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CN103965169A - 一种化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

一种化合物及其制备方法与用途 Download PDF

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CN103965169A
CN103965169A CN201410236059.0A CN201410236059A CN103965169A CN 103965169 A CN103965169 A CN 103965169A CN 201410236059 A CN201410236059 A CN 201410236059A CN 103965169 A CN103965169 A CN 103965169A
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phenol
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彭正中
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种新的化合物及其制备方法和用途。所述的新化合物是结构如式（I）所示的化合物，

Description

一种化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及有机化合物，尤其涉及一种新化合物及其制备方法和用途。
背景技术
糖尿病是是一组因胰岛素绝对或相对分泌不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低引起蛋白质、脂肪水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，其中以高血糖为主要标志。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降（“三多一少”），以及血糖高、尿液中含有葡萄糖等。糖尿病若得不到有效的治疗，可引起身体多系统的损害。近年来，在我国城市人口中，特别是年轻人的发病率呈增长趋势，糖尿病为终生疾病，且并发症多，目前已严重危害了人类的生命质量，成为人类的三大疾病杀手之一。
目前医学界对糖尿病的发病机理尚未十分明确，虽有许多不同作用的糖尿病治疗药物，却不能真正改善糖尿病患者的生命质量。为此，世界各国花巨资投入研究以寻求可以真正控制改善糖尿病的新型药物。
发明内容
本发明旨在提供一种能有效降低体内血浆葡萄糖和血浆胰岛素浓度作用的新化合物及其制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种结构如式II所示的化合物，
本发明的第二方面，提供了一种本发明提供的如式II所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
（a）将结构式如(IV)所示的中间体化合物和如下结构所示的4-吡唑硼酸频哪醇酯在碱性和钯催化剂条件下进行Suzuky偶联反应，柱层析后得到如权利要求1所述的化合物（II）。
反应催化剂可选用0.05倍到0.5倍当量数的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯和醋酸钯，优选四三苯基膦钯。碱可选用1倍到5倍当量数的碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾，优选碳酸钾。反应溶剂可选用1,4-二氧环六烷、乙腈/水、乙醇/水、二甲基亚砜、甲苯和二甲基甲酰胺，优选甲苯。反应温度从40度到120度，优选80度到100度。
（b） 将结构式如（III）所示的中间体化合物和如下结构所示的4 -氯- 2 -羟基苯硼酸在碱性和钯催化剂条件下进行Suzuky偶联反应，柱层析后得到如(a)所述的中间体化合物(IV)，
反应催化剂可选用0.05倍到0.5倍当量数的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双三苯基磷二氯化钯、四三苯基膦钯和醋酸钯，优选双三苯基磷二氯化钯。碱可选用1倍到5倍当量数的碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾，优选磷酸钾。反应溶剂可选用1,4-二氧环六烷、乙腈/水、乙醇/水、二甲基亚砜、甲苯和二甲基甲酰胺，优选二甲基甲酰胺。反应温度从40度到120度，优选80度到100度。
（c） 将结构式如下所示的3,6-二氯哒嗪和四甲基哌啶醇在碱性条件下进行偶联反应，过滤干燥后得到如(b)所述的中间体化合物(III)，
反应所用的碱可选用1倍到3倍当量数的氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂和碳酸钠，优选氢氧化钠。反应溶剂可选用四氢呋喃/水混合溶剂、乙腈/水混合溶剂、二甲基亚砜/水混合溶剂和二甲基甲酰胺/水混合溶剂，优选二甲基甲酰胺/水混合溶剂。反应温度从60度到120度，优选90度到100度。
本发明的第三方面，提供了一种本发明提供的如式（II）所示的化合物的用途，用于制备治疗糖尿病的药物。
据此，本发明提供了一种对糖尿病有治疗作用的化合物。
发明内容
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1，合成目标化合物（II）
合成路线：
步骤A:化合物III(3 - 氯- 6 -（2，2，6，6 -四甲基哌啶- 4 -基氧）-哒嗪)
室温下依次加入3,6-二氯哒嗪（25.2g，16.9mmol）、四甲基哌啶醇（17.7g，11.2mmol）、二甲基甲酰胺/水混合溶剂（120ml）和氢氧化钠（0.89g，22.4mmol），氮气保护下缓慢升温至100度，反应6小时，薄层色谱监控无原料剩余。将体系降温至室温，缓慢滴加冰水（70ml），搅拌半小时,析出固体。过滤，水洗，45度真空干燥8小时得到21.9g类白色中间体3 - 氯- 6 -（2，2，6，6 -四甲基哌啶- 4 -基氧）-哒嗪，产率72%。
步骤B:化合物IV(5-氯-2-[（2，2，6，6 - 6 -四甲基哌啶-4-氧基）-3-哒嗪基）-苯酚)
室温下依次加入中间体III：3 - 氯- 6 -（2，2，6，6 -四甲基哌啶- 4 -基氧）-哒嗪（18g，66.7mmol）、4 -氯- 2 -羟基苯硼酸（11.5g，66.7mmol）、双三苯基磷二氯化钯（2.34g，3.3mmol）、磷酸钾（28.3g，133.4mmol）和二甲基甲酰胺（180ml），氮气置换保护，升温至90度反应14小时，薄层色谱监控无原料剩余。将体系降温至室温，加入水（160ml），搅拌0.5小时。加入二氯甲烷（80ml*2）萃取两次，有机相合并后用水（160ml）洗后减压浓缩得到粗产品，粗产品通过柱层析（石油醚/乙酸乙酯=20/1，v/v）得到20.03g类白色目标产物IV：5-氯-2-[（2，2，6，6 - 6 -四甲基哌啶-4-氧基）-3-哒嗪基）-苯酚，产率83%（按化合物III计算）。MS-ESI(m/z):362.2(M+H+)。
步骤C:化合物II[5-（4－1H吡唑基）－2－（2，2，6，6－（6-四甲基哌啶-4-氧基）- 3- 哒嗪基）-苯酚]
室温下依次加入中间体IV：5-氯-2-[（2，2，6，6 - 6 -四甲基哌啶-4-氧基）-3-哒嗪基）-苯酚（10.5g，29.0mmol）、4-吡唑硼酸频哪醇酯（6.19g，31.9mmol）、四(三苯基膦)钯（1.73g，1.5mmol）、碳酸钾（15.4g，87mmol）和甲苯（110ml），氮气置换保护，升温至80度反应10小时，薄层色谱监控无原料剩余。将体系降温至室温，加入水（80ml），搅拌0.5小时。萃取分相，有机相用水（80ml）洗后减压浓缩得到粗产品，粗产品通过柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10/1，v/v）得到10.04g类白色目标产物II：5-（4－1H吡唑基）－2－（2，2，6，6－（6-四甲基哌啶-4-氧基）- 3- 哒嗪基）-苯酚，产率88%（按化合物IV计算）。MS-ESI(m/z):374.2(M+H+)。 1H NMR(CDCl3-d6) ，δ：14.23（s,1H）, 8.54（s,2H）, 7.92（d,1H）, 7.61-7.54（d,1H）, 7.37(d,1H), 7.12（s,1H）,6.98（d,1H）, 5.52（s,1H）, 3.97-3.88（m,1H）, 2.38(s,1H),2.09-2.01（d,4H）, 1.31(s,12H)。
实施例2：药理实验
实验方案
动物模型：6周龄ICR小鼠，饲养1周后进入试验。试验开始前每只小鼠测量血浆葡萄糖水平，作为初始浓度。小鼠禁食过夜，腹腔注射烟酰胺(1000毫克/千克)，90分钟后腹腔注射链脲霉素溶液(150毫克/千克)。正常对照组小鼠腹腔注射生理盐水。1周后所有小鼠测量血浆葡萄糖水平。所有小鼠给予标准的商业饲料，并按照常规的实验室条件进行喂养。
口服糖耐量试验(OGTT)：禁食过夜的糖尿病小鼠空腹血浆葡萄糖和胰岛素水平在试验前作为基线被测定。糖尿病小鼠灌胃给予化合物（II）(0.01-3mg/kg)后0.5小时，口服(2g/kg)给予葡萄糖，然后尾静脉采血测量每个时间点的血浆葡萄糖水平和胰岛素水平
非禁食的血浆葡萄糖水平：未禁食过夜的糖尿病小鼠空腹血浆葡萄糖和胰岛素水平在试验前作为基线被测定。糖尿病小鼠灌胃给予化合物（II）(0.01-3mg/kg)后0.5小时，口服(2g/kg)给予葡萄糖，然后尾静脉采血测量每个时间点的血浆葡萄糖水平和胰岛素水平
化合物（II）的长期抗糖尿病作用：糖尿病小鼠灌胃给予化合物（II）4周(0.01-3mg/kg/day)，每周测量体重和摄食量。第23天，禁食过夜的糖尿病小鼠做口服糖耐量试验。第26天，糖尿病小鼠放置在代谢笼中，收集24小时的尿液，测量尿量和尿中的葡萄糖水平(血糖仪)。处死前最后一天，未禁食过夜的糖尿病小鼠收集血浆测定血浆葡萄糖和胰岛素水平。磨匀的胰岛在4°C条件下用盐酸-乙醇溶液(75% 乙醇、23.5%纯水和1.5% 盐酸)抽提1小时以获取胰岛素。HbA1c采用全自动DCA2000系统 (Bayer Medical, Tokyo)测量。
实验结果及结论：
每组4只动物，糖尿病小鼠在禁食条件下口服化合物（II）(0.01–3mg/kg)剂量，2小时的糖耐量试验(OGTT)中的血糖值和血浆胰岛素值的影响：依赖性的抑制了口服糖耐量试验期间的血浆葡萄糖和血浆胰岛素的增加，这种效果在剂量为0.08mg/kg或更高时对血浆葡萄糖值影响明显，在剂量为0.5mg/kg或更高时对血浆胰岛素值影响明显。
每组4只动物，糖尿病小鼠在非禁食条件下口服化合物（II）24小时内的血葡萄糖值和血浆胰岛素值的影响：口服化合物（II）(0.01–3mg/kg)剂量依赖性的抑制了口服糖耐量试验期间的血浆葡萄糖，在剂量为0.08mg/kg或更高时对8小时的血浆葡萄糖AUC值影响明显，在剂量为0.5mg/kg或更高时对24小时的血浆葡萄糖AUC值影响明显。
每组6只动物，糖尿病小鼠在禁食条件下4周的口服化合物（II）对糖尿病小鼠口服葡萄糖耐量试验中的血浆葡萄糖值和血浆胰岛素值的对比：和正常对照组相比，糖尿病小鼠显示出了明显增加的血浆葡萄糖值、HbA1c和血浆胰岛素值，而胰岛中的胰岛素的含量大约降低到正常小鼠的30%。4周的口服化合物（II）(0.1–3mg/kg)明显的降低了的血浆葡萄糖值、HbA1c、血浆胰岛素值，同时增加了胰岛中胰岛素的含量。另外，糖耐量和损伤的胰岛素分泌得到明显的改善。
以上所述仅为本发明的较佳实例而已，并非用以限定本发明的实质技术范围，本发明的实质技术内容是广义的定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (7)

1.一种具有通式（I）结构的化合物及其可药用盐或其构型异构体：
其中R1可以是氢，C1-6烷基，R2可以是羟基或氨基。
2. 根据权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3. 根据权利要求1的化合物，其中R2是羟基。
4. 根据权利要求1的化合物，该化合物是5-（4－1H吡唑基）－2－（2，2，6，6－（6-四甲基哌啶-4-氧基）- 3- 哒嗪基）-苯酚，具有下面（II）结构：
。
5. 一种如权利要求4的式（II）化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
以3,6-二氯哒嗪为原料，在氢氧化钠存在下与四甲基哌啶醇反应得到3 - 氯- 6 -（2，2，6，6 -四甲基哌啶- 4 -基氧）-哒嗪（III）；
b.将化合物(III)和4 -氯- 2 -羟基苯硼酸在双三苯基磷二氯化钯和磷酸钾存在下反应得到5-氯-2-[（2，2，6，6 - 6 -四甲基哌啶-4-氧基）-3-哒嗪基）-苯酚(IV)；
c.将化合物(IV)和4-吡唑硼酸频哪醇酯在四(三苯基膦)钯和碳酸钾存在下反应得到5-（4－1H吡唑基）－2－（2，2，6，6－（6-四甲基哌啶-4-氧基）- 3- 哒嗪基）-苯酚(II)；
。
6. 权利要求1的式（I）化合物用于制备治疗糖尿病的药物的用途。
7. 权利要求6的用途，其中式（I)化合物是5-（4－1H吡唑基）－2－（2，2，6，6－（6-四甲基哌啶-4-氧基）- 3- 哒嗪基）-苯酚。
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