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CN114209815B - 一种药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN114209815B CN202111385631.6A CN202111385631A CN114209815B CN 114209815 B CN114209815 B CN 114209815B CN 202111385631 A CN202111385631 A CN 202111385631A CN 114209815 B CN114209815 B CN 114209815B
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Abstract

本发明涉及药物组合物领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法和应用，更具体为一种用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物及其制备方法和应用。为了解决现有技术中消炎药物结构复杂，在加入载体后容易影响药物发挥其药效，而且缓释时间较短，无法充分发挥缓释的作用的问题，本发明提出一种药物组合物及其制备方法和应用。首次将控释聚合物和白介素‑10结合制备药物组合物，实验发现白介素‑10结合特定的控释聚合物可以有效缓解骨性关节炎模型大鼠的关节软骨的破坏，抑制骨性关节炎的疾病进程。

Description

一种药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物组合物领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法和应用，更具体为一种用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
骨性关节炎(Osteoarthritis，OA)是一种最常见的关节退行性疾病，是由遗传、代谢、生化和生物力学多种因素之间复杂的相互作用引起关节软骨受损。
目前临床上用于治疗骨性关节炎的策略主要包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素等药物治疗，关节内注射玻璃酸钠、自体软骨细胞植入等局部治疗，但是发明人发现疾病终末期往往需要关节置换术、截骨术等外科手术进行干预。目前骨性关节炎药物治疗效果有限，手术治疗费用高昂、创伤大、副作用多，限制了骨性关节炎的临床治疗效果。
一些现有技术虽然公开了消炎药物与其他载体构成载药结构进行骨性关节炎的预防或治疗，但是由于消炎药物结构复杂，在加入载体后容易影响药物发挥其药效，而且缓释时间较短，无法充分发挥缓释的作用。
发明内容
为了解决现有技术中消炎药物结构复杂，在加入载体后容易影响药物发挥其药效，而且缓释时间较短，无法充分发挥缓释的作用的问题，本发明提出一种药物组合物及其制备方法和应用。首次将控释聚合物和白介素-10结合制备药物组合物，实验发现白介素-10结合特定的控释聚合物可以有效缓解骨性关节炎模型大鼠的关节软骨的破坏，抑制骨性关节炎的疾病进程。
具体地，本发明是通过如下所述的技术方案实现的：
本发明第一方面，提供一种药物组合物，包括：控释聚合物和白介素-10。
本发明第二方面，提供一种药物组合物的制备方法，包括：将控释聚合物溶于水中，搅拌形成凝胶，再加入白介素-10，即可。
本发明第三方面，提供一种药物组合物在制备治疗IL-10介导的疾病的药物中的应用。
上述一个或多个技术方案具有以下有益效果：
1)本发明一个或多个技术方案构建了白介素-10结合控释聚合物体系作为骨性关节炎的治疗药物。其中白介素-10可以抑制破骨细胞功能，促进软骨细胞修复，进而维持骨稳态平衡。控释聚合物体系可以润滑关节腔并起到填充支持的功能，同时可以延缓水凝胶的生物降解速率，延长白介素-10的作用时间，起到长效治疗骨性关节炎、持久缓解局部疼痛的作用。
2)本发明一个或多个技术方案结合生物医学和药学递送体系，通过关节腔内注射给药的方式，提高局部的药物浓度，降低药物可能带来的全身毒副作用，大大减少了治疗骨性关节炎带来的潜在创伤，具有广阔的临床应用前景。
3)本发明一个或多个技术方案通过将白介素-10加入到透明质酸水凝胶中混合形成白介素-10结合透明质酸水凝胶体系，制备工艺简单，安全系数高，更有利于药物体系的关节腔内注射给药，同时有效规避了加入其他有机辅剂可能造成的毒副作用。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明实施例1中载有白介素-10的透明质酸可注射水凝胶体系实物图；
图2为本发明实施例1中模型大鼠膝关节面的大体图片，A为空白对照组，B为骨性关节炎模型组，C为水凝胶治疗组；
图3为本发明实施例1中模型大鼠膝关节Micro-CT平扫及3D图像，A为空白对照组，B为骨性关节炎模型组，C为水凝胶治疗组；
图4为本发明实施例1中模型大鼠膝关节病理切片番红O-固绿染色图像，A为空白对照组，B为骨性关节炎模型组，C为水凝胶治疗组；
图5为本发明实施例1中OARSI评分统计图；
图6为本发明实施例1中模型大鼠疼痛实验结果统计图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了解决现有技术中消炎药物结构复杂，在加入载体后容易影响药物发挥其药效，而且缓释时间较短，无法充分发挥缓释的作用的问题，本发明提出一种药物组合物及其制备方法和应用。首次将控释聚合物和白介素-10结合制备药物组合物，实验发现白介素-10结合特定的控释聚合物可以有效缓解骨性关节炎模型大鼠的关节软骨的破坏，抑制骨性关节炎的疾病进程。
具体地，本发明是通过如下所述的技术方案实现的：
本发明第一方面，提供一种药物组合物，包括：控释聚合物和白介素-10。
在本发明一个或多个实施方式中，所述控释聚合物为水凝胶酯。
在本发明一个或多个实施方式中，所述水凝胶酯为透明质酸衍生物或其盐，优选为透明质酸。
在本发明一个或多个实施方式中，所述透明质酸衍生物为透明质酸钠。
白介素-10是一种多细胞源、多功能的细胞因子，调节细胞的生长与分化，参与炎性反应和免疫反应，是公认的炎症与免疫抑制因子。在肿瘤、感染、器官移植、造血系统及心血管系统中发挥重要作用，与血液、消化、尤其是心血管系统疾病密切相关。
本发明第二方面，提供一种药物组合物的制备方法，包括：将控释聚合物溶于水中，搅拌形成凝胶，再加入白介素-10，即可。
在本发明一个或多个实施方式中，透明质酸的质量分数为0.1-5％，优选2％；白介素-10的浓度为0.1-200μg/mL，优选100μg/mL。
所述搅拌的温度为4～20℃，搅拌时间为10-15h。
本发明第三方面，提供一种药物组合物在制备治疗IL-10介导的疾病的药物中的应用。
在本发明一个或多个实施方式中，所述IL-10介导的疾病为关节炎症性疾病。
在本发明一个或多个实施方式中，所述关节炎症性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎和由劳累、扭伤、外伤、感染、软骨损害或整形外科引起的其他炎症性疾病。
在本发明一个或多个实施方式中，其中关节内给予药物组合物。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
白介素-10结合透明质酸水凝胶体系的制备及表征检测
(1)取适量透明质酸溶解在蒸馏水中，透明质酸质量分数为2％，在10℃的低温条件下搅拌12h，得到修饰后的透明质酸水凝胶。
(2)将白介素-10加入到上述的透明质酸水凝胶中于250rpm充分混合40min，其中白介素-10浓度为100μg/mL，得到载有白介素-10的透明质酸水凝胶体系。制备的产物如图1所示。
实施例2
白介素-10结合透明质酸水凝胶体系在骨性关节炎治疗中的应用
(1)实验动物分组：15只大鼠随机分出5只作为空白对照组，剩余10只大鼠进行关节腔注射碘乙酸钠构建骨性关节炎模型。10只造模鼠中随机分出5只作为药物治疗组，进行关节腔内给药治疗。
(2)动物模型的构建：1％戊巴比妥钠腹腔注射(40mg/kg)进行麻醉，在无菌环境中进行大鼠膝关节处皮肤准备，碘伏消毒，用微量注射器吸取碘乙酸钠溶液进行膝关节腔内注射，每只大鼠注射剂量为3mg(50μL)。空白对照组不进行其他处理。
(3)给药方式：
第一组(空白对照组)：正常饲养。
第二组(模型组)：正常饲养。
第三组(水凝胶给药组)：在造模后的第3、7、14、21天给予关节腔内注射20μL白介素-10结合透明质酸水凝胶体系进行治疗。
(4)疼痛测量：在实验进行的0、3、7、14、21、28天对大鼠的后爪疼痛阈值进行行为学测量。使用动态足底触觉仪评估大鼠对痛觉的耐受程度，实验开始前，将大鼠置于控温室内的金属网表面，使其适应15分钟。触控刺激装置被放置在大鼠的下方，用可调角度镜将刺激微丝置于后爪足底表面以下。当仪器被激活时，微丝以恒定的速度前进，并接触到爪子近跖骨区域。微丝对足底表面从检测阈值开始逐渐施加压力，直到刺激变得疼痛，大鼠缩回了爪子。触发缩爪反射所需的力被记录下来。
(5)标本收集：实验第4周时麻醉大鼠，使用小动物micro-CT拍摄膝关节的CT图像。后处死大鼠，解剖膝关节观察关节面的病变程度并进行膝关节进行病理切片，评估各组大鼠膝关节的病理组织学变化并进行组织学评分。
(6)Osteoarthritis Research Society International(OARSI)评分如表1所示，评分图如图5所示。
表1.OARSI评分表
分级 骨关节损害
0 关节软骨形态完好
1 骨性关节炎临界状态，关节软骨层完整
2 关节软骨表层基质局部不连续
3 软骨基质进入中层形成垂直状裂隙
4 软骨组织侵蚀
5 软骨组织剥脱，透明软骨完全破坏达到矿化软骨水平
6 软骨变形，软骨轮廓改变
(7)统计学方法：实验数据采用GraphPad Prism软件进行统计分析，计量数据采用x±s来表示。*p<0.05认为两组之间有统计学差异，**p<0.01认为两组之间有显著统计学差异。
(8)实验结果：根据图2、图3和图4，大鼠膝关节CT图像及关节面大体图片显示，和空白对照组相比，模型组大鼠膝关节产生了骨性关节炎样的改变，关节间隙变窄、关节软骨破坏、骨赘形成、软骨细胞数目减少。和模型组相比，水凝胶给药组大鼠膝关节病变程度明显减轻，关节软骨的破坏显著减少。从行为学实验结果(图6)来看，和空白对照组相比，模型组大鼠诱发疼痛的阈值明显降低，而水凝胶给药组大鼠的疼痛诱发阈值显著高于模型组大鼠。综上所述，本实施例认为关节腔内注射白介素-10结合透明质酸水凝胶体系可有效延缓骨性关节炎的疾病进程，对大鼠骨性关节炎模型产生显著的治疗作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种药物组合物在制备治疗IL-10介导的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括：控释聚合物和白介素-10；
所述控释聚合物为水凝胶酯；所述水凝胶酯为透明质酸；
所述药物组合物是通过关节腔内注射给药；
所述药物组合物的制备方法为：将控释聚合物溶于水中，搅拌形成凝胶，再加入白介素-10，即可；
所述透明质酸的质量分数2%；白介素-10的浓度为100μg/mL；
所述IL-10介导的疾病为骨关节炎。
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