CN114209701A - 沃替西汀及其衍生物的抗肿瘤活性和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了沃替西汀或其衍生物以及包含沃替西汀或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。实验显示沃替西汀对多种人肿瘤细胞具有明显的生长抑制作用，具有广谱的抗肿瘤活性，对食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤等肿瘤有很好的抑制活性，显示沃替西汀及其衍生物可以成为抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药用途技术领域，具体涉及沃替西汀或其衍生物的抗肿瘤活性及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
沃替西汀（中文别名：伏硫西汀）的化学名称：1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫代]苯基]哌嗪；英文化学名称：（1-[2-[(2,4-Dimethylphenyl)thio]phenyl]piperazine）；英文名称：Vortioxetine。该化合物为一白色粉末，化学式为C18H22N2S，分子量为298.45；
沃替西汀是一种多功能模式的羟色胺的药剂，它是 h5-HT3A receptor 和 h5-HT7 receptor 的拮抗剂，对应的Ki值分别为3.7 nM和19 nM。同时也是h5-HT1B receptor的部分激动剂、human 5-HT transporter (SERT) 的抑制剂，对应的Ki值分别为33 nM、15nM和1.6 nM。研究表明，沃替西汀可以抑制重组人类蛋白CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 和CYP3A4，其IC50分别为40 μM, 39 μM, 9.8 μM 和10 μM。沃替西汀处理大鼠的肝脏清除力及口服生物有效性分别为7.1(L/h)/kg 和 16%。沃替西汀可增强细胞外5-HT的水平，提高5-HT的基础水平；提高细胞外5-HT，DA，和NA的水平，还能显著降低大鼠的痛觉。沃替西汀影响大鼠的Bezold-Jarisch反射，这种作用存在剂量依赖性，抑制短暂的心动过缓，ED50为0.11 mg/kg。沃替西汀的商品名为心达悦, 用于治疗成人抑郁症。
发明内容
本发明采用了以下技术方案：
本发明提供了一种沃替西汀或其衍生物、或包含沃替西汀或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途，其中，所述沃替西汀如化学结构式（I）所示：
（Ⅰ）
所述沃替西汀衍生物如化学结构式（П）或式（Ш）所示：
其中：
R1-R11分别可选自氢、羟基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧酰基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8酰基、C6-10芳基、C5-6环烷基、四氢吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基、Ar-C1-4酰基、Ar-O-C1-4酰基、Ar-S-C1-4酰基中的任意一种或几种；
进一步的，C1-8酰基选自直链或支链烷酰基、烯酰基和炔酰基；
进一步的，Ar为芳基或取代芳基，Ar优选自苯基、苯甲酰基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并恶唑基、苯并噻唑基中的任意一种或几种；
进一步的，所述沃替西汀或其衍生物包括但不限于其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式；
进一步的，所述沃替西汀或其衍生物包括但不限于其药学上可接受的盐类、醚类、酯类、其前药、其代谢物、其溶剂化物或其晶体；
进一步的，所述沃替西汀或其衍生物包括其药学上可接受的盐类；优选的，所述药学上可接受的盐类包括但不限于盐酸盐、溴酸盐、富马酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐；
进一步的，所述沃替西汀或其衍生物的药物组合物包括但不限于片剂、注射剂、胶囊剂、口服溶液剂、丸剂、颗粒剂、散剂、气雾剂、贴剂、软膏剂、涂剂或栓剂；
进一步的，所述沃替西汀或其衍生物的药物组合物还包括常规抗肿瘤药物；优选的，包括但不限于化学治疗药物、生物靶向治疗药物、代谢类治疗药物或免疫治疗药物；
进一步的，所述沃替西汀或其衍生物的药物组合物的作用包括但不限于抑制肿瘤生长和/或转移；
进一步的，所述沃替西汀或其衍生物的药物组合物用于包括但不限于手术切除、化学治疗或放射治疗；
进一步的，所述沃替西汀或其衍生物的药物组合物用于包括但不限于食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤的预防和/或治疗；
更进一步的，所述对食管癌的抑制作用包括但不限于对食管癌细胞EC109的抑制作用；
更进一步的，所述对甲状腺癌细胞的抑制作用包括但不限于对甲状腺癌细胞TPC-1的抑制作用；
更进一步的，所述对鼻咽癌的抑制作用包括但不限于对鼻咽癌细胞5-8F的抑制作用；
更进一步的，所述对肾癌的抑制作用包括但不限于对肾透明细胞腺癌786-O的抑制作用；
更进一步的，所述对宫颈癌的抑制作用包括但不限于对宫颈癌细胞SiHa的抑制作用；
更进一步的，所述对胶质瘤细胞的抑制作用包括但不限于对胶质瘤细胞U251的抑制作用；
更进一步的，所述对前列腺癌细胞的抑制作用包括但不限于对前列腺癌细胞PC-3的抑制作用；
更进一步的，所述对乳腺癌的抑制作用包括但不限于对乳腺癌细胞MDA-MB-231LM2的抑制作用；
更进一步的，所述对卵巢癌的抑制作用包括但不限于对卵巢癌细胞A2780的抑制作用；
更进一步的，所述对肺癌的抑制作用包括但不限于对肺癌细胞A549的抑制作用；
更进一步的，所述对肠癌的抑制作用包括但不限于对肠癌细胞HCT116的抑制作用；
更进一步的，所述对肝癌的抑制作用包括但不限于对肝癌细胞SMMC-7721的抑制作用；
更进一步的，所述胃癌的抑制作用包括但不限于对胃癌细胞SGC-7901的抑制作用；
更进一步的，所述对黑色素瘤的抑制作用包括但不限于对黑色素瘤细胞A375的抑制作用；
更进一步的，所述对胰腺癌的抑制作用包括但不限于对胰腺癌细胞Panc-1的抑制作用；
更进一步的，所述对白血病的抑制作用包括但不限于对白血病细胞HL60的抑制作用；
更进一步的，所述对淋巴癌的抑制作用包括但不限于对淋巴癌细胞MINO的抑制作用。
有益效果
本发明涉及沃替西汀或其衍生物的抗肿瘤活性及其在制备抗肿瘤药物中的新用途。沃替西汀具有明显而广谱的抗肿瘤活性，对体外培养的多种人体肿瘤细胞如食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤等肿瘤细胞具有抑制作用。本发明所涉及的沃替西汀或其衍生物可被用于制备抗肿瘤药物和预防肿瘤的发生、转移。
附图说明
图1 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理食管癌细胞EC109 24h及48h的生长抑制曲线；
图2 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理甲状腺癌细胞系TPC-1 24h及48h的生长抑制曲线；
图3 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理鼻咽癌细胞5-8F 24h及48h的生长抑制曲线；
图4 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理肾透明细胞腺癌细胞786-O 24h及48h的生长抑制曲线；
图5表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理宫颈癌细胞SiHa 24h及48h的生长抑制曲线；
图6 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理胶质瘤细胞U251 24h及48h的生长抑制曲线；
图7表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理前列腺癌细胞PC-3 24h及48h的生长抑制曲线；
图8表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理乳腺癌细胞MDA-MB-231 LM2 24h及48h的生长抑制曲线；
图9 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理卵巢癌细胞A2780 24h及48h的生长抑制曲线；
图10 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理肺癌细胞A549 24h及48h的生长抑制曲线；
图11 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理肠癌细胞HCT116 24h及48h的生长抑制曲线；
图12 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理肝癌细胞SMMC-7721 24h及48h的生长抑制曲线；
图13 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理胃腺癌SGC-7901 24h及48h的生长抑制曲线；
图14 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理黑色素瘤A375 24h及48h的生长抑制曲线；
图15 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理胰腺癌细胞Panc-1 24h及48h的生长抑制曲线；
图16 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理白血病细胞HL60 24h及48h的生长抑制曲线；
图17 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理淋巴瘤细胞MINO 24h及48h的生长抑制曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明；
实施例1：氢溴酸沃替西汀抑制多种肿瘤细胞生长的作用
采用CCK8比色法比较氢溴酸沃替西汀对人食管癌EC109细胞、甲状腺癌TPC-1细胞、鼻咽癌5-8F细胞、肾透明细胞腺癌786-O细胞、宫颈癌Siha细胞、胶质瘤细胞U251、前列腺癌PC-3细胞、乳腺癌MDA-MB-231 LM2细胞、卵巢癌A2780细胞、肺癌A549细胞、结直肠癌HCT116细胞、肝癌SMMC-7721细胞、胃癌SGC-7901细胞、黑色素瘤A375细胞、胰腺癌Panc-1细胞、白血病HL60细胞、淋巴瘤MINO细胞的生长抑制的影响。各种细胞分别以8000个/孔的密度接种于96孔板，接种24h后，将药物分别稀释至0、0.001、0.01、0.1、1、10、20、40、80、160、320 μM后，弃原孔中的培养基，每孔100 μl加入对应孔，每组4个重复孔。分别在处理24h及48h时每孔加入10 μl CCK8孵育3h后，利用多功能酶标仪检测A450时的OD值并计算抑制率；
结果见图1-17，结果显示氢溴酸沃替西汀可以显著抑制细胞增殖：图1表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理食管癌细胞EC109 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为4.15±0.22 μM；图2表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理人甲状腺癌细胞系TPC-1 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为16.58±1.22 μM；图3表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理鼻咽癌细胞5-8F 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为19.45±0.50μM；图4表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理人肾透明细胞腺癌细胞786-O 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为43.49±3.40 μM；图5表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理宫颈癌细胞SiHa 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为7.18±1.03 μM；图6表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理胶质瘤细胞U251 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为5.22±0.23μM。图7表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理前列腺癌细胞PC-3 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为14.33±0.87μM；图8表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理乳腺癌细胞MDA-MB-231 LM2 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为20.72±1.28 μM；图9表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理卵巢癌细胞A2780 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为6.40±0.56 μM；图10表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理肺癌细胞A549 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为15.09±0.23 μM；图11表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理结直肠癌细胞HCT116 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为11.36±1.06 μM；图12表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理肝癌细胞SMMC-7721 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为5.15±0.14 μM；图13表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理胃腺癌SGC-790124h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为13.66±1.48 μM；图14表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理黑色素瘤A375 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为3.54±0.59 μM；图15表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理胰腺癌细胞Panc-1 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为26.55±1.69 μM；图16表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理白血病细胞HL60 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为3.31±0.31 μM；图17表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理淋巴瘤细胞MINO 24h及48h的生长抑制曲线，其中48h的IC50为2.81±0.55 μM；
由此可见，沃替西汀对食道癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾透明细胞腺癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤细胞生长有明显抑制作用，其抑制作用均呈现剂量和时间依赖性；
实施例2：体外肿瘤生长抑制实验
320 μM的氢溴酸沃替西汀作用不同肿瘤细胞48h后，对肿瘤细胞的抑制率分别为88.76±1.13%（食管癌细胞EC109，如图1所示）、86.71±2.64%（人甲状腺癌细胞系TPC-1，如图2所示）、90.39±0.55%（鼻咽癌细胞5-8F，如图3所示）、87.02±2.05%（人肾透明细胞腺癌细胞786-O，如图4所示）、87.90±1.91%（宫颈癌细胞SiHa，如图5所示）、90.84±0.21%（胶质瘤细胞U251，如图6所示）、93.90±1.40%（前列腺癌细胞PC-3，如图7所示）、76.23±0.99%（乳腺癌细胞MDA-MB-231 LM2，如图8所示）、87.45±0.96%（人卵巢癌A2780细胞，如图9所示）、89.48±0.21% （肺腺癌细胞A549，如图10所示）、89.66±0.15%（人结直肠癌细胞HCT116，如图11所示）、88.91±0.64% （肝癌细胞SMMC-7721，如图12所示）、88.88±0.34%（胃腺癌SGC-7901，如图13所示）、86.77±0.11%（黑色素瘤A375，如图14所示）、85.21±1.06%（胰腺癌细胞Panc-1，如图15所示）、86.20±0.64%（白血病细胞HL60，如图16所示）、80.67±0.71%（淋巴瘤细胞MINO，如图17所示）。其在多种肿瘤中均显示很好的抗肿瘤活性，本发明所涉及的氢溴酸沃替西汀抗肿瘤活性可被用于制备抗肿瘤药物和预防肿瘤发生、转移的药物；
需要说明的是，以上所述的实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.沃替西汀或其衍生物、或包含沃替西汀或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述沃替西汀如化学结构式（I）所示：
（Ⅰ）；
所述沃替西汀衍生物如化学结构式（П）所示：
（П）
其中：
R1-R11分别可选自氢、羟基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧酰基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8酰基、C6-10芳基、C5-6环烷基、四氢吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基、Ar-C1-4酰基、Ar-O-C1-4酰基、Ar-S-C1-4酰基中的任意一种或几种；
进一步的，C1-8酰基选自直链或支链烷酰基、烯酰基和炔酰基；
进一步的，Ar为芳基或取代芳基，Ar优选自苯基、苯甲酰基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并恶唑基、苯并噻唑基中的任意一种或几种。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述沃替西汀或其衍生物包括但不限于其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述沃替西汀或其衍生物包括但不限于其药学上可接受的盐类、醚类、酯类、其前药、其代谢物、其溶剂化物或其晶体。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述沃替西汀或其衍生物包括其药学上可接受的盐类；优选的，所述药学上可接受的盐类包括但不限于盐酸盐、溴酸盐、富马酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物或药物组合物包括但不限于片剂、注射剂、胶囊剂、口服溶液剂、丸剂、颗粒剂、散剂、气雾剂、贴剂、软膏剂、涂剂或栓剂。
6.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述药物还包括常规抗肿瘤药物；优选的，包括但不限于化学治疗药物、生物靶向治疗药物、代谢类治疗药物或免疫治疗药物。
7.根据权利要求1-3、5任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的作用包括但不限于抑制肿瘤生长和/或转移。
8.根据权利要求1-3、5任一项所述的用途，其特征在于，所述药物用于包括但不限于手术切除、化学治疗或放射治疗。
9.根据权利要求1-3、5任一项所述的用途，其特征在于，所述药物用于包括但不限于食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病或淋巴瘤的预防和/或治疗；
更进一步的，所述对食管癌的抑制作用包括但不限于对食管癌细胞EC109的抑制作用；
更进一步的，所述对甲状腺癌细胞的抑制作用包括但不限于对甲状腺癌细胞TPC-1的抑制作用；
更进一步的，所述对鼻咽癌的抑制作用包括但不限于对鼻咽癌细胞5-8F的抑制作用；
更进一步的，所述对肾癌的抑制作用包括但不限于对肾透明细胞腺癌786-O的抑制作用；
更进一步的，所述对宫颈癌的抑制作用包括但不限于对宫颈癌细胞SiHa的抑制作用；
更进一步的，所述对胶质瘤细胞的抑制作用包括但不限于对胶质瘤细胞U251的抑制作用；
更进一步的，所述对前列腺癌细胞的抑制作用包括但不限于对前列腺癌细胞PC-3的抑制作用；
更进一步的，所述对乳腺癌的抑制作用包括但不限于对乳腺癌细胞MDA-MB-231 LM2的抑制作用；
更进一步的，所述对卵巢癌的抑制作用包括但不限于对卵巢癌细胞A2780的抑制作用；
更进一步的，所述对肺癌的抑制作用包括但不限于对肺癌细胞A549的抑制作用；
更进一步的，所述对肠癌的抑制作用包括但不限于对肠癌细胞HCT116的抑制作用；
更进一步的，所述对肝癌的抑制作用包括但不限于对肝癌细胞SMMC-7721的抑制作用；
更进一步的，所述所述胃癌的抑制作用包括但不限于对胃癌细胞SGC-7901的抑制作用；
更进一步的，所述对黑色素瘤的抑制作用包括但不限于对黑色素瘤细胞A375的抑制作用；
更进一步的，所述对胰腺癌的抑制作用包括但不限于对胰腺癌细胞Panc-1的抑制作用；
更进一步的，所述对白血病的抑制作用包括但不限于对白血病细胞HL60的抑制作用；
更进一步的，所述对淋巴癌的抑制作用包括但不限于对淋巴癌细胞MINO的抑制作用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220322 |
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