CN1141625A

CN1141625A - 维生素d胺及酰胺衍生物

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Publication number: CN1141625A
Application number: CN94194822A
Authority: CN
Inventors: R·H·赫西; M·拉姆高帕尔; S·K·S·塞提
Original assignee: Research Institute for Medicine and Chemistry Inc
Current assignee: Research Institute for Medicine and Chemistry Inc
Priority date: 1993-12-13
Filing date: 1994-12-13
Publication date: 1997-01-29
Anticipated expiration: 2014-12-13
Also published as: NO962479D0; WO1995016672A1; HU9601622D0; JP3779991B2; GB9325415D0; FI962440A0; NZ277086A; KR100399661B1; CA2178090A1; EP0734376A1; NO313800B1; PT734376E; EP0734376B1; ATE196468T1; CN1080718C; NO962479L; ES2149957T3; DK0734376T3; DE69425980T2; HUT75515A

Abstract

通式I化合物，其R代表氢原子，脂肪，环脂，芳脂或芳香族有机基团或酰基基团，包括经由羰基连接到氮原子上的有机基团；R¹和R²各选自低级烷基和环烷基，或与它们所结合的碳原子一起形成低级环烷基基团；R³代表带有α-或β-构型的甲基；Y代表被羟基，醚化羟基或酯化羟基任意取代的低级亚烷基，亚链烯基或亚炔基基团；以及A＝代表1α-羟基化了的维生素D及其类似物A环特有的环亚己基部分。本发明的活性化合物显示细胞调节活性，并在某些情况下也具有对钙代谢的效应。

Description

维生素D胺及酰胺衍生物

本发明涉及新颖的维生素D类似物，特别是在17-位上具有修饰侧链的1α-羟基维生素D₃类似物。

众所周知，具有下式的维生素D₃在钙代谢

中起着关键作用，其可促进钙和磷的肠道吸收，保持钙和磷的血清水平，在甲状旁腺激素存在下促进钙从骨流质隔室的代谢。

20年以前人们就认识到维生素D在体内进行羟基化反应，25-位的羟基化发生在肝脏，1α-位的羟基化发生在肾脏，生成的1α，25-二羟基代谢物是具有生理学活性的物质。这一发现导致了许多维生素D类似物的合成，对它们的评价表明：1α-位及24R或25-位的羟基对于一个化合物或其代谢物显示出对钙代谢实际效应来说是必需的。同时，如上所述，这类羟基将最终在体内正常被引入，在24R-或25-位上的羟基化要比在1α-位来得容易得多，使用已经如此羟基化的维生素D类似物已被证明具有优势，由于其活性水平提高，作用迅速且随后亦能迅速从体内消除。特别值得一提的是对于肾衰竭患者来说，1α-羟基化维生素D衍生物是特别适用的。

当今使用的羟基化维生素D类似物的实例有天然代谢物1α，25-二羟基维生素D₃和1α-羟基维生素D₃(其在体内容易进行25-羟基化)。其它报道的有前途的化合物包括1α，24R-二羟维生素D₃，上述化合物的D₂类似物以及1α，25-二羟类似物(在24-，26-和/或27-位上带有氟原子)(参见De Luca和Schnoes，Ann.Rev.Biochem.(1983)，52，PP 411-439以及De Luca等..Top.Curr.Chem.(1979)，83，PP 1-65)。

最近已了解到，天然代谢物1α，25-二羟基维生素D₃对于细胞代谢还有其它作用，这些细胞调节作用包括促进细胞成熟和分化(TanaK等，Biochem.J.(1982)，204，PP 713-719；Am ento等J.Clin.Invest.(1984)，73，PP 731-739；Colston等，Endocrinology(1981)，108，PP 1083-1086；Abe等，Proc.Nat.Acad.Sci.(1981)，78，PP 4990-4994)以及免疫抑制作用(例如对白介素II生成的抑制)(Rigby，Immunology Today(1988)，9，PP 54-58)

新近，人们观察到1α，25-二羟基维生素D₃具有免疫强化作用，该化合物对杀细菌的氧代谢物的产生以及对白细胞趋化性反应有刺激作用(参见Cohen等，J.Immunol.(1986)，136 PP 1049-1053)。众所周知，白细胞在体内防御各种感染中起着重要作用(例如，参见Roitt，Brostoff及Male，”Immunology”第二版，(1989)，C.V.Mosby，St.Louis，16.10-16.13以及17.4-17.5章节)，例如，通过粘附和吞噬入侵的有机物(细胞趋化性反应)和/或生成超氧化物和/或其它毒性的氧代谢物。人们已知，辅致癌物佛波醇酯及γ-干扰素等有丝分裂原也可以刺激该反应，上述两种物质在结构上与维生素D类似物截然不同。

借助对细胞代谢的这些作用，从理论上来讲，1α，25-二羟基维生素D₃在如此不同的范围内有治疗作用，如对牛皮癣，炎症及自身免疫疾病，肿瘤和增生，亦可作为感染化疗时的辅助剂尤其是细菌，病毒和真菌)，还可在涉及单核吞噬细胞的其他治疗形式中作辅助剂。1α，25-二羟基维生素D₃及1α-羟基维生素D₃还被建议用于治疗高血压(Lind等，Acta Med.Scand.(1987)，222，PP 423-427)和糖尿病(Inomata等，Bone Mineral(1986)，1，PP 187-192)，还有人提出1α，25-二羟基维生素D₃可以促进毛发生成(Lancet，4March 1989，P478)并可以用于治疗痤疮(Malloy等，TricontinentalMeeting for Investigative Dermatology，Washington，1989)。

由于一个足以产生所需的细胞调节，免疫抑制，免疫加强作用的剂量水平同时能导致不可接受的高血钙症，因此1α，25-二羟基维生素D₃和1α-羟基维生素D₃对钙代谢的强力作用将妨碍它的使用，因此导致人们试图合成新的对钙代谢作用有所降低，但对细胞代谢仍显示出所期作用的类似物。

新的类似物已有报道，其在一定程度上显示了这种所期活性的分离。已有报道化合物MC-903(Calcipotriol)，其为在24位带有一个环丙基的22，23-未饱和1α，24R-二羟基维生素D₃类似物，而不是通常胆甾烷侧链的C₂₅-C₂₇构型，现在用来治疗牛皮癣，据报导与1α，25-二羟基维生素D₃相比，对细胞成熟作用较大，但同时具有较小的引起高血钙症的作用(Calverley，Tetranedron(1987)，43，PP4609-4619；和Holick，Arch.Dermatol.(1989)，125，PP 1692-1696)。对1α，25-二羟基维生素D₃的类似物亦有相似的权利要求，例如22-氧杂(Abe等，Endocrinology(1989)，124，PP 2645-2647)，24-及26-高(Ostrem等，J.Biol.Chem.(1987)，262，PP14164-14171)，16-去氢-23，24-乙炔基(Zhou等，Blood(1989)，74，PP 82-93)以及19-去甲-10-二氢(Perlman等，TetrahedronLett.(1990)，PP 1823-1824)。

为了达到分化诱导活性及高血钙活性增强分离的目的，所研究的其它1α，25-二羟基维生素D₃类似物包括23-氧杂，23-硫代以及23-氮杂衍生物(Kubodera等，Chem.Pharm.Bull.(1991)，39，PP 3221-3224)，带有不同大小侧链的22-氧杂类似物(Kubodera等，Chem.Pharm.Bull.(1992).40PP 1494-1499).以及20-表类似物(Binderup等，Biochemical Pharmacology(1991)，42，PP 1569-1575)。

从这些发明中似乎既不可能推断出哪一个化合物会显示出细胞调节活性(或任何这类活性的水平)，也不可能决定哪一个因素可以导致关于细胞调节和钙代谢活性的分离。因此已观察到在分化诱导活性和侧链长度或亲水性之间没有严格的关系。

大多数结果表明，对于化合物显示明显的细胞调节活性来说，靠近胆甾烷型侧链末端或其同系物末端的羟基基团的存在是必需的。然而，Ostrem等(op.cit.)的发现表明，具有短的未取代17-位侧链的类似物(例如异丙基或仲丁基，就象高-或双-高-孕甾烷)显示出非常强的分化诱导活性，并且比相应的具有侧链羟基的短侧链化合物具有更强的活性。

所提的一些类似物所显示出的细胞调节活性水平与1α，25-二羟基维生素D₃相似，但它们显示出来的对钙代谢作用却较适宜，相对于1α，25-二羟基维生素D₃而言，该活性(指钙代谢)的减弱程度至多两个数量级，况且，从上述许多(如果不同全部)显示钙和细胞代谢作用分离的新类似物(包括MC-903)可以看出，减弱的钙作用仅仅是由于维生素代谢更加迅速而降低了参与循环的药物的量(参见Bouillon等，J.Bone Miner.Res.(1991)，6，P1051及Dusso等，En-docrinology(1991)，128，P1687)。其同样可以降低体内细胞调节作用，从而比体外实验结果所要求的全身剂量要更大。

因此，如果长期使用这种化合物，特别是需要全身应用时，这些类似物会产生积蓄毒性的问题，例如在治疗炎症，自身免疫疾病，肿瘤以及增生，或在口服治疗牛皮癣时，因此，在这一治疗范围内，有必要继续应用维生素D样的化合物，其显示出较强的细胞调节活性，且与减少钙代谢的作用结合起来。

在其它情况中也需要这种细胞调节和钙代谢的特殊平衡，例如在治疗骨质疏松症时。

本发明是基于这样一种发现，即17-位侧链带有某些胺或酰胺功能的1α-羟基维生素D衍生物具有有价值的生物活性；令人十分惊讶的是本发明包括那些缺乏侧链羟基的化合物；迄今为至，这一基团平常被认为可提高钙和/或细胞调节活性。进一步而言，正如Ku-bodera等所述(op.Cit.，1991)，在1α，25-二羟基维生素D₃的17位侧链引入氮原子代替亚甲基可以使分化诱导活性失活。因此，可以期望用胺或酰胺功能基取代维生素D类似物的促活侧链羟基的作用，将得到活性更低的化合物，尤其是因为胺基团比氧功能基(如羟基)的碱性更显著，在生理PH条件下将被质子化。

另外，如下文中所详细描述的，业已发现，通过适当的选择可以影响其活性，例如对本发明化合物17-位侧链上碳链长度的选择，或可提高细胞调节活性，或可提高钙代谢和骨钙代谢活性，从而使得制备适于特殊治疗应用又具有特殊活性状态的化合物成为可能。

因此，根据本发明的一个方面，提供如下式(I)化合物(其中R代表氢原子，一个脂肪、环脂、芳脂或芳基有机基团，或一个酰基包含经由羰基基团与氮原子相连这样的有机基团；R¹和R²(其可以相同也可不同)各自代表低级烷基或环烷基，或与和它们相连的碳原子一起构成低级环烷基基团；R³代表具α-或β-构型的甲基；Y代表低级亚烷基，亚链烯基、亚炔基，它们可以任意地被羟基，醚化羟基或酯化羟基基团取代；且A＝代表环亚己基部分，其以A环上具1α-羟基化的维生素D或其类似物为特征。

其中R¹和R²代表低级烷基，其可以是C_1-6烷基基团，例如甲基，乙基，丙基和丁基基团。低级环烷基R¹和R²可以含3-8个碳原子，例如环丙基，环戊基及环己基基团。

其中R代表脂肪或环脂基团，其可以是低级烷基或低级环烷基，例如对R¹和R²的描述。芳脂基团R可以是C_6-12碳环芳基，C_1-4烷基基团，例如苄基或苯乙烯基；芳基基团可以是C_6-12碳环芳基基团，如苯基或萘基。其中R代表酰基基团，其可以是低级(例如C_1-6)烷酰基，如甲酰基，乙酰基或丙酰基；C_6-12碳环芳基C_2-5烷酰其基团，如苯乙酰基；或C_7-13碳环芳酰基，如苯甲酰基。基团R可任意地带有一或多个取代基，例如选自卤素(如氯或溴)，低级(如C_1-4)烷基，如甲基，低级烷氧基(如甲氧基)，低级烷酰基(如乙酰基)，低级烷氨基(如甲基氨基)，二(低级烷基)氨基(如二甲基氨基)，硝基，氨甲酰基及低级烷酰基氨基(例如乙酰氨基)。

用Y代表的低级亚烷基，亚链烯基，亚炔基基团，含有至多7个碳原子及至多三个重键。较有益的Y为直链基团，例如含3-6碳原子，如1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基，亚丁-1，3-二烯基，亚丙炔基，亚丁-1-炔基或亚丁-2-炔基。

其中Y被羟基，醚化羟基或酯化羟基基团取代，较有利地、取代基位于基团-C(R¹)(R²).NHR的α-，β-或γ-位，或者位于基团Y中任何三重键的α-位。醚化的羟基基团包括低级(例如C_1-6)烷基基团(其可任意地被一个或多个氧原子插入，例如甲基，甲氧甲基或甲氧乙氧甲基)，以及环状基团，如四氢吡喃基。酯化的羟基基团包括低级(例如C_1-6)烷酰基，如乙酰基，丙酰基，异丁酰基或戊酰基；低级链烯酰基(例如烯丙羰基)；芳酰基(例如对硝基苯甲酰基)；低级烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)；低级卤代烷氧羰基(例如2，2，2-三氯乙氧羰基或1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙氧羰基)；芳烷氧羰基(例如苄氧羰基或对硝基苄基氧基羰基)；以及低级链烯氧羰基(例如烯丙氧羰基)。将意识到有利的是选择那些在体内代谢易变化的醚化或酯化基团。

当式(I)的R³为α-构型中的甲基基团时，化合物具有天然维生素D衍生物特征的20R构型；当R¹处于β-构型时，化合物具有表-维生素衍生物的20S-构型。将被意识到本发明包括这两种异构体的混合物。

由A＝表示的亚环已基在1α-和3β-位上携带有羟基或其保护衍生物，并可带有更多的取代基，例如，在为了提高抗钙血症或抗增生活性，和/或促进分化时。A＝可由下式(A-1)来表示

其中R⁴和R⁵(它们可以相同也可不同)分别独立地代表氢原子或O-保护基，R⁶和R⁷(它们可以相同也可以不同)选自氢原子及单价或二价取代基团。

其中的R⁴和R⁵代表O-保护基团，可用本领域内常用的方法去除O-保护基团。合适的基团包括醚化基团，如甲硅烷基〔例如，三(低级烷基)甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；三(芳基)甲硅烷基基团，如三苯基甲硅烷基；以及混合烷基-芳甲硅烷基基团〕；低级(如C_1-6)烷基基团，其可任意地被氧原子插入，例如甲基，甲氧甲基或甲氧乙氧甲基；以及环基基团，如四氢吡喃。酯化的O-保护基团包括低级(C_1-6)烷酰基，如乙酰基，丙酰基，异丁酰基或戊酰基；芳酰基(例如含7-15碳原子)，如苯甲酰基或4-苯基偶氮苯甲酰基；低级烷磺酰基，如(任意卤化的)甲烷磺酰基；以及芳烃磺酰基，如对甲苯磺酰基。

在制备具式(I)的活性1α，3β-二醇(其中R⁴和⁵代表氢原子)时，O-保护基衍生物作为中间体是很有用的。另外，O-保护基团在体内代谢易变化，因此式(I)的醚及酯化合物可以直接用于治疗。

R⁶和R⁷之中的至小一个最好为氢原子。作为R⁶和R⁷的其它形式而存在的取代基包括有亚甲基，甲基及亚乙基(以便与相连的碳原子形成螺旋形连接的环丙基基团)。

归入上述式(A-1)中的代表性A＝基团包括以下基团：

将意识到，含有基团(A-2)及(A-3)的化合物分别为维生素D同类物的5，6-顺式(即5Z)及5，6-反式(即5E)异构体。含有基团(A-4)及(A-5)的化合物相应地为10，19-二氢维生素D类似物的5，6-顺式及5，6-反式异构体，含有基团(A-8)的化合物为19-去甲维生素D类似物。

本发明中的5，6-反式异构体通常可作为合成5，6-顺式异构体的中间体，详见下文所述。然而，5，6-反式异构体其中R⁴和R⁵为氢原子或代谢不稳定的基团时，通常具有生物活性，例如，比相应的5，6-顺式异构体低一个数量级，故也可用于治疗目的。

式(I)活性化合物，其中Y是，例如，含有3个碳原子以内的基团，如1，3-亚丙基，且R¹和R²是，例如，低级烷基，如甲基或乙基，可显示出与已知的1α-羟基维生素D衍生物，如1α，25-二羟基维生素D₃相似的活性。因而，该类化合物可显示出明显的钙代谢效应，如通过刺激体内肠钙运转，骨钙松动和骨骼形成。因此，该类化合物可用于治疗和/或预防如下疾病，例如，佝偻病和骨软化，骨质疏松，甲状旁腺机能减退，低磷酸盐血症，低血钙症和/或有关的骨疾病，低血钙手足搐搦，肾衰竭，以及肾病性骨营养不良，胆汁性肝硬变，脂肪痢，继发性低血钙和/或由于肝、肾或胃肠道功能紊乱所引起的病症，或者用苯妥英钠或用巴比妥类药物，如苯巴比妥及有关的药物治疗时所引发的病症。特别地，它们可用于天然化合物如维生素D₃难治的疾病。

在式(I)化合物中有氨基存在时(其中R代表氢或低级烷基)可提高与含有一个侧链羟基的维生素D衍生物有关的化合物的生物利用度，例如，通过限制脂质体中的多价螯合作用也可允许化合物易于配方成为水性组合物，与常规的油溶性维生素D衍生物相比，具有较高的优越性。

上述式(I)化合物也显示出细胞调节活性，如诱导细胞分化和成熟，抑制细胞增生和/或活化单核细胞(例如，通过Styrt等人的方法评价，Blood(1986)，67，PP334-342)，但是由于它们的钙血症效应太明显，从而影响其在细胞代谢效应方面的中或长期应用。然而，该类化合物的高度同系性，如式(I)化合物(其中Y含有4-7个碳原子和/或R¹和/或R²各自含有2或多个碳原子)可显示出降低钙代谢的效应，正如在大鼠体内，降低血清钙和磷的水平所显示，从而，显示出细胞调节活性和钙血症活性之间有利的治疗比率。

本发明中这类活性化合物的细胞调节活性，结合实质上的钙血症效应的缺乏，使得它们在治疗肿瘤疾病，特别是髓性白血病方面导致兴趣(两者单独或附加一起)，并被提议用作促进伤口愈合的药物。它们既可单独使用，或作为附加物，用于感染化疗，以及其它涉及单核吞噬细胞治疗形式的附加剂，例如，治疗骨疾病(例如佝偻病或肾性营养不良所表现的骨质疏松，骨质稀少或骨营养不良)。自身免疫病，宿主移植反应，移植排斥，炎症疾病(包括免疫炎症反应的调节)，肿瘤形成及增生，肌病，肠病及脊椎性心脏病等。本发明化合物也可用于对甲状旁腺激素有抑制作用(例如在血清钙的体内平衡中)，并可用于治疗皮肤病(例如痤疮、脱发、湿疹、瘙痒、牛皮癣和皮肤老化，包括光老化)，高血压，风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，继发性甲状旁腺机能亢进，哮喘，识别损伤以及老年性痴呆(包括Alzheimer’s疾病)，控制人类和动物生育率，以及调节涉及血块的功能失调，例如通过溶解现存的血块或预防血块的形成。本发明包括使用这些化合物来治疗或预防上述疾病，并包括使用这些化合物制备用于治疗或预防目的的药物。

我们确信式(I)化合物的活性的20R异构体治疗感染效果较好，例如在复合治疗中，活性20S-表异构体可应用于免疫抑制作用，例如治疗自身免疫及炎症疾病，风湿性关节炎，哮喘等。Binderup等人有关20-表维生素D₃类似物的工作支持了这一观点，见于Biochemical Pharmacologv(1991)，42(8)，PP 1569-1575。

将意识到优先选择式(I)的低级同系物来治疗钙代谢缺乏，并选择其高级同系物，专一地用于细胞调节，例如在治疗增生(如牛皮癣)时。然而，在治疗骨疾病时两种类型的活性均有用，还可以通过对Y、R¹及R²适当的选择得到特定的同系物，以获得为上述目的而具有所期活性平衡的化合物。

已有报道(Neef等人，9th Workshop on Vitamin D(1994)，维生素D化合物在如下情况下，即具有常规的末端羟基化的17-位侧链(包括23-位上含杂原子的侧链)时，具有20，20-二甲基，20-亚甲基或20-螺旋环丙基基团的类似物，可显示出有用的生物活性。典型地类似于相应的20R-甲基取代异构体，而不是相应的20S-表异构体。本发明包含上述定义的式(I)化合物的类似物，其中R³选自二甲基，亚甲基以及螺旋环丙基基团。

本发明活性化合物可以配制成用于任何方便的给药途径的剂型，例如口服(包括舌下的)，非肠道给药，直肠给药或吸入给药，如此配制的药物组合物具有本发明的特征。

如有所需，口服给药制剂可以含有一种或多种生理学上可相容的载体和/或赋形剂，其可以是固体或液体。组合物可以采用任何方便的剂型，包括片剂、包衣片剂、胶囊、锭剂、水或油悬浮液、溶液、乳剂、糖浆、酏剂以及在使用前适合与水或其它合适液体载体重组的干燥产品。较好地是将组合物制成单位剂型。如有所需，本发明中的片剂和胶囊可以含有常规组份，如粘合剂，例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘油；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂，例如土豆淀粉；或可接受的加湿剂，如月桂基硫酸钠。片剂可用常规的方法进行包衣。

液体组合物可以含有常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶或氢化的食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂，脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体，其包括食用油，例如植物油，如花生油，杏仁油，经分馏的椰子油，鱼肝油，油性酯，例如多乙氧基醚，聚乙二醇，或乙醇；以及防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯。液体组合物可用合宜的方法封成胶囊，例如，用明胶，以获得产品的单位剂型。

用于非肠道给药的组合物可使用可注射的液体载体，如无菌无热原水，无菌的无过氧化物的油酸乙酯，无水醇或丙二醇或无水醇/丙二醇的混合物来配制，其可经静脉，腹膜内或肌肉注射。

用于直肠给药的组合物可使用合宜的栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯来配制。

用于局部给药的组合物包括软膏剂，霜剂，凝胶，洗剂，洗发剂，搽剂，粉末剂(包括喷雾粉末剂)，阴道栓剂，填塞剂，喷雾剂，浸泡剂，气溶胶，倾倒剂及滴剂等。根据需要，可选择亲水或疏水基质来配制活性成分。

通过吸入给药的组合物通常配成自身推进输送形式，如在计量剂型中。例如，将活性成份置于推进剂(如卤代烃)中，填充于一个配有计量分散阀的气溶胶容器中制成悬浮液。

有利的是在本发明的组合物中混入抗氧化剂，例如抗坏血酸，丁基化的羟基茴香醚或氢醌，以提高它们的贮存期。

如果将上述组合物制成单位剂型的话，每个剂量单位一般含有0.1-500μg，例如0.2-100μg的本发明活性化合物。如有所需，这些化合物还可以与一种或多种其它活性成份相配伍后使用。

本发明化合物合适的日剂量范围为0.2-1000μg，例如0.4-200μg/天，剂量大小取决于所治病情的严重程度，以及患者的年令，体重和身体状况等因素。

本发明化合物可用任意的合宜的方法来制备，例如选自下列之一的方法：A)式I的5，6-顺式化合物可从相应的5，6-反式化合物的异构化来制备，随后如果需要和/或有要求时，可除去任意的氧保护基。该异构化反应可按下列方法来实现，例如，用碘处理，用二硫化物或联硒化物处理，或用紫外光照射，较可取的是在三重敏化剂存在下。B)式(I)5，6-反式化合物可按下列方法来制备，羟化相应的1-未取代的5，6-反式化合物，例如，A＝下式基团的化合物(I)：

(其中R⁴为氢或O-保护基)，该羟化反应可用硒酯(它由二氧化硒或硒酸与醇就地生成)使之完成，如GTB-A-2038834中所述方法；或采用硒酸在pH＝3-9的范围中完成，如GB-A-2108506中所述；该两个专利说明书的内容在此文中可作为参考。如果需要的话1-未取代的5，6-反式化合物可从相应的5，6-顺式维生素就地在羟化反应条件下反应，随后异构化和/或除去氧保护基(在需要时和/或有要求时)完成该制备反应。C)通过含有前体的化合物(该前体处于所需的17-位侧链的一或多个阶段)与一或多个反应物形成所需的侧链，随后在需要时或有要求时进行异构化和/或除去O-保护基。

因而，例如，为制备式(I)化合物(其中R¹和R²相同)可用通式(II)化合物

(其中R³，Y及A＝同上述定义，A＝较可取的为(A-2)-(A-8)中的一个，且处于O-保护状态)与有机铈试剂反应，例如，从氯化铈与适当的有机金属化合物就地生成，如烷基/环烷基锂化合物，式R¹Li(其中R¹同前定义)，例如见Ciganek(J.Org.Chem.(1992)，57，PP4521-4527)中所述。

R¹和R²不同的式(I)化合物可按，例如，下列反应来制备，将式(III)硫代肟

(其中，R¹、R³，Y及A＝同前定义，且R⁸为芳基，如，碳环芳基，如苯基)，与相应的有机金属化合物，如式R²Li的烷基/环烷基锂化合物(其中R²同前定义)反应，然后还原所制得的式(IV)化合物。(其中R¹、R²、R³、R⁸，Y及A＝同前定义)，例如，用金属氢化物还原剂，如硼氢化钠或无机或有机硫化物，如硫化氢，硫化钠或硫醇(如低级烷基硫醇如，甲硫醇)，除去R⁸·S基团，得到相应的式(I)化合物(其中R为氢原子)(参见J·Org.Chem.(1977)42，PP 398-399)。

式(I)化合物中R代表低级烷酰基，芳基烷酰基或芳酰基，其可经酰化相应的R为氢的化合物(I)来制备，例如，与适当的酰卤或酸酐反应，或与适当的酸在偶合剂存在下，如N，N′-羰二咪唑或二环己基羰二酰亚胺进行反应。在该酰化反应过程中，将分子中存在的羟基，如A＝的取代基或Y基团，保护起来，呈O-保护状态是有宜的。

式(I)化合物，其中R代表低级烷基，可经下列步骤制备。例如，将相应的式(I)化合物(其中R为低级烷酰基)与例如金属氢化物还原剂，如氢化铝锂，进行反应。另外，也可将R为氢的化合物(I)直接进行烷基化反应，例如，与卤代烷反应或进行还原性胺化反应，例如与适当的醛及还原剂如氰基硼氢化钠进行反应。

式(I)化合物，其中Y为亚炔基，可经下列步骤来制备，例如，将式(V)化合物

(其中R³及A＝同上定义，Y^a为亚烷基，如含有1-4个碳原子，且L表示离去基团如磺酸酯基，如低级烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，低级氟烷基磺酰氧基，如三氟甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基，如甲苯磺酰氧基，或卤原子如氯、溴或碘)，与式(VI)炔的金属衍生物(例如，锂衍生物)

(其中R，R¹及R²同前定义，且n为0或整数，例如，1-3)，进行反应。

所得到的化合物(I)其中Y为基团

-Y^a-C≡C-(CH₂)_n-

(其中Y^a及n同前定义)，在需要时，可进行氢化，将三键转化为双键(例如，采用Lindlar催化剂或转化为单键(例如，用贵金属催化剂，如铂，钯或均相铑或钌)，在该氢化反应中，化合物(I)中的5，7-二烯或5，7，10(19)-三烯体系最好处于保护状态，即Diels Alder加成物状态，通过与亲二烯体反应来实现，例如，见于GB-A-2114570中所述(该内容为本文的参考文献)；较可取的亲二烯体包括二酰基偶氮化合物，如2，3-二氮杂萘二酮及苯基三噁唑啉二酮。该Diels Alder加成物可被除去，如在氢化之后用臭氧分解或其它的氧化技术。

式(I)化合物，其中Y是带有一个与三键相连的α位羟基的亚炔基，可按下列步骤制备，例如，将式(VII)化合物(其中R³及A＝同前定义，且Y^b为价键或亚烷基例如，含有1-4个碳原子)，与式(VI)炔的金属衍生物反应，得到化合物(I)，其中Y基团为：

-Y^b-CH(OH)-C≡C-(CH₂)_n-

(其中Y^b及n同前定义)。

式(VI)化合物可按下列步骤制备：将式(VIII)化合物

CH₃(CH₂)_nC≡C-C(R¹)(R²)OH

(其中n，R¹及R²同前定义)与式R^aCN(其中R^a为氢原子或合适的有机基团)在强酸存在下，如矿酸，象硫酸，进行Ritter反应，得到式(I)化合物，其中R为R^a·CO-。该基团可经水解除去，得到R为氢的式(I)化合物；也可以进行还原，同前所述，得到化合物(I)其中R为R^a·CH₂-基团。另外，叔甲醇上的羟基也可被叠氮基所取代，例如，在强酸存在下与叠氮酸反应，而后将叠氮酸还原，得到R为氢的化合物(I)。中间的炔基可被异构化为末端位的炔基，该异构反应是用1，3-丙二胺的钾盐以，以1，3-丙二胺为溶剂(“乙炔拉链”)处理上述炔基来实现的。

式(II)化合物可按下列步骤来制备。例如，用上述定义的式(V)化合物与：(i)氰离子源反应(例如，碱金属氰化物，象氰化钠，氰化钾)，

(ii)金属乙腈衍生物反应(例如，锂衍生物)，

或(iii)丙烯腈反应，较可取的是其中L为碘原子(例如，用超声波诱导的铬介导的共轭加成反应，参见Mourino等在J.Org.Chem.(1993)58，pp118-123中的报导)。

化合物(II)，其中17-位侧链末端为基团-CH＝CH-CN可按下列步骤制备，例如，用上述定义的式(VI)醛进行Wittig反应，如与式(R⁹)₃P＝CH-CN的内鎓盐反应(其中每个R⁹代表一个有机基团，例如，碳环芳基，如苯基)化合物进行反应，或与对应的磷酸酯或甲硅烷基相当物反应。

式(III)化合物可按下列步骤进行反应，例如，将式(IX)酮(其中R¹，R³，Y及A＝同前定义)与S-取代的硫胺R⁸·S·NH(其中R⁸同前定义)进行反应。该式(IX)化合物可按下列步骤制备，将式(X)酸

(其中R³，Y及A＝同前定义)，形成相应的酰基卤如酰氯，而后与有机金属化合物R¹MX(其中R¹同前定义；M表示二价金属，如，铜、锌或镉；且X代表，例如，卤原子)反应。另外，可用另外两种方法制备化合物(IX)，即将式(V)化合物与

(i)α-金属化衍生物，如式CH₃·CO·R¹(其中R¹同前定义)酮的锂衍生物，或为相应的烯醇反应，或(ii)优选其中L为碘原子的式CH₂＝CH-CO-R¹(其中R¹同前所述)烯酮，如用超声波诱导的铬媒介的共轭加成，见Mourino等人所述(op.cit)。

因此，化合物(X)及其酯也可用于式(II)化合物的制备，即与氨或其金属衍生物，例如碱金属酰胺如酰胺锂反应形成相应的酰胺，该酰胺经过温和的脱水反应转化为腈(II)，例如用甲苯磺酰氯，氧氯化磷(在碱，比吡啶存在下)或用三氟乙酸酐(在过量的碱，如吡啶存在下)。

式(II)化合物，其中Y为α-羟基取代的，可十分方便地从形成氰醇，如通过式(VII)化合物与氢氰酸反应来制备。式(II)化合物，其中Y为β-羟基取代的，可直接从化合物(VII)与乙腈的金属衍生物(例如锂化物)的反应来制备。它们也可间接地通过与乙酸酯的金属衍生物反应，随后将酯转化为酰胺，而后转化为腈基，例如以前述方法。

在一般情况下，化合物(I)及其起始物(其中Y被羟基取代的)可用标准方法被转化为相应的醚或酯的衍生物，该方法为本行业所熟悉。因此，例如，醚化反应时可将适宜的有机卤代物(如碘代烷)在适宜的碱存在下(例如，碱金属烷氧化物，如，叔丁氧钾)，较好的是在冠醚，如18-冠-6-存在下进行反应。酯化反应可采用适宜的酰化剂，如酰卤，酸酐等进行反应。

有用的上述式(V)，(VII)及(X)化合物的起始物包括化合物(XI)

(其中R⁴和R⁵同上定义)和/或其5，6-反式异构体及相应的1-去氧化合物；该类化合物可从维生素D₂，1α-羟基维生素D₂或它们的O-保护的衍生物上的22，23-双键氧化裂解来制备(例如，臭氧化反应)最好通过形成Diels Alder亲二烯加成物来使之稳定，例如与二氧化硫或二氮杂环状化合物反应，参见GB-A-2114570的例子(该文内容与本文参考文献相结合)。

该20S化合物(XI)仍任意地以其亲二烯加成物的形式时，可用下列步骤使其异构化，例如，用温和的碱处理，如无机碱，像碳酸氢钠或三级有机碱，如1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷(“DABCO”)或1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(“DBV”)，从而得到20R及20S异构体的混合物，从混合物纯的20R表-异构体可经过层析法分离得；另外，也可在往后合成步骤中，乃至最后一步中分离出所需的表-异构体。

用金属氢化物还原剂，象硼氢化钠，将式(XI)化合物或相应的表-异构体上的醛基进行还原，得到相应的羟甲基化合物，即，化合物(V)，其中Y^α为CH₂且L为OH，它可转化为化合物(V)，其中L为离开基团，例如，转化为磺酸酯(如甲苯磺酸酯)，随后，如果需要，与卤化物盐(例如，碱金属溴化物)对磺酸酯基进行亲核取代。

式(V)化合物，其中A＝表示基团(A-9)(用前定义)，Y^α同前定义，且L为一个O-保护的羟基(如，其中羟基被酯化，例如，与低级烷酰基如乙酰基)可被进行1α-羟基化，方法同前(B)中所述，于是给出化合物(V)，其中A为基团(A-2)或(A-3)(同前定义，其中R⁵为氢)。该化合物或其被保护的衍生物，例如，其中R⁵为三甲基甲硅烷基，可被氢化(如在贵金属催化剂，如氯化叁-三苯基膦铑的存在下)，得到相应的化合物，其中A＝为基团(A-4)或(A-5)(同前定义)，或被环丙烷化(例如，与二碘甲烷在锌/铜复合物存在下进行反应)，得到相应的化合物，其中A＝为基团(A-6)或(A-7)(同前定义)。适当地，可将所得的化合物转化为R⁵为O-保护基的化合物(例如，用甲硅烷化)，且可水解(例如，用碱，如氢氧化钾或碳酸钾)，或进行还原(例如，用氢化铝锂)以除去侧链酯基，得到有用的起始物(V)，其中L为羟基。

式(XI)化合物的19-去甲类似物及相应的20-羟甲基化合物(即是化合物(I)的起始物，其中A＝为基团(A-8)同前定义)可按Perlman等，Tetrahedron Letters(1992)33，pp2937-2940中所述方法制备。

式(V)化合物，其中Y^a为1，2-亚乙基，或1，3-亚丙基，可按下列步骤制备。例如，将化合物(V)(其中Y^a为亚甲基)当(i)引入一个碳片断的试剂反应(如金属氰化物)；再将引入的基团转化基团-CH₂L，例如，通过水解氰基得到羟基，或还原该氰基(如用金属氢化物还原剂，如氢化二异丁基铝)得到羧醛基，然后还原羧基或羧醛基(用硼氢化钠或氢化铝锂)得到羟甲基，随后，该羟甲基可被甲苯磺酰化，且如果需要的话，进行亲核取代(同前所述)，转化到卤甲基；或者(ii)乙酸的酯或硫酯的金属衍生物进行反应，含有另一个与乙酸相当的碳阴离子的衍生物反应，(例如，乙腈的金属衍生物)，或与丙二酸酯的金属衍生物反应(其中反应产物部分水解得到单酯，经加热脱羧，得到羧酸酯)，还原生成的酯或硫酯产物得到醇(例如，用氢化铝锂)，且将生成的羟基转化为离开基团，如甲苯磺酰基或卤原子，例如同前所述。

将意识到重复上述步骤(i)和/或(ii)，制得化合物(V)其中Y^a为C₃-C₇亚烷基。D)将式(I)化合物进行反应，以修饰A＝基团的取代模式，随后在需要时和/或想要时，进行异构化和/或除去保护基。

因此，例如化合物(I)，其中A＝代表基团(A-4)或(A-5)，可按下列步骤进行制备，氢化相应的化合物，其中A＝为(A-2)或(A-3)，例如，采用GB-A-1583749的方法。也可将该氢化提早到反应顺序的早期阶段，如在式(V)起始物或式(V)中间体阶段。

化合物(I)，其中A＝为基团(A-6)或(A-7)可按下列步骤制备，从相应的化合物，其中A＝为(A-2)或(A-3)(其中R⁴为O-保护基，且R⁵为氢原子或三甲基甲硅烷基)，按Simmons-Smith亚甲基化反应进行(参见Neef等，Tetrahedron Letters(1991)，32，pp5073-5076)。

化合物(I)，其中A＝为基团(A-8)，可按下列步骤制备，例如，将适宜的维生素D衍生物(例如，化合物(I)的前体，其中A＝为(A-9)基团)的7，8-双键断开，例如用臭氢分解或高锰酸钾和高碘酸钠连续反应，随后将得到的8-酮与适当的环A前体进行Wit-tig-Horner反应，例如，式(XII)

(其中R⁴和R⁵代表O-保护基)，Perlman等，Tetrahedron Letters(1992)33，pp2937-2940。

通常在上述(C)和(D)所述的任一步骤中，均可能有5，6-顺式或5，6-反式的构型存在，虽然可在上述1α-羟基化及22-23双键氢化裂解反应中，较可取的是采用5，6-反式异构体。在引入1α-羟基之后，将5，6-反式构型转化为5，6-顺式是十分有利的。

将意识到，在上述许多反应顺序中，也可采用合适的甾体-5，7-二烯(或甾体-5-烯，它可转化为该双烯)，随后将该甾体产物转化为所需的维生素D类似物，例如用紫外光照射。

通常，在1α-和/或3β-位上的O-保护基可用文献记载的常规方法除去。因此，经酯化的酰基可用碱性水解除去，例如用碱金属烷氧化物，反应在一种醇中进行。醚化基团，例如，甲硅烷基可用酸性水解或用氟化物盐处理，如氟化四烷基铵。采取该类对酸不稳定的，而对碱稳定的保护基的特殊优点是可在同系化反应步骤中建立所期的侧链。鉴于是在强碱性条件下，正常地采用这种反应。

下列非限定的实例仅用来说明本发明。所有温度均为℃。制备1a)20α-乙酰氧基甲基-1α-羟基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯〔式(IV)-A＝(A-5)，R³＝α-CH₃，R⁴＝(异丙基)₃Si，R⁵＝H，L＝O.CO.CH₃，Y^a＝CH₂〕

在氢气下，将三-三苯基膦铑氯化物(450mg)的苯溶液(或1∶1的苯∶乙醇混合物)进行搅拌，直至不再吸收为止。将20α-乙酰氧甲基-1α-羟基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝(异丙基)₃Si，R⁵＝H，L＝O.CO.CH₃，Y^a＝CH₂-作为替代物，也可以采用相应的1α-三甲基甲硅烷基醚〕(500mg)的苯溶液(30ml)加入其中，混合物于氢气下搅拌，直至1当量的氢气被吸收为止(约21ml)。标题化合物用层析纯化〔10(R)和10(S)异构体在这一步骤中可以任意拆分〕，其相应的光谱数据为UVλmax约243，251和261nm，ε分别约为35,000；40,000及27,000。

b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-羟甲基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-5)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝OH，Y^a＝CH₂〕

上述(a)中所得的二烯(约500mg)的CH₂Cl₂(2ml)溶液用氯代三异丙基硅烷(250mg)及咪唑(350mg)进行处理，混合物于室温下搅拌过夜。处理后粗品双甲硅烷基醚溶于THF(10ml)中，用氢化铝锂(100mg)进行处理，室温搅拌1-2小时。待多余的氢化铝锂分解后(小心地加入饱和Na₂SO₄水溶液)，处理反应混合物得标题醇。制备21α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-羟甲基-9，10，-断孕甾-5(Z)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-4)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝OH，Y^a＝CH₂〕

在吩嗪存在下，通过光照射1小时，使制备1(a)中的5(E)-三烯起始物在苯中进行光异构化，产生相应的5(Z)-三烯。按制备1(a)中所述方法对此产品进行氢化，并按1(b)方法进行甲硅烷化和去乙酰化，得标题化合物。光谱数据为UVλmax约243，251及261nm，ε分别约为35,000；40,000及27,000。

相应于制备1和2产物的表化合物(例如20β-羟甲基)可以20表化合物20β-乙酰氧甲基-1α-羟基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝β-CH₃，R⁴＝(异丙基)₃Si，R⁵＝H，L＝O.CO.CH₃，Y^a＝CH₂〕作起始物，按相同的方法制得。它本身制得自20-醛的异构化反应(该醛得自维生素D₂的二氧化硫加成物的臭氧化反应)，接着通过还原和20-表醛的1α-羟基化反应。制备3a)20α-乙酰氧甲基-1α-羟基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-10-螺旋环丙基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-7)，R³＝α-CH₃，R⁴＝(异丙基)₃Si，R⁵＝H，L＝O.CO.CH₃，Y^a＝CH₂〕

搅拌回流下，使Zn/Cu混合物(1.08g)与二碘甲烷(0.9ml)的醚溶液(6ml)一起加热40分钟。加入20α-乙酰氧甲基-1α-羟基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝(异丙基)₃Si，R⁵＝H，L＝O.CO.CH₃，Y^a＝CH₂-作为替代物，可采用相应的1α-三甲基甲硅烷基醚〕(约500mg)的醚溶液(9ml)，混合物加热回流搅拌，直至大部分起始物消失(TLC控制：对于1α-三甲基甲硅烷基醚大约4小时，对于1α-羟基化合物时间再短一些)。反应混合物过滤，蒸除溶剂，产品层析除去剩余的二碘甲烷，标题化合物的光谱数据UVλmax约246，253及263nm，E分别约为29,000；36,000及25,000。

b)1α-3β-双三异醛甲硅烷氧基-20α-羟甲基10-螺旋环丙基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-7)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝OH，Y^a＝CH₂〕

上述(a)中得到的二烯(约500mg)的CH₂Cl₂(2ml)溶液用氯代三异丙基硅烷(250mg)和咪唑(350mg)进行处理，混合物室温搅拌过夜。处理后，粗品双-甲硅烷基醚溶于THF(10ml)中，用氢化铝锂(100mg)处理，在室温下搅拌1～2小时，待多余的氢化铝锂分解后(小心地加入饱和Na₂SO₄水溶液)，处理反应混合物得标题醇。制备41α，3β-双-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-羟甲基-10-螺旋环丙基-9，10-断孕甾-5(Z)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-6)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝OH，Y^a＝CH₂〕

以相应的5(Z)-三烯作起始物(按制备2中5(E)-三烯的光异构化方法制得)按照制备3(a)中的方法进行反应，5(Z)-三烯的反应比5(E)-三烯的反应稍慢。经制备3(b)所述的甲硅烷化和去乙酰化得标题化合物。UVλmax约246，253及263nm，ε分别约为29,000；36,000及25,000。制备51α，3β-双-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20β-羟甲基-19-去甲-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-8)，R³＝β-CH₃，R⁴＝R⁵＝叔-丁基(甲基)₂Si，L＝OH，Y^a＝CH₂〕

将1α，3β-双-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20α-甲酰基-19-去甲-9，10-断孕甾-5，7-二烯〔式(VIII)-A＝(A-8)，R¹＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝叔丁基(甲基)₂Si，Y^b＝价键〕(得自Tetrahedron Lett.(1992)，33P，2937，所述方法)(约1.5g)溶于苯(15ml)和甲醇(15ml中，0℃下用DBU(400μl)处理过夜使之异构化。正(20α-甲酰基)和表(20β-甲酰基)醛化合物的混合物可经层析(硅胶柱，以15％苯/己烷作洗脱液)拆分，这一拆分步骤既可在醛(约1g)还原之前也可在还原之后进行(还原反应如下进行：于30ml苯溶液中，0℃下，通过滴加NaBH₄(400mg)的乙醇(15ml)溶液，然后使混合物于0℃下再搅拌0.5小时)。处理后，通过层析拆分产品(硅胶柱，以苯或醚/己烷溶液作洗脱液)得标题化合物。制备6a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-23-去甲-9，10-断胆汁5(E)，7，10，19-三烯酸，腈(20正及20表异构体)〔式(II)-A＝(A-3)，R³＝α-及β-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y^a＝CH₂〕

将一个含有KCN(390mg)的1α，3β-双-三异丙基甲硅烷基氧基-20(α，β)-甲苯磺酰氧基甲基-9，10-断孕甾-5(E)7，10(19)-三烯〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝α，β-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝O，甲苯磺酰基，Y^a＝CH₂〕(1g)的二甲亚砜(5ml)溶液于90℃下加热2小时，产品用乙醚提取，洗涤，柱层析纯化，得标题腈(748mg)。UV(Et₂O)λmax 267，λmin229nm；NMR(CCl₄)δ5.36-6.13(ABq，6，7-H′S)，4.83(bs，19-H′S)，4.13-4.46(m，1.3-H′S)，0.53(S，18-H′S)。

b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-23-去甲-9，10-断胆汁-5(E)，7，10，19-三烯羧醛(20正及20表异构体混合物)〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝α及β-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝CHO，Y^a＝CH₂〕

将得自(a)中的腈(480mg)的己烷(3ml)溶液冷却至-78℃，用二异丁基铝氢化物(1.4ml 1M的庚烷溶液)进行处理。混合物于0℃下搅拌1小时，用乙醚及饱和NH₄Cl溶液处理，产品被提取λ醚层。粗品的光谱数据为UV(Et₂O)γmax270，λmin 229nm，

IR(CCl₄)ν_max1730cm^-1； NMR(CCl₄)δ10.6(bs，CHO)，5.53-6.23(ABq，6，7-H′s)，4.76(bs，19-H′s)，4.16-4.43(m，1，3-H′s)，0.56(s，18-H′s).c)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-(α，β)-(2-羟乙基)-9，10-断孕甾-5(E)，7，10，19-三烯〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝α和β-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝OH，Y^a＝(CH₂)₂〕

0℃下，用NaBH₄(105mg)的乙醇(10ml)溶液对得自上述(b)中的醛(440mg)的苯(10ml)溶液进行处理，再于室温下搅拌45分钟。处理后，产品经层析纯化，得标题化合物(380mg)。

UV(Et₂O)λ_max269，λ_min228nm；IR(CCl₄)ν_max3500-3700cm^-1；NMR(CCl₄)δ5.53-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.73(bs，19-H′s)，4.16-4.43(m，1，3-H′s)，0.56(s，18-H′s).

将1.2g异构体混合物(C-20位上)小心地于硅胶上进行层析拆分(以30％苯/己烷洗脱)。20β-(表)异构体(145mg)极性较小，首先被洗脱下来，然后是异构体混合物，最后是20α(正)异构体(360mg)。

d)1，3β-双-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-(2-溴乙基)-9，10-断孕甾-5(E)，7，10，(19)-三烯〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝Br，Y^a＝(CH₂)₂〕

得自上述(c)中的正醇(200mg)于室温下在含有对甲苯磺酰氯(110mg)和吡啶(243μl)的CH₂Cl₂(5ml)中搅拌2小时。加入NaH-CO₃(20ml饱和溶液)，继续搅拌2小时，处理混合物。将甲苯磺酰酯粗品溶于乙腈(6.6ml)和CH₂Cl₂(6.6ml)中(其中含有liBr(317mg)和1，8-双-二甲基氨基萘(“质子海绵”40mg)混合物在80℃下加热回流30分钟。冷却，处理后得标题溴化合物(261mg，层析纯化)。

UV(Et₂O)λ_max267，λ_min228nm； NMR(CCl₄)δ5.43-6.16(ABq，6，7-H′s)，4.76(bs，19-H′s)，4.14-4.45(m，1，3-H′s)，3.16(m，CH₂Br)，0.5(s，18-H′s).制备7a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-溴甲基-9，10-断孕甾-5(Z)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-5)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(i-pr)₃Si，L＝Br，Y^a＝CH₂〕

按照制备6(d)所述方法，从制备1所得产物可获得上述化合物。b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-溴甲基-9，10-断孕甾-5(Z)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-4)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(i-pr)₃Si，L＝Br，Y^a＝CH₂〕

按照制备6(d)所述方法，从制备2所得产物可获得上述化合物。c)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-溴甲基-10-螺旋环丙基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-7)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(i-pr)₃Si，L＝Br，Y^a＝CH₂〕

按照制备6(d)所述方法，从制备3所得产物可获得上述化合物。d)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-溴甲基-10-螺旋环丙基-9，10-断孕甾-5(Z)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-6)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(i-pr)₃Si，L＝Br，Y^a＝CH₂〕

按照制备6(d)所述方法，从制备4所得产物可获得上述化合物。e)1α，3β-双-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20β-溴甲基-19-去甲-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-8)，R³＝β-CH₃，R⁴＝R⁵＝(i-pr)₃Si，L＝Br，Y^a＝CH₂〕

按照制备6(d)所述方法，从制备5所得产物可获得上述化合物。制备8

a).1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-溴乙基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-5)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(i-pr)₃Si，L＝Br，Y^a＝(CH₂)₂〕

按照制备6(a)-(d)所述方法，从制备7(a)所得产物可获得标题化合物。b).1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-溴乙基-9，10-断孕甾-5(Z)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-4)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(i-pr)₃Si，L＝Br，Y^a＝(CH)₂〕

按照制备6(a)-(d)所述方法，从制备7(b)所得产物可获得标题化合物。c)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-溴乙基-10-螺旋环丙基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-7)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(i-pr)₃Si，L＝Br，Y^a＝(CH₂)₂〕

按照制备6(a)-(d)所述方法，从制备7(c)所得产物可获得标题化合物。d)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-溴乙基-10-螺旋环丙基-9，10-断孕甾-5(Z)，7-二烯〔式(V)-A＝(A-6)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(i-pr)₃Si，L＝Br，Y^a＝(CH₂)₂〕

按照制备6(a)-(d)所述方法，从制备7(d)所得产物可获得标题化合物。e)1α，3β-双-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20β-溴乙基-19-去甲-9，10-断孕甾-5，7-二烯〔式(V)-A＝(A-8)，R³＝β-CH₃，R⁴＝R⁵＝(i-pr)₃Si，L＝Br，Y^a＝(CH₂)₂〕

按照制备6(a)-(d)所述方法，从制备7(e)所得产物可获得标题化合物。制备9a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24-氨甲酰基-24-高-9，10-断胆汁-5(E)，7，10，(19)，22(E)，24(E)-五烯〔式(X)酸的NH₂酰胺-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CH＝CH-CH＝CH〕

在氨气下，使LiAlH₄(10ml 1M的乙醚溶液)于室温下搅拌30分钟，生成的悬浮液用1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24-乙氧羰基-24-高-9，10-断胆汁-5(E)，7，10，(19)，22(E)，24(E)-五烯〔式(X)酸的乙酯-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CH＝CH-CH＝CH〕(250mg)的醚溶液(1ml)进行处理，混合物于室温下搅拌10小时。反应混合物冷却至0℃，用乙醇水溶液(3ml，70％)进行处理(小心！)，乙醚稀释，Na₂SO₄干燥，柱层析纯化得标题化合物(180mg)。

UV(Et₂O)λ_max 260nm；IRν_max(CDCl₃)3520-3000，1670，1630，1580cm^-1； NMR(CDCl₃)δ0.63(s，18-H′s)，3.8-4.7(m，1，3-H′s)，4.7-5.0(bs，19-H′s)，5.3-7.3(m，6，7，22，23，24，24a-H′s).b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24-氰基-24-高-9，10-断胆汁-5(E)，7，10，(19)，22(E)，24(E)-五烯〔式(II)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CH＝CH-CH＝CH〕

将三氟乙酸酐(54μl)滴加到一个搅拌着的冰冷的得自上述(a)的酰胺的无水二噁烷(540μl)溶液(含150μl吡啶)中。混合物于室温下搅拌1小时，乙醚稀释，依次用水，HCl，饱和NaHCO₃水溶液及盐水洗涤，干燥，真空蒸除溶剂，层析分离产品，得标题化合物(115mg) UV(Et₂O)λ_max260nm；IRν_max(CDCl₄)2100，

1630cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.56(s，18-H′s)′3.8-4.6(m，

1，3-H′s)，4.6-5.0(bs，19-H′s)，5.3-7.3(m，6，7，22，23，

24，24a-H′s).实例1a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断胆汁-5(E)，7，10，(19)-三烯-24-羰腈〔式(II)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₃〕

对按实列2(c)(WO93/09093)中所述方法制备的相应的24-醇(480mg)就地进行甲苯磺酰化，生成1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24-甲苯磺酰氧基-9，10-断胆汁-5(E)，7，10，(19)-三烯，将此产品的二甲亚砜(2.5ml)溶液(含KCN 220mg)于90℃下加热50分钟，冷却，用乙酸乙酯提取，所得产品用柱层析纯化得标题化合物(320mg)。 UV(Et₂O)λ_max 267，λ_min 236nm；NMR(CCl₄)δ5.53-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.8(s，19-H′s)，0.50(s，18-H′s).b)25-氨基-1α，3β-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断胆甾-5(E)，7，10，(19)三烯〔式(I)-A＝(A-3)，R＝H，R¹.＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₃〕

0℃下，将THF(2ml)加到氯化铈(639mg)中。生成的溶液于室温下搅拌15分钟，冷却至-70℃，用甲基锂(1.85ml 1.6M的THF溶液)处理，在约-70℃下搅拌。于-70℃下将得自上述(a)中的腈化物(320mg)的THF(2.5ml)溶液加入刚生成的烷基铈试剂中，混合物于-70℃下搅拌1小时，慢慢升温至室温，再冷却至-70℃，用浓NH₃水(2ml)终止反应，经硅藻土过滤，用THF和乙醚洗涤，产品从混合的有机相中分离出来，层析(氧化铝)纯化，得标题化合物(235mg)，UV(Et₂O)λ_max268，λ_min228nm； NMR(CDCl₃)δ5.58-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.83(s，19-H′s)，0.53(s，18-H′s).c)25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10，(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₃〕

得自上述(b)的5(E)化合物(188mg)的苯溶液(25ml)(含有吩嗪98mg)经光照50分钟。产品经处理，用TLC纯化，得标题化合物(140mg)。UV(Et₂O)λ_max260，λ_min222nm；NMR(CDCl₃)δ5.66-6.2(ABq，6，7-H′s)，4.7-5.03(d，19-H′ s)，0.50(s，18-H′s).d)25-氨基-1α，3β-双-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10，(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₃〕

得自上述(c)中的双甲硅烷基醚(60mg)的THF(0.556μl)溶液经四丁基铵氟化物(1M THF溶液0.556μl)处理3小时进行去甲硅烷化。产品用氯仿提取，然后用水洗涤两次，干燥，真空蒸发。所得产品用两次连续的TLC进行纯化，得标题化合物(10.6mg)。

UV(EtOH)λ_max264，λ_min 228nm；NMR(CDCl₃)δ5.66-6.23(ABq，6，7-H′s)，4.8-5.13(d，19-H′s)，1.1-1.2(d，26，27-H′s)，0.50(s，18-H′s)；IR(CDCl₃)ν_max 3600-3350cm^-1(OH，NH).实例2a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-22，23-双去甲-9，10-断胆汁-5(E)，7，10(19)-三烯-24-羰腈，20R和20S的混合物〔式(II)-A＝(A-3)，R³＝α-和β-CH₃(～1∶1)，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CH₂〕

1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20(α，β)-甲苯磺酰氧甲基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝α-和β-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y^a＝CH₂，L＝甲苯磺酰氧基〕(1g)的二甲亚砜(5ml)溶液(含390mg KCN)于90℃下加热2小时。产品用乙醚提取，洗涤，柱层析纯化得标题化合物(748mg)。

UV(Et₂O)λ_max267，λ_min 229nm；NMR(CCl₄)δ5.36-6.13(ABq，6，7-H′s)，4.83(bs，19-H′s)，4.13-4.46(m，1，3-H′s)，0.53(s，18-H′s).b)25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-23，24-双去甲-9，10-断胆甾-5(E)，7，10(19)-三烯，20R及20S异构体混合物〔式(I)-A＝(A-3)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-和β-CH₃(～1∶1)，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CH₂〕

将氯化铈(3价)(492mg，2mM)的THF(2.5ml)溶液于室温下搅拌1小时，冷却至-78℃，用甲基锂(2mM己烷溶液)处理，-78℃下搅拌30分钟。加入得自(a)中产品(262mg)的THF溶液(1.5ml)，反应混合物于-78℃下搅拌1.5小时，2小时内升温至室温，再次冷却至-78℃，按实例1(b)中所述方法处理，得标题化合物(170mg)。

UV(Et₂O)λ_max269nm； NMR(CDCl₃)δ5.53-6.33(ABq，6，7-H′s)，4.76(s，19-H′s)，0.53(s，18-H′s).c)25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-23，24-双去甲-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯，20R和20S异构体的混合物〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-和β-CH₃(～1∶1)，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CH₂〕

含有吩嗪(80mg)的上述(b)中所得产品(170mg)的苯溶液(20ml)进行光异构化，如实例1(c)中所述进行处理，得标题化合物(90mg)。 - UV(Et₂O)λ_max262nm；NMR(CDCl₃)δ5.63-6.06(ABq，6，7-H′s)，4.9-5.2(each s，19-H′s)，1.4(s，gem CH₃′s)，0.50(s，18-H′s).d)25-氨基-1α，3β-二羟基-23，24-双去甲-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10，(19)-三烯，20R和20S异构体的混合物〔式(1)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-及β-CH₃(～1∶1)，R⁴＝R⁵＝H，Y＝CH₂〕

使得自上述(c)中产品(90mg)的THF(0.5ml)溶液与四丁基铵氟化物(0.38ml 1M THF溶液)一起搅拌过夜。TLC检测显示仍有未反应的起始物质，进一步用四丁基铵氟化物(0.65ml)进行反应，搅拌3小时。处理混合物，用氧化铝柱进行层析分离纯化(两次)，得标题化合物。 UV(EtOH)λ_max263nm；IR(CDCl₃)ν_max 3600-3340cm^-1(OH，NH)；NMR(CDCl₃)δ5.56-6.23(ABq，6，7-H′s)，4.9-5.23(each s，19-H′s)，1.03，1.23，1.36(m，21-CH₃，gem CH₃′s)，0.56(s，18-H′s).

实例3a)25-乙酰氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9.10-断胆甾-5(Z)，7.10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝CH₃CO，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁴＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₃〕

用乙酸酐(290μl)和吡啶(290μl)对得自实例1(c)产品(60mg)的CH₂Cl₂(1ml)溶液进行处理，生成的混合物于室瘟下搅拌3.5小时，然后用NaHCO₃水溶液处理。2小时后，处理混合物，产品经TLC分离得标题化合物(42mg)。

UV(Et₂O)λ_max261，λ_min 225nm；IR(CCl₄)3420，3300(NH)，1670(C＝0)cm^-1；NMR(CCl₄)δ5.96-6.1(ABq，6，7-H′s)，4.76，5.06(each s，19-H′s)，1.76(s，COCH₃)，1.23(s，gem CH₃′s)，0.58(s，18-H′s).b)25-乙酰氨基-1α，3β-二羟基-9.10-断胆甾-5(Z)，7.10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝CH₃CO，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₃〕

得自上述(a)中双甲硅烷基醚(42mg)的THF(0.37ml)溶液用四丁基铵氟化物进处理(0.36ml 1M THF溶液)，生成的混合物于室温搅拌2小时，进一步用四丁基铵氟化物溶液(0.1ml)进行处理，搅拌3小时，处理。TLC分离产品得标题化合物(20.2mg)

UV(EtOH)λ_max263，λ_min225nm；IR(CDCl₃)3420，3600(NH，OH)，1660(C＝0)cm^-1；NMR(CDCl₃)δ5.7-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.8，5.06(each s，19-H′s)，1.83(s，COCH₃)，1.23(s，gemCH₃′s)，0.83，0.9(d，21-H′s)，0.58(s，18-H′s).实例4a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-表-9.10-断胆汁-5(E)，7.10(19)-三烯-24-羰睛〔式(II)-A＝(A-3)，R³＝β-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₃〕

-78℃下，将乙睛(0.32ml)的THF(2ml)溶液滴加到1.6M丁基锂(3.75ml)的己烷和THF(4ml)溶液中，于-78℃下保持50分钟后，移出除了0.38mMole部分之外的溶液(假设总量为6mMoles)，剩余的溶液用1α，3β-双三异丙基甲硅烷氧基-20β-溴乙基-9，10-断孕甾-5(E)，7.10(19)-三乙烯〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝β-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝Br Y＝(CH₂)₂〕(100mg)的THF(2.05ml)进行处理。-78℃下保持1.5小时后(TLC检测无起始物存在)，反应混合物用NH₄Cl水溶液处理，用乙醚提取产品。粗品与得自第二次反应所得的相似物质(用172mg溴化物同上进行反应)合并，层析纯化产品，得标题化合物(193mg)。

-(UV(Et₂O)λ_max269，λ_min228nm；NMR(CCl₄)δ0.53(s，18-H′s)，4.8(s，19-H′s)，5.56-6.3(ABq，6，7-H′s).b)25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-表-9，10-断胆甾-5(E)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-3)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₃〕

0℃下，用足量的甲基锂(1.8ml〔？M〕己烷溶液对氯化铈(3价)的THF溶液进行处理，产生了一种带有持久黄色的溶液。溶液冷却至-78℃，再加入甲基锂(1.35ml)，混合物于-78℃下保持40分钟，以使有机铈试剂的形成反应完成。于-78℃下加入得自上述(a)中的睛(196mg，溶于3ml THF中)，反应混合物在该温度下再搅拌60分钟，升温至-40℃，再冷却至-78℃，用NH₄OH处理。粗品经硅藻土过滤(CH₂Cl₂/乙醚洗脱)，层析纯化得标题化合物(120mg)。

- UV(Et₂O)λ_max269，λ_min 228nm；NMR(CCl₄)δ0.53(s，18-H′s)，4.13-4.66(bm，1，3-H′s)，4.9(s，19-H′s)，5.66-6.46(ABq，6，7-H′s)，6.46(bs，NH′s，exchanges with D₂O).c)25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-表-9-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝β-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₃〕

在含有吩嗪(42mg)的苯溶液(10.6ml)中，通过照射40分钟对得自上述(b)中的胺(80mg)进行光异构化反应。层析得标题化合物(50mg)。 UV(Et₂O)λ_max263，λ_min226nm；NMR(CDCl₃)δ0.50(s，18-H′s)，4.06-4.6(bm，1，3-H′s)，4.6.4.76(ea.s，19-H′s)，5.53-6.2(ABq，6，7-H′s)，6.2(bs，NH′s，exchanges with D₂O).d)25-氨基-1α，3β-二羟基-20-表-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝β-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₃〕

用四丁基铵氟化物(350μl)的THF(350μl)溶液在室温下对得自上述(c)中的甲硅烷醚(52mg)进行去甲硅烷基化反应，过夜。层析得标题化合物(8.7mg)。 UV(EtOH)λ_max263-4，λ_min225-6nm；IR(CHCl₃)3400，3600cm^-1(OH，NH)；NMR(CDCl₃)δ0.53(s，18-H′s)，0.86，0.76(d21-H′s)，2.03(bs，NH′s，exchanges with D₂O)，4.06-4.46(bm，1，3-H′s)，4.9，5.23(ea.s，19-H′s)，5.76-6.4(ABq，6，7-H′s).

根据制备6(d)中步骤(a)-(d)所述反应，可相似地获得25-氨基-1α，3β-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₃〕

根据制备8(a)中步骤(a)-(b)所述反应，可相似地获得25-氨基-1α，3β-二羟基-9，10-断胆甾-5(E)，7-二烯〔式(I)-A＝(A-5)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₃〕

根据制备8(b)中步骤(a)-(d)所述反应，可相似地获得25-氨基-1α，3β-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7-二烯〔式(I)-A＝(A-4)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₃〕

根据制备8(c)中步骤(a)-(d)所述反应，可相似地获得25-氨基-1α，3β-二羟基-10-螺旋环丙基-9，10-断胆甾-5(E)，7-二烯〔式(I)-A＝(A-7)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₃〕

根据制备8(d)中步骤(a)-(d)所述反应，可相似地获得25-氨基-1α，3β-二羟基-10-螺旋环丙基-9，10-断胆甾-5(Z)，7-二烯〔式(I)-A＝(A-6)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₃〕

根据制备8(e)中步骤(a)-(d)所述反应，可相似地获得25-氨基-1α，3β-二羟基-20-表19去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯〔式(I)-A＝(A-8)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝β-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₃〕实例5a)1α，3β-双三异丙基甲硅烷氧基-24-高-9，10-断胆汁-5(E)，7，10(19)-三烯-24-羰睛〔式(II)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₄〕

-78℃下，将乙睛(0.32ml)的THF(2ml)溶液滴加到正丁基锂(3.75ml 1.6M的己烷溶液)和THF(4ml)溶液中。-78℃下保持50分钟，移出除了0.7mMole部分之外的溶液(假设全部量为6mMoles)，剩余部分用1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24-溴-9，10-断胆汁-5(E)，7，10(19)-三烯〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝Br，Y＝(CH₂)₃〕(190mg)的THF(3.05ml)溶液进行处理。-78℃下保持40分钟后，混合物升温至-30℃，于该温度下保持60分钟(TLC检测显示没有起始物存在)，然后再冷却至-78℃。反应混合物用NH₄Cl水溶液处理，产品用乙醚提取。粗品经层析纯化，得标题化合物(156mg)。

UV(EtOH)λ_max267-8，λ_min 228nm；NMR(CCl₄)δ0.53(s，18-H′s)，4.96，(s，19-H′s)，5.53-6.26(ABq，6，7-H′s).b)25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷基氧基-24-高-9，10-断胆甾-5(E)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-3)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₄〕

0℃下，用足量的甲基锂(1.2ml〔？〕摩尔的己烷溶液)对氯化铈(381mg)和THF溶液(3ml)进行处理，得到一持续黄色的溶液，冷却至-78℃，再加入甲基锂(1.4ml)，混合物于-78℃下保持30分钟以使有机铈试剂的形成完成。-78℃下向其中加入得自上述(a)中的腈(180mg)的THF溶液(2.05ml)，混合物于该温度下再搅拌60分钟，升温至-30℃，再冷却至-78℃，用NH₄OH水溶液处理，粗品经硅藻土过滤(CH₂Cl₂/乙醚)，层析纯化，得标题化合物(125mg)。

UV(Et₂O)λ_max267-8，λ_min227-8nm；NMR(CCl₄)δ0.53(s，18-H′s)，4.8，(s，19-H′s)，5.53-6.26(ABq，6，7-H′s).c)25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₄〕

在有吩嗪(61mg)存在的苯溶液(18ml)中，通过光照射40分钟使得自上述(b)中的胺(125mg)进行光异构化。层析得标题化合物(88mg)。

UV(Et₂O)λ_max 263，λ_min 226-7nm；NMR(CDCl₃)δ0.53(s，18-H′s)，4.73，5.0(ea.s，19-H′s)，5.6-6.1(ABq，6，7-H′s).d)25-氨基-1α，3β-二羟-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₄〕

在室温THF(320μl)中，用四丁基铵氟化物(320μl)对得自上述(c)的甲硅烷醚(40mg)进行去甲硅烷化反应3小时。层析得标题化合物(8.7mg)。

UV(EtOH)λ_max263，λ_min 226-7nm； IR(CHCl₃)ν_max 3200-3300，3600cm^-1(OH，NH)；NMR(CDCl₃)δ0.53(s，18-H′s)，4.9，5.2(ea.s，19-H′s)，5.8-6.33(ABq，6，7-H′s).e)25-氨基-1α，3β-二羟-24，26，27-三-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7.10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₄〕

用乙基锂代替上述(b)中的甲基锂并继续其余步骤可制备标题化合物。f)25-氨基-1α，3β-二羟-24，26，26，26，27，27，27，-七个-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃(CH₂)₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₄〕

用丁基锂代替上述(b)中的甲基锂，继续其余步骤可得标题化合物。g)25-氨基-1α，3β，23-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝CH₂CHOHCH₂〕

用1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-23-去甲-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯-24-羧醛〔式(VII)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y^b＝CH₂〕代替上述(a)中的溴乙基化合物并继续其余步骤，可得上述标题化合物。

用乙基锂代替甲基锂，用1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24-氰基-24-高-9，10-断胆汁-5(E)，7，10(19)，22(E)，24(E)-戊烯〔式(II)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CH＝CH-CH＝CH〕(制备9(b))代替上述(b)中的腈可制得25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24，26，27-三-高-9，10-断胆甾-5(E)，7，10(19)22，24，(24a)-戊烯〔式(I)-A＝(A-3)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CH＝CH-CH＝CH〕。异构化及去甲硅烷化得25-氨基-1α，3β-二羟基-24，26，27-三-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)，22，24(24a)-戊烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝CH，Y＝CH＝CH-CH＝CH〕。实例625-乙酰氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝CH₃CO，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₄〕。

用乙酸酐(0.026ml)于吡啶(0.26ml)和CH₂Cl₂(0.8ml)中对得自上述实例5(c)中的25-氨基化合物(48mg)进行处理。室温保持2小时后，冷却混合物，用NaHCO₃水溶液处理，搅拌2小时，然后用乙酸乙酯提取，层析得标题化合物(24mg)。

UV(Et₂O)λ_max262-3，λ_min 225nm；IRν_max(CCl₄)3350，3220(NH)，1680cm^-1(CONH)；NMR(CCl₄)δ0.53(s，18-H′s)，1.8(s，OCCH₃)，4.1-4.46(bm，1，3-H′s)，4.73，5.06，5.23(each s，19-H′s，N-H)，5.66-6.36(ABq，6，7-H′s).b)25-乙酰氨基-1α，3β-二羟基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝CH₃CO，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₄〕。

室温下于THF(0.30ml)中，用四丁基铵氟化物(0.030ml)对得自上述(a)中的甲硅烷醚(25mg)进行去甲硅烷化反应4.5小时。层析得标题化合物(22mg)。UV(EtOH)λ_max 263，λ_min 225-6nm；IRν_max(CHCl₃)3420，3600(NH，OH)，1670cm^-1(CONH)； NMR(CDCl₃)δ0.56(s，18-H′s)，0.86，0.93(d，21-H′s)，1.3(d，CH₃，)，1.8(s，OCCH₃)，4.03-4.4(bm，1，3-H′s)，4.9，5.1，5.23(each s，19-H′s，N-H)，5.8-6.36(ABq，6，7-H′s).

通过使用苯甲酰氯以及对上述步骤(a)作最少的修饰(Schotten-Baumann)可以制备25-苯甲酰氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝C₆H₅CO，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₄〕。该产品亦可以通过去甲硅烷化转化成25-苯甲酰氨基-1α，3β-二羟基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝C₆H₅CO，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₄〕。实例7a)25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-26，27-双-高-9，10-断胆甾-5(E)，7，10(19)-三烯-23-炔〔式(I)-A＝(A-3)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CH₂-C≡C〕

0℃下，用丁基锂(4.5ml 1.4M的己烷溶液)对3-氨基-3-乙基-1-戊炔〔式(VI)-R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，n＝0〕(1.05ml)的己烷溶液(10.5ml)(含有六甲基磷酰胺0.9ml)进行处理，5℃下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌1.25小时。移去除了2.5mMole部分之外的溶液(假设含有6mMole乙炔化物阴离子)，剩余的2.5mMole阴离子用1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-溴甲基-9，10-断孕甾-5(E)，7.10(19)-三烯〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝Br，Y^a＝CH₂〕(200mg)进行处理，生成的混合物于35℃下搅拌21小时。冷却，用NH₄Cl水溶液进行处理，产品用乙醚提取。层析得标题化合物(68mg)

UV(Et₂O)λ_max267，λ_min226nm；NMR(CDCl₄)δ0.5(s，18-H′s)，4.83(s，19-H′s)，5.6-6.36(ABq，6，7-H′s).b)25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-26，27-双-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CH₂-C≡C〕

在含有吩嗪(50mg)的苯溶液(14ml)中，对得自上述(a)中的产品(95mg)照射30分钟进行光异构化。层析得标题化合物(66.5mg)。 UV (Et₂O)λ_max 260-1，λ_min

226nm；NMR(CCl₄)δ0.5(s，18-H′s)，4.1-4.43(bm，

1，3-H′s)，4.73，5.03(each s，19-H′s)，5.9-6.23(ABq，

6，7-H′s).c)25-氨基-1α，3β-二羟-26，27-双-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝CH₂-C≡C〕

用四丁基铵氟化物(0.5ml 1MTHF溶液)在室温下，于THF(0.5ml)中对得自上述(b)中的甲硅烷醚(67mg)进行去甲硅烷化过夜。产品用氯仿提取，水洗，层析分高，得标题化合物(29mg)。

UV(EtOH)λ_max262-3，λ_min225 nm；IR(CHCl₃)ν_max3200-3500，3600cm^-1(OH，NH)；NMR(CDCl₃)δ0.53(s，18-H′s)，0.86-1.23(m，21-H′s and Me-H′s of Et′s)，1.9(m，N-H′s，exchanges with D₂O)，1.36-1.56(m，Et-H′s)，4.03-4.4(bm，1，3-Hs)，4.86，5.2(ea.s，19-H′s)，5.76-(ABq，6，7 -H′s)-用1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20β-溴乙基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯〔式(V)-A＝(A-3)，R³＝β-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝Br，Y＝(CH₂)₂〕代替上述(a)中的甾类起始物，并继续其余的步骤，可以制得25-氨基-1α，3β-二羟基-20-表-24，26，27-三-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-24(24a)-炔〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝β-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y(CH₂)₂-C≡C-〕。

用2-氨基-2-甲基-4-戊炔〔式(VI)-R＝H，R¹＝R²＝CH₃，n＝1〕代替上述(a)中的炔，并重复其余步骤，可以获得25-氨基-1α，3β-二羟基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-24(24a)-炔〔式(I)A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝CH₂-C≡C-CH₂〕实例8炔烯基侧链转化到烷烯基

按实例7制备的任何一个甾类炔化合物的三烯系统，特别是5(E)构型的通过与重氮亲二烯体(较好的是2，3二氮杂萘二酮反应进行氢化保护，形成Diels Alder加成物(在6-和19-位之间)。(GB-A-2114570)。将生成的加成物(约100mg)溶于乙醇(5ml)和含有新鲜Pd/C(5％，100mg)以及NaHCO₃(50mg)的苯(5ml)的混合液中，混合物在氢气氛下保持反应，直至2摩尔当量的氢气被消耗(约20小时)为止。硅藻土过滤，去除溶液，得纯产品。2，3-二氮杂萘基团可以通过后述的英国专利所述方法除去，生成的5(E)维生素可以按实例7所述方法进行光异构化及去除甲硅烷基团。按此操作从实例7(a)产品可以得到25-氨基-1α，3β-二羟-20-表-24，26，27-三-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝β-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₄〕。实例9a)25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-22-羟基-26，27-双-高-9，10-断胆甾-5(E)，7，10(19)-三烯-23-炔〔式(I)-A＝(A-3)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CHOH-C≡C〕。

5℃下，用丁基锂(3ml 1.4M己烷溶液)对含有六甲基磷酰胺(0.6ml)的3-氨基-3-乙基-1-戊炔〔式(VI)-R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，n＝0〕(0.78ml)的己烷溶液(6.5ml)进行处理，溶液于5℃下搅拌30分钟，再于室温下搅拌1.25小时。-78℃下，向-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-甲酰基-9，10-断孕(甾)-5(E)，7，10(19)-三烯〔式(VII)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y^b＝价键〕(100mg)溶液中加入1份溶液(1/5，假设约含有0.75mM)的乙炔化物阴离子)，生成的混合物在该温度下搅拌，慢慢使之升温至20°(此时醛已消耗完毕)。反应混合物再冷却至-78℃，用NH₄Cl水溶液处理，产品用乙醚提取，层析得标题化合物(94mg)。UV(Et₂O)λ_max268-9，λ_min 227nm；NMR(CCl₄)δ0.55(s，18-H′s)，4.23-4.56(bm，1，3-H′s)，4.83(s，19-H′s)，5.6-6.33(ABq，6，7-H′s).b)25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-22-羟基-26，27-双-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CHOH-C≡C〕。

在含有吩嗪(40mg)的苯溶液(11ml)中，对得自上述(a)的产品(94mg)照射40分钟进行光异构化，层析得标题化合物(68mg)。UV(Et₂O)λ_max261-2，λ_min225nm； NMR(CCl₄)δ0.53(s，18-H′s)，4.16-4.5(bm，1，3-H′s)，4.73，5.1(each s，19-H′s)，5.73-6.06(ABq，6，7-H′s).c)25-氨基-1α，3β，22-三羟基-26，27-高9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝CHOH-C≡C〕。

室温下，用四丁基铵氟化物(0.5ml，1M THF溶液)在THF中对得自上述(b)中的甲硅烷醚(68mg)进行去甲硅烷基化16小时。TLC显示起始物仍有存在，故再加入部分四丁基铵氟化物(0.4ml)，继续反应2小时。产品用氯仿提取，水洗，层析分离(2次)，再于CH₂Cl₂和水中分配，得标题化合物(18mg)。

UV(EtOH)λ_max263-4，λ_min225-6nm；IR(CDCl₃)ν_max 3250-3450，3600cm^-1(OH，NH)；NMR(CDCl₃)δ0.53(s，18-H′s)，0.83-1.23(m，21-H′s andMe-H′s of Et′s)，1.83(m，N-H′s？)，1.36-1.56(m，Et-H′s)，4.1-4.5(bm，1，3-H′s)，4.9，5.23(ea.s，19-H′s)，5.83-6.36(ABq，6，7-H′s).

在上述(a)中用1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-23-去甲-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯-24羧醛〔式(VII)-A＝(A-3)，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y^b＝CH₂〕代替并继续其余的步骤，可得25-氨基-1α，3β，23-三羟基-24，26，27-三-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-24(24a)-炔〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝CH₂CHOH-C≡C〕。

用1，1-二甲基炔丙胺〔式(VI)-R＝H，R¹＝R²＝CH₃，n＝0〕代替上述(a)中的氨基炔并继续其余步骤可以制得25-氨基-1α，3β-22-三羟-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23炔〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝CHOH-C≡C〕。d)25-氨基-1α，3β-二羟22-甲氧基-26，27-双-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23炔〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝CH(OCH₃)-C≡C〕。

用过量的叔丁醇钾，在含有18-冠-6的苯中对得自上述(b)的25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-22-羟基-26，27-双-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝CHOH-C≡C〕进行甲基化，然后再小心地加入碘甲烷(TLC控制)，并按上述(c)所述除去甲硅烷基团，可制得标题化合物。

用碘乙烷或碘丙烷代替碘甲烷，可以分别制得25-氨基-1α，3β-二羟基-22-乙氧基-26，27-双-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝CH(OCH₂CH₃)-C≡C〕及25-氨基-1α，3β-二羟-22-丙氧基-26，27-双-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔〔式(I)-A＝(A-2)，R＝H，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝CH(OCH₂CH₂CH₃)-C≡C〕。实例10a)N-乙基-25-氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝CH₃CH₂，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，L＝Br，Y＝(CH₂)₄〕。

将实例6(a)中所得的25-乙酰氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷基氧基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝CH₃CO，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₄〕(44mg)的THF(1.5ml)溶液(含有氢化铝锂35mg)搅拌回流加热，直至起始物消失(约2.5小时，TLC检测)，冷却，用几滴水处理。反应混合物用Na₂SO₄处理，乙醚稀释，倾析出醚层，蒸除溶剂得标题化合物。b)N-乙基-25-氨基-1α，3β-二羟基-24-高-9.10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝CH₃CH₂，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₄〕

用与实例1(d)相似的方法对上述(a)中产品进行去甲硅烷化，可得标题化合物。

在上述(a)中采用相似的方法，用25-丙酰氨基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝CH₃CH₂CO，R¹＝R²＝CH₃CH₂，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝(异丙基)₃Si，Y＝(CH₂)₄〕(在实例6中，通过取代丙酰氯而制得，并将反应时间增加至4小时)取代，并继续其余的步骤，可得N-丙基-25-氨基-1α，3β-二羟-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯〔式(I)-A＝(A-2)，R＝CH₃CH₂CH₂，R¹＝R²＝CH₃，R³＝α-CH₃，R⁴＝R⁵＝H，Y＝(CH₂)₄〕

Claims

1.式(I)化合物

其中R代表氢，脂肪，环脂，芳脂或芳基有机基团，或包括通过羰基基团与氮原子相连的酰基；R₁和R₂分别选自低级烷基和环烷基基团，或与它们相连的碳原子一起形成低级环烷基基团；R³代表具α-或β-构型的甲基；Y代表低级亚烷基，亚烯基，亚炔基，它们可任意地被羟基，醚化羟基或酯化基基团取代；且A＝代表亚环己基基团，其为具有1α-羟基化的维生素D或其类似物的A环的特征。

2.权利要求1中的化合物，其中R代表氢，低级烷基或低级烷酰基。

3.权利要求1和2中的化合物，其中R¹和R²分别选自甲基，乙基，丙基和丁基。

4.前述权利要求中所述的化合物，其中Y为含有3～6碳的直链基团。

5.权利要求4中所述的化合物，其中Y选自1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5亚戊基，1，6-亚己基，1，3-亚丁二烯基，亚丙炔基，1-亚丁炔基及2-亚丁炔基。

6.前述权利要求中所述化合物，其中Y在基团-C(R¹)(R²)·NHR的α-，β-或γ-位，或在基团Y中任意存在的三键的α-位上，带有羟基，醚化羟基或酯化羟基基团。

7.前述权利要注中所述化合物，其中A＝代表下列任意基团之一

其中R⁴和R⁵选自氢原子和O-保护基团。

8.权利要求7中所述化合物，其中R⁴和R⁵代表醚化的甲硅烷基基团。

9.权利要求7中所述化合物，其中R⁴和R⁵选自氢原子和代谢不稳定的醚化或酯化基团。

10.权利要求1～6中所述化合物，其中A＝代表下列基团之一

11.前述权利要求中所述化合物的20，20-二甲基，20-亚甲基及20-螺旋环丙基同类物。

12.下列化合物25-氨基-1α，3β-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-23，24-双去甲-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；25-乙酰氨基-1α，3β-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-20-表-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-24-高9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-9，10-断胆甾-5(E)，7-二烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7-二烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-10-螺旋环丙基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-10-螺旋环丙基-9，10-断胆甾-5(E)，7，10(19)-三烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-20-表-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-24，25，26-三-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-24，26，26，26，27，27，27-七个-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；25-氨基-1α，3β-二羟基-26，27-双-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔；25-氨基-1α，3β-二羟基-20-表24，26，27-三-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-24(24a)-炔；25-氨基-1α，3β-二羟基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯24(24a)-炔；25-氨基-1α，3β，22-三羟基-26，27-双-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔；25-氨基-1α，3β，23-三羟基-24，26，27-三-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯24(24a)-炔；25-氨基-1α，3β-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔；25-氨基-1α，3β-二羟基-22-甲氧基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔；25-氨基-1α，3β-二羟基-22-乙氧基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔；25-氨基-1α，3β-二羟基-22-丙氧基-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯-23-炔；N-乙基-25-氨基-1α，3β-二羟基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；25-苯甲酰氨基-1α，3β-二羟基-24-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)-三烯以及25-氨基-1α，3β-二羟基-24，26，27-三-高-9，10-断胆甾-5(Z)，7，10(19)，22，24(24a)-戊烯；

13.前述任一权利要求所要求的活性化合物，用来治疗和/或预防向偻病，骨软化，骨质疏松，甲状旁腺机能减退，低磷酸盐血症，低血钙症和/或有关的骨疾病，低血钙手足搐搦，肾衰竭，肾病性骨营养不良，胆汁性肝硬变，指肪痢继发性低血钙症和/或有关的骨疾病，用于伤口愈合，控制生育力，抑制甲状旁腺激素，涉及血块的失调处理，或者以人或动物为对象，在治疗和预防肿瘤疾病，感染，骨疾病，自身免疫疾病，宿主移植物反应，移植排斥，炎症，瘤形成，增生，肌病，肠病，脊椎炎性心脏病，皮肤病，高血压，风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，继发性甲状旁腺机能亢进，哮喘，识别损伤或老年性痴呆等方面的用途。

14.使用权利要求1-12中的活性化合物制备用于下列疾病治疗的药物，包括治疗和/或预防佝偻病，骨软化，骨质疏松，甲状旁腺机能减退，低磷酸盐血症，低血钙症和/或有关的骨疾病，低血钙手足搐搦，肾衰竭，肾病性骨营养不良，胆汁性肝硬变，脂肪痢，继发性低血钙和/或有关的骨疾病，伤口愈合，控制生育力，抑制甲状旁腺激素，涉及血块的失调处理，或者以人或动物为对象，用于治疗和预防肿瘤疾病，感染，骨疾病，自身免疫疾病，宿主移植物反应，移植排斥，炎症，瘤形成，增生，肌病，肠病，脊椎炎性心脏病，皮肤病，高血压，风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，继发性甲状旁腺机能亢进，哮喘，识别损伤或老年性痴呆等病症。

15.包含权利要求1-12中任何一个所述活性化合物且掺合一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

16.以人或动物为对象，用以促进治疗和/或预防疾病的方法，这些疾病包括佝偻病，骨软化，骨质疏松，甲状旁腺机能减退，低磷酸盐血症，低血钙症和/或有关的骨疾病，低血钙手足搐搦，肾衰，肾病性骨营养不良，胆汁性肝硬变，脂肪痢，次级低血钙和/或有关的骨疾病，伤口愈合，控制生育率，抑制甲状旁腺激素，涉及血块的失调处理，或克服肿瘤疾病，感染，胃疾病，自身免疫疾病，宿主移植反应，移植排斥，炎症，瘤形成，增生，肌病，肠病，脊椎炎性心脏病，皮肤病，高血压，风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，继发性甲状旁腺机能亢进，哮喘，识别损伤或老年性痴呆等病症的方法，该方法包括给予所述对象有效剂量的权利要求1-12任何一个中的活性化合物。

17.制备权利要求1中所述通式(I)化合物的方法，其包括以下一或多个步骤；

A)将通式(I)的5，6-反式异构体，异构化成相应的5，6-顺式异构体，接着如有所需，可去除任何O-保护基；

B)对通式(I)化合物的1-未取代-5，6-反式类似物进行羟基化，以制备通式(I)的5，6-反应式异构体，接着如有所需，可进行异构化和/或去除任何O-保护基；

C)为了获得所需的17-位侧链，使含有前体的化合物在一或多个步骤中与一或多种反应物进行反应以形成所需的侧链，接着如有所需，可进行异构化和/或去除任何O-保护基；

D)使式(I)化合物反应以修饰A＝基团的取代型式，接着如有所需，进行异构化和/或保护基去除反应。