CN114007595A

CN114007595A - 包括包含丙烯酸类聚合物的含活性剂层和包含硅酮凝胶粘合剂的皮肤接触层的透皮治疗系统

Info

Publication number: CN114007595A
Application number: CN202080046095.4A
Authority: CN
Inventors: M.埃姆根布罗伊奇; P.克拉芬巴赫; N.罗伊姆; G.沃尔; P.莫尔; A.施吕特; H-W.沃夫
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2019-07-09
Filing date: 2020-07-08
Publication date: 2022-02-01
Also published as: BR112021023509A2; WO2021005118A1; JP7549642B2; CA3146086A1; US20220241216A1; EP3996693A1; JP2022540145A

Abstract

本发明涉及一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：A)背衬层；B)含活性剂层，其包含至少一种丙烯酸类聚合物；C)皮肤接触层；并且其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。

Description

包括包含丙烯酸类聚合物的含活性剂层和包含硅酮凝胶粘合剂的皮肤接触层的透皮治疗系统

发明技术领域

本发明涉及一种用于将活性剂透皮施用到体循环的透皮治疗系统(TTS)，其中TTS包括包含丙烯酸类聚合物的含活性剂层和包含硅酮凝胶粘合剂的皮肤接触层，以及在含活性剂层与皮肤接触层之间的中间层。进一步地，本发明涉及TTS的制造工艺、治疗方法和用途。

发明背景

本领域已知透皮治疗系统(TTS)可引起皮肤刺激，这取决于粘合剂层。

WO 2011/022199 A2中描述了硅酮凝胶粘合剂(SGA)，以通过在含活性剂层的顶部使用基于硅酮凝胶粘合剂的无活性物皮肤接触层从而获得具有两个不同粘合剂层的系统来解决这个问题。此外，WO 2014/028049 A1描述了一种系统，所述系统包括背衬衬底、含活性物层、支撑衬底和基于硅酮凝胶粘合剂的无活性物皮肤接触层。

然而，已经发现，鉴于不同粘合剂层之间或粘合剂层与支撑衬底之间的不稳定连接，本领域中描述的系统具有缺点。

举例来说，已经发现，如果通过使用基于硅酮凝胶粘合剂的皮肤接触层来改性可商购获得的含卡巴拉汀(rivastigmine)的TTS

(其包含基于丙烯酸酯聚合物的含卡巴拉汀层和基于硅酮聚合物的皮肤接触层)，那么问题是由含卡巴拉汀层与皮肤接触层之间的不稳定连接引起的。确切地说，已经发现在去除释放衬垫后TTS会遭到损坏。

因此需要提供一种这样的用于透皮递送活性剂的TTS，其克服了皮肤刺激问题，但仍然具有关于活性剂的稳定性和释放以及粘合性的有利特性。

发明目的和概述

本发明的一个目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS与现有技术中描述的系统相比有所改进。

本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS减少皮肤刺激问题。

本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS具有高机械稳定性。具体地说，本发明的一个目的是使TTS的层在释放衬垫被去除后也粘在一起，以使得TTS的损坏可以得以避免。

本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS避免复杂的结构。

本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS提供合适的药物递送特性和活性剂的血浆浓度以在治疗上有效。

本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS具有施用至少24小时所需的粘合特性。

本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS可用于治疗方法中。

意外发现，这些目的和其它目的中的至少一者能通过本发明实现，本发明根据一个方面涉及用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS包含含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)包含至少一种丙烯酸类聚合物的含活性剂层；

C)皮肤接触层；以及

以及中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。

在优选实施方案中，活性剂是卡巴拉汀(rivastigmine)。

已经发现，根据本发明的TTS(其包含基于硅酮凝胶粘合剂的皮肤接触层，所述皮肤接触层经由中间层附接到含活性剂层)具有关于皮肤刺激减少的有利特性，但同时具有有关从系统去除释放衬垫后的潜在损坏的高稳定性。具体地说，中间层提供了与含活性剂层以及与皮肤接触层的强连接，而不会对TTS的释放性能产生负面影响。

在一优选实施方案中，中间层是包含基于硅酮的聚合物的膜或压敏粘合剂层。特别优选地，中间层是包含基于硅酮的聚合物的压敏粘合剂层。

在另一优选实施方案中，含活性剂层是含活性剂基质层。优选地，在每种情况下均基于含活性剂基质层的总重量计，活性剂是以5重量％至40重量％的量存在，并且丙烯酸类聚合物是以30重量％至90重量％的量存在。

在另一优选实施方案中，硅酮凝胶粘合剂可通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。

根据一个具体方面，本发明因此涉及一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂层，其包含至少一种丙烯酸类聚合物；

C)皮肤接触层；和

中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层；

并且其中硅酮凝胶粘合剂可通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。

在优选实施方案中，活性剂是卡巴拉汀。

根据另一具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂基质层，其包含在每种情况下均基于含活性剂基质层的总重量计的5重量％至40重量％的量的活性剂和30重量％至90重量％的量的至少一种丙烯酸类聚合物；和

C)皮肤接触层；以及

中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

其中中间层是包含基于硅酮的聚合物的压敏粘合剂层；

并且其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层；

在一优选实施方案中，含活性剂基质层的面积重量为30至200g/m²，中间层的面积重量为20至80g/m²，并且皮肤接触层的面积重量为20至120g/m²。

在一更优选实施方案中，含活性剂基质层的面积重量为40至120g/m²，中间层的面积重量为20至60g/m²，并且皮肤接触层的面积重量为30至90g/m²。

在另一优选实施方案中，含活性剂基质层包含0.01重量％至1.0重量％的量的生育酚。

在另一优选实施方案中，活性剂是卡巴拉汀。

在进一步的面中，本发明涉及一种如本文所描述的TTS，所述TTS用于治疗方法中，其中透皮治疗系统被优选地施加到患者皮肤上保持至少24小时。

在又进一步的方面中，本发明涉及一种用于制造用于根据本发明的透皮治疗系统的含活性剂层结构的工艺，所述工艺包括以下步骤：

1.1)将包含以下的涂层组合物涂覆于第一箔片上：

-活性剂；和

-至少一种丙烯酸类聚合物；

1.2)干燥所涂覆的涂层组合物以形成含活性剂层；

1.3)将含活性剂层的开口侧与背衬层层压在一起；

1.4)从含活性剂层去除第一箔片，并且将所述开口侧与中间层的开口侧层压在一起；

2.1)将包含以下的凝胶产生组合物涂覆于第二箔片上：

(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，

(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷，和

(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂；

2.2)在50℃至150℃的温度下或通过施加UV光使凝胶产生组合物交联以形成皮肤接触层；

2.3)将皮肤接触层与释放衬垫层压在一起；

3.1)从皮肤接触层去除箔片；以及

3.2)将中间层的开口侧层压到皮肤接触层的开口侧上以获得含活性剂层结构。

应理解，步骤1.1)到1.4)是用于制备含活性剂层且使其与中间层连接，而步骤2.1)到2.3)是用于制备皮肤接触层，而步骤3.1)到3.2)是用于制备包含之前制备的层的含活性剂层结构。应理解，含活性剂层的制备和皮肤接触层的制备可以任何顺序进行，即可以在制备含活性剂层之前制备皮肤接触层或反之亦然。此外，含活性剂层的制备和皮肤接触层的制备也可以同时进行。一旦制备好该两个层，并且含活性剂层已与中间层层压在一起，就将执行步骤3.1)和3.2)。

定义

在本发明的含义内，术语“透皮治疗系统(TTS)”是指经由透皮递送将活性剂(例如卡巴拉汀)施用到体循环的系统，并且是指在去除任选存在的释放衬垫后被施加到患者皮肤上的整个单个给药单元，其在含活性剂层结构中包含治疗有效量的活性剂并且任选地在含活性剂层结构的顶部上包含额外粘合剂覆盖层。含活性剂层结构可位于释放衬垫(可分离保护层)上，因此TTS可进一步包含释放衬垫。在本发明的含义内，术语“TTS”特别是指提供透皮递送的系统，而不包括例如经由离子电渗或微穿孔的主动递送系统。透皮治疗系统也可称为透皮药物递送系统(TDDS)或透皮递送系统(TDS)。

在本发明的含义内，术语“含活性剂层结构”是指包含如本文所描述的背衬层、含活性剂层、中间层和皮肤接触层的层结构。含活性剂层结构包含治疗有效量的活性剂。优选地，含活性剂层结构是含活性剂的自粘合层结构。

在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指这样的在TTS中的活性剂的量，其足以在通过TTS施用给患者时提供所需的药理作用。TTS在系统中通常含有比实际提供给皮肤和体循环的活性物更多的活性物。这种过量的活性剂通常是为从TTS向体循环的递送提供足够驱动力所必需的。

在本发明的含义内，术语“活性物(active)”、“活性剂”等以及术语“卡巴拉汀”是指呈任何药学上可接受的化学和形态学形式和物理状态的相应活性剂。这些形式包括但不限于：呈它的游离碱/游离酸形式、质子化或部分质子化形式、去质子化或部分去质子化形式、盐、共晶体和特别是通过添加无机或有机酸/碱形成的酸/碱加成盐(例如盐酸盐或酒石酸盐)、溶剂合物、水合物、包合物、络合物等形式的活性剂；以及呈颗粒形式的活性剂(其可以是微粉化的、结晶的和/或非晶形的)；以及前述形式的任何混合物。包含在介质(例如溶剂)中的活性剂可以是溶解的或分散的或者部分溶解的和部分分散的。

当提及活性剂在TTS的制造中以特定形式使用时，这没有排除这种形式的活性剂与含活性剂层结构的其它成分之间的相互作用，例如最终TTS中的盐形成或络合化。这意味着，即使活性剂以其游离碱/酸形式被包括，它在最终TTS中可以以质子化或部分质子化和/或去质子化或部分去质子化形式或者酸加成盐的形式存，或者，如果活性剂以盐的形式被包括，那么活性剂中的一部分在最终TTS中可以以游离碱形式存在。除非另外指示，否则特别是层结构中的活性剂的量涉及在制造TTS期间TTS中所包括的活性剂的量，并且基于活性剂本身而不是基于其其它形式进行计算。举例来说，当a)0.1mmol(等于25.03mg)卡巴拉汀碱或b)0.1mmol(等于40.04mg)酒石酸卡巴拉汀在制造期间包括于TTS中时，在本发明的含义内，层结构中的卡巴拉汀的量在这两种情况下都是0.1mmol或25.03mg。

在制造TTS期间包括于TTS中的活性剂起始物质可呈颗粒形式。活性剂可以例如以颗粒和/或溶解的形式存在于含活性剂层结构中。

在本发明的含义内，术语“颗粒”是指包含各个颗粒的固体颗粒状材料，该颗粒的尺寸与该材料相比可忽略不计。具体地说，该颗粒为固体，包括塑性/可变形固体，包括非晶形和结晶材料。

在本发明的含义内，术语“分散”是指其中起始物质(例如卡巴拉汀)未完全溶解的步骤或步骤的组合。在本发明意义上的分散包含部分起始物质(例如卡巴拉汀)的溶解，这取决于起始物质的溶解度(例如卡巴拉汀在涂层组合物中的溶解度)。

用于活性剂递送的TTS主要有两种类型，即基质型TTS和贮库型TTS。在基质型TTS中活性剂的释放主要由包括活性剂本身的基质控制。与其相比，贮库型TTS通常需要控速膜控制活性剂的释放。原则上，基质型TTS也可含有控速膜。然而，相较于贮库型TTS，基质型TTS的优势在于，通常不需要定速膜，并且不会因膜破裂而发生剂量突释。概括地说，基质型透皮治疗系统(TTS)的制造不太复杂并且患者使用容易和方便。

在本发明的含义内，“基质型TTS”是指这样的系统或结构，其中活性物均匀地溶解和/或分散于聚合物载体(即基质)内，所述聚合物载体与活性剂和任选的剩余成分形成基质层。在此种系统中，基质层控制活性剂从TTS中的释放。优选地，基质层具有足够的粘聚力以自支撑，使得不需要在其它层之间密封。因此，在本发明的一个实施方案中，含活性剂层可以是含活性剂基质层，其中活性剂均匀地分布于聚合物基质内。在某些实施方案中，含活性剂基质层可包含可层压在一起的两个含活性剂基质层。基质型TTS可以特别是呈“粘合剂包药物(drug-in-adhesive)”型TTS形式，其是指其中活性物均匀地溶解和/或分散于压敏粘合剂基质内的系统。在这方面，含活性剂基质层也可称为含活性剂压敏粘合剂层或含活性剂压敏粘合剂基质层。包含溶解和/或分散于聚合物凝胶(例如水凝胶)内的活性剂的TTS也被视为根据本发明的基质型。应理解，包含含活性剂基质层的TTS还可另外包含皮肤接触层。

具有液体含活性剂贮库的TTS用术语“贮库型TTS”来指代。在此种系统中，活性剂的释放优选地由控速膜控制。特别地，贮库被密封于背衬层与控速膜之间。因此，在一个实施方案中，含活性剂层可以是含活性剂贮库层，所述含活性剂贮库层优选地包含含有活性剂的液体贮库。此外，贮库型TTS通常另外包含皮肤接触层，其中贮库层和皮肤接触层由控速膜分隔开。在贮库层中，活性剂优选地溶解于溶剂(例如乙醇或水)中或者溶解于硅酮油中。皮肤接触层通常具有粘合特性。

在本发明的含义内，贮库型TTS不应理解为基质型。然而，在本领域中被视为在药物传输和药物递送的概念上不同于均匀单相基质型TTS和贮库型TTS的基质型TTS与贮库型TTS的混合形式的微贮库TTS(具有分散于外部聚合物相中的内部含活性物相的沉积物(例如，球体、液滴)的双相系统)在本发明的含义内被视为属于基质型。可通过光学显微镜测量仪(例如通过包括相机(例如Leica DSC320)在内的Leica MZ16)，通过以10与400倍之间的放大倍数(取决于所需的检测限)拍摄不同位置处的微贮库的照片来测定微贮库液滴的大小。通过使用成像分析软件，可测定微贮库的大小。

在本发明的含义内，术语“含活性剂层”是指含有活性剂并且提供释放区域的层。所述术语涵盖含活性剂基质层和含活性剂贮库层。如果含活性剂层是含活性剂基质层，那么所述层存在于基质型TTS中。根据本发明，存在作为粘合剂层的额外皮肤接触层。此外，在皮肤接触层与含活性剂层之间存在中间层。此外，可存在粘合剂覆盖层。皮肤接触层通常被制造成使得其不含活性剂。然而，由于浓度梯度，活性剂将会随时间的推移从基质层向额外皮肤接触层迁移，直至达到平衡。如果含活性剂层是含活性剂贮库层，那么所述层存在于贮库型TTS中，并且所述层在液体贮库中包含活性剂。此外，存在皮肤接触层以便提供粘合特性。皮肤接触层通常被制造成使得其不含活性剂。如果皮肤接触层不含活性剂，那么活性剂将由于浓度梯度而随时间的推移从贮库层向皮肤接触层迁移，直至达到平衡。另外，可提供粘合剂覆盖层。

如本文所用，含活性剂层优选为含活性剂基质层并且是指最终凝固层。优选地，含活性剂基质层是在涂覆并且干燥如本文所描述的含溶剂涂层组合物之后获得。可替代地，含活性剂基质层是在熔融涂覆并且冷却之后获得。含活性剂基质层还可通过层压两个或更多个具有相同组成的此类凝固层(例如干燥层或冷却层)以提供所需的面积重量来制造。优选地，基质层是压敏粘合剂基质层。任选地，可存在粘合剂覆盖层。

在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂”(也简称为“PSA”)是指特别通过手指压力粘合，永久发粘，发挥强持粘力(holding force)，并且可从光滑表面去除而不会留下残余物的材料。压敏粘合剂层在与皮肤接触时“自粘合”，即提供对皮肤的粘附，使得通常不需要用于固定在皮肤上的进一步辅助物。根据本发明的“自粘合”层结构包括用于皮肤接触的压敏粘合剂层，所述压敏粘合剂层以额外层，即压敏粘合剂皮肤接触层的形式提供。压敏粘合剂的压敏粘合特性取决于所使用的聚合物或聚合物组合物。

在本发明的含义内，术语“非杂化聚合物”同义地用于不包括杂化物质的聚合物。优选地，非杂化聚合物是压敏粘合剂(例如基于硅酮或基于丙烯酸酯的压敏粘合剂)。根据本发明的优选非杂化聚合物是“基于硅酮的聚合物”，其如本文所用，是可通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂(silicate resin)的缩聚反应获得的聚合物。另一种优选的非杂化聚合物是基于丙烯酸酯的聚合物，即丙烯酸类聚合物，其如本文所用，是可从一种或多种选自以下的单体获得的聚合物：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。

在本发明的含义内，术语“硅酮凝胶粘合剂”是指通过使硅酮聚合物轻微交联而形成的弹性、果冻状材料。它可以由固化后的如下文进一步描述的凝胶产生组合物制得。特别地，硅酮凝胶粘合剂优选在包含反应性基团(例如Si-H反应性基团和脂族不饱和基团)的聚硅氧烷固化后形成，所述反应性基团在氢化硅烷化催化剂的存在下彼此反应。因此，硅酮凝胶粘合剂是由可固化的凝胶产生组合物获得，而根据本发明的含硅酮聚合物优选为非固化聚合物。因此，硅酮凝胶粘合剂通常通过使用可固化的凝胶产生组合物来施加，所述凝胶产生组合物在固化后凝固。

如本文所用，含活性剂基质层是这样的层，其含有溶解于或分散于至少一种聚合物中的活性剂，或者含有溶解于溶剂中从而形成以沉积物(特别是液滴)形式分散于至少一种聚合物中的活性剂-溶剂混合物的活性剂。优选地，所述至少一种聚合物是基于聚合物的压敏粘合剂(例如丙烯酸类聚合物)。在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂层”是指由含溶剂的粘合剂涂层组合物在涂覆于膜上并且蒸发溶剂之后获得的压敏粘合剂层。

在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”是指包括在含活性剂层结构中以在施用期间与患者皮肤直接接触的层。当TTS包含皮肤接触层时，含活性剂层结构的其它层不会接触皮肤并且无需具有自粘合特性。如上文所概述，附接到含活性剂层的额外皮肤接触层可随时间的推移吸收部分活性剂。皮肤接触层和含活性剂层的大小通常是共延的并且对应于释放面积。然而，皮肤接触层的面积也可大于含活性剂层的面积。在这种情况下，释放面积仍指含活性剂层的面积。

在本发明的含义内，术语“中间层”是指提供于含活性剂层与皮肤接触层之间以改善TTS的稳定性的膜或聚合物层。在一个实施方案中，中间层是对于活性剂是至少半渗透的膜。优选的膜选自由以下组成的群组：聚乙烯膜、聚氨酯涂覆的聚对苯二甲酸乙二酯/聚乙烯膜、聚氨酯膜和乙烯乙酸乙烯酯(EVA)膜。在另一实施方案中，中间层是包含基于硅酮的聚合物的压敏粘合剂层。优选地，基于硅酮的聚合物可通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂的缩聚反应获得。更优选地，基于硅酮的聚合物的残余硅醇官能团用三甲基硅烷氧基进行了加帽。中间层和含活性剂层的大小通常是共延的并且对应于释放面积。然而，中间层的面积还可大于含活性剂层的面积。在此种情况下，释放面积仍是指含活性剂层的面积。

在本发明的含义内，术语“面积重量”是指特定层，例如基质层的干重，其以g/m2提供。由于制造的可变性，面积重量值的公差为±10％，优选为±7.5％。

除非另外指示，否则“％”是指重量％(weight-％/％by weight)。

在本发明的含义内，术语“聚合物”是指由通过使一种或多种单体聚合获得的所谓重复单元组成的任何物质，并且包括由一种类型的单体组成的均聚物以及由两种或更多种类型的单体组成的共聚物。聚合物可具有任何构造(例如直链聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷形聚合物)，在共聚物(例如交替共聚物、统计共聚物、嵌段共聚物或接枝聚合物)的情况下可具有任何单体排列。最小分子量根据聚合物类型而变化并且是本领域技术人员已知的。聚合物的分子量例如可高于2000道尔顿，优选高于5000道尔顿，并且更优选高于10000道尔顿。相应地，分子量低于2000道尔顿、优选低于5000道尔顿或更优选低于10000道尔顿的化合物通常称为低聚物。

在本发明的含义内，术语“交联剂”是指能够使聚合物内包含的官能团交联的物质。

在本发明的含义内，术语“粘合剂覆盖层”是指这样的自粘合层结构，其不含活性剂并且面积大于含活性剂结构，并且提供粘合于皮肤的额外区域而没有提供活性剂的释放区域。粘合剂覆盖层由此增强了TTS的总体粘合特性。粘合剂覆盖层包含可提供闭塞或非闭塞特性的背衬层以及粘合剂层。优选地，粘合剂覆盖层的背衬层提供非闭塞特性。

在本发明的含义内，术语“背衬层”是指支撑含活性剂层或形成粘合剂覆盖层背衬的层。在储存和施用期期间，TTS中的至少一个背衬层，通常含活性剂层的背衬层是该层中所含有的活性剂基本上不可渗透过去的，并且因此防止活性物损失或根据法规要求的交叉污染。优选地，背衬层也是闭塞性的，意味着是水和水蒸气基本上不可渗透过去的。用于背衬层的合适材料包括聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚乙烯(PE)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氨酯和它们的混合物。因此，合适的背衬层是例如PET层压体、EVA-PET层压体和PE-PET层压体。还合适的是编织或非编织背衬材料。

根据本发明的TTS可由如在体外皮肤渗透测试中测量的某些参数表征。

一般来说，体外渗透测试是在Franz扩散池中使用EVA膜(例如9％乙酸乙烯酯和50μm厚度，优选由3M提供)并且使用作为受体介质的pH 5.5或7.4的磷酸盐缓冲液(32℃，具有0.1％叠氮化物盐水(saline azide))执行的。

进一步地，体外渗透测试可在Franz扩散池中使用人或动物皮肤，优选使用厚度为800μm且表皮完整的去皮节的(dermatomed)中厚人皮片，并且使用作为受体介质的pH 5.5或7.4的磷酸盐缓冲液(32℃，具有0.1％叠氮化物盐水)，在添加或不添加最多40体积％的有机溶剂(例如，乙醇、乙腈、异丙醇、二丙二醇、PEG 400)情况下下执行，使得受体介质可例如含有60体积％pH 5.5的磷酸盐缓冲液、30体积％的二丙二醇和10体积％的乙腈。

在未另外指示的情况下，体外渗透测试是使用EVA膜(9％乙酸乙烯酯，50μm)，并且使用作为受体介质的pH 5.5的磷酸盐缓冲液(32℃，含0.1％叠氮化物盐水)执行的。使用经验证的HPLC方法(柱：具有C18碱和酸失活固定相的不锈钢柱150mm×4.6mm内径，3.5μm粒径，例如Zorbax SB C18)(Agilent)；柱温：25℃；流动相：乙腈/水/TEA＝20:80:0.35(v/v/v)，pH 3.5；流速：1.0ml/min；压力：135巴；注射体积：50μL；停止时间：8min)和UV光度检测器，通过取样品体积来以有规律的间隔测定渗透到受体介质中的活性物质的量。在取样品体积时将受体介质完全或部分替换为新鲜介质，所测得的活性物渗透量与最后两个取样点之间的渗透量有关，而非与至此为止的总渗透量有关。

因此，在本发明的含义内，参数“渗透量”是以μg/cm2提供，并且涉及在经过的时间时在取样间隔内渗透的活性物的量。举例来说，在如上文所描述的体外渗透测试中(其中在例如第0小时、第2小时、第4小时、第8小时、第12小时和第24小时时已测量渗透到受体介质中的活性物的量)，活性物的“渗透量”可针对例如从第8小时至第12小时的取样间隔给出，并且对应于第12小时时的测量值，其中在第8小时时受体介质已被完全更换。

渗透量还可作为“累积渗透量”给出，对应于某一时间点时渗透的活性物的累积量。举例来说，在如上文所描述的体外渗透测试中(其中在例如第0小时、第2小时、第4小时、第8小时、第12小时和第24小时时已测量渗透到受体介质中的活性物的量)，第12小时时活性物的“累积渗透量”对应于从第0小时至第2小时、从第2小时至第4小时、从第4小时至第8小时以及从第8小时至第12小时的渗透量的总和。

在本发明的含义内，针对在经过的时间时某一取样间隔的参数“皮肤渗透速率”是以μg/(cm2*h)提供，并且通过将如上文所描述的体外渗透测试测量的所述取样间隔内的渗透量(以μg/cm2表示)除以所述取样间隔的小时数来计算。举例来说，如上文所描述的体外渗透测试(其中在例如第0小时、第2小时、第4小时、第8小时、第12小时和第24小时时已测量渗透到受体介质中的活性物的量)中的皮肤渗透速率，第12小时时的“皮肤渗透速率”是通过将从第8小时至第12小时的取样间隔内的渗透量除以4小时来计算。

“累积皮肤渗透速率”可由相应的累积渗透量通过将累积渗透量除以经过的时间来计算。举例来说，在如上文所描述的体外渗透测试中(其中在例如第0小时、第2小时、第4小时、第8小时、第12小时和第24小时时已测量渗透到受体介质中的活性物的量)，第12小时时的“累积皮肤渗透速率”是由12小时的累积渗透量(参见上文)除以12小时来计算。

在本发明的含义内，上述参数“渗透量”和“皮肤渗透速率”(以及“累积渗透量”和“累积皮肤渗透速率”)是指根据至少3次体外渗透测试实验计算的平均值。在未另外指示的情况下，这些平均值的标准偏差(SD)是指使用下面的公式计算的校正样品标准偏差：

其中n为样品大小，为观测值，并且为观测值的平均值。

根据本发明的TTS还可由如在体外临床研究中测量的某些参数表征。

在本发明的含义内，参数“平均释放速率”是指施用期(例如1天至7天)内活性剂通过人皮肤释放到体循环中的以μg/h(微克/小时)或毫克/天表示的平均释放速率，并且是基于在临床研究中的所述施用期内获得的AUC。

在本发明的含义内，术语“延长的时间段”是指至少或约24小时、至少或约48小时、至少或约84小时、至少或约168小时、至少或约1天、至少或约3.5天，或至少或约7天的时段，或者是指约24小时至约168小时或1天至7天，或约24小时至约84小时或1天至3.5天的时段。

对于连续的药物治疗，药物施用的频率优选被保持足够高以便维持治疗有效的血浆浓度。换句话说，两个剂型给药之间的间隔(也称为给药间隔)需要被相应地调适。在本发明的含义内，术语“给药间隔”是指两次连续TTS施用之间的时间段，即TTS被施加到患者皮肤上的两个连续时间点之间的间隔。一旦被施加，TTS通常在整个给药间隔期间都被维持在患者的皮肤上，并且仅在给药间隔结束时被去除，此时新的TTS被施加到皮肤上。举例来说，如果给药间隔为24小时或1天，那么将TTS施加到患者皮肤上并且维持24小时或1天。在24小时或1天后，从皮肤上去除TTS并且施加新的TTS。因此，24小时或1天的给药间隔允许在全天候治疗中使用每日TTS更换模式。

在本发明的含义内，术语“室温”是指进行实验的实验室室内发现的未经调节的温度，并且通常位于15℃至35℃内，优选在约18℃至25℃内。

在本发明的含义内，术语“患者”是指已呈现出表明需要治疗的特定一种或多种症状的临床表现的受试者、接受针对病状的预防性或防治性治疗的受试者，或经诊断患有待治疗的病状的受试者。

在本发明的含义内，术语“药代动力学参数”是指描述血浆曲线的参数(例如Cmax、Ct和AUCt1-t2)，其是在临床研究中例如通过向健康人类受试者单剂量、多剂量或稳态施用含活性剂的TTS(例如含卡巴拉汀的TTS)而获得的。使用算术和几何平均值(例如，平均Cmax、平均AUCt和平均AUCINF)以及额外的统计学指标(例如，相应的标准偏差和标准误差、最小值、最大值和按顺序排列一组数值时的中值(中位数))，对单个受试者的药物代谢动力学参数进行汇总。在本发明的上下文中，如果未另外指示，那么药代动力学参数，例如Cmax、Ct和AUCt1-t2是指几何平均值。不能排除在临床研究中针对某个TTS获得的绝对平均值在不同的研究中有一定程度的变化。为了允许比较不同研究之间的绝对平均值，可将参考制剂，例如将来基于本发明的任何产品，用作内标。考虑到不同研究之间的差异，可使用前期和后期研究中相应参考产品的单位释放面积的AUC的比较来获得校正因子。

根据本发明的临床研究是指完全符合临床试验国际协调会议(ICH)和所有可应用的地方性药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practices；GCP)和规章进行的研究。

在本发明的含义内，术语“健康人类受试者”是指体重在55kg至100kg范围内并且身体质量指数(BMI)在18至29.4范围内并且生理参数(例如血压等)正常的男性或女性受试者。根据基于并且依据ICH的推荐的纳入和排除标准对用于本发明目的的健康人类受试者进行选择。

在本发明的含义内，术语“受试者群体”是指至少五名、优选至少十名单独健康人类受试者。

在本发明的含义内，术语“几何平均值”是指反向转换为原始比例的对数转换数据的平均值。

在本发明的含义内，术语“算术平均值”是指所有观测值的总和除以总观测数。

在本发明的含义内，参数“AUC”对应于血浆浓度-时间曲线下面积。AUC值与被吸收到血液循环中的活性剂的量成比例，并且因此是生物利用率的量度。

在本发明的含义内，除非另外指示，否则参数“AUC_t1-t2”以(ng/ml)h提供并且与血浆浓度-时间曲线下从第t1小时至第t2小时的面积有关，并且通过线性梯形法进行计算。其它计算方法为例如对数和线性对数梯形法。

在本发明的含义内，参数“C_max”以(ng/ml)提供并且与观测到的最大活性剂血浆浓度有关。

在本发明的含义内，参数“C_t”以(ng/ml)提供并且与t小时时观测到的活性剂血浆浓度有关。

在本发明的含义内，参数“t_max”以小时提供并且与达到C_max值的时间点有关。换句话说，t_max是观测到最大血浆浓度的时间点。

在本发明的含义内，术语“平均血浆浓度”是以(ng/ml)提供并且是各时间点时的活性剂(例如卡巴拉汀)的单独血浆浓度的平均值。

在本发明的含义内，术语“涂层组合物”是指在溶剂中包含基质层的所有组分的组合物，所述组合物可涂覆于背衬层或释放衬垫上以在干燥后形成基质层。

在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂组合物”是指至少与溶剂(例如，正庚烷或乙酸乙酯)混合的压敏粘合剂。

在本发明的含义内，术语“溶解”是指获得溶液的过程，所述溶液是透明的并且不含任何肉眼可见的颗粒。

在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任何液体物质，其优选为挥发性有机液体，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、甲苯和其混合物。

图式简单说明

图1描绘了根据实施例2A到2G以及参考实施例1

制备的TTS的卡巴拉汀累积渗透量。

具体实施方式

TTS结构

本发明涉及一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂层，其包含至少一种丙烯酸类聚合物；

C)皮肤接触层；以及

中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。

优选地，根据本发明的TTS的前述层彼此直接附接，即背衬层直接附接到含活性剂层，所述含活性剂层在另一侧直接附接到中间层。进一步地，中间层的另一侧直接附接到皮肤接触层。换句话说，根据本发明的TTS按照以下顺序包含它们的层：(i)背衬层、(ii)含活性剂层、(iii)中间层和(iv)皮肤接触层。进一步地，释放衬垫可任选地存在于皮肤接触层上。

根据本发明的TTS可以是基质型TTS或贮库型TTS。因此，含活性剂层可优选为基质层或贮库层。优选地，根据本发明的TTS是基质型TTS，其中活性剂均匀地溶解和/或分散于聚合物载体(即基质)内，所述聚合物载体与活性剂和任选的进一步成分一起形成基质层。因此，优选的是含活性剂层为含活性剂基质层。因此，在根据本发明的TTS的优选实施方案中，含活性剂层是含活性剂基质层，其包含

-活性剂；和

-至少一种丙烯酸类聚合物。

因此，在一优选实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂基质层，其包含

-活性剂；和

-至少一种丙烯酸类聚合物；

C)皮肤接触层；以及

中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。

所述至少一种丙烯酸类聚合物是可由一种或多种选自以下的单体获得的聚合物：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。它优选为通过热熔融或基于溶剂的工艺施加并且通常不经历进一步固化来凝固的热塑性聚合物。

因此，在一更优选实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂基质层，其包含

-活性剂；和

-至少一种丙烯酸类聚合物，其可由一种或多种选自以下的单体获得：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯；

C)皮肤接触层；以及

中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。

根据本发明的TTS的中间层可以是膜或聚合物层，特别是压敏粘合剂层，其包含可通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂的缩聚反应获得的基于硅酮的聚合物。中间层被定位于含活性剂层与皮肤接触层之间。因此，中间层的一侧优选地直接附接到含活性剂层，而另一侧优选地直接附接到皮肤接触层。中间层通过将含活性剂层和皮肤接触层保持在一起来改善TTS的稳定性。通常，中间层被制造成无活性的。然而，由于浓度梯度，活性剂可随时间的推移从含活性剂层向中间层迁移，直至达到平衡。

A)背衬层；

B)含活性剂层，其包含至少一种丙烯酸类聚合物；

C)皮肤接触层；和

中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

其中中间层是包含基于硅酮的聚合物的压敏粘合剂层；

并且其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。

在另一优选实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂基质层，其包含

-活性剂；和

-至少一种丙烯酸类聚合物；

C)皮肤接触层；以及

中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

其中中间层是包含基于硅酮的聚合物的压敏粘合剂层；

并且其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。

在一更优选实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂基质层，其包含

-活性剂；和

C)皮肤接触层；以及

中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

其中中间层是包含基于硅酮的聚合物的压敏粘合剂层，所述基于硅酮的聚合物可通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂的缩聚反应获得；

并且其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。

根据本发明的TTS包含皮肤接触层。皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其优选地直接附接到中间层，所述中间层自身优选地直接附接到含活性剂层。皮肤接触层中的硅酮凝胶粘合剂提供粘合特性，同时减少皮肤刺激问题。通常，皮肤接触层被制造成无活性的。然而，由于浓度梯度，活性剂可随时间的推移从含活性剂层向皮肤接触层迁移，直至达到平衡。

硅酮凝胶粘合剂是通过使硅酮聚合物轻微交联而形成的弹性、果冻状材料。它可以由固化后的如下文进一步描述的凝胶产生组合物制得。因此，虽然如用于本发明的TTS的含活性剂层中的含硅酮聚合物优选为非固化聚合物，即不经历固化反应来凝固的聚合物，但硅酮凝胶粘合剂在包含反应性基团(例如，Si-H反应性基团和脂族不饱和基团)的硅酮固化后形成，所述反应性基团在氢化硅烷化催化剂的存在下彼此反应。下文提供了这方面的进一步细节。

因此，在一优选实施方案中，本发明涉及用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂层，其包含至少一种丙烯酸类聚合物；

C)皮肤接触层；和

中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

并且其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层；

并且其中硅酮凝胶粘合剂是由包含反应性基团(特别是Si-H基团和脂族不饱和基团)的可固化硅酮获得。

在另一优选实施方案中，本发明涉及用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂基质层，其包含

-活性剂；和

-至少一种丙烯酸类聚合物；

C)皮肤接触层；以及

中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

其中中间层是包含基于硅酮的聚合物的压敏粘合剂层；

并且其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层；

在一更优选实施方案中，本发明涉及用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂基质层，其包含

-活性剂；和

C)皮肤接触层；和

中间层，其在含活性剂层与皮肤接触层之间；

并且其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层；

应理解，根据本发明的TTS含有治疗有效量的活性剂。优选的活性剂为卡巴拉汀。在一优选实施方案中，活性剂是以基于含活性剂层的总重量的5重量％至40重量％，优选20重量％至35重量％的量存在于含活性剂层中。

在一优选实施方案中，活性剂是卡巴拉汀。优选地，含活性剂层结构中含有的卡巴拉汀的量在0.5至5mg/cm²，优选1至3mg/cm²的范围内。

根据本发明的TTS的释放面积可为1至30cm²，优选为2至22cm²。

含活性剂层、中间层和皮肤接触层的层厚度和面积重量可以在宽范围内变化。出人意料地，发现皮肤接触层不会对TTS的释放特性产生负面影响，即使在至多220μm的较大厚度下。类似地，中间层的厚度可为至多100μm。

因此，在一优选实施方案中，含活性剂层的厚度为50至150μm，并且/或者面积重量为30至200g/m²，优选为40至120g/m²。在另一优选实施方案中，中间层的厚度为20至100μm，优选为25至55μm，并且/或者面积重量为20至80g/m²，优选为20至60g/m²。在另一优选实施方案中，皮肤接触层的厚度为30至220μm，优选为40至160μm，并且/或者面积重量为20至120g/m²，优选为30至90g/m²。

背衬层优选地是对于活性剂是基本上不可渗透的。在一优选实施方案中，如上文所概述，背衬层是闭塞性的。

根据本发明的某些实施方案，所述TTS可进一步包含粘合剂覆盖层。这种粘合剂覆盖层的面积尤其大于含活性剂结构并且附接到含活性剂结构上，以用于增强整个透皮治疗系统的粘合特性。所述粘合剂覆盖层包含背衬层和粘合剂层。粘合剂覆盖层提供了附着在皮肤上的额外区域，但不加到活性剂的释放区域上。粘合剂覆盖层包含选自由硅酮丙烯酸杂化聚合物、丙烯酸类聚合物、基于硅酮的聚合物、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物以及它们的混合物组成的群组的自粘合聚合物或自粘合聚合物混合物，所述自粘合聚合物或自粘合聚合物混合物可与含卡巴拉汀的层结构中所包括的任何聚合物或聚合物混合物同一或不同。

根据本发明的含活性剂层结构通常位于可分离保护层(释放衬垫)上，其在临施加到患者皮肤的表面上之前从所述可分离保护层上被移除。因此，TTS可进一步包含释放衬垫。以此方式保护的TTS通常储存于泡罩包装或接缝密封袋中。该包装可为儿童安全的和/或老年人友好的。

含活性剂层

如上文更详细地概述，根据本发明的TTS包含含活性剂层结构，所述含活性剂层结构尤其包含含活性剂层，所述含活性剂层包含至少一种含硅酮聚合物。

在一优选实施方案中，含活性剂层包含治疗有效量的活性剂。在一特别优选实施方案中，活性剂以基于含活性剂层的总重量的5重量％至40重量％，优选20重量％至35重量％的量存在于含活性剂层中。优选地，活性剂是卡巴拉汀。

活性剂优选地均匀分布于含活性剂层内。在一优选实施方案中，含活性剂层因此是含活性剂基质层。

在一优选实施方案中，含活性剂层的厚度为50至150μm。在另一优选实施方案中，含活性剂层的面积重量为30至200g/m²，优选为40至120g/m²。

在一优选实施方案中，丙烯酸类聚合物以基于含活性剂层的总重量的30重量％至90重量％，优选60重量％至80重量％的量存在于含活性剂层中。应理解，前述量是指含活性剂层中的丙烯酸类聚合物的总量。因此，如果存在两种不同的丙烯酸类聚合物，那么总量为基于含活性剂层的总重量的30重量％至90重量％，优选为60重量％至80重量％。

在一优选实施方案中，所述至少一种丙烯酸酯聚合物可由一种或多种选自丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯的单体获得，优选由一种或多种选自丙烯酸、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸甲酯的单体获得。优选地，含活性剂层包含两种丙烯酸酯聚合物，其中第一丙烯酸酯聚合物为基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸甲酯的共聚物，并且第二丙烯酸酯聚合物为基于甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。更优选地，第一丙烯酸酯聚合物以基于含活性剂层的总重量的10重量％至30重量％的量存在，并且第二丙烯酸酯聚合物是以基于含活性剂层的总重量的40重量％至60重量％的量存在。特别优选地，第一丙烯酸酯聚合物以基于含活性剂层的总重量的15重量％至25重量％的量存在，并且第二丙烯酸酯聚合物以基于含活性剂层的总重量的45重量％至55重量％的量存在。

在另一优选实施方案中，含活性剂层进一步包含至少一种添加剂。在下文进一步描述了优选的添加剂。优选地，所述至少一种添加剂为选自生育酚和其酯衍生物的稳定剂。在一特别优选的实施方案中，含活性剂层包含至少一种选自生育酚和其酯衍生物的稳定剂，所述稳定剂的量为基于含活性剂层的总重量的0.001重量％至2.0重量％，优选为0.01重量％至1.0重量％，甚至更优选为0.05重量％至0.2重量％。

中间层

如上文更详细地概述的，根据本发明的TTS包含含活性剂层结构，所述含活性剂层结构尤其包含在含活性剂层与皮肤接触层之间的中间层。中间层可以是膜或聚合物层，优选为聚合物层，特别是基于硅酮的聚合物层。

在一优选实施方案中，中间层为对于活性剂是至少半渗透的膜。在另一优选实施方案中，中间层为选自由以下组成的群组的膜：聚乙烯膜、聚氨酯涂覆的聚对苯二甲酸乙二酯/聚乙烯膜、聚氨酯膜和乙烯乙酸乙烯酯(EVA)膜。

在另一优选实施方案中，中间层是包含基于硅酮的聚合物的压敏粘合剂层。在一更优选实施方案中，基于硅酮的聚合物可通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂的缩聚反应获得。在一甚至更优选的实施方案中，基于硅酮的聚合物的残余硅醇官能团用三甲基硅烷氧基进行了加帽。

在一优选实施方案中，中间层以不含活性剂的形式提供。然而，由于浓度梯度，活性剂可随时间的推移从含活性剂层向皮肤接触层迁移，直至达到平衡。

中间层对于TTS的稳定性是决定性的，因为其提供含活性剂层与皮肤接触层之间的稳定连接。此外，中间层不会对活性剂的透皮递送产生负面影响。

在一优选实施方案中，中间层的厚度为20至100μm，优选为25至55μm。在另一优选实施方案中，中间层的面积重量为20至80g/m²，优选为20至60g/m²。

皮肤接触层

如上文更详细地概述，根据本发明的TTS包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构尤其包含皮肤接触层，其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。皮肤接触层优选地直接附接到中间层，所述中间层自身优选地直接附接到含活性剂层。

皮肤接触层通常以不含活性剂的形式提供。然而，由于浓度梯度，活性剂可随时间的推移从含活性剂层向皮肤接触层迁移，直至达到平衡。

皮肤接触层中的硅酮凝胶粘合剂尤其由于其弹性而对粘合特性以及减少皮肤刺激是决定性的。此外，硅酮凝胶粘合剂不会对活性剂的透皮递送产生负面影响。在一优选实施方案中，皮肤接触层包含至少95重量％，优选至少99重量％的量的硅酮凝胶粘合剂。特别优选地，皮肤接触层基本上由硅酮凝胶粘合剂组成。

硅酮凝胶粘合剂是通过使作为所谓的凝胶产生组合物提供的硅酮聚合物轻微交联而形成的弹性、果冻状材料。硅酮凝胶粘合剂一般由其上具有反应性基团的线性或支化硅酮形成。此类反应性基团在固化期间发生交联反应。交联反应的实例包括氢化硅烷化反应，其中具有Si-H反应性基团的硅酮与具有脂族不饱和反应性基团的硅酮在氢化硅烷化催化剂的存在下反应。通常，硅酮凝胶粘合剂可通过使包含以下的凝胶产生组合物反应而获得：(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷、(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷和(iii)至少一种用于使Si-H基团与Si-烯基反应的催化剂。优选地，硅酮凝胶粘合剂可通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。下文提供了这方面的进一步细节。

在一优选实施方案中，皮肤接触层的厚度为30至220μm，优选为40至160μm。在另一优选实施方案中，皮肤接触层的面积重量为20至120g/m²，优选为30至90g/m²。

丙烯酸类聚合物(非杂化)

如上文所指示，根据本发明的TTS在含活性剂层中包含至少一种丙烯酸类聚合物。

如本文所使用，术语丙烯酸类聚合物和丙烯酸酯聚合物同义地使用。优选地，丙烯酸类聚合物是基于丙烯酸酯的压敏粘合剂。基于丙烯酸酯的压敏粘合剂也可称为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂或丙烯酸酯压敏粘合剂。

基于丙烯酸酯的压敏粘合剂可以固体含量优选在30％与60％之间的溶液形式提供。

基于丙烯酸酯的压敏粘合剂可或可不包含官能团，例如羟基、羧酸基、中和的羧酸基和其混合物。因此，术语“官能团”特别是指羟基和羧酸基以及去质子化的羧酸基。

对应商业产品可例如以商品名

从Henkel获得。此类基于丙烯酸酯的压敏粘合剂是基于选自以下中的一种或多种的单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯，并且是在乙酸乙酯、庚烷、正庚烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、2,4-戊二酮、甲苯或二甲苯或其混合物中提供的。

特定的基于丙烯酸酯的压敏粘合剂可作为以下获得：

-Duro-Tak^TM 387-2287或Duro-Tak^TM 87-2287(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油脂的共聚物，其作为不含交联剂的在乙酸乙酯中的溶液的形式提供)，

-Duro-Tak^TM 387-2516或Duro-Tak^TM 87-2516(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，其作为含有钛交联剂的在乙酸乙酯、乙醇、正庚烷和甲醇中的溶液的形式提供)，

-Duro-Tak^TM 387-2051或Duro-Tak^TM 87-2051(基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，其作为在乙酸乙酯和庚烷中的溶液的形式提供)，

-Duro-Tak^TM 387-2353或Duro-Tak^TM 87-2353(基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸甲酯的共聚物，其作为在乙酸乙酯和己烷中的溶液的形式提供)，

-Duro-Tak^TM 87-4098(基于丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，其作为在乙酸乙酯中的溶液的形式提供)。

还可添加额外聚合物，以增强粘聚力和/或粘附力。

某些聚合物特别降低冷流动性，并且因此特别适合用作额外聚合物。聚合物基质可能显示出冷流动性，因为此类聚合物组合物尽管具有非常高的粘度，但常常表现出非常缓慢地流动的能力。因此，在储存期间，基质可在一定程度上流动越过背衬层的边缘。这是储存稳定性的问题，并且可通过添加某些聚合物来防止。例如可使用碱性丙烯酸酯聚合物(例如，

E100)来降低冷流动性。因此，在某些实施方案中，基质层组合物另外包含碱性聚合物，特别是胺官能丙烯酸酯，例如

E100。

E100是基于比率为2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。该单体沿着共聚物链随机分布。基于SEC方法，

E100的重均摩尔质量(Mw)为大约47,000g/mol。进一步地，诸如Plastoid B的聚合物、诸如Eudragit的丙烯酸类聚合物、壳聚糖、纤维素和其衍生物，以及聚苯乙烯可用于增加所述粘合剂(例如，基质层)的干燥度。

基于硅酮的聚合物(非杂化)

如上文所指出，根据本发明的TTS可在中间层中包含至少一种基于硅酮的聚合物。

如本文所用，基于硅酮的聚合物是非杂化聚合物，即不包含杂化物质的聚合物。所述基于硅酮的聚合物是基于聚硅氧烷。因此其也可以被称为基于聚硅氧烷的聚合物。优选地，所述基于硅酮的聚合物是基于硅酮的压敏粘合剂，即基于聚硅氧烷的压敏粘合剂。

由于所述基于硅酮的聚合物优选为非固化聚合物，因此其通常在溶剂，例如正庚烷和乙酸乙酯中供应和使用。固体含量通常在30％与80％之间。

合适的基于硅酮的聚合物可以品牌名BIO-PSA(基于聚硅氧烷的压敏粘合剂)商购获得。

基于聚硅氧烷的压敏粘合剂提供了合适的粘性和对各种皮肤类型(包括湿润皮肤)的快速粘结、合适的粘合和粘聚品质、对皮肤的持久粘附、高度的柔性、透湿性以及与许多活性物和膜衬底的相容性。可以提供具有足够的耐胺性并且因此在胺的存在下具有增强的稳定性的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂。此类压敏粘合剂是基于聚合物包树脂(RESIN-IN-POLYMER)概念，其中通过使硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂(也称为硅酸酯树脂)缩合反应，制备基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，其中为了胺稳定性，另外用三甲基硅烷氧基对残余的硅醇官能团进行加帽。硅醇封端的聚二甲基硅氧烷含量对具有粘弹性行为的粘性组分有贡献，并且赋予粘合剂的润湿和铺展特性。该树脂充当增粘剂和增强剂，并参与到弹性组分中。硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与树脂之间的恰当平衡提供了恰当的粘合特性。

鉴于上文，基于硅酮的聚合物，特别是基于硅酮的压敏粘合剂，一般可通过使硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂缩聚反应获得。与胺相容的基于硅酮的聚合物和特别是与胺相容的基于硅酮的压敏粘合剂，可以通过使基于硅酮的聚合物，特别是基于硅酮的压敏粘合剂，与三甲基硅烷基(例如六甲基二硅氮烷)反应而获得，以便降低聚合物的硅醇含量。结果，残余的硅醇官能团至少部分、优选大部分或完全被三甲基硅烷氧基加帽。

如上文所指示，基于硅酮的聚合物的粘性可以通过树脂与聚合物的比率，即硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂的比率来改性，所述比率优选在70:30至50:50，优选65:35至55:45的范围内。该粘性将随着聚二甲基硅氧烷相对于树脂的量增加而增加。高粘性的基于硅酮的聚合物的树脂与聚合物比率优选为55:45，中等粘性的基于硅酮的聚合物的树脂与聚合物比率优选为60:40，并且低粘性的基于硅酮的聚合物的树脂与聚合物比率优选为65:35。高粘性的基于硅酮的聚合物在0.01RAD/S和30℃下的复数粘度优选为约5×10⁶泊，中等粘性的基于硅酮的聚合物在0.01RAD/S和30℃下的复数粘度优选为约5×10⁷泊，并且低粘性的基于硅酮的聚合物在0.01RAD/S和30℃下的复数粘度优选为约5×10⁸泊。高粘性的与胺相容的基于硅酮的聚合物在0.01RAD/S和30℃下的复数粘度优选为约5×10⁶泊，中等粘性的与胺相容的基于硅酮的聚合物在0.01RAD/S和30℃下的复数粘度优选为约5×10⁸泊，并且低粘性的与胺相容的基于硅酮的聚合物在0.01RAD/S和30℃下的复数粘度优选为约5×10⁹泊。

可商购获得的基于硅酮的PSA组合物的实例包括由DOW CORNING制造且通常在正庚烷或乙酸乙酯中供应的标准BIO-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)、与胺相容(末端加帽)的BIO-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)和柔软皮肤粘合剂系列(7-9800)。举例来说，BIO-PSA 7-4201的特征在于在25℃下且在庚烷中的固体含量为约60％时溶液粘度为450MPA S，且在30℃下在0.01RAD/S下复数粘度为1×10⁸泊。BIO-PSA 7-4301在25℃下且在庚烷中的固体含量为约60％时溶液粘度为500MPA S，且在30℃下在0.01RAD/S下复数粘度为5×10⁶泊。

所述基于聚硅氧烷的压敏粘合剂是在像正庚烷、乙酸乙酯或其它挥发性硅酮流体之类的溶剂中供应和使用的。在溶剂中的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂的固体含量通常在60％与85％之间，优选在70％与80％之间或在60％与75％之间。本领域技术人员已知可通过添加适量溶剂来调整固体含量。

可以根据以下方案获得例如可从DOW CORNING购得的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂：

此类基于聚硅氧烷的压敏粘合剂可从Dow Corning，例如以商品名BIO-PSA7-4401、BIO-PSA-7-4501或BIO-PSA 7-4601获得，这些产品是在溶剂正庚烷(由代码“01”指示)中提供的；或者以商品名BIO-PSA 7-4402、BIO-PSA 7-4502和BIO 7-4602获得，这些产品是在溶剂乙酸乙酯(由代码“02”指示)提供中的。在溶剂中的典型固体含量在60％至75％的范围内。代码“44”指示树脂与聚合物的比率为65:35，其导致低粘性；代码“45”指示树脂与聚合物的比率为60:40，其导致中等粘性；代码“46”指示树脂与聚合物的比率为55:45，其导致高粘性。

可以根据以下方案获得例如可从DOW CORNING得到的基于聚硅氧烷的与胺相容的压敏粘合剂：

此类基于聚硅氧烷的与胺相容的压敏粘合剂可从Dow Corning，例如以商品名BIO-PSA 7-4101、BIO-PSA-7-4201或BIO-PSA7-4301获得，这些产品是在溶剂正庚烷(由代码“01”指示)中提供的；或者以商品名BIO-PSA7-4102、BIO-PSA7-4202和BIO 7-4302获得，这些产品是在溶剂乙酸乙酯(由代码“02”指示)中提供的。在溶剂中的典型固体含量在60％至75％的范围内。代码“41”指示树脂与聚合物的比率为65:35，其导致低粘性；代码“42”指示树脂与聚合物的比率为60:40，其导致中等粘性；代码“43”指示树脂与聚合物的比率为55:45，其导致高粘性。

优选的根据本发明的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在正庚烷中的固体含量为约60％时溶液粘度大于约150MPA S，或为约200MPA S至约700MPA S，优选地如使用装配有5号锭子的BROOKFIELD RVT粘度计以50RPM所测量的。这些压敏粘合剂的特征还可在于在30℃下在0.01RAD/S下复数粘度小于约1×10⁹泊，或为约1×105至约9X10⁸泊。

硅酮凝胶粘合剂

如上文所指示，根据本发明的TTS包含皮肤接触层，所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。硅酮凝胶粘合剂是通过使硅酮聚合物轻微交联而形成的弹性、果冻状固体材料。因此，与如本文所使用的基于硅酮的聚合物相反，硅酮凝胶粘合剂是基于可固化的凝胶产生组合物。硅酮凝胶粘合剂提供TTS对皮肤的粘合性，同时减少皮肤刺激问题。此外，TTS的药物递送不会受到负面影响。

硅酮凝胶粘合剂也称为硅酮凝胶，并且例如描述于WO 2011/022199 A2中。

硅酮凝胶粘合剂一般由上面具有反应性基团的线性或支化硅酮形成。此类反应性基团在固化期间发生交联。交联反应的实例包括氢化硅烷化反应，其中具有Si-H基团的硅酮与具有脂族不饱和反应性基团的硅酮在氢化硅烷化催化剂的存在下反应。这些材料描述于例如US 5,656,279、US 5,891,076、EP 0 322 118和US 4,991,574中，其以引用的方式并入本文中。可替代的反应是缩合固化，其中含烷氧基和/或羟基的硅氧烷用如US 4,831,070中所描述的催化剂固化，所述申请以引用的方式并入本文中。

通常，硅酮凝胶粘合剂可通过使包含以下的凝胶产生组合物反应而获得：(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷、(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷和(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂。这些组合物在正常环境温度下固化，但固化可通过加热到升高的温度，例如40至140℃，或通过施加UV光来加速。

合适的烯基含有2个碳原子至约6个碳原子，并且示例为但不限于乙烯基、烯丙基和己烯基。此组分中的烯基可位于末端位置、悬垂(非末端)位置，或末端位置和悬垂位置两者处。烯基取代的聚二有机硅氧烷中剩余的硅键合有机基团独立地选自由不含脂族不饱和度的单价烃基和单价卤代烃基组成的群组。这些基团通常含有1个碳原子至约20个碳原子，可替代地1个碳原子至8个碳原子，并且示例为但不限于烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基；芳基，例如苯基；和卤代烷基，例如3,3,3-三氟丙基。通常，烯基取代的聚二有机硅氧烷中至少50％的有机基团是甲基。烯基取代的聚二有机硅氧烷的结构通常是线性的，然而，它可含有一些分支，因为存在三官能硅氧烷单元。烯基取代的聚二有机硅氧烷的粘度可以是任何所需的粘度。举例来说，它可以是>0mm²/s至100,000mm²/s，可替代地50mm²/s至80,000mm²/s，可替代地300mm²/s至3,000mm²/s。

用于制备本发明的烯基取代的聚二有机硅氧烷(i)的方法，例如对应卤代硅烷的缩合或环状聚二有机硅氧烷的平衡，是本领域中熟知的。

烯基取代的聚二有机硅氧烷可以以基于组合物的重量的10wt％至90wt％，可替代地40wt％至90wt％，可替代地50wt％至80wt％的量用于凝胶产生组合物中。烯基取代的聚二有机硅氧烷中存在的烯基的量通常在基于烯基取代的聚二有机硅氧烷的重量的0.05wt％至1wt％，可替代地0.05wt％至1wt％的范围内。

含有硅键合氢原子的有机硅氧烷(ii)也是本领域中已知的，例如在美国专利第3,983,298号中有描述。此组分中的氢原子可位于末端位置、悬垂(非末端)位置，或末端位置和悬垂位置两者处。此组分中剩余的硅键合有机基团独立地选自由不含脂族不饱和度的单价烃基和单价卤代烃基组成的群组。这些基团通常含有1个碳原子至约20个碳原子，可替代地1个碳原子至8个碳原子，并且示例为但不限于烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基；芳基，例如苯基；和卤代烷基，例如3,3,3-三氟丙基。在本发明的一个实施方案中，含有硅键合氢原子的有机硅氧烷中至少50％的有机基团是甲基。

含有硅键合氢原子的有机硅氧烷的结构通常是线性的，然而，它可含有一些分支，因为存在三官能硅氧烷单元。含有硅键合氢原子的有机硅氧烷的粘度可以是任何所需的粘度。举例来说，它可以是>0mm²/s至100,000mm²/s，可替代地5mm²/s至500mm²/s。

含有硅键合氢原子的有机硅氧烷可以以基于组合物的重量的1wt％至30wt％，可替代地5wt％至20wt％，以及可替代地5wt％至15wt％的量用于凝胶产生组合物中。在一个实施方案中，含有硅键合氢原子的有机硅氧烷中存在的氢基团的量在基于含有硅键合氢原子的有机硅氧烷的重量的0.05wt％与1.44wt％之间。

通过共水解适当的氯硅烷制备本发明的含有硅键合氢原子的有机硅氧烷的方法是本领域；Clark的美国专利第2,877,255号；Mogi等人的日本公开专利申请(KOKAI)SHO 62(1987)-39660；以及Cobb等人的美国专利第5,446,185号和美国专利第5,493,040号中已知的，所述专利及专利申请均特此以引入的方式并入。

在凝胶产生组合物中，(i)和(ii)的存在使得(作为SiH的H):(作为Si-烯基的烯基)的比率一般在0.1:1到10:1的范围内。

氢化硅烷化催化剂(iii)促进烯基取代的聚二有机硅氧烷与含有硅键合氢的有机硅氧烷的加成反应。氢化硅烷化催化剂可以是任何熟知的氢化硅烷化催化剂，包含铂族金属、含有铂族金属的化合物，或微囊化铂族金属或含有微囊化铂族金属的化合物。这些铂族金属包括铂、铑、钌、钯、锇和铱。铂和铂化合物因其在氢化硅烷化反应中的高活性水平而成为优选的催化剂。一类铂催化剂是氯铂酸与某些含乙烯基的有机硅氧烷化合物的络合物，其由Willig在美国专利第3,419,593号中公开，所述专利特此以引入的方式并入。这种类型的特定催化剂是氯铂酸和1,3-二乙烯基-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷的反应产物。

氢化硅烷化催化剂以足以使本发明的组合物固化的量存在。通常，催化剂的浓度足以提供基于(i)和(ii)的重量的0.1ppm至500ppm(百万分之一)，可替代地1ppm至100ppm，可替代地1ppm至50ppm的铂族金属。

任选的成分是如美国专利申请第2007-0202245号中所描述的羟基取代的硅酮树脂，所述申请以引用的方式并入本文中。该树脂通常由具有式R³ ₃SiO_1/2的基团(“M”基团)和具有式SiO_4/2的基团(“Q”基团)构成，其中R³为具有1个碳原子至6个碳原子的烷基或具有1个碳原子至6个碳原子的亚烷基，通常为甲基或乙烯基。

如果该树脂中存在烯基，那么通常作为烯基存在的R基团的mol％为<10mol％，可替代地5mol％。

M基团与Q基团的数量比通常在0.6:1到4:1，可替代地0.6:1到1.0:1的范围内。该硅酮树脂通常含有0.1wt％到5wt％，可替代地1.0wt％到5wt％的硅酮键合羟基。

该树脂可以以基于凝胶产生组合物和树脂的重量的2wt％至45wt％，可替代地5wt％至40wt％，可替代地10wt％至35wt％的量用于凝胶产生组合物中。

硅酮凝胶粘合剂层可以通过本领域中已知的工艺制成。举例来说，该凝胶可以通过模塑、压延、挤出、喷涂、刷涂、手工施加、浇铸或涂覆在诸如衬垫的衬底上来预成型(例如作为片材)。或者，硅酮凝胶层可以通过喷涂、涂覆、棒涂等将凝胶产生组合物施加到衬底上来制得。一旦将凝胶产生组合物施加到衬底上，就对其进行固化以在衬底上产生硅酮凝胶粘合剂。

鉴于上文，在本发明的优选实施方案中，硅酮凝胶粘合剂可通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。优选地，(i)和(ii)的存在使得(作为SiH的H):(作为Si-烯基的烯基)的比率一般在0.1:1到10:1的范围内。

进一步地，在某些优选实施方案中，硅酮凝胶粘合剂是经硅酸酯树脂增强的硅酮凝胶粘合剂，其含有约2重量％至约45重量％的至少一种羟基取代的硅酸酯树脂。

进一步的添加剂

根据本发明的TTS和特别是含活性剂层可进一步包含至少一种添加剂或赋形剂。所述添加剂或赋形剂优选地选自由结晶抑制剂、增溶剂、填充剂、护肤物质、PH调节剂、防腐剂、增粘剂、软化剂、稳定剂和渗透促进剂组成的群组，特别是选自结晶抑制剂、护肤物质、增粘剂、软化剂、稳定剂和渗透促进剂。更优选地，所述添加剂选自由结晶抑制剂、增溶剂、填充剂、护肤物质、PH调节剂、防腐剂、增粘剂、软化剂、稳定剂和渗透促进剂组成的群组，特别是选自护肤物质、增粘剂、软化剂和稳定剂。此类添加剂可以以基于含活性剂层的总重量的0.001重量％至15重量％，例如1重量％至10重量％或0.01重量％至5重量％的量存在于含活性剂层中。

应该注意的是，在药物制剂中，制剂组分是根据其物理化学和生理特性并且根据其功能进行分类的。这特别意味着不排除属于一个类别的物质或化合物属于制剂组份的另一个类别。举例来说，某种聚合物既可以是结晶抑制剂，也可以是增粘剂。一些物质可例如是典型的软化剂，但同时也充当渗透促进剂。本领域技术人员能够基于其常识来确定某种物质或化合物属于哪一类或哪些类制剂组分。在下文中，提供了关于赋形剂和添加剂的细节，然而，这些细节不应理解为排他性的。在本说明书中未明确列出的其它物质也可根据本发明使用，并且在本发明的意义上，不排除将针对一个制剂组分类别明确列出的物质和/或化合物用作另一种制剂组分。

在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含结晶抑制剂。在一些实施方案中，结晶抑制剂可以以基于含活性剂层的总重量的0.5重量％至10重量％的量存在。结晶抑制剂的合适实例包括聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物和纤维素衍生物。结晶抑制剂优选为聚乙烯吡咯烷酮，更优选为可溶性聚乙烯吡咯烷酮。例如，如果活性剂是以盐的形式使用，那么结晶抑制剂可以增加活性剂的溶解度或抑制活性剂的结晶。

在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含稳定剂，其中稳定剂优选地选自生育酚和其酯衍生物以及抗坏血酸和其酯衍生物。在一些实施方案中，稳定剂可以基于含活性剂层的总重量的0.001重量％至2.0重量％、优选0.01重量％至1.0重量％的量存在。在一些实施方案中，优选的稳定剂包括焦亚硫酸钠；脂肪酸的抗坏血酸酯，例如抗坏血酸棕榈酸酯；抗坏血酸；丁基化羟基甲苯；生育酚；生育酚乙酸酯；和生育酚亚油酸酯。优选的稳定剂包括脂肪酸的抗坏血酸酯、抗坏血酸、生育酚、生育酚乙酸酯和生育酚亚油酸酯。特别优选的是生育酚。还特别优选的是生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的组合。

在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含软化剂/增塑剂。示例性软化剂/增塑剂包括具有6个至20个碳原子的线性或支化的饱和或不饱和醇、甘油三酯和聚乙二醇。

在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含增溶剂。增溶剂优选地提高活性剂在含活性剂层中的溶解度。优选的增溶剂包括例如中链和/或长链脂肪酸的甘油酯、聚甘油酯、丙二醇酯和聚氧乙烯酯，例如单亚油酸甘油酯、中链甘油酯和中链甘油三酯；通过使蓖麻油与环氧乙烷反应制成的非离子增溶剂和它的可进一步含有脂肪酸或脂肪醇的任何混合物；纤维素和甲基纤维素和其衍生物，例如羟丙基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(HYPROMELLOSE ACETATE SUCCINATE)；各种环糊精和其衍生物；称为泊洛沙姆(POLOXAMER)的非离子三嵌段共聚物，其具有由聚氧乙烯的两条亲水链侧接的聚氧丙烯的中心疏水链；维生素E的水溶性衍生物；药用分级或聚集的球形异麦芽酮糖醇；基于聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，其也被缩写为PVAC-PVCAP-PEG并且被称为

纯化等级的天然衍生蓖麻油、聚乙二醇400、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(例如聚山梨醇酯80)或丙二醇；二甘醇单乙醚；葡萄糖酸-Δ-内酯；玉米和马铃薯淀粉；以及下文提及的可溶性聚乙烯吡咯烷酮中的任何一种，但是还包括不溶性/交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮(CROSPOVIDONE)。

然而，下文提及的渗透促进剂也可用作增溶剂。此外，结晶抑制剂也可用作增溶剂。

在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含PH调节剂。合适的PH调节剂包括温和的酸和碱，包括胺衍生物、无机碱衍生物和具有碱性或酸性官能团的聚合物。

在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含防腐剂。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、甲醛释放剂、异噻唑啉酮、苯氧乙醇和有机酸，例如苯甲酸、山梨酸、乙酰丙酸和茴香酸。

在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含护肤物质。此类物质可用于避免或减少如可通过皮肤反应评分检测的皮肤刺激。合适的护肤物质包括甾醇化合物，例如胆固醇、右泛醇、Α-红没药醇和抗组胺药。护肤物质优选以基于含活性剂层的总重量的1重量％至10重量％的量使用。

如果要求含活性剂层具有自粘合特性并且选择了一种或多种未能提供足够的自粘合特性的聚合物，那么添加增粘剂。优选的增粘剂包括MIGLYOL，其是基于植物源的长链、不饱和、偶数脂肪酸和长链、不饱和、偶数脂肪醇以及聚乙二醇的液体蜡酯。特别地，增粘剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(其由于吸水能力而能够维持基质层的粘合特性，并且因此可以被视为广义上的增粘剂)、甘油三酯、聚乙二醇、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯和其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯，优选聚乙烯吡咯烷酮，并且更优选可溶性聚乙烯吡咯烷酮。优选地，增粘剂可选自聚乙烯吡咯烷酮、甘油三酯、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯和其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯，优选聚乙烯吡咯烷酮，并且更优选可溶性聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，增粘剂可以基于含活性剂层的总重量的5重量％至15重量％的量存在。

术语“可溶性聚乙烯吡咯烷酮”是指在至少乙醇中，优选也在水、二甘醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、MACROGOL 400、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸中具有超过10％的溶解度的聚乙烯吡咯烷酮，也称为聚维酮。可商购获得的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括由BASF供应的

12PF、

17PF、

25、

30和

90F，或聚维酮K90F。不同的

等级是根据反映聚乙烯吡咯烷酮等级的平均分子量的K值来界定的。

12PF的特征在于K值范围为10.2至13.8，对应于标称K值12。

17PF的特征在于K值范围为15.3至18.4，对应于标称K值17。

25的特征在于K值范围为22.5至27.0，对应于标称K值25，

30的特征在于K值范围为27.0至32.4，对应于标称K值30。

90F的特征在于K值范围为81.0至97.2，对应于标称K值90。优选的

等级是

12PF、

30和

90F。

在本发明的含义内，术语“K值”是指根据欧洲药典(PH.EUR.)和USP对“聚维酮”的专论由在水中的聚乙烯吡咯烷酮的相对粘度计算的值。

诸如硅胶、二氧化钛和氧化锌的填充剂可与聚合物结合使用，以便以所需方式影响某些物理参数，例如粘聚力和粘结强度。

在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含渗透促进剂。渗透促进剂是从增加活性剂渗透性的意义上说影响角质层的屏障特性的物质。渗透促进剂的一些实例为：多元醇，例如二丙二醇、丙二醇和聚乙二醇；油，例如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪醚，例如鲸蜡基醚和油基醚；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯；尿素和尿素衍生物，例如尿囊素；极性溶剂，例如二甲基癸基氧化磷、甲基鲸蜡基亚砜、二甲基月桂基胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基丙酮肟(DIMETHYLACETONIDE)、二甲亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；水杨酸；氨基酸；烟酸苯甲酯；和较高分子量的脂族表面活性剂，例如月桂基硫酸酯盐。其它剂包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁基化羟基甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、油酸丙酯和棕榈酸异丙酯。

如果含活性剂层进一步包含渗透促进剂，那么渗透促进剂优选地选自二甘醇单乙醚(DIETHYLENE GLYCOL MONOETHYL ETHER)(卡必醇)TRANSCUTOL))、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯和二甲基丙烯脲(DIMETHYLPROPYLENE UREA)。

已发现，即使不存在渗透促进剂，TTS仍将提供足够的活性剂渗透性。因此，在本发明的某些实施方案中，含活性剂层不包含渗透促进剂或增溶剂。

释放特征

已发现，根据本发明的TTS适合于将活性剂，特别是卡巴拉汀透皮施用到体循环，同时与本领域中已知的其它TTS相比提供良好的粘合特性和减少的皮肤刺激。

根据本发明的TTS适合于将活性剂，特别是卡巴拉汀透皮施用到体循环，持续预定的延长时间段，优选持续至少24小时。

优选地，TTS在TTS被施加到皮肤上后小于8小时、优选小于6小时、更优选小于4小时内提供活性剂(优选卡巴拉汀)的治疗有效血浆浓度。

优选地，在达到血浆浓度的稳态后，TTS提供活性剂(优选卡巴拉汀)的治疗有效的稳态血浆浓度，持续至少12小时、优选至少18小时、更优选至少20小时，限制条件是将TTS施用于皮肤上保持足够长的时间，例如至少24小时，以使得可以达到并且维持稳态。

在一个实施方案中，TTS通过透皮递送在施用的约24小时内提供150至3500μg/cm²*天、优选200至3000μg/cm²*天卡巴拉汀的平均释放速率。

在另一实施方案中，TTS提供如在具有约600至1200μg/cm²的EVA膜的Franz扩散池中测量的卡巴拉汀在约24小时的时间段内的累积渗透量。

治疗方法/医疗用途

根据本发明的TTS适合用于治疗方法中。如果活性剂是卡巴拉汀，那么TTS适合用于预防，治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、与帕金森氏病(Parkinson'sdisease)相关的痴呆和/或创伤性脑损伤症状，或延缓’它们的进展的方法中。此外，TTS适合用于治疗由阿尔茨海默氏病或帕金森氏病引起的轻度至中度痴呆的方法中。

在一个实施方案中，根据本发明的TTS用于治疗方法中，其中透皮治疗系统被优选地施加到患者皮肤上保持至少24小时。在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗方法，所述治疗方法包括将根据本发明的透皮治疗系统施加到患者皮肤上，优选保持至少24小时。

在一个实施方案中，TTS包含卡巴拉汀作为活性剂，并且用于预防，治疗阿尔茨海默氏病、与帕金森氏病相关的痴呆和/或创伤性脑损伤症状，或者延缓它们的进展的方法中。在优选实施方案中，将TTS经至少24小时，优选约24小时的给药间隔施加到患者皮肤上。在另一实施方案中，本发明涉及一种预防，治疗阿尔茨海默氏病、与帕金森氏病相关的痴呆和/或创伤性脑损伤症状，或者延缓它们的进展的方法，所述方法包括将根据本发明的包含卡巴拉汀的透皮治疗系统施加到患者皮肤上，优选保持至少24小时，具体地说约24小时。

关于上述用途和治疗方法，根据本发明的TTS优选地经限定的给药间隔被施加到受试者的至少一个身体表面上，所述身体表面选自上外臂、上胸部、上背部或胸部侧面。

根据本发明的TTS的优选施加时间为至少24小时、优选约24小时(1天)。在此时间之后，可以去除TTS，并且可以任选地施加新TTS，以便允许全天候治疗。

制造工艺

本发明进一步涉及一种制造用于透皮治疗系统的含活性剂层结构的工艺。

根据本发明，用于制造用于根据本发明的透皮治疗系统的含活性剂层的工艺包括以下步骤：

1.1)将包含以下的涂层组合物涂覆于第一箔片上：

-活性剂；和

-至少一种丙烯酸类聚合物；

1.2)干燥所涂覆的涂层组合物以形成含活性剂层；

1.3)将含活性剂层的开口侧与背衬层层压在一起；

1.4)从含活性剂层去除第一箔片，并且将所述开口侧与中间层的开口侧层压在一起。

如果中间层是基于硅酮的聚合物层，那么可通过如下方法来预先制备中间层：将包含至少一种基于硅酮的聚合物的组合物涂覆于防粘性箔片(abhesively equippedfoil)上，并且干燥所述组合物以形成中间层。

如上文所解释的，如分别用于含活性剂层和中间层中的丙烯酸类聚合物以及基于硅酮的聚合物优选为非固化聚合物，并且因此通常由基于溶剂的工艺施加。因此，所述丙烯酸类聚合物或基于硅酮的聚合物优选地在溶剂中提供，其中在溶剂中的固体含量优选为40重量％至75重量％。所述溶剂优选地选自醇类溶剂，特别是甲醇、乙醇、异丙醇和其混合物；并且优选地选自非醇类溶剂，特别是乙酸乙酯、己烷、庚烷、石油醚、甲苯和其混合物，并且更优选地选自非醇类溶剂，并且最优选地选自乙酸乙酯或正庚烷。在用于含活性剂层的涂层组合物的情况下，活性剂优选地均匀溶解或分散于涂层组合物中。

所涂覆的涂层组合物优选地是通过干燥凝固的。优选在20至90℃，更优选在40至70℃的温度下进行干燥。

用于制造用于根据本发明的透皮治疗系统的皮肤接触层的工艺包括以下步骤：

2.1)将包含以下的凝胶产生组合物涂覆于第二箔片上：

(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，

(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷，和

(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂；

2.3)将皮肤接触层与释放衬垫层压在一起。

如上文所解释的，凝胶产生组合物在固化，即硅酮聚合物的反应性基团交联后形成皮肤接触层的硅酮凝胶粘合剂。

交联优选在40℃至140℃的温度下进行。

含活性剂层、中间层和皮肤接触层优选如上文所指示的那样单独地制备，并且然后通过去除箔片且然后按期望的顺序将该层的开口侧层压在一起而层压在一起，从而得到含活性剂层结构。

因此，用于制造用于根据本发明的透皮治疗系统的含活性剂层结构的工艺包括以下步骤：

1.1)将包含以下的涂层组合物涂覆于第一箔片上：

-活性剂；和

-至少一种丙烯酸类聚合物；

1.2)干燥所涂覆的涂层组合物以形成含活性剂层；

1.3)将含活性剂层的开口侧与背衬层层压在一起；

2.1)将包含以下的凝胶产生组合物涂覆于第二箔片上：

(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，

(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷，和

(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂；

2.3)将皮肤接触层与释放衬垫层压在一起；

3.1)从皮肤接触层去除箔片；以及

含活性剂层的制备可以在皮肤接触层的制备之前或之后进行，或该两个层的制备可以并行地执行。此外，如果中间层是聚合物层，那么该制备可优选地在含活性剂层的制备之前执行。

本发明还涉及一种透皮治疗系统，其可通过上述的工艺获得。

实施例

现将参考随附实施例对本发明进行更全面地描述。然而，应理解，以下描述仅为说明性的，并且不应以任何方式视为对本发明的限制。实施例中提供的关于组合物中成分的量或面积重量的数值可以由于制造可变性而略有变化。

比较实施例1A至1F

含活性物涂层组合物

比较实施例1A至1F(比较例1A-F)的含卡巴拉汀的涂层组合物的配方汇总于下表1.1中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。

表1.1

含活性物涂层组合物的制备和含活性物涂层组合物的涂覆

从用于制备

的商业工艺获取含活性物涂层组合物，其中将涂层组合物施加到硅化释放衬垫上作为防粘性箔片。

涂层厚度被选择成使得溶液的去除产生约60.0g/m²的含活性物层的面积重量。

然后将所得含活性物层与背衬层(FO PET 15μm，透明)层压在一起。

无活性物涂层组合物

比较例1A至1F的无活性物涂层组合物的配方汇总于下表1.2中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。

表1.2

无活性物涂层组合物的制备

将这两种组分分别称重到合适的容器，例如玻璃容器中。随后，将组分A添加到混合容器中，随后添加组分B。然后将混合物以约200rpm混合约5min，直到获得组分A和组分B的均匀混合物。

无活性物涂层组合物的涂覆

在约30min的时间范围内，使用手动刮刀实验室(hand over knife lab)涂覆设备(例如埃里克森涂布机(erichson coater))将所得无活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片(DuPont^TM Teflon FEP)上。

涂层厚度被选择成使得溶剂的去除产生约150μm的无活性物(皮肤接触)层的层厚度。

接着施加根据表1.3的固化条件。

表1.3

比较例	固化条件
		1A	60℃持续5分钟
1B	60℃持续10分钟
		1C	60℃持续15分钟
1D	60℃持续20分钟
		1E	60℃持续30分钟
1F	120℃持续5分钟

将所得无活性物(皮肤接触)层与释放衬垫(FEP，氟化乙烯丙烯，100μm)层压在一起。

含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的层压

然后将无活性物(皮肤接触)层与含活性物层层压在一起。出于此目的，去除用于涂覆和干燥所述层的防粘性箔片，并且将含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的所得开口侧层压在一起，从而产生包含以下的含活性物自粘合层结构：背衬层、含活性物层和无活性物(皮肤接触)层，其中含活性物层附接到背衬层上，且无活性物(皮肤接触)层附接到含活性物层上，并且其中所述结构被释放衬垫封闭，所述释放衬垫附接到无活性物(皮肤接触层)上。

TTS的制备

从如上文所描述的那样获得的含活性物自粘合层结构冲压出单个系统(TTS)。然后将TTS密封到初级包装材料的袋中。

释放衬垫的去除

然后剥离比较实施例1A至1F的TTS的释放衬垫。结果汇总于下表1.4中。

表1.4

实施例1A至1N

含活性物涂层组合物

实施例1A至1N(实施例1A-N)的含卡巴拉汀的涂层组合物的配方汇总于下表2.1中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。

表2.1

含活性物涂层组合物的制备和含活性物涂层组合物的涂覆

从用于制备

然后将所得含活性物层与背衬层(FO PET 23μm，透明)层压在一起。

无活性物涂层组合物

实施例1A至1N的无活性物涂层组合物的配方汇总于下表2.2中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。

表2.2

无活性物涂层组合物的制备

无活性物涂层组合物的涂覆

在约30min的时间范围内，使用涂覆块(coating block)将所得无活性物涂层组合物涂覆于如表2.3中所指示的膜上。

涂层厚度被选择成使得溶剂的去除产生如表2.2中所指示的约100μm或200μm的无活性物(皮肤接触)层的层厚度。

接着施加根据表2.3的固化条件。

表2.3

将所得无活性物(皮肤接触)层与释放衬垫(Scotchpak 9755，AB1F)层压在一起。

其间存在膜的含活性物层与无活性物(皮肤接触)层的层压

去除含卡巴拉汀层的防粘性箔片，并且将其扔掉。然后将附接到PET背衬层的含卡巴拉汀层以其粘合剂侧层压到无活性物(皮肤接触)层的膜侧上。结果得到含活性物自粘合层结构，其包含背衬层、含卡巴拉汀层、作为中间层的膜和无活性物(皮肤接触)层，其中系统是由释放衬垫封闭。

TTS的制备

释放衬垫的去除

接着剥离实施例1A至1N的TTS的释放衬垫。结果汇总于下表2.4中。

表2.4

实施例2A至2G

含活性物涂层组合物

实施例2A至2G(实施例2A-G)的含卡巴拉汀的涂层组合物的配方汇总于下表3.1中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。

表3.1

含活性物涂层组合物的制备和含活性物涂层组合物的涂覆

从用于制备

中间层的组合物

实施例2A至2G的中间层的组合物的配方汇总于下表3.2中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。

表3.2

中间层的组合物的涂覆

使用涂覆块将中间层的组合物涂覆于防粘性箔片(Scotchpak1022AB1F)上。

涂层厚度被选择成使得溶剂的去除产生如上文表3.2中所指示的面积重量。

在约50℃下，将涂层干燥约10min。

含活性物层和中间层的层压

去除含卡巴拉汀层的防粘性箔片，并且将其扔掉。然后将含卡巴拉汀层以其开口侧层压到中间层的开口侧上。

无活性物涂层组合物

实施例2A至2G的无活性物涂层组合物的配方汇总于下表3.3中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。

表3.3

无活性物涂层组合物的制备

无活性物涂层组合物的涂覆

在约30min的时间范围内，使用手动刮刀实验室涂覆设备(例如埃里克森涂布机)将所得无活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片(DuPont^TM Teflon FEP)上。涂覆温度设置为120℃。将所得无活性物层在此温度下加热约5min。

涂层厚度被选择成使得溶剂的去除产生如表3.3中所指示的无活性物(皮肤接触)的层厚度。

将所得无活性物(皮肤接触)层与释放衬垫(FEP，氟化乙烯丙烯，100μm)层压在一起起。

其间存在中间层的含活性物层与无活性物(皮肤接触)层的层压

去除含卡巴拉汀层的顶部上的中间层的防粘性箔片，并且将其扔掉。进一步地，去除无活性物(皮肤接触)层的顶部上的防粘性箔片，并且将其扔掉。然后将作为附接到PET背衬层的双层系统的一部分的中间层的开口侧层压到无活性物(皮肤接触)层的开口侧上。结果得到含活性物自粘合层结构，其包含背衬层、含卡巴拉汀层、基于硅酮的中间层和无活性物(皮肤接触)层，其中系统是由FEP释放衬垫封闭。

TTS的制备

释放衬垫的去除

然后剥离实施例2A至2G的TTS的释放衬垫。结果汇总于下表3.4中。

表3.4

皮肤渗透的测量

通过根据EMA透皮贴剂质量指南(于2014年10月23日采用)用10.0ml Franz扩散池进行的实验测定了根据实施例2A至2G制备的TTS的渗透量，其中使用厚度为50μm的EVA膜(9％乙酸乙烯酯；来自PetroplastVinora AG的343mm的Nitroderm TTS K-Membrane)。从TTS冲压出释放面积为1.118cm²的模切件。在32±1℃的温度下测量Franz扩散池的受体介质(具有0.1％叠氮化钠作为抗细菌剂的磷酸盐缓冲液pH 5.5)中的卡巴拉汀的渗透量。

结果在表3.5和图1中给出。

表3.5

参考实施例1

TTS

参考实施例1(参考例1)是可商购获得的含卡巴拉汀的TTS产品

其具有含卡巴拉汀的基于丙烯酸的层(60g/m²)和无卡巴拉汀的基于硅酮的皮肤接触层(30g/m²)，可从Novartis Pharma购得。

皮肤渗透的测量

可商购获得的

TTS(参考例1)的渗透量如针对实施例3A至3G所描述的那样测定。

结果在表4和图1中给出。

表4

本发明尤其涉及以下进一步的项目：

1.一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂层，其包含至少一种丙烯酸类聚合物；

C)皮肤接触层；和

中间层，其在所述含活性剂层与所述皮肤接触层之间；

其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。

2.根据项目1所述的透皮治疗系统，

其中所述中间层是对于所述活性剂是至少半渗透的膜。

3.根据项目1或2所述的透皮治疗系统，

其中所述中间层为选自由以下组成的群组的膜：聚乙烯膜、聚氨酯涂覆的聚对苯二甲酸乙二酯/聚乙烯膜、聚氨酯膜和乙烯乙酸乙烯酯(EVA)膜。

4.根据项目1至3中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述中间层是包含基于硅酮的聚合物的压敏粘合剂层。

5.根据项目4所述的透皮治疗系统，

其中所述基于硅酮的聚合物能够通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂的缩聚反应获得。

6.根据项目5所述的透皮治疗系统，

其中所述基于硅酮的聚合物的残余硅醇官能团用三甲基硅烷氧基进行了加帽。

7.根据项目1或4至6中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述中间层的厚度为20到100μm，优选为25到55μm。

8.根据项目1或4至7中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述中间层的面积重量为20至80g/m²，优选为20至60g/m²。

9.根据项目1至8中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述硅酮凝胶粘合剂能够通过使包含以下的凝胶产生组合物反应而获得：(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷、(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷和(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂。

10.根据项目1至9中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述硅酮凝胶粘合剂能够通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。

11.根据项目1至10中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述硅酮凝胶粘合剂是经硅酸酯树脂增强的硅酮凝胶粘合剂，其含有约2重量％至约45重量％，优选约20重量％至约30重量％的至少一种羟基取代的硅酸酯树脂。

12.根据项目1至11中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述皮肤接触层的厚度为30至220μm，优选为40至160μm。

13.根据项目1至12中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述皮肤接触层的面积重量为20至120g/m²，优选为30至90g/m²。

14.根据项目1至13中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含活性剂层为包含以下的含活性剂基质层：

-所述活性剂；和

-所述至少一种丙烯酸类聚合物。

15.根据项目1至14中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含活性剂层的厚度为50至150μm。

16.根据项目1至15中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含活性剂层的面积重量为30至200g/m²，优选为40至120g/m²。

17.根据项目1至16中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述至少一种丙烯酸类聚合物以基于所述含活性剂层的总重量的30重量％至90重量％，优选60重量％至80重量％的量存在于所述含活性剂层中。

18.根据项目1至17中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述至少一种丙烯酸酯聚合物能够由一种或多种选自丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯的单体获得，优选由一种或多种选自丙烯酸、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸甲酯的单体获得。

19.根据项目1至18中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含活性剂层进一步包含至少一种添加剂，优选选自生育酚和其酯衍生物的稳定剂。

20.根据项目19所述的透皮治疗系统，

其中所述含活性剂层包含至少一种选自生育酚和其酯衍生物的稳定剂，所述稳定剂的量为基于所述含活性剂层的总重量的0.001重量％至2.0重量％，优选0.01重量％至1.0重量％。

21.根据项目1至20中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述活性剂以基于所述含活性剂层的总重量的5重量％至40重量％，优选20重量％至35重量％的量存在于所述含活性剂层中。

22.根据项目1至21中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述活性剂是卡巴拉汀。

23.根据项目22所述的透皮治疗系统，

其中所述含活性剂层结构中含有的卡巴拉汀的量在0.5至5mg/cm²，优选1至3mg/cm²的范围内。

24.根据项目1至23中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述活性剂是卡巴拉汀，并且其中所述透皮治疗系统通过透皮递送在施用的约24小时内提供150至3500μg/cm²*天，优选200至3000μg/cm²*天卡巴拉汀的平均释放速率。

25.根据项目1至24中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述活性剂是卡巴拉汀，并且其中所述透皮治疗系统在约24小时的时间段内提供约600至1200μg/cm²的如在具有EVA膜的Franz扩散池中测得的卡巴拉汀累积渗透量。

26.根据项目1至25中任一项所述的透皮治疗系统，

其用于治疗方法中，其中所述透皮治疗系统优选地被施加到患者皮肤上保持至少24小时。

27.根据项目1至26中任一项所述的透皮治疗系统，

其用于预防、治疗阿尔茨海默氏病、与帕金森氏病相关的痴呆，和/或创伤性脑损伤症状，或者延缓它们的进展的方法中。

28.一种用于制造用于根据项目1至27中任一项所述的透皮治疗系统的含活性剂层结构的工艺，所述工艺包括以下步骤：

1.1)将包含以下的涂层组合物涂覆于第一箔片上：

-活性剂；和

-至少一种丙烯酸类聚合物；

1.2)干燥所涂覆的涂层组合物以形成含活性剂层；

1.3)将所述含活性剂层的开口侧与背衬层层压在一起；

1.4)从所述含活性剂层去除第一箔片，并且将所述开口侧与所述中间层的开口侧层压在一起；

2.1)将包含以下的凝胶产生组合物涂覆于第二箔片上：

(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，

(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷，和

(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂；

2.2)在50℃至150℃的温度下或通过施加UV光使所述凝胶产生组合物交联以形成所述皮肤接触层；

2.3)将所述皮肤接触层与释放衬垫层压在一起；

3.1)从所述皮肤接触层去除所述箔片；以及

3.2)将所述中间层的所述开口侧层压到所述皮肤接触层的所述开口侧上以获得含活性剂层结构。

29.一种可通过根据项目28所述的工艺获得的透皮治疗系统。

30.一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂层，其包含至少一种丙烯酸类聚合物；

C)皮肤接触层；和

中间层，其在所述含活性剂层与所述皮肤接触层之间；

其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层；

并且其中所述硅酮凝胶粘合剂能够通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。

31.根据项目30所述的透皮治疗系统，其中所述活性剂是卡巴拉汀，并且其中所述活性剂是以治疗有效量存在。

32.根据项目30或31所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层不包含活性剂。

33.一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：

A)背衬层；

B)含活性剂基质层，其包含在每种情况下均基于含活性剂基质层的总重量的5重量％至40重量％的量的活性剂和30重量％至90重量％的量的至少一种丙烯酸类聚合物；和

C)皮肤接触层；以及

中间层，其在所述含活性剂层与所述皮肤接触层之间；

其中所述中间层是包含基于硅酮的聚合物的压敏粘合剂层；

并且其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层；

34.根据项目33所述的透皮治疗系统，其中所述含活性剂基质层的面积重量为30至200g/m²，所述中间层的面积重量为20至80g/m²，并且所述皮肤接触层的面积重量为20至120g/m²。

35.根据项目33或34所述的透皮治疗系统，其中所述含活性剂基质层的面积重量为40至120g/m²，所述中间层的面积重量为20至60g/m²，并且所述皮肤接触层的面积重量为30至90g/m²。

36.根据项目33至35中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含活性剂基质层包含0.01重量％至1.0重量％的量的生育酚。

37.根据项目33至36中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述活性剂是卡巴拉汀。

38.根据项目33至37中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层不包含活性剂。

Claims

A)背衬层；

B)含活性剂层，其包含至少一种丙烯酸类聚合物；

C)皮肤接触层；以及

中间层，其在所述含活性剂层与所述皮肤接触层之间；

其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。

2.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，

其中所述中间层是对所述活性剂是至少半渗透的膜，其中所述膜优选地选自由以下组成的群组：聚乙烯膜、聚氨酯涂覆的聚对苯二甲酸乙二酯/聚乙烯膜、聚氨酯膜和乙烯乙酸乙烯酯(EVA)膜。

3.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，

其中所述中间层是包含基于硅酮的聚合物的压敏粘合剂层，其中所述基于硅酮的聚合物能够通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂的缩聚反应获得。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的透皮治疗系统，

5.根据权利要求1至4中任一项所述的透皮治疗系统，

6.根据权利要求1至5中任一项所述的透皮治疗系统，

7.根据权利要求1至6中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述至少一种丙烯酸酯聚合物能够由一种或多种选自以下的单体获得：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含活性剂层是包含以下的含活性剂基质层：

-所述活性剂；和

-至少一种丙烯酸类聚合物。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述活性剂是卡巴拉汀。

10.根据权利要求9所述的透皮治疗系统，

11.根据权利要求9或10所述的透皮治疗系统，

12.根据权利要求1至11中任一项所述的透皮治疗系统，

所述含活性剂层的面积重量为30至250g/m²，优选为40至120g/m²。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的透皮治疗系统，

14.一种用于制造用于根据权利要求1至13中任一项所述的透皮治疗系统的含活性剂层结构的工艺，所述工艺包括以下步骤：

1.1)将包含以下的涂层组合物涂覆于第一箔片上：

-活性剂；和

-至少一种丙烯酸类聚合物；

1.2)干燥所涂覆的涂层组合物以形成所述含活性剂层；

1.3)将所述含活性剂层的开口侧与背衬层层压在一起；

1.4)从所述含活性剂层去除所述第一箔片，并且将所述开口侧与所述中间层的开口侧层压在一起；

2.1)将包含以下的凝胶产生组合物涂覆于第二箔片上：

(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，

(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷，和

(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂；

2.3)将所述皮肤接触层与释放衬垫层压在一起；

3.1)从所述皮肤接触层去除所述箔片；以及

3.2)将所述中间层的开口侧层压到所述皮肤接触层的开口侧上以获得含活性剂层结构。