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CN103906536A - 恶病质治疗 - Google Patents

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CN103906536A
CN103906536A CN201280054593.9A CN201280054593A CN103906536A CN 103906536 A CN103906536 A CN 103906536A CN 201280054593 A CN201280054593 A CN 201280054593A CN 103906536 A CN103906536 A CN 103906536A
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J·西马德
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XBIOTECH Inc
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Abstract

给予特异性结合IL-1α的一种抗体对于治疗恶病质和增加患有恶病质的受试者的寿命是有用的。

Description

恶病质治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年9月23日提交的美国临时专利申请号61/538,309的优先权。
发明领域
本发明总体上涉及医学、肿瘤学、代谢、以及免疫学领域。更具体地，本发明涉及药剂(例如特异性结合白介素-1α(IL-1α)的抗体(Abs))用来治疗恶病质的一个或多个症状的用途。
背景
恶病质是一种特征在于体重减少、肌肉萎缩、厌食、疲劳、以及虚弱的病情。它通常见于患有慢性进行性疾病，例如AIDS、激素缺乏症、慢性阻塞性肺病(COPD)、充血性心力衰竭(CHF)、结核病(TB)、以及癌症的患者中。在恶病质中，与能量消耗有关的食物摄取的衰退导致体重减少。甚至在有充分的营养支持下，在碳水化合物、蛋白质、和脂肪的代谢中的异常情况引起宿主组织持续的调动和无效的饱食。尽管已经涉及了恶液质素/TNF或其他炎症性细胞因子，但是引起恶病质的生理学机制仍知之甚少。
营养支持可帮助维持恶病质患者的体重，但不阻止瘦体重减少。类固醇(特别是黄体酮类药物)可增加食欲并逆转体重减少，尽管仍没有证据证明它逆转了肌肉质量的减少。在涉及肺癌患者的临床试验中，将一种人源化的抗IL-6抗体作为对于恶病质的治疗进行了评估。该抗体显示是安全和耐受良好的，改善了肺症状评分，逆转了疲劳，并减少了瘦体重减少的速率。然而，它没有逆转这一过程。
概述
本发明基于以下发现：一种特异性靶向IL-1α的药剂可改善人类患者中的恶病质的多种症状，包括逆转瘦体重(或瘦体组织；LBT)的减少并增加具有与恶病质相关的瘦体重的减少的癌症患者的存活。这被认为是第一次显示一种细胞因子靶向剂可以增加患有恶病质的人类受试者中的瘦体重，并增加具有与恶病质相关的瘦体重减少的癌症患者的存活。
因此，本发明的特征是一种治疗人类受试者中的恶病质的方法，该方法是通过向该受试者给予一种药物组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载体和一个量的一种IL-1α靶向剂，对减轻恶病质的一个症状是有效的。也在本发明之内的是一种延长患有恶病质的人类受试者的存活的方法，该方法是通过向该受试者给予一种药物组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载体和一个量的一种IL-1α靶向剂，对延长该受试者的存活是有效的。
该IL-1α靶向剂可以是一种抗IL-1αAb，例如一种抗IL-1α单克隆Ab(mAb)。该抗IL-1αAb可以使指定为MABp1(参见于2011年9月2日提交的美国专利申请13/225,029对于这种抗体的说明)或是包括MABp1的一个或多个互补决定区(CDR)的mAb。
可以通过皮下、静脉内、或肌肉内注射而将该药用组合物给予该受试者。在该方法中，给予该患者的剂量可以为体重的至少0.05(例如，至少0.05、0.10、0.25、0.5、0.75.、1、2、3、4、或5)mg/kg。
除非另外定义，否则在此所使用的所有技术术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。通常理解的生物学术语的定义可以在列赫尔(Rieger)等人，遗传学词汇：经典及分子(Glossaryof Genetics：Classical and Molecular)，第五版，施普林格出版社：纽约，1991；以及卢因(Lewin)，基因V(Genes V)，牛津大学出版社：纽约，1994中找到。通常理解的医学术语的定义可以在斯特曼的医学辞典(Stedman′s Medical Dictionary)，第27版，利平科特(Lippincott)，威廉姆斯&威尔金斯(Williams&Wilkins)，2000，中找到。
如在此使用，一种“Ab”或“Ab”是一种免疫球蛋白(Ig)、相同的或异源的Ig的溶液、或Ig的混合物。一种“Ab”还可以指代Ig的片段和工程化版本，例如Fab、Fab′、以及F(ab′)2片段；以及scFv、杂共轭Ab、以及利用Ig衍生的CDR来赋予抗原特异性的类似的人工分子。一种“mAb”或“mAb”是由一个克隆B细胞系表达的一种Ab或仅含有能够与一种具体抗原的具体表位发生免疫反应的抗原结合位点的一个种类的Ab分子群。一种“多克隆Ab”或“多克隆Ab”为异源Ab的一种混合物。典型地，一种多克隆Ab将包括结合特定抗原的大量不同的Ab分子，其中这些不同Ab中的至少一些与该抗原的不同表位发生免疫反应。如在此使用，一种多克隆Ab可以是两种或更多种mAb的混合物。
一种Ab的“抗原结合部分”被包含在Ab的Fab部分的可变区内并且是赋予对Ab的抗原特异性的Ab的部分(即典型地由Ab的重链和轻链的CDR形成的三维口袋)。一种“Fab部分”或“Fab区”是木瓜蛋白酶消化的Ig的蛋白水解片段，该片段包含那个Ig的抗原结合部分。“非Fab部分”是不在该Fab部分内的Ab的那个部分，例如，“Fc部分”或“Fc区”。Ab的搣恒定区糠是在可变区外的Ab的那个部分。通常包括在该恒定区之内的是一种Ab的“效应子部分”，是对结合其他协助免疫应答的免疫系统组件负责的一种Ab的部分。因此，例如在一种Ab上结合补体组分或Fc受体(未经由抗原结合部分)的位点为该Ab的效应子部分。
当提及一种蛋白分子(例如Ab)时，“纯化的”意味着与天然伴随此类分子的组分分离。典型地，当一种Ab或蛋白按重量计至少约10％(例如9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.9％和100％)不含其天然关联的非Ab蛋白或其他天然存在的有机分子时，它是纯化的。可以通过任何适当的方法，例如柱色谱法、聚丙烯酰胺凝胶电泳或HPLC分析来测量纯度。一种化学合成的蛋白或在一种细胞类型(不是该蛋白天然存在的细胞类型)中产生的其他重组蛋白是“纯化的”。
“结合(bind)”、“结合(binds)”或“与起反应”意指一个分子识别并且粘附一个样品中的特定的第二分子，但是基本上不识别或粘附该样品中的其他分子。通常，“特异性结合”另一个分子的Ab具有对于该另一分子而言大于约105、106、107、108、109、1010、1011、或1012公升/摩尔的Kd。
“治疗有效量”是能够在治疗的动物或人体内产生医学上希望的效果(例如减轻或预防疾病或疾病的症状，或扩大可生存性或寿命)的量。
虽然类似或等同于在此所述的那些的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但以下描述了适合的方法和材料。本文所提及的全部出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用方式以其全文结合。在发生冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，以下所讨论的具体实施例仅仅是说明性的而不旨在是限制性的。
附图说明
图1是一个卡普兰-迈耶曲线，显示了根据LBT增长的证据，筛选和跟踪患有DEXA(n＝18)的患者中的存活。
详细说明
本发明涵盖用于减轻受试者中恶病质的一个或多个症状和/或延长患有恶病质的受试者的存活的组合物和方法。以下描述的优选实施例说明了这些组合物和方法的调适。虽然如此，根据这些实施例的说明，基于以下提供的说明可以完成和/或实践本发明的其他方面。
一般方法
在此描述了涉及常规免疫学和分子生物学技术的方法。免疫学方法(例如，用于抗原Ab复合物的检测和定位的测定，免疫沉淀法，免疫印迹等)通常在本领域是已知的，并且描述于方法学专著中，例如当代免疫学实验手册(Current Protocols in Immunology)，Coligan(科尔根)等人编辑，约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约。分子生物学技术详细描述于以下专著中，如分子克隆：实验室手册(MolecularCloning：A Laboratory Manual)，第2版，第1-3卷，萨姆布鲁克(Sambrook)等人编，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)，冷泉港，纽约，2001；以及当代分子生物学实验手册(Current Protocols inMolecul ar Biology)，奥苏贝尔(Ausubel)等人编，格林出版与威利交叉科学出版社(Greene Publishing and Wiley-Interscience)，纽约。Ab方法描述于治疗性Ab手册(Handbook of Therapeutic Abs)，杜贝尔·S(Dubel，S.)编，威利-VCH出版社(Wiley-VCH)，2007中。医疗治疗的一般方法描述于麦克菲(McPhee)和帕帕扎基斯(Papadakis)，当代医学诊断与治疗(Current Medical Diagnosis and Treatment)2010，第49版，麦格劳-希尔医学出版社(McGraw-Hill Medical)，2010；以及福西(Fauci)等人，哈里森内科学原理(Harrison’s Principles of Internal Medicine)，第17版，麦格劳-希尔专业出版(McGraw-Hill Professional)，2008中。
治疗恶病质
在此描述的这些组合物和方法对于通过给予受试者一种药物组合物来治疗哺乳动物受试者中的恶病质是有用的，该药物组合物包括有效改善受试者中的恶病质的至少一个特征和/或延长患有恶病质(特别是癌症相关的恶病质)的哺乳动物受试者的存活的一个量的IL-1α靶向剂。该哺乳动物受试者可以是患有恶病质的任何受试者，包括人类、狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、以及猪。人受试者可以是男性、女性、成人、儿童或老年人(65岁或更老)。该哺乳动物受试者可以是一个患有癌症(特别是转移性癌症；实体瘤癌症；以及II期、III期、或IV期癌症)、HIV感染、TB、COPD、CHF、慢性肾衰竭、一种荷尔蒙失调、严重创伤(例如烧伤)、代谢亢进(例如对于一个给定的受试者来说超过正常至少6bpm的心率持续升高)、过度的交感神经活性、超炎症性状态(例如升高的CRP水平、增加的IL-6水平、增加的TNFα水平、和/或增加的IFNγ水平)、在前2个月中＞51b体重减少和/或＜20cal/kg的估计每日热量摄入。患有癌症的受试者可以是有少于24、18、12、或6个月预计寿命的那些。)该受试者还可以是正用或已用类固醇、营养补充剂、和/或食欲刺激剂治疗的一个。
可以靶向任何容易被给予一种IL-1α靶向剂减轻的恶病质的症状。这类症状的实例包括虚弱、疲劳、肠胃痛、睡眠/唤醒紊乱、疼痛、精神萎靡、呼吸浅短、嗜睡、抑郁、心神不安、厌食、体重减少、肌肉萎缩、以及瘦体重减少。如果按百分比可测量，该改善可以是至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、或90％。症状例如虚弱、疲劳、疼痛、精神萎靡、抑郁、以及心神不安可以通过本领域内已知的技术测量(例如使用测试，例如EORTC-整体生活质量、贝克抑郁症量表、宗氏抑郁症自我评定量表(the Zung Self-rating Depression Scale)、流行病学中心研究-抑郁症量表(the Center for EpidemiologicStudies-Depression Scale)、汉密尔顿抑郁症评定量表(the Hamilton RatingScale for Depression)、以及患者自我报告)。为了评估厌食，肌肉质量、或瘦体重评估、可以使用双重发射X射线吸光测定法扫描(DEXA)、生物电阻抗分析(BIA)、间接测热法、营养日志、以及类似的已知方法。
可以将患有恶病质的哺乳动物受试者的存活延长超过该受试者的预计寿命的至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、或200％。患有与恶病质相关的一种具体疾病的受试者的预计寿命可以通过已知方法，例如通过对历史数据取平均值来计算。癌症患者的预计存活时间可以通过已知方法，例如，如在略韦拉(Llobera)等人，欧洲癌症杂志(Eur.J.Cancer)，36：2036，2000以及麦克库斯科尔(McCusker)等人，慢性疾病杂志(J.Chron.Dis.)，37：377，1984中所描述的方法确定。
靶向IL-1α的抗体和其他药剂
可在本发明中使用特异性结合IL-1α并减少受试者中的恶病质的一个特征和/或延长患有恶病质的哺乳动物受试者的存活的任何适合类型的Ab或其他生物药剂(例如一种包括IL-1α结合组分(例如IL-1受体)的融合蛋白)。例如，使用的抗IL-1αAb可以是mAb(一种多克隆Ab)、多种mAb的混合物、或一种Ab片段或工程化的Ab样分子，例如一种scFv。该Ab的Ka优选至少是1×109M-1或更大(例如，大于9×1010M-1、8×1010 M-1、7×1010M-1、6×1010M-1、5×1010M-1、4×1010M-1、3×1010M-1、2×1010M-1、或1×1010M-1)。在一个优选实施例中，本发明利用了一种全人mAb，该全人mAb包括(i)一个对于人类IL-1α展现非常高结合亲和力(例如至少纳米或皮摩尔)的抗原结合可变区和(ii)一个恒定区。该人Ab优选地是一种IgG1，但它也可以是不同的同种型，如IgM、IgA、或IgE，或亚类如IgG2、IgG3、或IgG4。一种特别有用的mAb的一个实例是MABp1，描述于2009年6月1日提交的美国专利申请序列号12/455,458中的一种IL-1α-特异性IgG1mAb。其他有用的mAb是包括MABp1的多个CDR的至少一种但优选所有CDR的那些。CDR可以根据已知方法，例如在奥弗兰(Ofran)等人，免疫学杂志(J.Immunol.)，181：6230，2008；以及抗体工程第2卷，第二版，孔特曼和迪贝尔(编辑)，斯普林格，2010中所描述的方法确定。
因为表达对人类IL-1α特异性的Ig的B淋巴细胞在人类中天然发生，所以一种用于提高mAb的当前的优选的方法是首先从一个受试者中分离这样一种B淋巴细胞并且然后永生化它以使它可以在培养中不断复制。缺乏大量天然发生的表达对人类IL-1α特异性的Ig的B淋巴细胞的受试者可用一种或多种人类IL-1α抗原进行免疫以增加这样的B淋巴细胞的数量。人mAb是通过使一种人Ab分泌细胞(例如，一种人浆细胞)永生化而制备的。参见，例如美国专利号4,634,664。
在一个示例性方法中，从一个或多个(例如5个、10个、25个、50个、100个、1000个或更多)人类受试者中筛选在其血液中存在这种人类IL-1α特异性Ab的受试者。然后，那些表达希望的Ab的受试者可以被用作B淋巴细胞供体。在一种可能的方法中，外周血是从一个人类供体中获得的，该人类供体具有表达人类IL-1α特异性Ab的B淋巴细胞。然后，从该血样中分离这类B淋巴细胞，例如通过细胞分选(例如荧光激活细胞分选，“FACS”；或磁珠细胞分选)以选择表达人类IL-1α特异性Ig的B淋巴细胞。然后，根据已知的技术，通过病毒转化(例如使用EBV)或通过与另一种永生化细胞(如人骨髓瘤细胞)融合来使这些细胞永生化。然后可以通过有限稀释法将在这一群体内的表达对人类IL-1α特异性的Ig的B淋巴细胞进行分离(例如在微量滴定板的孔中选择对于对人类IL-1α是特异性的Ig是阳性的细胞并进行传代培养，并重复该过程直至可以分离一个所希望的克隆系)。参见，例如，戈丁(Goding)，单克隆抗体：原理与实践(Monoclonal Antibodies：Principles and Practice)，第59-103页，学术出版社(Academic Press)，1986。那些表达对人类IL-1α具有至少纳摩尔或皮摩尔结合亲和力的Ig的克隆细胞系是优选的。可以通过常规Ig纯化程序如盐截留(salt cut)、尺寸排阻、离子交换分离、以及亲和色谱法从培养基或体液(例如腹水)中纯化由这些克隆细胞系分泌的MAb。
虽然永生化的B淋巴细胞可以用于体外培养以直接产生mAb，但在某些情况下，可能令人希望的是使用异源表达系统来产生mAb。参见，例如美国专利申请号11/754,899中描述的方法。例如，可以克隆编码对人类IL-1α特异性的一种mAb的基因并引入一个表达载体(例如一种基于质粒的表达载体)中以在异源性宿主细胞(例如CHO细胞、COS细胞、骨髓瘤细胞、和大肠杆菌细胞)中进行表达。因为Ig包括重(H)链和轻(L)链(在一种H2L2构型中)，所以可以将编码每个链的基因分别分离并在不同载体中表达。
尽管大体上不太优选归于受试者将发展抗Ab反应的更大的可能性，但是仍可以在本发明中使用嵌合mAb(例如“人源化的”mAb)，该嵌合mAb是具有衍生自不同动物种类的不同部分的抗原结合分子(例如小鼠Ig的可变区融合至人类Ig的恒定区)。这类嵌合Ab可以通过本领域已知的方法来制备。参见，例如莫里森(Morrison)等人，美国科学院院刊(Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA)，81：6851，1984；纽伯格(Neuberger)等人，自然(Nature)，312：604，1984；武田(Takeda)等人，自然(Nature)，314：452，1984。类似地，可以通过本领域已知的方法将Ab人源化。例如，可以通过不同供应商或如美国专利号5，693，762；5,530,101；或5,585,089中所述，将具有希望的结合特异性的mAb人源化。
可以通过已知的方法使在此所述的mAb亲和力成熟，以增强或以另外的方式改变它们的结合特异性，这些方法如VH和VL结构域改组(马克思(Marks)等人，生物/技术(Bio/Technology)10：779-783，1992)、高变区(HVR)和/或框架残基的随机突变(巴巴斯(Barbas)等人，美国科学院院刊，91：3809-3813，1994；施尔(Schier)等人，基因(Gene)169：147-155，1995；耶尔顿(Yelton)等人，免疫学杂志(J.Immunol.)155：1994-2004，1995；杰克逊(Jackson)等人，免疫学杂志154(7)：3310-9，1995；以及霍金斯(Hawkins)等人，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)226：889-896，1992)。一种Ab的氨基酸序列变体可以通过将适当的变化引入编码该Ab的核苷酸序列中来制备。此外，可以改变编码mAb的核酸序列的修饰(例如，不改变该mAb的氨基酸序列)以用于增强该mAb在某些表达系统中的产生(例如，针对一种给定的表达系统的内含子去除和/或密码子优化)。还可以通过与另一种蛋白(例如，另一种mAb)或非蛋白分子偶联来修饰在此所述的mAb。例如，可以将一种mAb与一种水溶性聚合物(例如聚乙二醇)或碳纳米管偶联(参见，例如卡姆(Kam)等人，美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)102：11600-11605，2005)。参见，美国专利申请号11/754,899。
优选地，为了确保高效价的人类IL-1α特异性mAb可以被给予到受试者中而具有最小的副作用，本发明的mAb组合物是至少0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.9或更多的重量百分率的纯的(不含任何辅料)。本发明的mAb组合物可以仅包括单一类型的mAb(即，由单个克隆B淋巴细胞系产生的mAb)或可以包括两种或更多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种)不同类型的mAb的混合物。
虽然上述的IL-1α特异性Ab对于在本发明中使用是优选的，但在一些情况下，也可以使用特异性靶向IL-1α的其他药剂，只要给予它们会引起恶病质的一个特征的改善。这些其他药剂可包括特异性结合IL-1α的有机小分子、适体、肽、和蛋白(例如阿那白滞素或利洛西普)。
药用组合物和方法
该抗IL-1αAb组合物可以在药学上可接受的载体(例如无菌盐水)中给予动物或人类，该载体是基于给药模式和途径和标准的药用惯例来选择的。药学上可接受的载体以及药物配制品的清单可以在本领域的标准文本的雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)以及在USP/NF中找到。可以向这些组合物中添加其他物质，并且采取其他步骤来稳定和/或保存这些组合物、和/或方便将它们给予受试者。
例如，这些Ab组合物可以是冻干的(参见德拉波尔(Draber)等人，免疫学方法期刊(J.Immunol.Methods.)181：37，1995；和PCT/US90/01383)；溶于包含钠离子和氯离子的溶液中；溶于包含一种或多种稳定剂(如白蛋白、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、山梨醇、聚乙二醇、和甘氨酸)的溶液中；过滤(例如，使用0.45和/或0.2微米过滤器)；与β-丙内酯相接触；和/或溶于包含一种杀微生物剂(例如，一种去污剂、一种有机溶剂、以及一种去污剂与有机溶剂的混合物)的溶液中。
可以通过任何适合的技术向动物或人给予该Ab组合物。典型地，这种给予将是肠胃外的(例如，静脉内、皮下、肌肉内、或者腹膜内引入)。还可以通过例如注射直接对目标部位给予这些组合物。其他递送方法，例如脂质体递送或从浸渍有该组合物的一种装置扩散，在本领域中是已知的。该组合物可以按单次团注、多次注射、或通过连续输注(例如，静脉内或通过腹膜透析)来给予。
治疗有效量是能够在治疗的动物或人体内产生医学上希望的结果的量。抗IL-1αAb组合物的有效量是如通过上述一个或多个恶病质特征的改善所测量的在患者中显示出临床功效的量。正如在医疗领域熟知的，对于任何一种动物或人体采用的剂量取决于很多因素，包括受试者的尺寸、体表面积、年龄、待进行施用的具体组合物、性别、施用的时间和途径、全身健康状况、以及同时进行施用的其他药物。优选的剂量在从约0.2到20(例如，0.05、0.10、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或40)mg/kg体重的范围内。该剂量可以重复给予，如每小时、每日、每半周、每周、每两周、每三周或每月。优选地，给予2或更多(例如3、4、5、6、7、8、9、10或更多)剂。
实例
实例1-XilonixTM
XilonixTM是一种在稳定的等渗缓冲液(pH6.4)中的15mg/mL的MABp1的无菌可注射液体配制品。每个10mL的I型硼硅玻璃血清瓶含有4、5或10mL该配制品，并用一种20mm的Daikyo Flurotec的丁基橡胶塞和翻转铝密封件密封。将该产品储存在5±3℃下，允许偏移至室温。该药品的确切组成如下所示：
给予方法：
使用一个合适的注射器从包含药物(mAb)的一个或多个小瓶中抽出计算的体积。然后将该药物注射到一个包含100mL生理盐水(0.9％NaCl)的小IV袋中并通过倒转混合。稀释的药品可以在给予前在室温下储存3小时并输注1小时的时间，同时监控受试者输注反应的标志。该输注追加最少30mL的生理盐水来递送可能截留在输注装置中的任何产品。
实例2-晚期癌症患者在MABp1(一种针对IL-1α的全人单克隆抗体)的I期研究中的身体组成、营养摄取和生活质量的改善
背景促炎细胞因子IL-1α在厌食-恶病质综合征中起重要作用，该综合征是一种与肌肉质量减少和病理的炎症反应相关的复合代谢紊乱。MABp1是具有针对IL-1α的高亲和力的第一全人单克隆抗体。确定了MABp1在I期患者的同龄组中对身体组成、营养摄取和生活质量的影响。
方法：在患有难医治的转移性疾病的患者中进行MABp1的开放标签第一次作用于人体的I期试验，该疾病已经使中值为5个方案的先前治疗失效。患者自他们已经使所有护理标准治疗都失效并且已经没有预期将提供益处的治疗选择之后被定义为难医治的。每三周以4个剂量水平(0.25、0.75、1.25、3.75mg/kg)静脉内地将MABp1给予患者一次。为了评估厌食-恶病质，利用了双重发射X射线吸光测定法扫描(DEXA)、生物电阻抗分析(BIA)、间接测热法、营养日志、以及欧洲癌症研究和治疗组织的生活质量调查问卷(EORTC QLQ-C30)上的串行数据。在基线和周期3之间对身体组成、营养摄取和生活质量进行比较。
早期结果：36个登记患者的基线特征是：平均年龄60岁，女性20个(56％)，结肠直肠恶性肿瘤的14个(40％)，体重中值61kg(四分位数的间距57-80kg)，体重指数中值24(21-29kg/m2)并且32/33(97％)是代谢过盛的。这24个再分期的患者中，根据RECIST指标(定义为病情稳定或更好持续≥3个月)达到了37％(9/24)的总体反应率。出自这24个的18个患者在筛选和在8周的随访评估中都符合DEXA扫描的安排。基线和随访DEXA扫描的分析显示了值得注意的发现：大部分患者具有他们的恶病质的逆转。在随访期，67％(12/18)的患者在瘦体组织(LBT)上具有客观的增加。参见下表1。与他们的基线值相比，反应者显示1.57±1.95kg(p＝0.017)的平均LBT增加。另一方面，在这6个不反应者之间的平均LBT改变是-0.82±0.47kg。对于反应者对比不反应者，在LBT中的增加是2.39±1.7kg(p＝0.001)。
表1
Figure BDA0000501720690000121
Figure BDA0000501720690000131
结论：不知道在患有难医治的转移性疾病的患者中发生LBT减少的逆转。没有文献报道一种能够有助于增加难医治的转移性疾病中的LBT的药剂。在当前研究中，大部分进入研究的患者在登记之前具有体重上引人注目的减少。尽管如此，若干反应者在经过8周的治疗中增加了足够的LBT，导致比研究开始之前26周观察到的体重更高的体重。
有趣地，在治疗期间得到LBT的这些患者也平均减少0.4kg的脂肪质量。瘦体组织获取同时发生脂肪质量减少高度暗示了在控制代谢能源使用中的深刻变化-从调动肌肉作为能源来源至利用脂肪并合成肌肉组织。
其他结果：具有BIA数据的7/14(50％)患者也在肌肉质量上有所增加(中值1.4kg，Q1-Q3 1.1-1.8kg)。每日平均热量摄取在8/13(62％)患者中增加了362kcal(Q1-Q3 234-922kcal)的中值。在基线和周期3之间，EORTC-食欲在5/20(25％)患者中得到改善(改善中值33/100，Q1-Q3 33-33)并且在剩余的15/20(75％)患者中保持相同。EORTC-整体生活质量在7/20(36％)中得到改善(改善中值20/100，Q1-Q3 8-25)并且在8/20(40％)患者中保持相同。
实例3-结肠直肠的同龄组分析
在实例2中所述的试验中登记和治疗的多数患者具有难医治的转移性结肠直肠癌(42个中的14个)。出自用DEXA评价的18个受试者，7个患有转移性结肠直肠肿瘤，并且这7个中的5个以LBT中的增加作为反应。对于这些受试者中的所有7个的LBT中的平均增加是3％，并且对于有反应的那些，平均增加是4.6％。在这一试验中登记的受试者也使用RECIST1.1针对肿瘤反应进行了评估。因为如此，一些受试者因为疾病进展的影像学证据而中断。在患有结肠直肠肿瘤的14个受试者中，存活的时间中值是129天(4.3月)，对这些数据点中的4个已经进行了审查。对于接受了至少3剂研究药物的10/14(71％)患者来说，该存活时间中值是224天(7.5月)。该存活时间中值与LBT中的增加也有力地相关。对于具有从基线至第8周的LBT中的增加的客观证据的5(36％)患者来说，该存活时间中值是474天(15.8月)。另一方面，这9个未显示LBT增加证据的仅显示72天(2.4月)的存活中值。基于在相似类群中进行的研究，对于难医治的结肠直肠患者的预计总体存活期是约4.6月(琼克(Jonker)，D.等人，用于治疗结肠直肠癌的西妥昔单抗(Cetuximab forthe Treatment of Colorectal Cancer).新英格兰医学杂志(N Engl J Med)2006；357：2040-8)。
实例4-在晚期时间点的存活结果的总结
患有对先前的中值为5个的全身化疗方案来说难医治的晚期癌症的42个患者(57％女性，年龄中值61岁)登记于实例2中所述的研究中。发现结肠直肠肿瘤时最常见的恶性肿瘤，占总研究群体的三分之一(14/42)。虽然23(55％)患者具有完整的3个或更多个周期，基线和周期3为终点的DEXA测量对于18个患者是有效的。在分析的日期报告了总数为18/42(43％)的死亡。平均存活时间是278±38天，存活中值为161天。
实例5-在反应者对比不反应者中的存活
在实例2中所述的研究中，在筛选和周期3第15天具有有效的DEXA测量的总数18个患者，其中12/18个(67％)是反应者(≥0kgLBT变化)。如在图1中所示，在这些反应者之间的整体存活期是377±286(中值339)天，并且对于不反应者是313±226(中值277)天。在该反应者组中，8个患者是被审查的并且发生了4例死亡。在不反应者中，5/6患者死亡(对数等级p＝0.143)。
其他实施方案
应理解，虽然已经结合其详细描述，对本发明进行了描述，但前面的描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求书的范围限定。其他方面、优点以及修改都在以下权利要求书的范围之内。

Claims (15)

1.一种治疗人类受试者中的恶病质的方法，该方法包括以下步骤：向该受试者给予一种药物组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载体和一个量的一种抗IL-1αAb，有效减少该受试者中的恶病质的至少一个症状。
2.如权利要求1所述的方法，其中该抗IL-1αAb是mAb。
3.如权利要求2所述的方法，其中该mAb是IgG1。
4.如权利要求2所述的方法，其中该mAb包含MABp1的一个互补决定区。
5.如权利要求2所述的方法，其中该mAb是MABp1。
6.如权利要求1所述的方法，其中在给予该药物组合物之后该受试者的瘦体重增加。
7.如权利要求1所述的方法，其中在给予该药物组合物之后该受试者的体重增加。
8.如权利要求1所述的方法，其中在给予该药物组合物之后该受试者的食欲提高。
9.如权利要求1所述的方法，其中该受试者患有晚期癌症。
10.如权利要求1所述的方法，其中在给予该药物组合物之后该受试者的肌肉质量增加。
11.如权利要求1所述的方法，其中在给予该药物组合物之后该受试者的瘦体重增加。
12.一种增加患有恶病质的哺乳动物受试者的寿命的方法，该方法包括以下步骤：向该受试者给予一种药物组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载体和一个量的一种抗IL-1αAb，与该受试者的预计寿命相比，有效增加该受试者的寿命至少10％。
13.如权利要求12所述的方法，其中该抗IL-1αAb是mAb。
14.如权利要求13所述的方法，其中该mAb是MABp1。
15.如权利要求12所述的方法，其中该受试者患有晚期癌症。
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