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CN114057821A - 用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法 - Google Patents

用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法 Download PDF

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CN114057821A
CN114057821A CN202111445452.7A CN202111445452A CN114057821A CN 114057821 A CN114057821 A CN 114057821A CN 202111445452 A CN202111445452 A CN 202111445452A CN 114057821 A CN114057821 A CN 114057821A
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Abstract

本发明涉及一种用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法。本发明的制备方法与现有技术相比，具有步骤少、操作简单、反应总时间短、收率高、原料使用量较少、成本低、产品质量好等优点。本发明的醋酸甲羟孕酮制备方法具有较高的经济价值，适合在产业上应用。

Description

用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体而言，本发明涉及一种用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法。
背景技术
醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesterone 17-acetate)，别名甲羟孕酮醋酸酯、安宫黄体酮、甲孕酮等，化学名为17α-羟基-6α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯，由美国Upjohn公司研发，商品名为Provera。醋酸甲羟孕酮是一种新型的黄体孕激素类药物，在临床上可广泛应用于治疗围绝经期综合征、痛经、月经不调、功能性子宫出血、先兆流产及子宫内膜异位症等疾病，在临床上的应用十分广泛，市场需求量不断上升。
醋酸甲羟孕酮的合成路线主要有以下几种：
路线一(Liisberg S,Reaction of polyhalomethanes with enolethers ofΔ4-3-ketosteroids:A new pathway to 6α-methylsteroids.Tetrahedron,1960,9:149-155)：
Figure BDA0003384755950000011
以17α-羟基黄体酮为原料，与原甲酸三乙酯反应后生成醚化产物，然后与四溴化碳反应生成二溴次甲基化物，再脱溴化氢得到甲羟孕酮，最后乙酰化得到醋酸甲羟孕酮，总收率只有16％左右。
路线二(Burn D,Modified steroid hormones-XXXIII:steroidal6-formyl-3-alkoxy-3,5-dienes and some of their transformations.Tetrahedron Lett.1964,597-609)：
Figure BDA0003384755950000021
以17α-羟基黄体酮醋酸酯为原料，与原甲酸三乙酯反应后生成醚化产物，然后经维尔斯迈尔反应引入醛基，硼氢化钠还原得到醋酸亚甲基化合物，最后以钯碳为催化剂，用环己烯还原并经构型反转得到醋酸甲羟孕酮。该路线的总收率约为40％。
路线三(US20090012321A1、CN102153609A、CN105949259A)
Figure BDA0003384755950000022
该路线是在路线二基础上进行改进，主是要在制备亚甲基化合物时采用曼尼希反应并随后进行霍夫曼消除，总收率可提高至60％以上。
路线四(CN102911233A)：
Figure BDA0003384755950000023
该路线的思路与前面的有较大不同，主要利用环氧与格氏试剂反应引入6-甲基，并通过消除羟基重新引入双键，反应总收率约为61％。
可以看出，现有醋酸甲羟孕酮的制备方法普遍存在反应步骤多、时间长、收率低的问题。因此，亟待寻找更多能够简便、高效地制备醋酸甲羟孕酮的方法。
发明内容
本发明提供了一种醋酸甲羟孕酮的制备方法，所述方法能够提高醋酸甲羟孕酮的生产效率。
本发明所述醋酸甲羟孕酮的制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003384755950000031
步骤a：将17α-羟基黄体酮醋酸酯、环状缩甲醛、缓冲剂、三氯化铝置于有机溶剂中形成反应液，加热和搅拌下将缩合剂缓慢加入到反应液中，反应得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；
步骤b：将17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮转化为醋酸甲羟孕酮。
Kiaus Annen等人早已公开了将黄体酮类化合物与二甲醇缩甲醛反应以在6-位引入亚甲基的方法，但所述方法存在缩甲醛、缩合剂用量过多、反应收率不高等问题。本申请人发现，在17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的合成过程中，采用环状缩甲醛并添加少量的三氯化铝，能够显著减少缩甲醛、缩合剂的用量，并提高反应收率。因此能够大大提高醋酸甲羟孕酮的生产效率，并起到节约成本的作用。
在本发明的制备方法中，步骤a包括：将环状缩甲醛、缓冲剂、三氯化铝置于有机溶剂中并加热搅拌，然后将17α-羟基黄体酮醋酸酯加入并搅拌溶解形成反应液，再将缩合剂缓慢加入到反应液中，加热反应；反应结束后将反应液冷却至室温，加入碱淬灭反应，后处理得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯。
在一个实施方案中，所述环状缩甲醛选自1,3-二氧五环、1,3-二氧六环中的至少一种。
所述环状缩甲醛的用量以过量为宜，优选的，所述环状缩甲醛的用量以17α-羟基黄体酮醋酸酯计，每mmol的17α-羟基黄体酮醋酸酯使用0.2-3g的环状缩甲醛，优选为0.4-2g，更优选为0.9-1.8g。
在一个实施方案中，所述缩合剂选自三氯氧磷、三溴氧磷中的至少一种。
所述缩合剂的用量以过量为宜，优选的，所述缩合剂的用量以17α-羟基黄体酮醋酸酯计，每mmol的17α-羟基黄体酮醋酸酯使用1.5-6mmol的缩合剂，优选为2-5mmol，更优选为2.5-4mmol。
在一个实施方案中，所述缓冲剂选自乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的至少一种。
缓冲剂的用量没有特别限定，以实现所需的缓冲效果为宜，优选的，所述缓冲剂的用量以17α-羟基黄体酮醋酸酯计，每mmol的17α-羟基黄体酮醋酸酯使用0.1-4g的缓冲剂，优选为0.2-2g，更优选为0.3-1g。
在一个实施方案中，所述三氯化铝的用量以17α-羟基黄体酮醋酸酯计，其用量为17α-羟基黄体酮醋酸酯摩尔量的5-30％，优选10-25％，更优选15-20％。
在一个实施方案中，所述有机溶剂优选为与水不互溶的溶剂，例如，选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯中的至少一种。
在一个实施方案中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。更优选的，所述碱以水溶液的形式尤其是饱和水溶液的形式使用。
在一个实施方案中，所述加热是指加热至30℃以上，或者40℃以上，或者50℃以上；优选的，所述加热是指加热至120℃以下，或者100℃以下，或者80℃以下。更优选的，所述加热是指加热至有机溶剂的回流温度。
在一个实施方案中，缩合剂的加料时间为10min至4h，优选为0.5-2h。
在一个实施方案中，缩合剂添加完毕后继续反应的时间为1-10h，优选2-8h，更优选为3-6h。
在一个实施方案中，加入碱的量以水层达到碱性为宜；优选的，水层的pH不超过9。
在一个实施方案中，所述后处理包括在碱添加完毕后，过滤除去不溶物，静置待彻底分层后，将有机层分出，用水洗涤数次直至中性，有机层干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用水打浆，过滤并收集滤饼，干燥后重结晶得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯。
本发明中，步骤b可采用本领域常规的转化方法，包括但不限于背景技术中介绍的那些。
在一个实施方案中，步骤b包括：在溶剂中以Pd/C作为催化剂，以环己烯作为还原剂，使17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯还原；然后用酸进行构型转化。
在一个实施方案中，所述酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸中的至少一种，优选为盐酸，特别是浓盐酸。
在本发明的另一个实施方案中，所述方法也可以将17α-羟基黄体酮作为原料，先引入6-位甲基，再进行酯化反应，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003384755950000051
其中，所述步骤a和b的条件与前述步骤相同，区别在于用17α-羟基黄体酮代替17α-羟基黄体酮醋酸酯，以及用17α-羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮代替17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；
步骤c：将17α-羟基-6α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮酯化为醋酸甲羟孕酮。
本发明中，所述步骤c可采用本领域常规的转化方法，包括但不限于背景技术中介绍的那些。
在一个实施方案中，所述步骤c包括：在乙酸中利用乙酸酐将17α-羟基-6α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮酯化为醋酸甲羟孕酮。
在一个实施方案中，所述步骤c包括：利用乙酰氯将17α-羟基-6α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮酯化为醋酸甲羟孕酮。
有益效果：
本发明涉及一种醋酸甲羟孕酮的制备方法。与现有制备方法相比，本发明所述方法步骤少、操作简单，反应总时间短、收率高，原料使用量较少、成本低，制得的醋酸甲羟孕酮具有很好的旋光度。因此，本发明的醋酸甲羟孕酮制备方法具有较高的经济价值，适合在产业上应用。
具体实施方式
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
实施例1：
在装配有回流冷凝管、滴液漏斗、磁力搅拌装置的反应器中，加入醋酸钠(3.0g)、三氯化铝(266mg，2mmol)、1,3-二氧五环(12ml，约12.8g)，然后加入无水氯仿(200ml)并回流搅拌0.5h。随后，将17α-羟基黄体酮醋酸酯(3.73g，10mmol)加入并搅拌溶解形成反应液，再将三氯氧磷(2.8ml，30mmol)通过滴液漏斗逐滴缓慢添加到反应液中，1.5h加完。加料完毕后，继续在回流条件下搅拌反应3h。将反应液自然冷却至室温，然后在剧烈搅拌下逐滴加入饱和碳酸钠水溶液以淬灭反应，监测水层的pH，当达到碱性(pH为7-8)时停止加入饱和碳酸钠水溶液；过滤除去不溶物，静置待彻底分层后，将有机层分出，用水洗涤数次直至中性，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用水打浆，过滤并收集滤饼，干燥后用丙酮/石油醚(v/v＝1:3)重结晶，得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯3.62g，收率94.1％。ESI-MS：385.3[M+H]+。
实施例2：
在装配有回流冷凝管、滴液漏斗、磁力搅拌装置的反应器中，加入醋酸钠(3.0g)、三氯化铝(200mg，1.5mmol)、1,3-二氧六环(12ml，约13g)，然后加入无水氯仿(200ml)并回流搅拌0.5h。随后，将17α-羟基黄体酮醋酸酯(3.73g，10mmol)加入并搅拌溶解形成反应液，再将三氯氧磷(2.8ml，30mmol)通过滴液漏斗逐滴缓慢添加到反应液中，1.5h加完。加料完毕后，继续在回流条件下搅拌反应3.5h。将反应液自然冷却至室温，然后在剧烈搅拌下逐滴加入饱和碳酸钠水溶液以淬灭反应，监测水层的pH，当达到碱性(pH为7-8)时停止加入饱和碳酸钠水溶液；过滤除去不溶物，静置待彻底分层后，将有机层分出，用水洗涤数次直至中性，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用水打浆，过滤并收集滤饼，干燥后用丙酮/石油醚(v/v＝1:3)重结晶，得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯3.59g，收率93.3％。
实施例3：
在装配有回流冷凝管、滴液漏斗、磁力搅拌装置的反应器中，加入醋酸钠(3.0g)、三氯化铝(200mg，1.5mmol)、1,3-二氧五环(15ml，约16g)，然后加入无水氯仿(200ml)并回流搅拌0.5h。随后，将17α-羟基黄体酮醋酸酯(3.73g，10mmol)加入并搅拌溶解形成反应液，再将三氯氧磷(2.3ml，25mmol)通过滴液漏斗逐滴缓慢添加到反应液中，1.5h加完。加料完毕后，继续在回流条件下搅拌反应3.5h。将反应液自然冷却至室温，然后在剧烈搅拌下逐滴加入饱和碳酸钠水溶液以淬灭反应，监测水层的pH，当达到碱性(pH为7-8)时停止加入饱和碳酸钠水溶液；过滤除去不溶物，静置待彻底分层后，将有机层分出，用水洗涤数次直至中性，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用水打浆，过滤并收集滤饼，干燥后用丙酮/石油醚(v/v＝1:3)重结晶，得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯3.50g，收率91.0％。
实施例4：
在装配有回流冷凝管、滴液漏斗、磁力搅拌装置的反应器中，加入醋酸钠(3.0g)、三氯化铝(266mg，2mmol)、1,3-二氧五环(12ml，约12.8g)，然后加入无水氯仿(200ml)并回流搅拌0.5h。随后，将17α-羟基黄体酮醋酸酯(3.73g，10mmol)加入并搅拌溶解形成反应液，再将三氯氧磷(3.7ml，40mmol)通过滴液漏斗逐滴缓慢添加到反应液中，1.5h加完。加料完毕后，继续在回流条件下搅拌反应4h。将反应液自然冷却至室温，然后在剧烈搅拌下逐滴加入饱和碳酸钠水溶液以淬灭反应，监测水层的pH，当达到碱性(pH为7-8)时停止加入饱和碳酸钠水溶液；过滤除去不溶物，静置待彻底分层后，将有机层分出，用水洗涤数次直至中性，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用水打浆，过滤并收集滤饼，干燥后用丙酮/石油醚(v/v＝1:3)重结晶，得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯3.66g，收率95.2％。
实施例5：
在装配有回流冷凝管、滴液漏斗、磁力搅拌装置的反应器中，加入醋酸钠(3.0g)、三氯化铝(266mg，2mmol)、1,3-二氧五环(12ml，约12.8g)，然后加入无水氯仿(200ml)并回流搅拌0.5h。随后，将17α-羟基黄体酮醋酸酯(3.73g，10mmol)加入并搅拌溶解形成反应液，再将三溴氧磷(3.1ml，30mmol)通过滴液漏斗逐滴缓慢添加到反应液中，1.5h加完。加料完毕后，继续在回流条件下搅拌反应4h。将反应液自然冷却至室温，然后在剧烈搅拌下逐滴加入饱和碳酸钠水溶液以淬灭反应，监测水层的pH，当达到碱性(pH为7-8)时停止加入饱和碳酸钠水溶液；过滤除去不溶物，静置待彻底分层后，将有机层分出，用水洗涤数次直至中性，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用水打浆，过滤并收集滤饼，干燥后用丙酮/石油醚(v/v＝1:3)重结晶，得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯3.57g，收率92.8％。
实施例6：
在装配有回流冷凝管、磁力搅拌装置的反应器中，加入17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯(1.92g，5mmol)、5％Pd/C(0.34g)、环己烯(0.75ml，7.5mmol)、乙醇(20ml)和水(0.5ml)，升温至回流反应3h。趁热过滤，滤饼用少量的热乙醇洗涤，待合并的滤液降至室温时，开始缓慢滴加浓盐酸(约0.5ml)，pH为1左右，滴加完毕后室温下搅拌2h；随后，往其中加入30ml的水以析出固体，将其在室温下分离并用水洗涤。将湿产物加热悬浮于20ml的乙醇/水(v/v＝1:1)和0.01ml浓盐酸的混合物中，搅拌0.5h后冷却并分离收集固体。用乙醇/水(v/v＝1:1)洗涤、干燥，得到白色固体的醋酸甲羟孕酮1.68g，收率86.9％；熔点206.5-207.6℃；ESI-MS：387.4[M+H]+；[α]D 20＝+59°(氯仿)。
对比例1：
在装配有回流冷凝管、滴液漏斗、磁力搅拌装置的反应器中，加入醋酸钠(3.0g)、二甲醇缩甲醛(25ml，约21.5g)，然后加入无水氯仿(200ml)并回流搅拌0.5h。随后，将17α-羟基黄体酮醋酸酯(3.73g，10mmol)加入并搅拌溶解形成反应液，再将三氯氧磷(6.5ml，70mmol)通过滴液漏斗逐滴缓慢添加到反应液中，2.5h加完。加料完毕后，继续在回流条件下搅拌反应5h。将反应液自然冷却至室温，然后在剧烈搅拌下逐滴加入饱和碳酸钠水溶液以淬灭反应，监测水层的pH，当达到碱性(pH为7-8)时停止加入饱和碳酸钠水溶液；过滤除去不溶物，静置待彻底分层后，将有机层分出，用水洗涤数次直至中性，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用水打浆，过滤并收集滤饼，干燥后用丙酮/石油醚(v/v＝1:3)重结晶，得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯2.81g，收率73.1％。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种醋酸甲羟孕酮的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0003384755940000011
步骤a：将17α-羟基黄体酮醋酸酯、环状缩甲醛、缓冲剂、三氯化铝置于有机溶剂中形成反应液，加热和搅拌下将缩合剂缓慢加入到反应液中，反应得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；
步骤b：将17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮转化为醋酸甲羟孕酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a包括：将环状缩甲醛、缓冲剂、三氯化铝置于有机溶剂中并加热搅拌，然后将17α-羟基黄体酮醋酸酯加入并搅拌溶解形成反应液，再将缩合剂缓慢加入到反应液中，加热反应；反应结束后将反应液冷却至室温，加入碱淬灭反应，后处理得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述环状缩甲醛选自1,3-二氧五环、1,3-二氧六环中的至少一种；所述环状缩甲醛的用量以17α-羟基黄体酮醋酸酯计，每mmol的17α-羟基黄体酮醋酸酯使用0.2-3g的环状缩甲醛。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自三氯氧磷、三溴氧磷中的至少一种；所述缩合剂的用量以17α-羟基黄体酮醋酸酯计，每mmol的17α-羟基黄体酮醋酸酯使用1.5-6mmol的缩合剂。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲剂选自乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述三氯化铝的用量以17α-羟基黄体酮醋酸酯计，其用量为17α-羟基黄体酮醋酸酯摩尔量的5-30％。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯中的至少一种。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述后处理包括在碱添加完毕后，过滤除去不溶物，静置待彻底分层后，将有机层分出，用水洗涤数次直至中性，有机层干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用水打浆，过滤并收集滤饼，干燥后重结晶得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯。
9.一种醋酸甲羟孕酮的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0003384755940000021
其中，步骤a和b的条件与权利要求1-8中相同，区别在于用17α-羟基黄体酮代替17α-羟基黄体酮醋酸酯，以及用17α-羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮代替17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；
步骤c：将17α-羟基-6α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮酯化为醋酸甲羟孕酮。
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