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CN114051405A - 治疗眼部疾病的组合物 - Google Patents

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CN114051405A
CN114051405A CN202080048220.5A CN202080048220A CN114051405A CN 114051405 A CN114051405 A CN 114051405A CN 202080048220 A CN202080048220 A CN 202080048220A CN 114051405 A CN114051405 A CN 114051405A
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CN
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pharmaceutical composition
treating
ocular
ocular disease
composition
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Application number
CN202080048220.5A
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奇旻孝
南京完
金辰哲
安卿镇
文圣焕
李秀珍
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Samjin Pharmaceutical Co Ltd
APTABIO THERAPEUTICS Inc
Original Assignee
Samjin Pharmaceutical Co Ltd
APTABIO THERAPEUTICS Inc
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Abstract

本发明涉及一种用于治疗眼部疾病的组合物，其中所述组合物包含作为药理学活性物质的基于吡唑的化合物以及可生物降解聚合物，以使得药物有效地到达眼球的后段，同时延长给药至眼球中的该药物的作用时间。

Description

治疗眼部疾病的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗眼部疾病的医药组合物，其包含药理学活性物质以及可生物降解聚合物。
背景技术
眼部疾病为影响或涉及眼部或眼部的一个部分或一个区域中的疾病或病症。眼部包括眼球、及构成眼球的组织及流体、眼周肌肉、以及在眼球内或邻近于眼球的视神经的部分。前段眼部疾病为影响或涉及前眼区域或部分(anterior ocular region or area)的疾病或病症，该前眼区域诸如眼周肌肉、眼睑、或位于晶状体囊或睫状肌的前壁至后壁的眼球组织或流体。换言之，前段眼部疾病主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房、晶状体或晶状体囊、及支配前眼区域或部分的血管和神经。后段眼部疾病为主要影响或涉及后眼区域(posterior ocular region or area)的疾病或病症，该后眼区域诸如脉络膜或巩膜、玻璃体、玻璃体房、视网膜、视神经、以及支配后眼区域或部分的血管及神经。因此，后段眼部疾病可包括例如以下的疾病或病症：黄斑变性(非渗出性年龄相关的黄斑变性及渗出性年龄相关的黄斑变性，AMD)；脉络膜新生血管化；急性黄斑视神经视网膜病变；黄斑水肿(囊样黄斑水肿及糖尿病性黄斑水肿)；白塞氏病(Behcet's disease)、视网膜病症、糖尿病性视网膜病变(包括增殖性糖尿病性视网膜病变)、视网膜动脉阻塞疾病、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎；视网膜脱离；影响后眼区域或位置的眼外伤；由眼部激光治疗引起或受其影响的后段眼部疾病；由光动力疗法、光凝引起或受其影响的后段眼部疾病、放射性视网膜病变、视网膜前膜病症、视网膜分支静脉阻塞、前缺血性视神经病、非视网膜病糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎及青光眼。青光眼可视为后段眼部疾病，因为治疗目标在于防止由于对视网膜细胞或视神经细胞的损害或损失而引起的视力丧失或减少视觉丧失的发生(亦即神经保护)。
血管生成是指其中来新血管自现有微血管出芽的过程，且出芽血管增殖以产生新的毛细血管。血管生成为响应于诸如生长因子、细胞介素及其他生理学分子、以及诸如低氧及低pH的其他因素的各种促血管生成刺激而发生的高度调节过程。血管生成为在人体的胚胎发育、胎儿生长、胎盘增殖、叶黄素形成、组织再生及伤口愈合中极其重要的正常过程。然而，若血管生成异常地增加或被不正常地调节，则存在血管生成本身可为疾病病因的疾病。
与血管生成相关联的代表性疾病包括诸如以下的眼部疾病：糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病(ROP)、年龄相关的黄斑变性、角膜新生血管化、新生血管性青光眼、斑点变性、翼状胬肉、色素性视网膜炎、颗粒性结膜炎及类似疾病。在眼球中，应抑制血管生成机制。然而，若由于错误信号而激活血管生成机制，则可能出现严重眼部疾病且因此变成后天性失明的主要原因。具体地，由于视网膜的耗氧量比其他肌肉更高，因此其为对活性氧起快速响应的器官，且已报导高浓度葡萄糖经由活性氧的活化而促进VEGF表达，由此诱发眼球损害的进展及加速。用于与血管生成相关联的眼部疾病的疗法包括激光治疗、光凝、冷凝及光动力疗法。所有这些疗法均为通过手术进行的治疗，且因此药物疗法仍处于发展阶段。通过手术进行的治疗具有极大局限性，因为其无法适用于所有患者，且成功率较低。此外，治疗所需成本过高以至于会带来社会及财务负担。
眼球包括前段及后段。由于这样迥异的结构，各组织均干扰药物递送，因此使得极难将药物递送至眼球中。用于将药物递送至眼球中的常用方法包括口服给药后的全身循环、滴加滴眼剂、眼内注射及其类似方法，但所有三种方法均有受局限的缺点。首先，尽管出于全身循环的目的给药，但已知药物因封闭式眼球内部的解剖学特征而极其难以迁移至眼球中，其使得在血房水屏障、血液视网膜屏障及其类似物的影响下的血液循环极为受限。现在最常用方法是通过使用滴眼剂来滴加药物，但已知其具有极低生物利用度，因为在给药之后，仅约20％或更少的药物由于反射眨眼(reflux blinking)等而迁移至角膜中，且其仅有约5％递送至眼球组织中(Schoenwald RD,Clin.Pharmacokinet.1990Apr；18(4):255-69.,Gaudana R等人,Pharm.Res.2009年5月；26(5):1197-216.)。另外，使用滴眼剂的方法的问题在于由于眼球内部的复杂结构，难以将药物递送至眼部后段。
为了解决以上问题，将药物直接注射至玻璃体中(玻璃体内注射)的方法已用于将药物递送至眼球中。然而，此疗法在单次剂量中具有局限，导致患者对重复注射的依从性较差。此重复方法增加了引起副作用的可能性，所述副作用诸如视网膜脱离、眼内炎及白内障(Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasoneafter intravitreal injection,Arch.Ophthalmol.110:259-66)。
因此，需要研发一种药物递送系统，其有效地作用于眼球的后段，并且也延长给药至眼球中的药物的作用时间，以便减少眼内注射的次数。
现有技术参考文献
专利文献
(专利文献1)韩国专利登记10-1821593
非专利文献
(非专利文献1)Pharm.Res.2009年5月；26(5):1197-216
(非专利文献2)Arch.Ophthalmol.110:259-66
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种用于治疗眼部疾病的组合物，其包含基于吡唑的化合物以及可生物降解聚合物，且其中药物有效地到达眼球的后段，同时延长给药至眼球中的药物的作用时间。
问题的解决方案
问题的解决方案详细地描述如下。同时，本文中所公开的各描述及实施例也可以分别适用于其其他描述及实施例。换言之，本文所公开的各种要素的所有组合均落在本发明的范围内。此外，可发现本发明的范围不限于下文所描述的特定描述。
本发明提供一种用于治疗眼部疾病的医药组合物，其包含由以下化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐；以及可生物降解聚合物：
[化学式1]
Figure BDA0003446656370000041
(其中R为具有1至10个碳原子的直链或支化烷基)。
在本发明的一个实施方案中，基于吡唑的化合物可为3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐，且盐可为盐酸盐。
在本发明中，“可生物降解聚合物”是指一种聚合物，其中通过水解、酶反应或体内发生的各种机制降解的产物具有生物兼容性或无毒。可生物降解聚合物可在释放药物之后降解成无毒物质，该无毒物质可在代谢过程中被自然移除。聚合物缓慢降解成小块以便在释放药物中起作用。因此，该聚合物非常适用于药物递送。
在本发明中，若降解结果为生理学上可接受的降解产物，则可使用的可生物降解聚合物包括含有诸如有机酯或醚的单体的聚合物，但不限于此。聚合物一般为缩聚物，其可为交联或非交联的。在交联的情况下，存在低程度的交联，其中键少于5％，交联键一般少于1％。在大多数情况下，除碳和氢以外，聚合物还可含有氧和氮，尤其是氧。氧可以氧基(例如羟基或醚)、羰基(例如非氧羰基(non-oxo-carbonyl)，诸如羧酸酯)或其类似物形式存在。氮可以酰胺、氰基和氨基的形式存在。羟基脂族羧酸、均聚物或共聚物及多醣可为尤其重要的。重要聚酯有D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯、及它们的均聚物或它们的混合物的共聚物。乙醇酸和乳酸的共聚物、或乳酸为尤其重要的，且生物降解速率可视乙醇酸与乳酸之间的比率而调节。乙醇酸与乳酸(它们为聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)共聚物中的对应单体)之间的比率可为0:100至约50:50，具体地，0:100、约15:85、约25:75、约35:65或约50:50。在此情况下，聚乳酸(PLA)对应于乙醇酸与乳酸之间的比率(它们为出自聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)共聚物中的对应单体)为0:100的情况。
可生物降解聚合物的具体实例可选自由以下组成的组：胶原(collagen)、壳聚糖、聚(反丁烯二酸丙二醇酯)(poly(propylene fumarate))、聚(乳酸-共-乙醇酸)(poly(lactic-co-glycolic)acid)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、丙交酯/己内酯共聚物(PLC)、聚(L-丙交酯)(PLLA)及它们的混合物，但不限于此。可使用任何材料，只要其符合可生物降解聚合物的定义且能够延迟释放基于吡唑的化合物即可。作为一个实例，可生物降解聚合物可为聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)或它们的混合物。
具体地，在本发明中，可生物降解聚合物可使用包括具有亲水端和疏水端的PLA或PLGA的聚合物，其适用于调节聚合物降解速率。具有疏水端(也称为封端或端封(capped orend-capped))的PLA和PLGA在聚合物末端具有疏水性酯键。典型疏水端基包含烷基酯和芳族酯，但不限于此。具有亲水端(也称为未封端)的PLA及PLGA在聚合物末端具有亲水性端基。聚合物末端处具有亲水性端基的PLA和PLGA比具有疏水端的PLA和PLGA更快降解，因为其吸收水且以更快的速率进行水解。可并入以增强水解的适合的亲水性端基的实例包括羧基、羟基及聚乙二醇，但不限于此。特定端基通常将视聚合过程中所采用的引发剂而变化。
在本发明中，可生物降解聚合物可含有分散于其中的基于吡唑的化合物，且基于吡唑的化合物可均质地分散于可生物降解聚合物中。所使用的可生物降解聚合物的选择可随目的及所需释放动力学、待治疗疾病的性质等而变化。所考虑的聚合物特征包括在待植入的眼部区域的生物兼容性及可生物降解性，以及与活性剂的兼容性、加工温度及其类似者。
在本发明中，相对于组合物的总重量，可生物降解聚合物的含量可为10至90重量％。本发明的医药组合物可含有在以上以重量计的范围内的可生物降解聚合物，由此延迟将与可生物降解聚合物结合的药物释放成游离形式的时间。
在本发明中，相对于组合物的总重量，由以上化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐的含量可以为10至90重量％。
具体地，在开始释放测试之后持续4周，组合物可以约50重量％或更少的量释放包含在组合物中的由化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐，由此显示延长药物作用时间的效应。通过使用美国药典(United States Pharmacopeia，USP)溶出设备3(往复筒)的方法进行释放测试。药物释放的此类延长效应可通过考虑包括以下的因素调节：眼部疾病类型、严重程度、药物活性、对药物的敏感性、治疗期及同时使用的药物、以及医学领域中熟知的其他因素。
在本发明中，组合物可非经肠给予，且具体地，可给予至眼部区域中。
在本发明中，“眼球”是位于颅骨的眼眶中的球形结构且为负责视觉的器官。“眼部区域”指的是个体的眼球的内部、其外部或其邻近区域。具体地，眼部区域可为巩膜(巩膜内)(intrascleral)、巩膜外层(episclera)(经巩膜)(transscleral)、玻璃体腔、脉络膜、角膜、基质层(stroma)、前房内(intracameral)、眼房水(aqueous humor)、晶状体(lens)、穹窿或视神经，且更具体地，为玻璃体腔。
关于给药，可将组合物非经肠给药至包括人类的哺乳动物，尤其眼部区域，且尤其是玻璃体腔。具体地，可根据各种方法给予组合物，所述方法包括切割巩膜，然后通过使用镊子、套管针或其他类型的施药器将组合物插入巩膜中。在一些实例中，可在不切割的情况下使用套管针或施药器。给药方法可包括用针头进入眼部区域的目标区域，意思是曾经进入目标区域(也即玻璃体腔)，但不限于此。
可将本发明的组合物制备成植入式制剂。
在本发明中，“植入物”意欲包括眼部植入物或药物递送装置，其可插入至眼球的任何位置中。同时历经延长的时间(包括数日、数周或数月)释放受控量的活性成分。植入物可为生物相容的且由诸如可生物降解聚合物的可生物降解材料形成。
植入物具有高度均质特性，且因此可连续地递送精确且准确剂量的活性成分，以在某一时段内在眼球内使得活性成分以高度受控速率释放。自本发明的植入物释放的活性成分可选择性地靶向眼球的某一区域。举例而言，可自位于患者的后段中的植入物释放活性成分，以向眼部的视网膜或其一部分提供治疗优势。
影响植入式制剂的释放动力学的因素可包括诸如以下的特征：活性剂的粒度、活性剂的溶解度、活性剂与聚合物的比率、制造方法、植入物的表面积及聚合物的侵蚀速率。可生物降解植入物通常为固体，且可形成为粒子、薄层贴片(sheet patches)、膜、圆盘、棒(圆柱形形状)等，但其可具有与所选植入部位兼容的任何尺寸或形状，只要植入物具有靶向释放动力学且递送有效量的活性剂以用于目标眼部疾病即可。在植入部位处的植入物的耐受性将由诸如以下的因素决定：插入物的尺寸限制、操作容易性及患者的依从性。玻璃体房能够容纳相对较大的棒状植入物，通常具有约0.05至3.0mm的直径及0.5至10.0mm的长度。在一个实例中，“棒形状”可为圆柱体棒形状，其截面实质上为圆形。棒状植入物提供易于移植且在其之后不会伴随有不适的优势。优选地，棒可具有约1.0至2.0mm的直径，但不限于此。可优选地使用具有大致类似体积的植入物，但其形状具有可变几何结构。
具体地，在本发明中，植入物的长度可为0.5至10mm。考虑到人类眼球尺寸通常为24mm，若植入物的长度为10mm或更小，则将植入物给予至眼球中可为适当的。然而，若植入物的长度超过10mm，则可能存在当通过使用施药器或导管插入植入物时植入物容易破裂的问题。此外，若植入物的长度小于0.5mm，则可能存在由于施药器或导管不便装料而难以处置植入物的缺点。
可通过根据本发明的医药组合物预防或治疗的眼部疾病包括可显示前段眼部疾病、后段眼部疾病、或前段眼部疾病及后段眼部疾病的所有特征的眼部疾病。具体地，眼部疾病可包括
糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病变(ROP)、息肉状脉络膜血管病变、缺血性增殖性视网膜病变、色素性视网膜炎、视锥细胞营养不良、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、翼状胬肉、视网膜炎、角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、雷伯氏遗传性视神经病变(Leber's hereditaryoptic neuropathy)、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、新生血管性青光眼、角膜新生血管化、视网膜新生血管化、脉络膜新生血管化(CNV)、由病毒感染引起的眼部疾病及类似疾病。优选地，眼部疾病可包括选自由以下组成的组的眼部疾病：糖尿病性视网膜病变(DR)、年龄相关的黄斑变性、视网膜炎、角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、角膜新生血管化、视网膜新生血管化及脉络膜新生血管化(CNV)。
当制备本发明的组合物时，可出于各种目的进一步使用其他赋形剂。举例而言，可使用缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂及其类似物。可使用的缓冲剂的实例可包括碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、硼酸钠、乙酸钠、氯化钠、氯化钾及其类似物，但不限于此。可使用的抗氧化剂的实例可包括丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、胱氨酸、硫辛酸、硫代甘油及其类似物，但不限于此。可使用的防腐剂的实例可包括硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、三硫酸钠、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及苯乙醇，但不限于此。另外，可包括促进或延迟活性剂释放的额外的亲水性或疏水性化合物。
用于制备医药组合物的方法可使用挤出成型方法，其能够实现大规模生产且使得有可能获得其中药物均质地分散于聚合物中的植入物。在使用挤出成型方法的情况下，可在约25至150℃，优选60至130℃的温度下进行该方法。
组合物的剂量可以300ng至100mg的量给予，且可由本领域技术人员视患者的状态及体重、疾病程度、药物类型、给予时间等而适当地选择。
可以药学有效量来给予根据本发明的医药组合物。在本发明中，“药学有效量”意指在适用于医学治疗的合理益处/风险比下足以治疗疾病的量，且可通过包括以下的因素确定有效剂量含量：患者的疾病类型、严重程度、药物活性、对药物的敏感性、给药时间、给药途径及排泄率、治疗期及同时使用的药物、以及医学领域中熟知的其他因素。
本发明的医药组合物可作为单独治疗剂给药或与其他治疗剂组合给药，可依序给药或与常规治疗剂同时给药，且可以单次或多次剂量给药。考虑所有以上因素，重要的是可以在无副作用的情况下以最少量获得最大效应的量来给药，且可容易地由本领域技术人员确定该量。
本发明也包括一种方法，该方法向人类或不包括人类的哺乳动物的眼部区域给予本发明的医药组合物。一般而言，本发明包括向人类或不包括人类的哺乳动物的眼部区域(例如后段，例如玻璃体腔)给予(例如注射或安置)本发明的医药组合物。此类给药步骤有效地向后段的组织提供所需疗效。优选地，给药步骤可包括以下中的至少一种：注射或安置至玻璃体腔中、结膜下注射或安置、筋膜下(sub-tenon)注射或安置、眼球后注射或安置、脉络膜上腔注射或安置等。
可经由18至22规格针将本发明的医药组合物安置于后段中以便给药至眼内，例如玻璃体腔中。
本发明也提供一种用于治疗眼部疾病的方法，其包含向人类或不包括人类的哺乳动物的眼部区域(例如后段)中给予本发明的医药组合物。
具体地，根据本发明的化合物的有效量可视患者的年龄、性别及体重而变化，且可每日或每隔一日给药，或可每月一次、每三个月一次或每六个月至十二个月一次给药。
当通过使用美国药典(USP)溶出设备3(往复筒)的方法进行释放测试时，在开始释放测试之后持续四周，本发明的医药组合物可以50重量％或更少的量释放包含在组合物中的由该化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐。此外，当通过使用美国药典(USP)溶出设备3(往复筒)的方法进行释放测试时，本发明的医药组合物可以70重量％或更少的量释放包含在组合物中的由化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐并持续八周。
本发明的医药组合物可以约7至约180μg/周的速率释放由以上化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实验实施例中，通过测量含有可生物降解聚合物的组合物的体外药物释放，确认通过使用美国药典(USP)溶出设备3(往复筒)的方法，在开始释放测试之后第4周以约50重量％或更少的量，及在开始释放测试之后第8周以约70重量％或更少的量延长药物释放(参见实验实施例2)。
此外，在本发明的另一实验实施例中，通过评估含有可生物降解聚合物的组合物的体内药物动力学，确认延长药物释放，从而提高生物利用度，由此确认本发明的组合物可在玻璃体内极佳地缓释药物(参见实验实施例3)。
换言之，本发明的医药组合物具有延长给药至眼球的药物的作用时间的效应，因为显示对治疗眼部疾病的有效效应的基于吡唑的化合物夹裹(entrapped)在可生物降解聚合物中。因此，此类医药组合物可使得易于将药物递送至眼球中，而不存在在其中产生残余降解产物的风险，且也可防止由经由注射而重复给药所引起的副作用，诸如视网膜脱离、眼内炎等。
有益效果
本发明的组合物包含显示对治疗眼部疾病的有效效应的基于吡唑的化合物、以及可生物降解聚合物。因为药物有效地到达眼球的后段，同时显示延长给药至眼球中的药物的作用时间的效应，所以药物迁移至眼球内部是极佳的。
附图说明
图1为显示药物的体外累积释放率的结果的图。
图2为显示药物的体内延迟释放作用的图。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明。仅出于更详细地说明本发明的目的而提供这些实施例，因此对于本领域技术人员显而易见的是，根据本发明的原理，本发明的范围不限于此。
实施例1至3.含有基于吡唑的化合物的植入物的制备
如下表1中所示，精确称量为基于吡唑的化合物的APX-115(3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐)、及PLA 203H(
Figure BDA0003446656370000101
R 203H，Evonik，德国)，且置放于不锈钢混合容器中。密封容器，接着置放于管状混合器中，然后在96rpm下混合20分钟。将所获得的混合粉末进料至热熔挤出机(Process-11，Thermo，美国)中，且设定预定温度为85℃且螺杆速度为12rpm。根据导引机构(guide mechanism)对长丝进行挤出成型，且将植入物切成直径为0.5至0.6mm且含有720μg活性剂的圆柱形棒形状。
[表1]
Figure BDA0003446656370000102
实施例4至6.含有基于吡唑的化合物的植入物的制备
如下表2中所示，精确称量为基于吡唑的化合物的APX-115(3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐)、及PLA 203H(
Figure BDA0003446656370000103
R 203H，Evonik，德国)，且通过使用与以上实施例1中所示相同的制备方法制备植入物。根据导引机构对长丝进行挤出成型，且将植入物切成直径为0.5至0.6mm且含有180μg活性剂的圆柱形棒形状。
[表2]
Figure BDA0003446656370000104
实施例7至21.含有基于吡唑的化合物的植入物的制备
根据与以上实施例1中所示的制备方法相同的方法，使用为基于吡唑的化合物的APX-115(3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐)、及下表3的聚合物(
Figure BDA0003446656370000105
Evonik，德国)，来制备植入物。根据导引机构对长丝进行挤出成型，且将植入物切成直径为0.5至0.6mm且含有720μg活性剂的圆柱形棒形状。
[表3]
Figure BDA0003446656370000111
对比例1至3.含有基于吡唑的化合物的植入物的制备
如下表4中所示，精确称量为基于吡唑的化合物的APX-115(3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐)、及PLA 203H(
Figure BDA0003446656370000112
R 203H，Evonik，德国)，且通过使用与实施例1中所示相同的制备方法制备植入物。根据导引机构对长丝进行挤出成型，且将植入物切成直径为0.5至0.6mm且含有720μg活性剂的圆柱形棒形状。
[表4]
Figure BDA0003446656370000121
对比例4至6.含有基于吡唑的化合物的植入物的制备
如下表5中所示，精确称量为基于吡唑的化合物的APX-115(3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐)、及PLA 203H(
Figure BDA0003446656370000122
R 203H，Evonik，德国)，且通过使用与以上实施例1中所示相同的制备方法制备植入物。根据导引机构对长丝进行挤出成型，且将植入物切成直径为0.5至0.6mm且含有180μg活性剂的圆柱形棒形状。
[表5]
Figure BDA0003446656370000123
实验实施例1.物理性能的鉴别
根据导引机构对长丝进行挤出成型。使用游标卡尺测量直径及长度，以比较及评估制备实施例1、2及6、及对比例1至4是否具有适于眼部给药的尺寸，且结果显示于下表6中。
[表6]
Figure BDA0003446656370000124
如上表6中所鉴别，鉴于平均人类眼球的尺寸为24mm，在实施例1、2及6、及对比例1及3的情况下，确认长度为10mm或更小且适于眼部给药。另一方面，在对比例4及6的情况下，确认长度超过10mm且不适用于眼内给药，且其不适合作为眼部给药的植入物，因为其在使用施药器或导管插入时容易破裂。
实验实施例2.体外释放测试
通过使用美国药典(USP)溶出设备3(往复筒)的方法，测量体外释放曲线。将重量经测量的植入物样品给药至维持在37℃的磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)溶液中，以便测量活性剂(APX-115)的释放率。在此情况下，溶液的体积为活性剂在释放之后的浓度变为饱和状态的20％或更低时的体积。测试进行12周，且通过使用HPLC来测量活性剂的浓度。
<分析条件>
-柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)
-柱温度：25℃
-移动相：0.1％甲酸:乙腈＝20:80(v/v)
-流动速率：1.0mL/min
-注射量：10μL
-波长：293nm
-分析时间：20分钟
作为鉴别APX-115的体外药物释放量的测试的结果，如图1中所示，在具有植入物中高比率聚合物的实施例1及2中，在开始释放测试之后第4周时，APX-115的累积释放率显示50重量％或更小，且在第8周时，APX-115的累积释放率显示70重量％或更小，因此鉴别出存在延长释放的效应。另一方面，若对比例1及3在一周中释放90％或更多，因此，若植入物中的聚合物的比率较低，则鉴别出该比率不足以形成延迟释放植入物。
实验实施例3.动物测试
准备重量为2.0至2.7kg的新西兰白兔(New Zealand White rabbit)，且将其分成两组：测试组及对照组。制备实施例1用于测试组，而制备对比例3用于对照组。用刀片切开10点钟与12点钟之间的结膜及巩膜，且将植入物植入至兔的右眼的后段中。植入制备实施例1及制备对比例3后，在第7、28及72日将眼球移除，以便鉴别玻璃体内APX-115的释放量。通过使用各日期的对应的三只兔来对测试组及对照组进行测试，且自经移除的眼球提取玻璃体，且储存于-70℃直至进行分析。通过使用LC-MS/MS来分析玻璃体中的主要药物组分的浓度，以便评估兔的玻璃体中的药物动力学(PK)。
作为测试的结果，如图2中所示，鉴定出由无可生物降解聚合物的单独活性剂形成的对比例3(对照组)显示出在玻璃体内极快速的APX-115损失，而在实施例1(测试组)中，APX-115延迟释放，由此提高生物利用度。因此，确认本发明的组合物可在玻璃体内具有极佳的药物缓释。

Claims (16)

1.用于治疗眼部疾病的医药组合物，其包含由以下化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐；以及可生物降解聚合物
[化学式1]
Figure FDA0003446656360000011
(其中R为具有1至10个碳原子的直链或支化烷基)。
2.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述基于吡唑的化合物为3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
4.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述可生物降解聚合物选自由以下组成的组：胶原、壳聚糖、聚(反丁烯二酸丙二醇酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、丙交酯/己内酯共聚物(PLC)、聚(L-丙交酯)(PLLA)及它们的混合物。
5.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述可生物降解聚合物为聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)或它们的混合物。
6.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述可生物降解聚合物的含量为10重量％至90重量％。
7.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中在开始释放测试之后持续4周，所述组合物以50重量％或更少的量释放包含在所述组合物中的由化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述释放测试使用美国药典(United States Pharmacopeia，USP)溶出设备3(往复筒)的方法。
9.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述组合物是给药至眼部区域中。
10.如权利要求9所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述眼部区域为巩膜(巩膜内)、巩膜外层(经巩膜)、玻璃体腔、脉络膜、角膜、基质层、前房内、眼房水、晶状体、穹窿或视神经。
11.如权利要求9所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述眼部区域为玻璃体腔。
12.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述组合物为植入式制剂。
13.如权利要求12所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述植入式制剂为棒状植入物，并且所述棒状植入物的长度为0.5mm至10mm。
14.如权利要求12所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述植入式制剂为棒状植入物，并且所述棒状植入物的直径为0.1mm至2.0mm。
15.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述眼部疾病选自由以下组成的组：糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病变(ROP)、息肉状脉络膜血管病变、缺血性增殖性视网膜病变、色素性视网膜炎、视锥细胞营养不良、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、翼状胬肉、视网膜炎、角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、雷伯氏遗传性视神经病变、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、新生血管性青光眼、角膜新生血管化、视网膜新生血管化及脉络膜新生血管化(CNV)。
16.用于治疗眼部疾病的方法，其包括向人类或不包括人类的哺乳动物给予医药组合物，所述医药组合物包含由以下化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐；以及可生物降解聚合物
[化学式1]
Figure FDA0003446656360000021
(其中，R为具有1至10个碳原子的直链或支化烷基)。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102589130B1 (ko) * 2021-03-24 2023-10-13 삼진제약주식회사 N-옥소 피리딘 화합물 발생을 억제하는 안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물
KR20250000614A (ko) * 2023-06-27 2025-01-03 서울대학교병원 신규한 망막질환 예방 또는 치료용 조성물

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070004925A (ko) * 2004-04-30 2007-01-09 알러간, 인코포레이티드 프로스타마이드를 포함하는 생분해성 안내 임플란트
US8604210B2 (en) * 2009-09-02 2013-12-10 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Pyrazole derivatives, preparation method thereof, and composition for prevention and treatment of osteoporosis containing same
US20140088152A1 (en) * 2011-02-28 2014-03-27 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Composition for preventing and treating cardiovascular diseases, containing pyrazole derivative
US20140271780A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Allergan, Inc. Prostamide-containing intraocular implant
KR101821593B1 (ko) * 2017-02-23 2018-01-25 압타바이오 주식회사 안질환 치료제
CA3060046A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Aptabio Therapeutics Inc. Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride
JP2018171519A (ja) * 2013-02-15 2018-11-08 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 持続型薬物送達インプラント

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101054464B1 (ko) * 2008-12-09 2011-08-05 한국화학연구원 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR101302315B1 (ko) * 2011-07-19 2013-08-30 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 포함하는 호흡기 질환 예방 및 치료용 조성물
EP3324944A4 (en) * 2015-07-23 2019-04-03 Aerie Pharmaceuticals, Inc. INTRAVITREAL AGGREGATION SYSTEMS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASE
CA3050771A1 (en) * 2016-12-27 2018-07-05 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
KR101840702B1 (ko) * 2017-11-01 2018-03-22 압타바이오 주식회사 간질환 치료제

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070004925A (ko) * 2004-04-30 2007-01-09 알러간, 인코포레이티드 프로스타마이드를 포함하는 생분해성 안내 임플란트
US8604210B2 (en) * 2009-09-02 2013-12-10 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Pyrazole derivatives, preparation method thereof, and composition for prevention and treatment of osteoporosis containing same
US20140088152A1 (en) * 2011-02-28 2014-03-27 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Composition for preventing and treating cardiovascular diseases, containing pyrazole derivative
JP2018171519A (ja) * 2013-02-15 2018-11-08 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 持続型薬物送達インプラント
US20140271780A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Allergan, Inc. Prostamide-containing intraocular implant
KR101821593B1 (ko) * 2017-02-23 2018-01-25 압타바이오 주식회사 안질환 치료제
CA3060046A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Aptabio Therapeutics Inc. Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
杨朝忠 等主编: "《眼表移植学》", 军事医学科学出版社, pages: 217 - 218 *

Also Published As

Publication number Publication date
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US20220218685A1 (en) 2022-07-14
KR102191180B1 (ko) 2020-12-15
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