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CN103936577A - E-3,4-二羟苯乙烯基酮类化合物的制备方法及其作为神经保护药物的应用 - Google Patents

E-3,4-二羟苯乙烯基酮类化合物的制备方法及其作为神经保护药物的应用 Download PDF

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CN103936577A
CN103936577A CN201310017347.2A CN201310017347A CN103936577A CN 103936577 A CN103936577 A CN 103936577A CN 201310017347 A CN201310017347 A CN 201310017347A CN 103936577 A CN103936577 A CN 103936577A
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CN
China
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substituted
pent
compound
dihydroxyphenyl
diacetoxyphenyl
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Application number
CN201310017347.2A
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刘俊义
宁显玲
张志丽
郭莹
王孝伟
田超
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Peking University
Original Assignee
Peking University
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Publication date
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Abstract

本申请涉及通式E-3，4-二羟苯乙烯基酮类化合物I在制备神经退行性疾病的神经保护药物或药物组合物中的用途，式中各个基团的定义如权利要求书所述。本发明还涉及所述化合物的制备方法。

Description

E-3,4-二羟苯乙烯基酮类化合物的制备方法及其作为神经保护药物的应用
技术领域
本专利涉及E-3，4-二羟苯乙烯基酮类化合物在制备神经退行性疾病的神经保护性药物中的用途，同时还涉及此类化合物的制备方法。 
背景技术
神经退行性疾病是一类慢性、进行性神经疾病。该类疾病主要包括阿兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、小脑萎缩症、不同类型脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化等。近年来，神经退行性疾病发病人数日益增多，例如，阿兹海默病症在我国患病率达2％～5％，且每年新发病达1％。研究发现，神经退行性疾病是由多种不同原因造成的，包括神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、谷氨酸受体活性过高、活性氧水平过高、线粒体能量产生减少、炎症、病毒感染以及细胞核或线粒体DNA突变等，它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。由于作用机制复杂多样，至今尚无有效成熟的方法和药物防治该疾病。因此有必要寻找治疗此类疾病高效且多靶点的药物。 
咖啡酸苯乙酯(CAPE)，一种从天然蜂胶中提取的天然产物，具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗动脉粥样硬化以及抗HIV-1整合酶等(Chen Y.，Wang S.，et al.Anti-cancer drugs.2001，12(2)，143-149)。最近，研究发现咖啡酸苯乙酯可以通过阻断神经退行性损伤，发挥神经保护作用(Wei X，Ma Z.，Fontanilla CV.，et al.Neuroscience.2008，155(4)，1098-1105)。由于咖啡酸苯乙酯不易透过血脑屏障，且在体内代谢速度快(NicolaC.，Luana K.，et al.Joural of Agricultrual and Food Chemistry.2007，55，3398-3407)，因此神经保护活性受到一定的限制。发明人以咖啡酸苯乙酯为先导化合物，根据生物电子等排原理和氢键作用理论等设计了一类新型化合物，更易通过血脑屏障，稳定性更强，从而大大提高神经保护活性。 
发明内容
本发明的目的是提供一种E-3，4-二羟苯乙烯基酮类化合物在神经退行性疾病药物的应用，及此类化合物的制备方法。 
针对咖啡酸苯乙酯不易透过血脑屏障，且在体内代谢速度快的缺点，我们对其进行结构修饰，使新化合物更易透过血脑屏障，稳定性更强，从而提高神经保护活性。将酯基团改进为酮基团，原因在于酮基团可以降低代谢速度、增强稳定性；将酚羟基进行选择性保护，可以增加脂溶性，从而增强透过血脑屏障能力。 
本发明人通过体外抗氧化能力评价及细胞水平的神经保护活性评价发现，通式I化合物能够通过清除自由基活性评价、抑制一氧化氮生成模型评价等体现神经保护作用，其保护作用明显强于先导化合物咖啡酸苯乙酯(CAPE)。本发明通式I化合物可用于神经保护作用的药物，治疗阿兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、小脑萎缩症、不同类型脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、原发性侧索硬化等。 
根据本发明的一个实施方案，本发明涉及通式I类衍生物： 
通式I 
通式I化合物中具体的化合物：E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-苯基-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3-氯苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-6-苯基己-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-7-苯基-庚-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-苯基-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3-氯苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯 基)-5-(3，4-二乙酰氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧苯基)-6-苯基己-1-烯-3-酮、E-1-(3，4二乙酰氧基苯基)-7-苯基-庚-1-烯-3-酮。 
本发明通式I化合物可按照以下合成路线制备，通过下列反应式将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。 
其中， 
R为H，或任选地被1-4个选自溴、氯、氟、碘或1-4个碳饱和烷基、不饱和烷基、卤素取代烷基、烷氧基、烷氧酰基、烯氧基、芳氧基、羧基、氨基、羟基、氰基、巯基或硝基的取代基取代； 
R’为H或羟基保护基，所述羟基保护基通常指一步或多步反应中具有保护羟基功能的官能团，可为选自取代甲酰基、取代乙酰基、取代丙酰基、取代丁酰基、取代苯甲酰基、取代苯乙酰基、取代苯丙酰基、取代苯丁酰基、取代氨基甲酰基、对甲苯磺酰基、新戊酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、叠氮甲基、氰甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、环丙基甲基、炔丙基、异丙基、环己基、叔丁基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲氧基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、亚甲基缩醛、二苯亚甲基缩酮、二甲亚甲基缩酮、环己亚基缩酮； 
n＝1-5个饱和或不饱和碳链。 
以上合成路线中，当n＝2或4时，以取代苯甲醛或肉桂醛为原料，在碱催化下与丙酮反应生成α，β-不饱和取代苯乙(丁)基甲基酮1a-1e(1g)，随后，在10％Pd/C催化氢化作用下生成饱和的取代苯乙(丁)基甲基酮2a-2e(2g)，再与3，4-二羟基苯甲醛在吡咯烷催化下反应生成带有酚羟基的反式α，β-不饱和酮3a-3e(3g)，最后，以吡啶为催化剂，与酸酐或酰氯反应生成酚羟基被保护的反式目标产物4a-4e(4g)；当n＝3时，以氯丙酮为起始原料，首先与三苯基膦在加热回流条件下反应生成膦盐，再用10％的碳酸钠水溶液处理获得wittig试剂，wittig试剂与苯乙醛发生Wittig反应获得α，β-不饱和苯丙基甲基酮1f，随后，在10％Pd/C催化氢化作用下生成饱和的取代苯丙基甲基酮2f，再与3，4-二羟基苯甲醛在吡咯烷催化下反应生成带有酚羟基的反式α，β-不饱和酮3f，最后，以吡啶为催化剂，与酸酐或酰氯反应生成酚羟基被保护的反式目标产物4f。 
另一方面，本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种通式I类化合物或其光学异构体或其药学上可接受的盐以及药用载体或赋形剂。 
本发明化合物的药物组合物可采用下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心内室、胸骨内或静脉内给药方 式。本发明的药物组合物可单独给药也可与其它神经保护药物联合用药。被治疗动物包括哺乳动物、爬行动物、甲壳动物、两栖类、鱼类、家禽类。主要范围为哺乳动物特别是人。 
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体可包括填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂。填充剂可包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素。润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氧化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉。崩解剂可包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂。粘合剂可包括但不限于羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、纤维素及其衍生物。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬乳液制剂则是将活性成分与适宜的悬浮剂混合使用，悬浮剂可包括但不限于润湿剂、絮凝剂、反絮凝剂。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。 
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼镜、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明的化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下： 
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用的载体为等渗的具有一定PH的无菌盐水，其中可加入也可不加入防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏形式如凡士林膏。 
当皮肤局部使用时，本发明化合物可制成适当地软膏、洗剂或霜制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、自凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。 
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮或无菌注射溶液。其中，可使用的载体或溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。 
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速度、病症的严重程度，具体剂量和使用方法由主治医师根据患者的具体病情判断。 
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。如无特殊说明，下述实施例中“减压旋干溶剂”一般指“水泵减压条件下用旋转蒸发仪蒸干溶剂”。 
实施例1： 
1-苯基丁-1-烯-3-酮的制备(化合物1a) 
向5ml10％NaOH的水溶液中加入5ml丙酮后慢慢滴加苯甲醛(5.30g，0.05mol)的丙酮溶液(10ml)，控制反应温度不超过30℃，约1h滴完，继续反应3h，TLC检测反应完全。反应液用10％HCl中和至PH＝7，减压旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，合并酯层，用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得目标化合物1a，浅黄色结晶6.0g，产率82.5％。m.p.39-41℃。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.46(d，.J＝16.2Hz，1H，C2-H)，7.14-7.30(m，5H，Ar-H)，6.61(d，J＝16.2Hz，1H，C1-H)，2.30(s，3H，CH3) 
1-(3-氯苯基)-丁-1-烯-3-酮的制备(化合物1b) 
向55ml 1M K2CO3的水溶液中加入40ml丙酮后慢慢滴加3-氯苯甲醛(7.05g，50mmol)的丙酮溶液(10ml)，控制反应温度不超过30℃，约1h滴完，继续反应过夜，TLC检测反应完全。反应液用10％HCl中和至PH＝7，减压旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，合并酯层，用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得目标化合物1b，黄色液体8.0g，产率88.3％。 
1-(3，4-二羟基苯基)-丁-1-烯-3-酮的制备(化合物1c) 
将3，4-二羟基苯甲醛(1.38g，10mmol)溶解在丙酮(15ml)和乙腈(30ml)混合溶剂中，加入催化量的吡咯烷和醋酸，加入分子筛，避光加热回流3h，待冷却后，减压旋干溶剂，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得目标产物1c，产率55.3％，m.p.173-174℃。 
1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-丁-1-烯-3-酮的制备(化合物1d) 
使用如上化合物1a的合成方法，以3-甲氧基-4-羟基苯甲醛为反应物得到化合物1d，黄色固体4.20g，产率83.7％，m.p.133-134℃。 
1-(3，4-二甲氧基苯基)-丁-1-烯-3-酮(化合物1e) 
使用如上化合物1a的合成方法，以3，4-二甲氧基苯甲醛为反应物得得到白色绵花状固体1e，产率70.6％，m.p.85-86℃。 
5-苯基戊-3-烯-2酮(化合物1f) 
将氯丙酮(6.5g，70.3mmol)的氯仿溶液滴加到三苯基磷(20g，76.3mmol)的氯仿溶液中，加热回流50min，冷却后滴加到600ml无水乙醚中，析出白色固体，过滤，干燥得到白色固体，接着将其加入到10％的碳酸钠溶液中，搅拌过夜后过滤反应液得到三苯基磷丙酮。接着将三苯基磷丙酮(1.03g，2.5mmol)和苯乙醛(300mg，2.5mmol)溶解在THF中，常温搅拌反应6h，TLC检测反应完全。减压旋干溶剂，加入少量水，乙酸乙酯萃取，合并酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到目标化合物无色液体1f，总产率50.4％。 
1-苯基己-1，3-二烯-5-酮(化合物1g) 
使用如上化合物1a的合成方法，以肉桂醛为反应物得到白色固体1g，收率76.3％，m.p.67-69℃。 
实施例2： 
4-苯基丁-2-酮的制备(化合物2a) 
将1a(0.29g，2.0mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入10％Pb/C(30mg)，在氢气氛围中反应12h，TLC检测反应完全，用硅藻士过滤，滤液减压旋干，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到目标化合物无色液体2a，产率90.0％。 
4-(3-氯苯基)-丁-2-酮的制备(2b) 
使用如上化合物2a的合成方法，以1-(3-氯苯基)-丁-1-烯-3-酮为反应物得到2b，收率89.3％。 
4-(3，4-二羟基苯基)-丁-2-酮的制备(2c) 
使用如上化合物2a的合成方法，以1-(3，4-二羟基苯基)-丁-1-烯-3-酮为反应物得到2c，收率85.7％，m.p.85-86℃。 
4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-丁-2-酮的制备(2d) 
使用如上化合物2a的合成方法，以1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-丁-1-烯-3-酮为反应物得到2d，收率88.6％。 
4-(3，4-二甲氧基苯基)-丁-2-酮的制备(2e) 
使用如上化合物2a的合成方法，以1-(3，4-二甲氧基苯基)-丁-1-烯-3-酮为反应物得到2e，收率92.4％，m.p.54-56℃。 
5-苯基戊-2酮的制备(2f) 
使用如上化合物2a的合成方法，以5-苯基戊-3-烯2酮为反应物得到无色液体2f，收率90.0％。 
6-苯基己-2-酮的制备(2g) 
使用如上化合物2a的合成方法，以1-苯基己-1，3-二烯-5-酮为反应物得到无色液体2g，收率93.2％。 
实施例3： 
E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-苯基-戊-1-烯-3-酮的制备(3a) 
将4-苯基丁-2-酮(0.45g，3mmol)和催化量的吡咯烷、醋酸加入到四氢呋喃(30ml)溶剂中搅拌， 慢慢滴加3，4-二羟基苯甲醛(0.38g，3mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，1h滴完，室温避光搅拌反应，TLC检测反应完全，减压旋干溶剂，加入少量的水，用乙酸乙酯萃取，合并酯层，用饱和的食盐水和饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到目标化合物黄色固体3a，0.37g，收率55.5％，m.p.153-155℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.37(s，2H，2×OH)，7.49(d，J＝16.2Hz，1H，C2-H)，6.75-7.84(m，8H，Ar-H)，6.53(d，J＝16.2Hz，1H，C1-H)，2.98(t，J＝15.0Hz，2H，CH2CO)，2.86(t，J＝15.0Hz，2H，CH2) 
E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3-氯苯基)-戊-1-烯-3-酮的制备(3b) 
使用如上化合物3a的合成方法，以4-(3-氯苯基)-丁-2-酮为反应物得到黄色固体3b，收率63.1％，m.p.127-129℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40(s，2H，2×OH)，7.49(d，J＝16.2Hz，1H，C2-H)，6.76-7.35(m，7H，Ar-H)，6.58(d，J＝16.2Hz，1H，C1-H)，3.00(t，J＝13.2Hz，2H，CH2CO)，2.87(t，J＝13.2Hz，2H，CH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：198.6，148.5，145.6，144.1，143.2，132.9，130.1，128.3，127.2，125.8，122.9，121.7，115.8，114.8，30.7，29.7，29.2.HR-MS(ESI+)m/z：303.07825[M+H]+.Found：303.07831[M+H]+
E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-1-烯-3-酮的制备(3c) 
使用如上化合物3a的合成方法，以4-(3，4-二羟基苯基)-丁-2-酮为反应物得到黄色固体3c，收率56.8％，m.p.148-150℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.59(s，1H，OH)，9.14(s，1H，OH)，8.64(s，2H，2×OH)，7.44(d，J＝16.2Hz，1H，C2-H)，6.45-7.06(m，6H，Ar-H)，6.56(d，J＝16.2Hz，1H，C1-H)，2.87(t，J＝14.7Hz，2H，CH2CO)，2.67(t，J＝14.7Hz，2H，CH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：199.4，148.9，146.0，145.4，143.7，143.3，132.6，126.3，123.5，122.1，119.3，116.2，115.8，155.3，42.1，29.6.HR-MS(ESI+)m/z：301.10705[M+H]+.，Found：301.10701[M+H]+
E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-戊-1-烯-3-酮的制备(3d) 
使用如上化合物3a的合成方法，以4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-丁-2-酮为反应物得到黄色固体3d，收率67.4％，m.p.197-198℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.03(s，3H，3×OH)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H，C2-H)，6.64-7.84(m，6H，Ar-H)，6.61(d，J＝15.6Hz，1H，C1-H)，3.74(s，3H，OMe)，2.93(t，J＝14.7Hz，2H，CH2CO)，2.76(t，J＝14.7Hz，2H，CH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：199.1，148.5，147.4，145.6，144.6，143.0，132.1，125.9，123.1，121.7，120.4，115.8，115.3，114.8，112.6，55.6，41.7，29.5.MS(ESI+)：[M+H]+m/z315，0，[M+Na]+m/z337.0. 
E-1-(3，-二羟基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮的制备(3e) 
使用如上化合物3a的合成方法，以4-(3，4-二甲氧基苯基)丁-2-酮为反应物得到白色固体3e，收率58.0％，m.p.152-154℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.35(s，2H，2×OH)，7.45(d，J＝15.9Hz，1H，C2-H)，6.72-7.30(m，6H，Ar-H)，6.57(d，J＝15.9Hz，1H，C1-H)，4.04(s，3H，CH2CH2-p-Ar-OMe)，4.02(s，3H，CH2CH2-m-Ar-OMe)，2.95(t，J＝15.0Hz，2H，CH2CO)，2.81(t，J＝15.0Hz，2H，CH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：198.9，148.6，148.4，145.6，142.9，133.8，125.8，121.6，120.0，115.8，114.8，112.9，111.9，109.1，108.3，55.5，55.4，41.5，29.4 
E-1-(3，4-二羟基苯基)-6-苯基己-1-烯-3-酮的制备(3f) 
使用如上化合物3a的合成方法，以5-苯基戊-2酮为反应物得到白色固体3f，收率55.3％，m.p.145-146℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.51(s，2H，2×OH)，7.42(d，J＝16.5Hz，1H，C2-H)，6.77-7.29(m，8H，Ar-H)，6.57(d，J＝16.5Hz，1H，C1-H)，2.59(m，4H，CH 2 CH2 CH 2)，1.83(m，2H，CH2 CH 2 CH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：199.9，148.9，146.0，143.2，142.3，128.8，126.3，126.2，123.5，122.0，116.2，115.3，35.0，26.3 
E-1-(3，4-二羟基苯基)-7-苯基-庚-1-烯-3-酮的制备(3g) 
使用如上化合物3a的合成方法，以6-苯基己-2-酮为反应物得到浅黄色固体3g，收率75.8％，m.p.109-111℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.36(s，2H，2×OH)，7.43(d，J＝15.9Hz，1H，C2-H)，6.75-7.30(m，8H，Ar-H)，6.54(d，J＝15.9Hz，1H，C1-H)，2.66(t，J＝12.9Hz，2H，CH2CO)，2.60(t， J＝12.9Hz，2H，CH 2 -Ar)，3.78(m，4H，CH2 CH 2 CH 2 CH2) 
实施例4： 
E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-苯基-戊-1-烯-3-酮的制备(4a) 
将化合物3a(0.18g，0.67mmol)溶解在醋酸酐(3ml)溶剂中，加入无水吡啶(0.11ml，1.34mmol)，常温搅拌5min，TLC检测反应完全，将反应液滴加到冰水中，乙酸乙酯萃取，合并酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到白色棉花状固体4a，0.22mg，产率92.5％，m.p.102-104℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.47(d，J＝16.2Hz，1H，C2-H)，7.21-7.41(m，8H，Ar-H)，6.66(d，J＝16.2Hz，1H，C1-H)，2.99(s，4H，CH2CH2)，2.31(s，6H，2×OAc).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：198.9，168.2，168.0，143.6，142.4，141.0，140.7，133.3，128.5，128.4，126.9，126.6，126.1，124.0，122.8，86.0，42.7，30.0，20.6.HR-MS(ESI+)m/z：353.13835[M+H]+.Found：353.13883[M+H]+
E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3-氯苯基)-戊-1-烯-3-酮的制备(4b) 
使用如上化合物4a的合成方法，以1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3-氯苯基)-戊-1-烯-3-酮为反应物得到浅粉色固体4b，收率90.3％，m.p.77-78℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.63(d，J＝16.5Hz，1H，C2-H)，7.23-7.67(m，7H，Ar-H)，6.89(d，J＝16.5Hz，1H，C1-H)，3.03(t，J＝14.7Hz，2H，CH2CO)，2.87(t，J＝14.7Hz，2H，CH2)，2.28(s，6H，2×OAc).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：198.3，168.1，143.1，142.5，140.8，140.7，134.2，133.3，129.8，128.5，128.4，126.8，126.6，126.4，126.2，124.0，122.9，42.2，29.6，20.6.HR-MS(ESI+)m/z：387.09938[M+H]+.Found：387.10029[M+H]+
E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3，4-二乙酰氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮的制备(4c) 
使用如上化合物4a的合成方法，以1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-1-烯-3-酮为反应物得到浅黄色固体4c，收率95.2％，m.p.91-92℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.47(d，J＝16.2Hz，1H，C2-H)，7.06-7.42(m，6H，Ar-H)，6.65(d，J＝16.2Hz，1H，C1-H)，2.98(s，4H，CH2CH2)，2.31(s，3H，CH＝CH-p-Ar-OMe)，2.30(s，3H，CH＝CH-m-Ar-OMe)，2.29(s，3H，CH2CH2-p-Ar-OMe)，2.28(s，3H，CH2CH2-m-Ar-OMe).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：200.1，169.8，169.7，169.5，146.2，146.0，143.3，142.0，136.7，132.4，126.3，125.2，123.6，121.6，119.4，118.3，45.1，32.5，20.3，20.2，20.1.HR-MS(ESI+)m/z：469.14931[M+H]+.Found：469.14965[M+H]+，486.17679[M+NH3]+
E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮的制备(4d) 
使用如上化合物4a的合成方法，以1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-戊-1-烯-3-酮为反应物得到白色固体4d，收率91.9％，m.p.87-89℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.48(d，J＝16.2Hz，1H，C2-H)，6.78-7.43(m，6H，Ar-H)，6.67(d，J＝16.2Hz，1H，C1-H)，3.83(s，3H，OMe)，2.31(s，9H，3×OAc). 13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：198.7，169.2，168.1，167.9，150.8，143.6，142.4，140.7，140.1，137.9，133.3，126.8，126.6，123.9，122.8，122.6，120.3，112.6，55.8，55.7，42.7，29.9，20.6. 
E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮的制备(4e) 
使用如上化合物4a的合成方法，以1-(3，-二羟基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮为反应物得到浅黄色固体4e，收率92.2％，m.p.85-86℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.48(d，J＝15.9Hz，1H，C2-H)，6.76-7.41(m，6H，Ar-H)，6.67(d，J＝15.9Hz，1H，C1-H)，3.88(s，3H，CH2CH2-p-Ar-OMe)，3.86(s，3H，CH2CH2-m-Ar-OMe)，2.31(s，3H，2×OAc).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：199.0，167.9，147.3，143.6，142.4，140.6，133.6，126.9，126.6，123.9，122.8，120.1，111.7，111.2，61.8，55.9，55.8，42.9，30.9，29.7，20.6， 
E-1-(3，4-二乙酰氧苯基)-6-苯基己-1-烯-3-酮的制备(4f) 
使用如上化合物4a的合成方法，以1-(3，4-二羟基苯基)-6-苯基己-1-烯-3-酮为反应物得到白色固体4f，收率91.5％，m.p.102-103℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.42(d，J＝16.5Hz，1H，C2-H)，7.20-7.41(m，8H，Ar-H)，6.64(d，J＝16.5Hz，1H，C1-H)，2.65(m，4H，CH 2CH2 CH 2)，2.31(s，6H，2×OAc)，2.01(m，2H，CH2 CH 2 CH2).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：199.7，168.1，143.5，142.4，141.5，140.4，133.4，128.5，126.9，125.9，123.9，122.8，40.2，35.1，25.6，20.6.HR-MS(ESI)m/z：367.15400[M+H].Found： 367.15465[M+H]+
E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-7-苯基-庚-1-烯-3-酮的制备(4g) 
使用如上化合物4a的合成方法，以1-(3，4-二羟基苯基)-7-苯基-庚-1-烯-3-酮为反应物得到白色固体4g，收率90.5％，m.p.73-75℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.46(d，J＝16.5Hz，1H，C2-H)，7.17-7.40(m，8H，Ar-H)，6.65(d，J＝16.5Hz，1H，C1-H)，2.66(s，4H，CH 2 CH2CH2 CH 2 )，2.31(s，6H，2×OAc)，1.70(s，4H，CH2 CH 2 CH 2 CH2).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：199.8，168.0，167.9，143.5，142.4，142.1，140.3，133.4，128.3，128.3，126.9，126.6，125.7，123.9，122.7，40.9，35.7，30.9，30.9，23.8，20.6.HR-MS(ESI+)m/z：381.16965[M+H]+.Found：381.16999[M+H]+
实施例5： 
对所合成通式I类化合物进行体外清除自由基(DPPH)能力评价 
一实验原理 
1，1-二苯基-2-苦肼基(1，1-diphenyl-2-picryhydrazyl，DPPH))是一种稳定的以氮为中心的自由基，当DPPH溶液中加入自由基清除剂时，其孤对电子被配对时，吸收消失或减弱，导致溶液颜色变浅，其变化程度与自由基清除程度呈线性关系。 
二实验方法 
将DPPH配成0.1mM/L的乙醇溶液；将化合物原液稀释为不同浓度乙醇溶液。分别取100μl不同浓度的化合物溶液于96孔板内，加入100μl/孔DPPH溶液，避光震荡30min后，于波长517nm测定OD值。每个化合物设定5-6个浓度，每个浓度平行3-4个孔，重复实验3次。 
化合物的自由基清除率如表1所示。 
三实验结果(见表1) 
表1化合物的DPPH自由基清除率(％) 
由上表结果可以看出，通式I类化合物3a-3g具有明显清除自由基的能力，且清除自由基能力强于CAPE。 
实施例6： 
对所合成通式I类化合物进行抑制NO生成细胞模型活性评价 
一实验原理 
小胶质细胞是存在于中枢神经系统的具有免疫活性的巨噬样细胞。小胶质细胞的过度激活导致分泌多种生物活性因子，如一氧化氮和诱导型一氧化氮合酶、白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、环氧化酶2和前列腺素以及活性氧等，这些因子对神经元产生强烈的毒性作用。脂多糖LPS可以激活小胶质细胞释放一氧化氮等毒性因子，通过一氧化氮检测试剂盒可以检测一氧化氮的释放量。抑制NO生成的细胞模型可用于筛选神经保护类药物。 
二实验方法 
(1)将细胞接种于96孔板内(3*104个细胞/100μL)，在37℃，5％CO2和95％空气环境的孵箱内孵育 1天； 
(2)每块96孔板设置空白对照组、LPS组和给药组，给药组分别加入终浓度为2.5μM/L，5μM/L，10μM/L，20μM/L，40μM/L的化合物溶液，每个浓度平行8个孔，置于孵箱中孵育3h； 
(3)LPS组和给药组分别加入终浓度为100nM/L的LPS溶液，置于孵箱中孵育24h； 
(4)取上清置于新96孔板中，加入一氧化氮试剂盒试剂，室温避光放置5min； 
(5)选择波长540nm测定OD值。 
三实验结果(见表2) 
化合物编号 IC50值(μM/L)
CAPE 6.41
Ac-CAPE 7.22
3a 10.28
3b 10.27
3d 6.36
3e 14.46
3f 5.40
3g 6.33
4a 10.84
4b 8.32
4d 5.58
4e 12.82
4f 5.49
4g 4.76
表2 化合物抑制NO生成的IC50值 
由上表结果可以看出，通式I类化合物3a-4g具有较强抑制一氧化氮生成的活性，其中3g，4d，4f和4g活性强于CAPE和Ac-CAPE(CAPE的两个酚羟基被乙酰基保护的化合物)。 
通过实施例5和6可以看出，通式I类化合物具有清除自由基和抑制一氧化氮生成等神经保护作用，且部分化合物活性大于咖啡酸苯乙酯(CAPE)。 
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。 

Claims (8)

1.通式I化合物 
通式I 
其中， 
R为H，或任选地被1-4个选自溴、氯、氟、碘或1-4个碳的饱和烷基、不饱和烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧酰基、烯氧基、芳氧基、羧基、氨基、羟基、氰基、巯基或硝基的取代基取代； 
R’为H或羟基保护基，所述羟基保护基通常指一步或多步反应中具有保护羟基功能的官能团，可为选自取代甲酰基、取代乙酰基、取代丙酰基、取代丁酰基、取代苯甲酰基、取代苯乙酰基、取代苯丙酰基、取代苯丁酰基、取代氨基甲酰基、对甲苯磺酰基、新戊酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、叠氮甲基、氰甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、环丙基甲基、炔丙基、异丙基、环己基、叔丁基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲氧基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、亚甲基缩醛、二苯亚甲基缩酮、二甲亚甲基缩酮、环己亚基缩酮； 
n＝1-5个饱和碳链或不饱和碳链。 
2.权利要求1所述的通式I化合物，其具体化合物为：E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-苯基-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3-氯苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-6-苯基己-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-7-苯基-庚-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-苯基-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3-氯苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3，4-二乙酰氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧苯基)-6-苯基己-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-7-苯基-庚-1-烯-3-酮。 
3.合成权利要求1和2所述的化合物可按照以下合成路线制备，通过下列反应式将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容； 
4.权利要求3所述的制备方法，当n＝2或4时，以取代苯甲醛或肉桂醛为原料，在碱催化下与丙酮反应生成α，β-不饱和取代苯乙(丁)基甲基酮1a-1e(1g)，随后，经催化氢化反应生成饱和的取代苯乙(丁)基甲基酮2a-2e(2g)，再与3，4-二羟基苯甲醛在催化剂催化下反应生成带有酚羟基的反式α，β-不饱和酮3a-3e(3g)，最后，以碱为催化剂，与酸酐或酰氯反应生成酚羟基被保护的反式目标产物4a-4e(4g)；当n＝3时，以氯丙酮为起始原料，首先与三苯基膦在加热回流条件下反应生成膦盐，再用碱液处理获得wittig试剂，wittig试剂与苯乙醛发生Wittig反应获得α，β-不饱和苯丙基甲基酮1f，随后，经催化氢化反应生成饱和的取代苯丙基甲基酮2f，再与3，4-二羟基苯甲醛在催化剂催化下反应生成带有酚羟基的反式α，β-不饱和酮3f，最后，以碱为催化剂，与酸酐或酰氯反应生成酚羟基被保护的反式目标产物4f。 
5.权利要求4所述的制备方法，催化氢化反应所使用的催化剂为含Pt、Pd、Rh、Ru的贵金属催化剂，优选为10％Pd/C；与3，4-二羟基苯甲醛发生的缩合反应所使用的催化剂为弱酸和弱碱或氨基酸，优选为吡咯烷和醋酸；酚羟基的酰化反应所使用的催化剂为碱，优选为吡啶；合成wittig试剂所使用的碱液优选为Na2CO3水溶液。 
6.药物组合物，其含有权利要求1-3中任一项所述的化合物以及至少一种可药用载体。 
7.权利要求1-3所述化合物在制备神经保护剂药物中的用途。 
8.权利要求7所述的用途，其中所述神经保护药物为用于治疗阿兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、小脑萎缩症、不同类型脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、原发性侧索硬化的药物。 
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