CN103833811A - 一种阿维菌素衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿维菌素衍生物及其制备方法，属于有机合成领域。本发明以阿维菌素B1a为起始物合成通式（I）所示结构的化合物，阿维菌素B1a先经过温和氧化剂氧化，然后由盐酸羟胺等还原剂还原制得，经过质谱、核磁分析测定了其结构。本发明可采用价廉易得的起始原料来制备，其制备方法具有反应条件温和、操作工艺简便、成本低、产率较高的特点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种半合成大环内酯类驱虫药阿维菌素衍生物及其制备方法。
背景技术
阿维菌素(avermectins)是由日本科学家大村智和美国Merck公司于1976年从链霉菌(Streptomyces avermitilis MA-4680)的发酵产物中得到的16元环大环内酯类化合物，是一种有效的昆虫、螨虫和寄生虫杀虫剂，因其具有广谱、高效、低毒以及无环境污染等优点，在世界上被越来越广泛地应用。阿维菌素组分较多，共有八个组分：A1a、A1b、B1a、B1b、A2a、A2b、B2a、B2b，其中以B1a组份的抗虫活性最好。由于阿维菌素B1a和B1b在工业生产中很难分离，所以商品化的阿维菌素的主要成份为B1a和B1b的混合物，其中B1a组份的含量约占3/4，B1b组份的含量约占1/4。
阿维菌素B1组份半合成氢化衍生物C22-23-二氢阿维菌素B1(C22,23-dihydro avermectinB1)的杀虫活性与阿维菌素B1很相似，且安全性更高，该衍生物的商品名为伊维菌素（ivermectin），可通过生物工程和氯化铑加氢还原得到，主要用于治疗动物体表和肠道的寄生虫病。
许多阿维菌素的衍生物都有很好的生物活性，目前，关于阿维菌素分子结构的改造和化学修饰的研究一直在进行，更加广谱的及活性更好的衍生物将不断被发现。杀虫活性好、安全性高的伊维菌素的成功合成是阿维菌素衍生化的一个成功的例子。由阿维菌素B1a化学合成通式（I）所述阿维菌素衍生物还没有人尝试，由此寻求新的廉价易得的抗寄生虫药在农业和畜牧业生产方面具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种以阿维菌素B1a为起始物合成的阿维菌素衍生物及其制备方法。
本发明所提供的阿维菌素衍生物，具有通式I所示的结构：
其中：
X-Y为CH=CH、CH2-CH(OH)、CH2-CH2、CH2-O或CH2-NH；
R为氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基或羟基；
R1为氢、烷基、烷基羰基或烷氧基羰基。
所述的烷基为C1～C4所述的烷基为C1～C4直链、支链或环状烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、环己基等。
所述的烷氧基为C2～C6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等。
所述的卤代烷基为1～5个卤原子取代的卤代烷基，如三氟甲基。
所述的烷基羰基为C1～C6烷基羰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等。
所述的烷基氨基为C1～C6烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基等。
所述的烷氧基羰基为C1～C6的烷氧基羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
所述的氨基为C1～C10烷基取代的伯胺或仲胺。
所述的芳基为芳香杂环基、单环芳香烃基、稠环芳香烃基或芳香杂环烃基，如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、喹啉基等。
一种上述阿维菌素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
（1）在-10℃～10℃条件下，将阿维菌素B1a溶解到卤代烷烃或低碳醚溶剂中，加入温和氧化剂，形成反应液，其中，阿维菌素B1a与温和氧化剂的摩尔比为1:1～60；将反应液移至室温下搅拌反应，反应完成后，用卤代烷烃萃取，有机相经盐水洗涤、干燥、纯化后得到化合物1；
（2）将盐酸羟胺水溶液滴加到化合物1的醇溶液中，其中，化合物1和盐酸羟胺的摩尔比为1:1～40；0℃～30℃、pH1.5～2.5条件下搅拌反应，反应结束后将pH调至3～5，用低碳醚或酯萃取，有机相用水洗至中性、干燥、纯化后得到所述的阿维菌素衍生物。
上述阿维菌素衍生物的制备方法中，所述的卤代烷烃为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；所述的低碳醚为C2～C10醚；所述的温和氧化剂为过氧化物、二氧化锰或氯铬酸吡啶嗡盐；所述的醇为C1～C6醇；所述的酯为C2～C10酯。
更优选为：所述的卤代烷烃为二氯甲烷；所述的温和氧化剂为氯铬酸吡啶嗡盐；所述的醇为异丙醇；所述的低碳醚类为乙醚。
本发明的合成方法具有收率较高、操作简便、合成成本低等优点。
附图说明
图1为阿维菌素衍生物的合成路线。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：化合物1的制备
在100mL的单口圆底烧瓶中，加入适当大小的磁子，置于冰浴盆中；将200mg(0.23mmol)阿维菌素B1a置于单口圆底烧瓶中，然后加入20mL重蒸二氯甲烷（DCM）将其溶解，加入148.7mg(3eq)氯铬酸吡啶嗡盐（PCC）后，移出冰浴，在室温条件下搅拌反应3h；TLC监测反应完成后，将反应液过滤后加入少量水再用DCM萃取三次，然后合并的有机相用饱和食盐水/水(1/1,v/v)洗涤三次，干燥、旋干后过硅胶柱得到目标化合物1，产率为93%。
化合物1结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.67–6.55(m,1H),5.95(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),5.89–5.68(m,3H),5.57(dd,J=9.9,2.5Hz,1H),5.52–5.37(m,2H),5.01(dd,J=10.3,4.1Hz,1H),4.76(ddd,J=16.9,12.7,2.9Hz,3H),3.98(d,J=15.0Hz,1H),3.93–3.71(m,4H),3.69–3.55(m,2H),3.55–3.41(m,8H),3.26(t,J=9.0Hz,1H),3.18(t,J=9.1Hz,1H),2.60–2.52(m,1H),2.29(dddd,J=22.9,17.2,12.8,4.4Hz,5H),2.11–2.02(m,2H),1.91(dd,J=2.3,1.5Hz,3H),1.86–1.77(m,1H),1.68–1.45(m,9H),1.31–1.27(m,10H),1.19(d,J=6.9Hz,3H),0.99–0.87(m,10H).
13C NMR(400MHz,CDCl3):δ192.0,172.0,139.0,138.0,137.7(s,11H),136.6,136.2,135.1,127.5,124.5,121.7,118.1,98.3,95.6,94.7,81.7,81.6,80.6,80.2,79.2,78.0,75.9,74.8,69.7,68.9,68.2,68.0,67.1,56.4,56.3,46.4,40.3,39.7,36.4,35.0,34.3,34.0,31.8,30.4,27.4,19.9,18.2,17.5,16.2,15.3,14.9,12.8,11.9.
实施例2：化合物2的制备
将87mg(0.1mmol)化合物1加入到10mL的单口圆底烧瓶中，然后加入2mL异丙醇将其溶解；同时称取69mg(0.96mmol)盐酸羟胺溶于0.2mL水中，将盐酸羟胺水溶液加入到化合物1的异丙醇溶液中，磁力搅拌下维持pH2.0到反应结束，TLC监测反应完成。把pH调至4左右，加入无水乙醚和水各4.4mL，反复用无水乙醚萃取数次，合并有机相并用水洗至接近中性，干燥，旋干，过柱得目标化合物2，产率为72%。
化合物2结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.24(s,1H),5.92(s,1H),5.88–5.63(m,4H),5.63–5.29(m,3H),4.98(s,1H),4.72(dd,J=27.4,11.9Hz,4H),4.11(dd,J=13.9,7.0Hz,1H),3.85(dd,J=36.6,30.3Hz,5H),3.63(s,1H),3.46(dd,J=21.4,6.0Hz,8H),3.25(t,J=8.5Hz,1H),3.17(t,J=8.9Hz,1H),2.86(s,1H),2.52(s,1H),2.32(d,J=27.0Hz,5H),2.11(d,J=12.4Hz,1H),1.92(s,3H),1.78(d,J=10.9Hz,1H),1.55(dd,J=31.2,14.9Hz,9H),1.41(d,J=5.4Hz,1H),1.25(d,J=2.6Hz,6H),1.16(d,J=6.3Hz,3H),0.89(d,J=19.8Hz,10H).
13C NMR(400MHz,CDCl3):δ173.0,153.2,138.1,138.0,136.1,135.1,131.9,127.6,125.1,125.0,121.3,118.1,98.4,95.6,94.8,81.8,80.2,79.2,78.5,78.2,75.8,74.7,72.8,68.4,68.3,68.1,67.1,56.4,56.3,46.3,40.3,39.7,36.4,35.0,34.3,34.0,30.4,27.4,20.0,18.2,17.5,16.2,15.0,12.8,11.9.
Claims (5)
1.一种阿维菌素衍生物，其特征在于：具有通式I所示的结构：
其中：
X-Y为CH=CH、CH2-CH(OH)、CH2-CH2、CH2-O或CH2-NH；
R为氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基或羟基；
R1为氢、烷基、烷基羰基或烷氧基羰基。
2.根据权利要求1所述的阿维菌素衍生物，其特征在于：
所述的烷基为C1～C4直链、支链或环状烷基；
所述的烷氧基为C2～C6烷氧基；
所述的卤代烷基为1～5个卤原子取代的卤代烷基；
所述的烷基羰基为C1～C6烷基羰基；
所述的烷氧基羰基为C1～C6的烷氧基羰基；
所述的氨基为C1～C6烷基取代的伯胺或仲胺；
所述的烷基氨基为C1～C6烷基氨基；
所述的芳基为芳香杂环基、单环芳香烃基、稠环芳香烃基或芳香杂环烃基。
3.一种权利要求1或2所述的阿维菌素衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）在-10℃～10℃条件下，将阿维菌素B1a溶解到卤代烷烃或低碳醚溶剂中，加入温和氧化剂，形成反应液，其中，阿维菌素B1a与温和氧化剂的摩尔比为1:1～60；将反应液移至室温下搅拌反应，反应完成后，用卤代烷烃萃取，有机相经盐水洗涤、干燥、纯化后得到化合物1；
（2）将盐酸羟胺水溶液滴加到化合物1的醇溶液中，其中，化合物1和盐酸羟胺的摩尔比为1:1～40；0℃～30℃、pH1.5～2.5条件下搅拌反应，反应结束后将pH调至3～5，用低碳醚或酯萃取，有机相用水洗至中性、干燥、纯化后得到所述的阿维菌素衍生物。
4.根据权利要求3所述的阿维菌素衍生物的制备方法，其特征在于：
所述的卤代烷烃为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；
所述的低碳醚为C2～C10醚；
所述的温和氧化剂为过氧化物、二氧化锰或氯铬酸吡啶嗡盐；
所述的醇为C1～C6醇；
所述的酯为C2～C10酯。
5.根据权利要求3或4所述的阿维菌素衍生物的制备方法，其特征在于：
所述的卤代烷烃为二氯甲烷；
所述的温和氧化剂为氯铬酸吡啶嗡盐；
所述的醇为异丙醇；
所述的低碳醚类为乙醚。
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