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CN1039028A - 新型化合物的制备方法 - Google Patents

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CN1039028A
CN1039028A CN89104514A CN89104514A CN1039028A CN 1039028 A CN1039028 A CN 1039028A CN 89104514 A CN89104514 A CN 89104514A CN 89104514 A CN89104514 A CN 89104514A CN 1039028 A CN1039028 A CN 1039028A
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CN
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cha
ala
carbon atom
ape
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CN89104514A
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English (en)
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简·奥利·卡尔逊
艾力克·摩根·赫曼·索特尔
罗尔夫·克里斯特·韦斯特隆
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Hassle AB
Original Assignee
Hassle AB
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Abstract

本发明介绍了对血管紧张肽原酶具有抑制作用的式I化合物、制备方法、该类化合物的药物制剂以及用其治疗心脏病的方法。

Description

血管紧张肽原酶是一种由肾脏释放到血液中的天然蛋白水解酶，已知其作用是将循环血管紧张肽原分裂为下列结构的十肽血管紧张肽Ⅰ：
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
再由血管紧张肽转化酶（ACE）分裂，形成八肽血管紧张肽Ⅱ：
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
该肽是一种已知最有效的血压升压剂，其在这方面的生物活性部份是由于血管调节作用，部份是醛固酮中介抗利尿和排盐抑制作用。
直至最近为止，通过血管紧张肽原酶和血管紧张肽原体系力求防治高血压，主要是抑制ACE。尽管该原理业已证明在临床上是可以应用的，但是ACE的非特异性已经成为具有不同副作用的理由。由于血管紧张肽原酶对血管紧张肽原具有很高的特异性，所以该酶的抑制剂在防治各种类型的高血压方面能够证明它的优越性。
最早致力于制备血管紧张肽原酶抑制剂主要目标是制备简单的底物类似物。Haber等通过改变氨基酸的顺序成功地提高了它们的效力。用不可分裂的单位取代抑制剂中易分裂的二肽单位也已获得了进一步的效果，例如Stanine（Boger    et    al.Nature，303，81（1983））或不同的等配物（Szelke    et    al.Nature，299，555（1982））。这类化合物已证明非常有效，但作用期短，主要是肽的蛋白水解不稳定，因此最近这方面的许多工作都集中在制备含有少量可能易于裂解的肽键的小抑制剂。关于这方面最近发表的一些出版物可参阅Matsuda    et    al.Chem.Lett.1041（1985），Plattner    et    al，191th    ACS-meeting，New    York，（1986），Hanson    et    al，Biochem.Biophys.Res.Comm.132，155（1985）和Toda    et    al，Eur.J.Pharm.129，393（1986）。关于短抑制剂的近期专利申请包括：EP    186977（Sankyo），EP    190891（Kissei），EP    172346（Abbott），EP    189203（Abbott），EP    172347（Abbott）和EP    181110（Kissei）。
定义和缩略符号：
定义：
除另有说明外，下列定义适用于本发明的说明书和权利要求书。
1.“氨基酸”包括天然和非天然来源的氨基酸。
2.所有氨基酸可以是L或D两种构型，但以L构型为佳，除另有说明者例外。
3.所有非对称中心可以是R或S构型，除非另有说明。
4.羧酸和氨基酸应视为相应的酰基残基，除非从文中明显可看出也包括游离酸。
5.“芳基”意指碳环或杂环的芳环，并且包括苯基，噻吩基，吡啶基和萘基。芳基的碳原子数包括存在的环杂原子。
缩略符号：
Dba＝二苄基乙酸
Agl＝烯丙甘氨酸
Cha＝环己基丙氨酸
Ala＝丙氨酸
Ape＝2-氨基戊酸（＝Nva）
Dnma＝二（萘基甲基）乙酸
His＝组氨酸
Dtma＝二（2-噻吩基甲基）乙酸
Cpg＝环戊基甘氨酸
Cpra＝环丙基丙氨酸
Bnma＝苄基（1-萘基甲基）乙酸
Cya＝氰基丙氨酸
Dpa＝二苯基乙酸
Dpp＝3，3-二苯基丙酸
Dcma＝二（环己基甲基）乙酸
Tal＝2-噻吩基丙氨酸
Phg＝苯基甘氨酸
Val＝缬氨酸
Dbc＝二苄基氨基甲酸
Fape＝5，5，5-三氟-2-氨基丙酸
Bcma＝苄基（环己基甲基）乙酸
Dba（2，3，2′，3′-Cl）＝二（2，3-二氯苄基）乙酸
Dba（2，3，2′，3′-Me）＝二（2，3-二甲基苄基）乙酸
Dba（4，4′-OH）＝二（4-羟苄基）乙酸
Dba（4-OH）＝苄基（4-羟苄基）乙酸
Dba（4，4′-OMe）＝二（4-甲氧基苄基）乙酸
Dba（4，4′-NO2）＝二（4-硝基苄基）乙酸
Dba（4，4′-Cl）＝二（4-氯苄基）乙酸
Dpea＝二（苯基乙基）乙酸
Leu＝亮氨酸
Gly＝甘氨酸
Bpma＝苄基（4-吡啶基甲基）乙酸
Ips＝O-异丙基丝氨酸
〔OH〕＝CH（OH）-CH2
〔R〕＝CH2
Boc＝叔丁氧基羰基
本发明涉及新型短血管紧张肽原酶抑制剂及其合成方法、含有该化合物作为活性成分的药物组合物，以及该化合物在作为治疗高血压、充血性心力衰竭和其他心血管病药物上的应用。
业已发现通式Ⅰ的化合物具有血管紧张肽原酶的抑制作用，因此除了国际专利申请No.PCT/SE87/00633（公开号：WO88/05049）中公开的化合物外，尤其是下式化合物
Figure 891045147_IMG4
即通式Ⅰ中A＝Dba（即P＝O，X＝CH，n＝0＝1，Z＝W＝无，R6＝R7＝苯基），R1＝H，R2＝丙基，R3＝环己基甲基，R4＝甲基，q＝2，R5＝-CH（CH3）2的化合物外，本申请的化合物或其在生理上可接受的盐和旋光异构体均属此范围。
通式Ⅰ的化合物如下：
R1＝H;1-3个碳原子的低级烷基
R2＝可任意被低级烷氧基、氰基、氟、低级硫烷基取代的含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基或链烯基;3-7个碳原子的环烷基;6-10个碳原子的芳基;4-9个碳原子的环烷基烷基;7-11个碳原子的芳烷基
R3＝3-6个碳原子的直链或支链低级烷基;4-11个碳原子的环烷基烷基;7-11个碳原子的芳烷基
R4＝H;1-5个碳原子的直链或支链低级烷基
R5＝1-5个碳原子的直链或支链低级烷基;3-7个碳原子的环烷基：6-10个碳原子的芳基;7-11个碳原子的芳烷基：4-8个碳原子的环烷基烷基
q＝0-2
o＝0-2
p＝0-2
n＝0-2
x＝CH;N
Z＝O;CH（R8）;无
W＝O;CH（R8）;无
R6＝1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;3-7个碳原子的环烷基;6-10个碳原子的芳基，或可被选自囟素（如F，Cl）、1-3个碳原子的低级烷氧基（如甲氧基）、硝基、羟基、1-3个碳原子的低级烷基（如甲基）和氰基的1-3个取代基所取代
R7＝定义同R6
R8＝1-3个碳原子的低级烷基。
式Ⅰ化合物可以单独或结合使用于治疗高血压、充血性心力衰竭和其他心血管病，包括式Ⅰ的血管紧张肽原酶抑制剂以及结合1种或多种治疗心血管药，包括选自：利尿剂，例如氨氯吡脒，丁苯氧酸，氯噻酮，利尿磺胺，gendroflumethiazide，双氢氯噻嗪和安体舒通;
α-肾上腺素能阻断剂，哌唑嗪;
β-肾上腺素能阻断剂，例如氨酰心安，倍美多心安，甲氧乙心安，心得静，心得安和噻吗心安;
α-和β-肾上腺素能阻断剂，例如柳胺苄心安;
CNS剂，例如可乐宁和甲基多巴;
血管扩张剂，例如肼苯哒嗪，二硝酸异山梨醇酯，一硝酸异山梨醇酯和硝酸甘油;
ACE抑制剂，例如captopril，enalapril，lisinopril和ramipril;
钙拮抗剂，例如amoldipine，硫氮 酮，二氯苯吡啶，硝苯吡啶，硝苯乙吡啶，维拉帕米。
最佳化合物有：
Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dnma-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH3
Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环己基
Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-苯基
Dnma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH2-苯基
Dba（2，3，2′，3′-Cl）-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环己基
Dba（4，4′-OH）-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dba（4-OH）-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dba（4，4′-Cl）-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环己基
Dtma-Cpg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dba-Cpg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
Bnma-Val-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dnma-Phg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dnma-Agl-Leu-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dba-Ape-Cha-[OH]-Gly-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dnma-Agl-Cha-[OH]-Gly-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dba-Agl-Cha-[OH]-Val-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dnma-Ape-Cha-[OH]-Val-[R]-SO2-CH（CH3）2
Bpma-Cpra-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
Dba-Cpra-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
Bpma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
本发明的另一个任务是本发明化合物的制备。即式Ⅰ的合成
Figure 891045147_IMG7
主要是先将下式部份结合成所谓的等配物
继之进行1个或2个偶合反应，然后对等配物部份可以任意插入若干操作步骤，最后获得式Ⅰ的结构。
因此，本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法，即将下式的等配物通过常规的肽合成技术偶合成适当的氨基酸，将反应得到的非对映体混合物采用常规的层析技术或重结晶技术进行分离，需要时可以分离得到旋光异构体，
Figure 891045147_IMG9
式中R3，R4，R5和q的定义同式Ⅰ。
最好是将等配物在N端与下式的氨基酸衍生物进行反应。反应是在诸如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲氧基乙烷、DMF或THF惰性溶剂中和-50至100℃温度条件下进行，直接或去保护后生成式Ⅰ化合物
Figure 891045147_IMG10
式中R1，R2和A的定义同式Ⅰ，T是用于常规肽合成的活性基团，最好选自-C（O）R10或-C（O）OR10，其中R10是直链或支链低级烷基，N-苯并三唑基，N-琥珀酰亚胺基，硝苯基或叠氮基;
或者等配物在N-端与下式的氨基酸衍生物反应。反应是在诸如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲氧基乙烷、DMF或THF的惰性溶剂中和-50至100℃温度条件下进行，然后除去保护基团R8，并在诸如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲氧基乙烷、DMF或THF的惰性溶剂中和-50至100℃温度条件下，引入保护基团A-T（其中A的定义同式Ⅰ，T的定义同上），直接或去保护后生成式Ⅰ化合物，
式中R1和R2的定义同式Ⅰ，R8是保护基团，T的定义同上。
Ⅰ等配物的合成
下式部分按下述方法制备等配物
Figure 891045147_IMG12
其中有机金属试剂2与氨基醛1以被护方式反应，得到化合物3（Z＝O或S）。
方法B
其中适合的羧酸衍生物4和脂族醛5在产生醛醇缩合反应中反应，在释放的羧酸进行库尔提斯重排后，可通过碱解裂解噁唑烷二酮6，得到所需的氨基醇3a（Z＝O，S）。
步骤2
将Z＝O转化为Z＝S并将Z＝S转化为Z＝SO或SO2。
以醚或酯的形式将氧引入，通过若干合成步骤，分别裂解醚和还原酯，得到醇7
Figure 891045147_IMG14
先将伯醇转化为离去基团，由硫置换7中的氧，得到8，然后通过8与硫醇盐反应引入硫。在酸偶合前或偶合后，将生成的硫醚氧化成亚砜10或砜11。
合成8时，必须采取一定的措施。
在这些羟基等配物中应保护仲羟基即噁唑烷二酮8a。
在必需的转化后，可以解离噁唑烷二酮，得到游离氨基醇12。
Ⅱ.等配物与氨基酸和N-端基团的偶合
可采用常规肽和酰胺合成技术进行偶合，例如将等配物与羟基苯并三唑和适当酸的琥珀酰亚胺偶合，两步分离或一步分离可择其一：
二步分离：
Figure 891045147_IMG18
Ⅲ.非对映体的分离
反应生成的非对映体可采用常规层析或重结晶技术分离。
Ⅳ.起始原料的制备
由A定义的α-，α-二取代酸可相继采用常规的丙二酸酯的烷基化、水解和脱羧方法制备。两个α-取代基不同时，生成的化合物可用作外消旋物。Dpa可通过商业途径获得，Dmca通过Dba的催化氢化获得，Dpea可由3-溴-1，5-二苯基戊烷制备相应的腈及进行水解得到。
所用氨基酸可由商业途径得到，也可采用已知方法制备。
第Ⅰ-Ⅳ中各结构式中所用符号仍保持前面给出的定义并参考以下说明：
Z＝O;S（O）n
Mt＝金属
R＝低级烷基
R9＝N-保护基团
R3＝同上
R4＝同上
R10＝当Z＝O时为O-保护基团，Z＝S（O）n时为R5
Y＝羧基或等同物
R5＝同上
V＝H2;＝O
L＝离去基团
Figure 891045147_IMG19
带或不带与氮原子连接的氨基酸残基
A＝同上
T＝活性基团
本发明的另一个任务就是提供含有本发明化合物的药物组合物。它们可以以组合物配制成诸如口服或直肠用的片剂、胶囊或剂或非经肠胃道或鼻用的无菌溶液或无菌悬浮液用于降低血压。以大约0.001～500mg的该化合物与在生理上可接受的载色剂、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂和调味剂等混合，根据药物上可接受的实际配制成单位剂量形式。在这些制剂中，活性化合物的量按给出的范围配成适当的剂量。对药物配制剂领域中的专业人员来说，作出显而易见的改变均属本发明的范围。
本发明还有一个任务是将化合物在作为治疗高血压、充血性心力衰竭或其他心血管病的药物上的应用。例如给高血压患者施用含有本发明中的一种化合物作为活性成分的组合物就能降低血压。这种药物最好是口服，但也可通过非经肠胃道、直肠、鼻等途径使用。活性成分的最佳量为0.001至500mg，最好每天1-3次。
以下实施例将详细说明本发明的原理。
实施例1：Dba-Agl-Cha-〔OH〕-Ala-〔R〕-SO2-CH（CH3）2的制备
（a）式Ⅰ的制备
Figure 891045147_IMG21
中间体Ⅱ按N.Cohen等人方法（J.Org.Chem.41，3505（1976））制备;中间体Ⅲ按J.Boger等人方法（J.Med.Chem.28，1779（1985））制备。
将结晶碘和几滴式Ⅱ中间体（0.048mol，9.9g）的无水THF（20ml）溶液加入经过搅拌的镁粉（0.057mol，1.4g）的无水THF（14ml）混合物中。将该混合物回流，在反应开始后，以保持回流的速率加入式Ⅱ溶液的剩余部分。加完后，反应混合物在回流下再搅拌1小时，冷却至0-5℃，滴入4.9g（0.019mol）式Ⅲ于35ml无水THF溶液，同时温度保持在10℃以下。反应混合物在室温下搅拌3小时后，倒入30ml氯化铵饱和溶液和30ml水中。再加120ml醚后，剧烈搅拌混合物。用2×40ml醚提取水层。有机层合并后经硫酸钠干燥，将醚蒸去。粗制品经硅胶层析和石油醚/乙酸乙酯（5∶1）洗脱，得到3.4g（46%）式Ⅰ和0.65（9%）非对映体Ⅰb。
b）式Ⅳ的制备
Figure 891045147_IMG23
将0.24g（10mmol）氢化钠（55%分散于矿物油中）加到1.5g（3.9mmol）式Ⅰ的二甲基甲酰胺（15ml）溶液中。混合物在室温下搅拌5小时后，倒入7ml氯化铵饱和溶液和7ml水中。混合物用3×30ml二氯甲烷提取。有机层合并后，经硫酸钠干燥和蒸发，得到1.1g（91%）式Ⅳ，无需进一步提纯即可用于下一步操作。
c）式Ⅴ的制备
Figure 891045147_IMG24
将1.1g式Ⅳ于6ml    HCl（4M）和6ml二噁烷的溶液在90℃水浴上加热1小时，反应混合物经蒸发后，进行硅胶层析和乙酸乙酯洗脱。
得到0.50g（56%）的式Ⅴ。另外，也可将式Ⅳ用2当量碘化三甲基硅烷的二氯甲烷溶液处理30分钟，有机相用Na2S2O3水溶液、水洗涤，再经硫酸镁干燥后得到产物。
d）式Ⅵ的制备
Figure 891045147_IMG25
将0.50g（1.9mmol）式Ⅴ和0.23g（2.2mmol）三乙胺于5ml二氯甲烷溶液冷却至0℃。加0.24g（2.1mmol）甲磺酰氯。反应混合物搅拌2小时，并用TLC控制反应。加5ml石油醚（40-60℃），滤去氯化三乙铵。溶液蒸发后，得到0.75g（100%）式Ⅵ，直接用于下一步操作。
e）式Ⅶ的制备
将由0.18g（2.3mmol）的异丙硫醇和0.11g（2.5mmol）氢化钠（55%分散于矿物油）得到的异丙基硫醇钠的无水THF（5ml）悬浮液加到0.75g（1.9mmol）式Ⅵ的无水THF（5ml）溶液中。反应混合物搅拌2小时，用TLC控制反应，再加15ml二氯甲烷和5ml水，剧烈搅拌混合物。将两层分离后，水层用5ml二氯甲烷提取。有机层合并后经硫酸钠干燥，蒸发，得到0.62g（100%）式Ⅶ，直接用于下一步操作。
f）式Ⅷ的制备
Figure 891045147_IMG27
将0.50g（1.6mmol）式Ⅶ和1.0g55%间氯过苯甲酸（3.2mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液在室温下搅拌3小时。混合物先后用50ml    NaOH（1M）和水洗涤，经硫酸钠干燥、蒸发。粗制品经硅胶闪层析和石油醚/乙酸乙酯（1/1）洗脱。得到0.43g（78%）。
g）式Ⅸ的制备
将0.43（1.2mmol）式Ⅷ和0.28g（5.0mmol）氢氧化钾的乙醇（10ml）溶液搅拌加热至100℃，过夜。反应混合物倒在水中，用二氯甲烷提取3次。有机相合并后用水洗涤，经硫酸钠干燥、蒸发。粗制品开始结晶，用于下一步操作。得到0.34g（86%）。
h）式Ⅹ的制备
Figure 891045147_IMG29
将0.66g（1.6mmol）N-环己基-N′-（2-吗啉乙基）碳化二亚胺-甲对甲苯磺酸盐（CME-CDI）加到0.29g（1.4mmol）Boc-Agl-OH和0.37g（2.7mmol）羟苯并三唑的三氯甲烷（6ml）的冰冷却混合物中，20分钟后移去冰浴，混合物搅拌3小时，蒸去溶剂。残渣溶于5ml无水二甲基甲酰胺并冷却至0℃，再加0.34g（1.1mmol）式Ⅸ溶液，然后加N-甲基吗啉将pH调至8。30分钟后移去冰浴，并将反应混合物搅拌过夜。倒入水中用乙酸乙酯提取3次。有机相合并后，用0.5M HCl洗涤2次。再用Na HCO3饱和水溶液洗涤一次，用水洗涤2次。干燥蒸发后得到结晶粗制品，无需进一步提纯即可用于下一步操作。得到0.41g（75%）。
ⅰ）式Ⅺ的制备
Figure 891045147_IMG30
按上一步所述的相同方法，由0.21g（0.87mmol）Dba，0.24g（1.7mmol）羟苯并三唑和0.42g（0.99mmol）CME-CDI的二氯甲烷（10ml）溶液制备二苄基乙酸的羟苯并三唑酯。将0.41g（0.79mmol）式Ⅹ化合物溶于1.8ml二氯甲烷和0.60ml三氟乙酸的混合物中，1.5小时后，混合物经蒸发再溶于5ml无水二甲基甲酰胺，然后在0℃下将其加到羟苯并三唑酯的无水二甲基甲酰胺（5ml）溶液中。再加N-甲基吗啉将pH调至8，然后在室温下将反应混合物搅拌3天。采用上一操作步骤处理下去，粗制品用石油醚/乙酯（1/1）进行闪层析提纯，得到0.31g（61%）。
实施例2-46（见表1和2）
采用实施例1所说的相似方法制备这些化合物。
实施例47：注射液
由下列成分制备注射液：
血管紧张肽原酶抑制剂    1g
乙醇（99.5%）    100ml
聚乙二醇400    400ml
注射用水    加至1000ml
将活性组份溶于乙醇/聚乙二醇混合物中，水加至最终体积，然后用0.2μm无菌滤器过滤注射液，按无菌操作装入5ml的无菌安瓿瓶中。
实施例48：注射液
由下列成分制备注射液：
血管紧张肽原酶抑制剂    1g
氯化钠    9g
P-羟基苯甲酸甲酯    0.5g
P-羟基苯甲酸丙酯    0.2g
注射用水    加至1000ml
将活性组份、氯化钠和防腐剂溶于水中，然后加水至1000ml，用0.2μm无菌滤器过滤注射液，按无菌操作装入5ml无菌安瓿瓶中。
实施例49：鼻用溶液
由下列成分制备溶液：
血管紧张肽原酶抑制剂    10g
甘油    200g
P-羟基苯甲酸甲酯    1g
P-羟基苯甲酸丙酯    0.2g
注射用水    加至1000ml
将活性组份和防腐剂溶于甘油和水中，加水至1000ml，然后将溶液装入无菌聚乙烯容器中。
实施例50：口服片剂
由下列成分制成1000片片剂：
血管紧张肽原酶抑制剂    10g
乳糖    100g
聚乙烯吡咯烷酮    20g
微晶纤维素    20g
硬脂酸镁    2g
将活性组份和乳糖与聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合，混合物干燥后磨成颗粒状，先后混入微晶纤维素和硬脂酸镁。在压片机中将该混合物压制成1000片片剂，每片含活性组份10mg。
实施例51：口服胶囊
将下列成分的混合物装入明胶胶囊：
血管紧张肽原酶抑制剂    10mg
硬脂酸镁    2mg
乳糖    188mg
生物数据
通过人体外血管紧张肽原酶/血管紧张肽原反应，测定作为血管紧张肽原酶抑制剂的本发明化合物的药效。测定的方法根据Ikeda等人介绍的方法（J.Clin.Endocrinal.Metab.，54，423（1982））和放射免疫测定法，通过血管紧张肽原酶在人血浆库中测定由血管紧张肽原释放出来的血管紧张肽Ⅰ的量。
将本发明化合物溶于0.1M乙酸（10微升）中，然后将其加到含有EDTA和0.6M柠檬酸缓冲液（20微升）的人血浆中（200微升）。在37℃下培养60分钟后，加入含有0.5mg/ml抑肽素A的125Ⅰ标记血管紧张肽Ⅰ和抗体球形体。生成的混合物在室温下培养3小时后，加入2ml蒸馏水，用吸液管吸去液体，用γ烁闪技术测定球形体的放射性。
表1给出各化合物的药效，每个数据至少有4个试验的平均值，并且用pIC50表示，即产生50%抑制所需要的摩尔浓度的负对数。
表1：实施例总览
实施例编号 pIC50
1.Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)28.8
2.Dnma-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)28.2
3.Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-CO2-CH37.8
4.Dnma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH2CH(CH3)27.1
5.Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环已基 8.5
6.Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-苯基 7.9
7.Dnma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH2-苯基 7.5
8.Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH2-环已基
9.Dba(2,3,2′,3′-Cl)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环已基 7.4
10.Dba(2,3,2′,3′-Me)-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环已基 7.8
11.Dba(4,4′-OH)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)27.4
12.Dba-His-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)26.7
13.Dba(4-OH)Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2* 8.0
14.Dba(4,4′-OMe)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环已基 6.6
15.Dba(4,4′-OMe)-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH2-苯基 6.2
16.Dba(4,4′-NO2)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH2-苯基 5.9
17.Dba(4,4′-NO2)-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环已基 6.7
实施例编号 pIC50
18.Dba（4，4′-Cl）-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环己基 7.1
19.Dtma-Cpg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）27.4
20.Dba-Cpg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）27.3
21.Dpa-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH2）25.8
22.Dpea-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）26.2
23.Bnma-Val-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2＊ 7.8
24.Dba-Tal-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）26.6
25.Dcma-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）26.4
26.Dnma-Phg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）27.8
27.Dba-Ape-Leu-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）26.1
28.Dnma-Agl-Leu-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）28.1
29.Dba-Ape-Cha-[OH]-Gly-[R]-SO2-CH（CH3）27.8
30.Dnma-Agl-Cha-[OH]-Gly-[R]-SO2-CH（CH3）28.4
31.Dba-Agl-Cha-[OH]-Val-[R]-SO2-CH（CH3）27.4
32.Dnma-Ape-Cha-[OH]-Val-[R]-SO2-CH（CH3）2
33.Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO-CH（CH3）2
34.Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-S-CH（CH3）2
35.Dbc-Cya-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）25.0
实施例编号 pIC50
36.Bpma-Cpra-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2＊ 8.6
37.Dnma-Ips-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）27.8
38.Bnma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）28.7
39.Bcma-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）27.4
40.Dpp-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
41.Dba-Fape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2＊
42.Dba-Cpra-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）28.3
43.Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-S-CH（CH3）2
44.Bpma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2＊
45.Dtma-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）28.3
46.Dba-Ala-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）25.9
47.Dnma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）28.5
＊非对映体混合物
表2：实施例中的化合物的NMR数据
实施例No1
1H-NMR（CDCl3）：0.8-1.8（m，24H）- 1.25（d，3H），1.38（d，3H），1.40（d，3H）;2.19（m，1h）;2.15-2.35（m，2H）;2.4-3.1（m，8H）;3.50（m，1H）;3.62（m，1H）;3.78（bs，1H）;4.29（bq，1H）;4.78（d，1H）;4.88（d，1H）;5.30（m，1H）;5.70（bd，1H）;5.85（bd，1H）;7.1-7.4（m，10H）.
实施例No2
1H-NMR（CDCl3）：
0.50-1.80（m，32H）-    1.08（d，3H），1.24（two    overlapping    d，6H）;2.00（m，1H）;2.59（dd，1H）;2.85（m，2H）;3.08（m，1H）;3.31-3.60（m，5H）;3.70（bd，1H）;4.15（m，1H）;5.62（bd，1H）;5.87（bd，1H）;7.20-7.55（m，8H）;7.62（d，1H）;7.69（d，1H）;7.75（d，1H）;7.80（d，1H）;7.85（d，1H）;7.91（d，1H）.
实施例No3
1H-NMR（CDCl3）：
0.7-1.8（m，25H）-    0.72（distorted    t，3H），1.15（d，3H）;2.28（m，1H）;2.70-2.95（m，8H）-    2.90（s，3H）;3.021（dd，1H）;3.12（dd，1H）;3.52（m，1H）;3.60（m，2H）;4.16（m，1H）;5.75（bd，1H）;5.98（bd，1H）;7.10-7.35（m，10H）.
实施例No4
1H-NMR（CDCl3）：
0.7-1.75（m，24H）-    1.05（d，3H），1.07（d，3H），1.09（d，3H）;1.83（m，1H）;2.05（m，2H）;2.25（m，1H）;2.64（dd，1H）;2.72（m，2H）;2.92（dd，1H）;3.08（m，1H）;3.3-3.62（m，7H）;4.15（q，1H）;4.48（d，1H）;4.67（d，1H）;5.1（m，1H）;5.42（d，1H）;5.7（d，1H）;7.3-7.57（m，8H）;7.74（m，3H）;7.85（m，3H）
实施例No5
1H-NMR（CDCl3）：0.8-1.8（m，24H）- 1.16（d，3H）;2.04（bd，2H）;2.1-2.4（m，5H）;2.7-3.1（m，8H）;3.5-3.65（m，2H）;3.83（d，1H）;4.32（q，1H）;4.78（d，1H）;4.87（d，1H）;5.29（m，1H）;6.00（t，2H）;7.1-7.4（m，10H）.
实施例No6
1H-NMR（CDCl3）：
0.68-1.80（m，25H）-    0.70（distorted    t，3H），1.15（d，3H）;2.23（m，1H）;2.70-3.06（m，6H）;3.12（dd，1H）;3.47（m，1H）;3.58（m，1H）;3.70（bd，1H），4.20（m，1H）;5.79（bd，1H）;5.85（d，1H）;7.10-7.35（（m，10H）;7.58（t，2H）;7.68（t，1H）;7.90（d，2H）.
实施例No7
1H-NMR（CDCl3）：
0.75-1.75（m，18H）-    1.00（d，3H）;1.85（m，2H）;2.08（m，1H）;2.77（dd，1H）;3.10（m，1H）;3.32-3.50（m，7H）;3.56（dd，1H）;4.00（two    AB-d，2H）;4.35（q，1H）;4.48（d，1H）;4.66（d，1H）;5.30（m，1H）;5.48（d，1H）;5.60（d，1H）;7.25-7.48（m，13H）;7.70-7.87（m，6H）.
实施例No9
1H-NMR（CDCl3）：
0.71-2.19（m，36H）-    0.73（distorted    t，3H）;1.11（d，3H）;2.74-2.88（m，3H）;3.00-3.17（m，6H）;3.39（m，1H）;3.64（m，1H）;4.26（m，1H）;5.72（bd，1H）;6.00（bd，1H）;7.07-7.22（m，4H）;7.32-7.35（two    overlapping    d，2H）.
实施例No10
1H-NMR（CDCl3）：
0.80-1.98（m，28H）-    1.11（d，3H）;2.08-2.28（m，15H）-2.14（s，3H），2.16（s，3H），2.26（s，2H），2.27（s，3H）;2.57（m，1H）;2.69-3.08（m，7H）;3.43（m，1H）;3.58（m，1H）;4.30（q，1H）;4.75（dd，1H）;4.87（dd，1H）;5.27-5.38（m，2H）;5.70-5.76（two    overlapping    d，2H）;6.95-7.05（m，6H）.
实施例No11
1H-NMR（DMSO-d6）：
0.70-1.90（m，31H）-    0.78（t，3H），1.12（d，3H），1.28（two    overlapping    d，6H）;2.25（m，1H）;2.55（m，2H）;2.68（m，1H）;2.83（m，3H）;3.10（dd，1H）;3.23（sept，1H）;3.51（m，1H）;3.81（m，1H）;4.16（m，1H）;4.70（d，1H）;6.64（d，2H）;6.71（d，2H）;6.92（d，2H）;7.03（d，2H）;7.18（d，1H）;7.83（d，1H）;9.10（s，1H）;9.16（s，1H）.
实施例No12
1H-NMR（CDCl3）：0.7-1.8（m，24H）- 1.15（d，3H），1.38（dd，6H）;2.27（m，1H）;2.43（m，1H）;2.7-3.2（m，10H）;3.39（bs，1H）;3.50（m，1H）;4.42（m，1H）;5.82（bd，1H）;6.43（bs，1H）;6.72（bs，1H）;7.1-7.4（m，11H）;7.44（s，1H）.
实施例No13
1H-NMR（CDCl3）：Mixture of two diastereomers whereof one gives rise to two rotamers 0.65-1.65（m，2×31H）;2.25（m，1H）;2.35（m，1H）;2.45（m，minor rotamer）;2.63-3.16（m，2×8H）;3.45-3.62（m，2×2H）;3.68（m，minorrotamer）;3.38（m，minor rotamer）;4.07-4.24（m，2×2H）;5.30（d，minor rotamer）;5.80（d，1H）;5.96-6.08（m，3H）;6.35（d，minor rotamer）;6.71（d，2H）;6.75（d，2H）;6.96（d，2H）;7.03（d，2H）;7.10-7-32（m，2×4H）.
实施例No14
1H-NMR（CDCl3）：0.7-2.2（m，33H）- 0.74（t，3H），1.16（d，3H）;2.33（m，1H）;2.6-3.1（m，8H）;3.55-3.65（m，2H）;3.75（s+m，4H）;3.77（s，3H）;5.90（bd，1H）;6.08（bs，1H）;6.77（d，2H）;6.82（d，2H）;7.04（d，2H）;7.13（d，2H）.
实施例No15
1H-NMR（CDCl3）：
0.75-1.75（m，18H）-：1.10（d，3H）;2.10（m，1H）;2.28（m，2H）;2.55-3.00（m，7H）;3.48（m，1H）;3.62（m，1H）;3.71-3.80（m，7H）-    3.75（two    s，6H）;4.20-4.30（m，3H）-    4.25（s，2H）;4.82（dd，1H）;4.89（dd，1H）;5.28（m，1H）;5.72（bd，1H）;5.95（bd，1H）;6.80（dd，4H）;7.05（d，2H）;7.11（d，2H）;7.40（m，5H）.
实施例No16
1H-NMR（CDCl3）：
0.64-1.75（m，25H）-    0.68（distorted    t，3H），1.05（d，3H）;2.25（m，1H）;2.65-2.78（m，5H）;3.06（dd，1H）;3.16（dd，1H）;3.35（bs，1H）;3.56（m，2H）;4.18-4.30（m，3H）-    4.25（s，2H）;5.80（d，1H）;6.00（d，1H）;7.28-7.45（m，9H）-    7.31（d，2H），7.36（d，2H）;8.10-8.17（two    overlapping    d，4H）.
实施例No17
1H-NMR（CDCl3）：0.8-1.8（m，24H）- 1.13（d，3H）;1.95（bd，2H）;2.1-2.4（m，5H）;2.7-2.9（m，5H）;2.96（dd，1H）;3.10（dd，1H）;3.18（dd，1H）;3.49（d，1H）;3.59（m，1H）;3.64（m，1H）;4.30（q，1H）;4.85（dd，1H）;4.88（d，1H）;5.30（m，1H）;5.82（d，1H）;6.08（d，1H）;7.33（d，2H）;7.38（d，2H），8.14（d，2H）;8.16（d，2H）.
实施例No18
1H-NMR（CDCl3）：
0.70-2.30（m，36H）-    0.76（distorted    t，3H），1.14（d，3H）;2.65（m，1H）;2.70-3.15（m，8H）;3.45（m，1H）;3.65（m，1H）;3.83（bs，1H）;4.24（m，1H）;5.46（d，1H）;6.01（d，1H）;7.08（d，2H）;7.17（d，2H）;7.21（d，2H）;7.26（d，2H）.
实施例No19
1H-NMR（CDCl3）：
0.75-1.80（m，32H）-    1.18（d，3H），1.39（two    overlapping    doublets，6H）;2.40（m，1H）;2.80（m，2H）;3.05-3.14（m，4H）;3.21（m，2H）;3.44（bd，1H）;3.64（m，1H）;3.70（m，1H）;4.17（m，1H）;5.95（m，2H）;6.80-7.20（m，6H）-    7.12（d，1H）;7.15（d，1H）.
实施例No20
1H-NMR（CDCl3）：
0.65-1.80（m，33H）-    1.18（d，3H）;1.39（two    overlapping    d，6H）;2.05（m，1H）;2.34（m，1H）;2.73-3.15（m，7H）;3.63（m，2H）;3.75（d，1H）;4.15（m，1H）;5.98（bd，1H）;6.01（bd，1H）;7.10-7.35（m，10H）.
实施例No21
1H-NMR（CDCl3）：0.80（m，1H）;0.92（m，1H）;1.05-1.82（m，22H）- 1.14（d，3H），1.35（dd，6H）;2.39（m，1H）;2.48（m，2H）;2.77（dd，1H）;3.02（dd，1H）;3.08（m，1H）;3.13（m，1H）;3.65（m，1H）;3.82（m，1H）;4.48（Q，1H）;4.94（s，1H）;4.98（m，2H）;5.64（m，1H）;6.22（m，2H）;7.20-7.38（m，10H）.
实施例No22
1H-NMR（CDCl3）：
0.70-2.05（m，36H）;-    0.95（t，3H），1.18（d，3H），1.36（d，6H）;2.17（m，1H）;2.35-2.70（m，4H）;2.78（dd，1H）;3.05（m，2H）;3.65（bd，1H）;3.70（bd，1H）;3.90（m，1H）;4.56（m，1H）;6.32（d，1H）;6.65（d，1H）;7.05（m，10H）.
实施例No23（两个非对映体的混合物）
1H-NMR（CDCl3）：0.38（d）;0.47（d）;0.51（d）;0.58（d）;0.8-1.9（m）-1.08（d），1.14（d），1.31（d），1.32（d），1.33（d），1.34（d）;2.0（m）;2.29（m）;2.61（dd）;2.75（dd）;2.85-3.85（m）;4.03（dd）;4.15（dd）;5.78（d），5.80（d），5.85（d）;5.98（d）;7.15-7.55（m）;7.65-7.95（m）.
实施例No24
1H-NMR（CDCl3）：0.79-0.90（m，2H）;1.07-1.61（m，22H）;2.12（m，1H）;2.66-3.12（m，10H）;3.33（M，1H）;3.52（m，1H）;3.65（m，1H）;4.57（dd，1H）;5.52（d，1H）;5.94（d，1H）;6.38（d，1H）;6.81（t，1H）;7.05（d，1H）;7.12-7.30（m，10H）.
实施例No25
1H-NMR（CDCl3）：0.76-1.84（m，57H）- 1.14（d，3H），1.35（d，6H）;2.36-2.50（m，2H）;2.59（m，1H）;2.80（dd，1H）;3.05-3.15（m，2H）;3.72（m，1H）;3.87（m，1H）;4.50（q，1H）;6.79（d，1H）;6.87（d，1H）.
实施例No26
1H-NMR（CDCl3）：0.7-1.8（m，24H）- 0.94（d，3H），1.22（d，3H），1.26/d，3H）;2.08（m，1H）;2.55（dd，1H）;2.72（dd，1H）;2.89（m，1H）;3.07（bs，1H）;3.11（m，1H）;3.29（dd，1H）;3.33（dd，1H）;3.41（dd，1H），3.50（m，1H）;3.58（dd，1H）;3.67（m，1H）;5.34（d，1H）;6.12（d，1H）;6.40（d，1H）;6.84（d，2H）;7.0-7.9（m，17H）.
实施例No27
1H-NMR（CDCl3）：0.67-1.70（m，27H）- 0.70（t，3H），0.88（d，3H），0.89（d，3H），1.14（d，3H），1.38（d，3H）;1.39（d，3H）;2.23（m，1H）;2.70-3.10（m，8H）;3.41（m，1H）;3.62（m，1H）;3.79（m，1H）;4.21（m，1H）;5.72（d，1H）;5.86（d，1H）;7.12-7.30（m，10H）.
实施例No28
1H-NMR（CDCl3）：0.86（d，3H）;0.88（d，3H）;1.09（d，3H）;1.26（d，3H）;1.28（d，3H）;1.30-1.52（m，5H）;1.88（m，1H）;2.00-2.08（m，2H）;2.60（dd，1H）;2.84-2.94（m，2H）;3.04（m，1H）;3.34-3.49（m，5H）;3.52-3.59（m，2H）;4.16（q，1H）;4.50（dd，1H）;4.67（dd，1H）;5.13（m，1H）;5.50（d，1H）;5.73（d，1H）;7.32-7.49（m，8H）;7.71-7.87（m，6H）.
实施例No29
1H-NMR（CDCl3）：0.70-1.75（m，28H）- 0.73（t，3H），1.37（d，3H），1.38（d，3H）;1.83-2.00（m，2H）;2.70（m，1H）;2.78-3.13（m，8H）;3.47（m，1H）;3.68（m，1H）;4.10（q，1H）;5.55（d，1H）;5.87（d，1H）;7.12-7.32（m，10H）.
实施例No30
1H-NMR（CDCl3）：0.73-1.70（m，22H）- 1.35（d，6H）;1.76-1.95（m，2H）;2.03（m，1H）;2.70（m，1H）;2.82-2.92（m，2H）;3.03-3.08（m，2H）;3.32-3.47（m，4H）;3.58-3.68（m，2H）;3.97（q，1H）;4.39（dd，1H）;4.63（dd，1H）;5.02（m，1H）;5.11（d，1H）;5.68（d，1H）;7.30-7.53（m，8H）;7.68-7.94（m，6H）.
实施例No36    化合物由两个差向异构体组成
1H-NMR（CDCl3）：
-0.21-    -0.15（m，2×1H）;-0.11-    -0.02（m，2×1H）;0.09-0.18（m，2×1H），0.24-0.29（m，2×2H）;0.80-1.75（m，2×27H）-    -1.14（two    overlapping    d，2×3H），1.39（four    overlapping    d，2×6H）;2.20（m，1H）;2.26（m，1H）;2.70-2.88（m，2×4H）;2.90-3.12（m，2×4H）;3.42（m，1H）;3.53（m，1H）;3.60-3.67（m，2×1H）;4.26-4.35（m，2×1H）;5.72（d，1H）;5.85（d，1H）;6.17（d，1H）;6.22（d，1H）;7.09-7.33（m，2×7H）;8.42（broad    s，2×1H）;8.51（broad    s，2×1H）.
实施例No37
1H-NMR（CDCl3）：
0.70-1.85（m，30H）    0.87（d，4H），0.99（d，3H），1.13（d，3H），1.30（dd，6H）;2.31（m，1H）;2.48（dd，1H）;2.71（q，1H）;2.91-3.11（m，4H）;3.23-3.37（m，3H）;3.38-3.46（m，2H）;3.50（m，1H）;3.58-3.71（m，2H）;4.13（m，1H）;5.65（d，1H）;5.96（d，1H）;7.29-7.52（m，8H）;7.67（d，1H）;7.70（d，1H）;7.75（d，1H）;7.80（d，1H）;7.87（m，1H）;7.93（m，1H）.
实施例No42
1H-NMR（CDCl3）：-0.22（m，1H）;-0.09（m，1H）;0.08（m，1H）;0.21（m，1H）;0.23（m，1H）;0.8-1.3（m，26H）- 1.14（d，3H），1.39（t，6H）;2.20（m，1H）;2.7-3.1（m，8H）;3.40（m，1H）;3.50（bs，1H）;3.88（bd，1H）;4.29（bq，1H）;5.68（bd，1H）;5.98（bd，1H）;7.1-7.4（m，10H）.
实施例No45
1H-NMR（CDCl3）：
0.5-1.9（m，30H）-    0.79（t，3H），1.17（d，3H），1.38（two    overlapping    d，6H）;2.35（m，1H）;2.8（m，2H）;2.95-3.3（m，6H）;3.55-3.95（m，3H）;4.3（m，1H）;6.08（dd，2H）;6.79-7.17（m，6H）-thereof    6.82（d，1H），6.84-6.95（m，3H），7.10-7.16（t，2H）.

Claims (31)

1、通式I的化合物及其在生理上可接受的盐和旋光异构体，但不包括式I中A=Dba(即P=0，X=CH，n=0=1，Z=W=无，R6=R7=苯基)，R1=H，R2=丙基，R3=环己基甲基，R4=甲基，q=2和R5=CH(CH3)2的化合物
R1=H；1-3个碳原子的低级烷基
R2=可任意被低级烷氧基、氰基、氟、低级硫烷基取代的含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基或链烯基；3-7个碳原子的环烷基；6-10个碳原子的芳基；4-9个碳原子的环烷基烷基；7-11个碳原子的芳烷基
R3=3-6个碳原子的直链或支链低级烷基；4-11个碳原子的环烷基烷基；7-11个碳原子的芳烷基
R4=H；1-5个碳原子的直链或支链低级烷基
R5=1-5个碳原子的直链或支链低级烷基；3-7个碳原子的环烷基：
6-10个碳原子的芳基；7-11个碳原子的芳烷基：4-8个碳原子的环烷基烷基
q=0-2
O=0-2
p=0-2
n=0-2
x=CH；NZ=0；CH(R8)；无
W=O；CH(R8)；无
R6=1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；3-7个碳原子的环烷基；6-10个碳原子的芳基，或可被选自卤素(如F，Cl)、1-3个碳原子的低级烷氧基(如甲氧基)、硝基、羟基、1-3个碳原子的低级烷基(如甲基)和氰基的1-3个取代基所取代
R7=定义同R6
R8=1-3个碳原子的低级烷基。
2、化合物Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
3、化合物Dnma-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
4、化合物Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH3
5、化合物Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环己基
6、化合物Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-苯基
7、化合物Dnma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH2-苯基
8、化合物Dba（2，3，2′，3′-Cl）-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环己基
9、化合物Dba（4，4′-OH）-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
10、化合物Dba（4-OH）-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
11、化合物Dba（4，4′-Cl）-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-环己基
12、化合物Dtma-Cpg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
13、化合物Dba-Cpg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
14、化合物｜Bnma-Val-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
15、化合物｜Dnma-Phg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
16、化合物｜Dnma-Agl-Leu-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
17、化合物Dba-Ape-Cha-[OH]-Gly-[R]-SO2-CH（CH3）2
18、化合物Dnma-Agl-Cha-[OH]-Gly-[R]-SO2-CH（CH3）2
19、化合物Dba-Agl-Cha-[OH]-Val-[R]-SO2-CH（CH3）2
20、化合物Dnma-Ape-Cha-[OH]-Val-[R]-SO2-CH（CH3）2
21、化合物Bpma-Cpra-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
22、化合物Dba-Cpra-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
23、化合物Bpma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH（CH3）2
24、权利要求1至23之任一个化合物的制备方法，其中下式的等配物通过常规的肽合成技术与适合的氨基酸偶合，在反应生成非对映体的混合物时，采用常规层析或重结晶技术将其分离，如果需要，生成生理上可接受的盐和/或分离得到旋光异构体
式中q，R，R和R的定义同权利要求1至23。
25、权利要求1至23之任一个化合物用作为血管紧张肽原酶抑制剂。
26、权利要求1至23之任一个化合物用作为治疗高血压、充血性心力衰竭和其他心血管病的药物。
27、治疗高血压、充血性心力衰竭和其他心血管病的药物制剂，包括治疗有效量的权利要求1，至23之任一个化合物和药物载体。
28、权利要求1至23之任一个化合物用作制造在人和动物有机体内抑制血管紧张肽原酶的药物组合物的活性组份。
29、权利要求1至23之任一个化合物用作制造治疗高血压、充血性心力衰竭和其他心血管病的药物制剂中的活性成分。
30、治疗高血压、充血性心力衰竭或其他心血管病的方法，包括给需要上述治疗的受体施用治疗有效量的权利要求1至23之任一个化合物。
31、基本上按如上所述的权利要求1至30之任一个化合物、制备方法、药物制剂、用途和治疗方法。
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