) 3291 323 578 259
H(19C) 2672 843 919 259
H(20A) 5071 1364 707 213
H(20B) 4208 1035 -454 213
H(20C) 5225 742 412 213
上述的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体是这样制备的：
(1)向反应容器中加入亚磷酸二乙酯、多聚甲醛，0℃以下加入磺酰氯，三乙胺，反应完成，得到反应产物(I)；
(2)向反应容器中加入由碳酸二乙酯、乙二醇及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)组成的混合液反应后，再加入氢氧化钠和腺嘌呤，直至腺嘌呤含量≤0.3％。加入醋酸异丙酯，得到反应产物(II)；
(3)依次加入步骤(2)得到的反应产物(II)、DMF、CH3ONa，搅拌后加入由步骤(1)得到的反应产物(I)及DMF组成的混合液，搅拌后加入二氯甲烷，回流，再常温搅拌，得浅褐色固体(III)，即9-[2-(二乙基磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤；
(4)向反应容器中依次加入(III)，二氯甲烷，氯代三甲基硅烷，加入所述的催化剂A和/或B，搅拌至反应完全，调pH3.0～3.5，得9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤产物(IV，PMEA)；
(5)向(IV)中加入新戊酸氯甲酯，NMP和三乙胺，加所述的催化剂A和/或催化剂B，搅拌至反应完全，再加入醋酸异丙酯搅拌后滤除固体，蒸去溶剂，加入丙酮和正丁醚，搅拌得粗品9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)。
(6)将所得无定形的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品(V)加热溶于无水乙醇中，趁热滤去不溶物，于室温下搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥，得到9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，所述的粗品(V)与无水乙醇的用量重量比为1∶1～10，优选重量比为1∶2～4。在较佳技术方案中，重复以上操作，直至9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤含量≥99.0％(HPLC)，mp99～101℃，收率85～95％。
下面结合具体实施例来阐述本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体及其制备方法。
实施例1
二乙基磺酸氧甲磷酸酯(I)的合成
往N2保护的反应釜中依次加入亚磷酸二乙酯(购自浙江兰溪嘉华化工有限公司)1.0Kg(7.24摩尔)、多聚甲醛(购自上海溶剂厂，ACS：3525-89-4)0.28kg(8.77摩尔)，搅拌反应2小时，0℃以下加入磺酰氯1.25kg(6.57摩尔)，三乙胺1kg(9.88摩尔)，室温搅拌反应8～10小时，TLC检测反应完成。过滤，用溶剂2×250ml洗涤，合并滤液水洗，活性碳脱色干燥，减压蒸馏除至溶剂含量小于1％(GC)，得油状物，冷却后呈糖浆状，得(I)。收率75～80％，含量：≥85％(HPLC)。
实施例2
9-(2-羟乙基)腺嘌呤(II)的合成：
干燥反应釜N2保护，依次投入碳酸二乙酯(购自上海试剂总厂)0.75kg(6.35摩尔)、乙二醇(购自上海试剂总厂)0.4Kg(6.45摩尔及DMF 1kg组成的混合液，保温搅拌至反应完成，在投入氢氧化钠0.005kg(0.125摩尔，碾细)，腺嘌呤(购自浙江诚意药业有限公司)1kg(USP24)(7.40摩尔)，保温搅拌HPLC监测腺嘌呤含量≤0.3％，反应结束，加入4.0kg醋酸异丙酯搅拌2小时，滤出固体，用醋酸异丙酯洗涤，真空干燥，得粉末状固体(II)，收率90％～95％，含量≥90％(HPLC)。
实施例3
9-[2-(二乙基磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(III)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(II)1.0kg(5.58摩尔)，DMF 4.8kg，CH3ONa1.0kg，(I)2.25kg(6.98摩尔)，搅拌8～10小时，HPLC监测反应完成，用冰醋酸中和后加入二氯甲烷16kg搅拌，滤出固体，用2×1.5kg二氯甲烷洗涤，合并滤液，水2×0.8kg洗涤，二氯甲烷2×1.5kg提取水相，合并有机相，回收二氯甲烷后加入环己烷3kg，搅拌得固体，真空干燥2天，得浅褐色固体(III)，收率50～65％，含量≥90％(HPLC)，mp136～138℃。
实施例4
9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(IV，PMEA)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(III)1.0kg(3.03摩尔)，二氯甲烷5kg，氯代三甲基硅烷1.65kg(15.20摩尔)，搅拌反应2天，薄板监测未见产物斑点。
实施例5
9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(IV，PMEA)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(III)1.0kg(3.03摩尔)，二氯甲烷5kg，溴代三甲基硅烷1.65kg(10.78摩尔)，搅拌至反应完成，蒸出二氯甲烷后加入水3kg过滤，溶于碱后滤去除不溶物，滤液酸化得固体，真空干燥2天，粉碎，得白色固体(IV)，收率50～55％，含量≥96％(HPLC)，mp≥260℃(汽化)。
实施例6
9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(IV，PMEA)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(III)1.0kg(3.03摩尔)，二氯甲烷5kg，氯代三甲基硅烷1.65kg(15.20摩尔)，催化剂B(NaI，2％摩尔，相对于III)，搅拌3～5小时，TLC检测(III)反应完全，蒸出二氯甲烷后加入水3kg，过滤，溶于碱后滤去除不溶物，滤液酸化得固体，真空干燥2天，粉碎，得白色固体(IV)，收率85～90％，含量≥98％(HPLC)，mp≥278℃(汽化)。
实施例7
9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(IV)1.0kg(3.66摩尔)，氯甲基新戊酸酯2.5kg(16.60摩尔)，NMP 4kg，三乙胺1kg(9.88摩尔)，搅拌6～10小时，加入醋酸异丙酯12kg，搅拌，滤除固体，有机相减压蒸去溶剂，残留油状物中加入丙酮1kg及正己烷6kg，搅拌得固体，真空干燥，得粗品(V)。收率40～50％，含量≥97％(HPLC)。
实施例8
9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(IV)1.0kg(3.66摩尔)，氯甲基新戊酸酯2.5kg(16.60摩尔)，NMP 4kg，三乙胺1kg(9.88摩尔)，催化剂A(NH4Br，2％摩尔，相对于IV)，搅拌2～3小时，加入醋酸异丙酯12kg，搅拌滤除固体，有机相减压蒸去溶剂，残留油状物中加入丙酮1kg及正己烷6kg，搅拌滤得固体，真空干燥，得粗品(V)。收率70～75％，含量≥97％(HPLC)。
实施例9
9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体的制备
干燥反应釜N2保护，将所得粗品(V)加热溶于乙醇中，趁热滤去不溶物，然后搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥24小时，得9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，收率80～90％，含量≥99.0％(HPLC)，mp97.5～100℃。
实施例9得到的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤单晶的外形呈针状，尺寸为0.35×0.10×0.08mm。晶体属单斜晶系，空间群为Cc。晶胞参数如下：
a＝13.087(5)，
α＝90.00(2)°，
b＝24.698(8)，
β＝100.68(3)°，
c＝8.319(2)，
γ＝90.00(3)°，
Z＝4，
晶胞体积2637.6(15)3，
密度为1.266g/cm3
F(000)＝1064。
不对称单元含有一个分子。
实施例9得到的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤X粉末衍射数据如下：
序号 2θ角值 面间距(d)值 强度(％)
1 3.740 23.6052 73
2 4.360 20.2498 54
3 7.180 12.3016 73
4 7.640 11.5619 18
5 9.500 9.3020 84
6 10.680 8.2767 28
7 11.900 7.4308 27
8 12.580 7.0306 20
9 13.420 6.5924 28
10 14.340 6.1714 13
11 14.960 5.9170 17
12 15.940 5.5554 43
13 16.780 5.2791 49
14 17.480 5.0693 63
15 17.940 4.9403 80
16 18.220 4.8650 98
17 19.220 4.6141 33
18 20.320 4.3667 100
19 21.200 4.1874 31
20 21.700 4.0920 44
21 22.600 3.9311 31
22 23.060 3.8537 47
23 23.580 3.7699 68
24 23.980 3.7079 40
25 25.100 3.5449 17
26 26.240 3.3934 21
27 26.880 3.3141 34
28 27.520 3.2384 21
29 28.280 3.1531 18
30 29.080 3.0682 21
31 30.320 2.9455 20
32 30.940 2.8878 19
33 32.740 2.7331 17
试验实施例1
抗病毒试验结果：
实验采用一日龄北京鸭静脉注射鸭乙型肝炎病毒，7天后开始给鸭口服本发明的阿德福韦酯晶体，3个剂量组7.5，15和30mg/kg，给药10天(Bid×10)，分别在给药前(T0)，给药后第5天(T5)和10天(T10)及停药后3天(P3)取血，分离血清，取肝脏，-70℃保存。观察药物对鸭的毒性和鸭血清鸭乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)的影响。实验表明，本发明的阿德福韦酯晶体30mg/kg组口服药后10天，无毒性，对鸭血清DHBV-DNA有非常显著的抑制作用(P＜0.01)。15mg/kg组有显著的抑制作用(P＜0.05)。
本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体在2.2.15细胞培养内对HBV-DNA抑制作用：
斑点杂交IC50 40.70±9.60μg/ml，SI＝12.28；Southern Blot.IC50 16.87±1.79μg/ml，SI＝29.86。
拉米福定在2.2.15细胞培养内对HBV-DNA抑制作用：
斑点杂交IC50 156.99±7.16μg/ml，SI＝7.77；Southern Blot.IC50 156.98±8.58μg/ml，SI＝7.77。
试验实施例2
急性毒性试验结果：
本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体单次灌胃对小鼠的LD50＞5g/kg体重，相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的10000倍；单次腹腔注射对小鼠的LD50为792.273mg/kg体重，相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的1584倍；单次灌胃对Beagle犬的MTD为135mg/kg体重，相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的270倍，ALD为200mg/kg体重，相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的400倍。给Beagle犬单次灌胃给予本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体135mg/kg体重(相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的270倍)，给小鼠单次腹腔注射给予本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体408mg/kg体重(相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的816倍)时，均未引起动物死亡。因此，可认为受试药9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体毒性小。
本发明由于采用了低成本的Me3SiCl试剂替代现有技术中的进口试剂Me3SiBr，并加入催化剂A和/或催化剂B，故9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的合成成本大为下降。另外，本发明采用成本较低的结晶化溶剂无水乙醇替代现有技术中的结晶化溶剂，得到了一种新颖的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，该晶体具备了合成成本低，使用方便的优点。
Claims (9)
1.一种9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，其空间群为Cc，晶胞参数：a＝13.087(5)，α＝90.00(2)°，b＝24.698(8)，β＝100.68(3)°，c＝8.319(2)，γ＝90.00(3)°，Z＝4，晶胞体积2637.6(15)3。
2.根据权利要求1所述的晶体，它为单斜晶系。
3.根据权利要求2所述的晶体，它的外形呈针状，尺寸为0.35×0.10×0.08mm。
4.一种制备权利要求1所述晶体的方法，包括将无定形的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品溶于无水乙醇中，搅拌，过滤后干燥，得到所述的晶体。
5.根据权利要求4所述的方法，其中无定形的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品与无水乙醇的重量比为1∶1-5。
6.根据权利要求5所述的方法，其中无定形的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品与无水乙醇的重量比为1∶2。
7.如权利要求1所述的晶体在制备抗病毒药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述的病毒选自HBV、HIV、人CMV、HSV-1、HSV-2和人体疱疹病毒6。
9.一种药物组合物，它包含如权利要求1所述的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤和药学上可接受的赋形剂。
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