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CN103819490B - 一种头孢呋辛钠化合物 - Google Patents

一种头孢呋辛钠化合物 Download PDF

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CN103819490B CN201410105896.XA CN201410105896A CN103819490B CN 103819490 B CN103819490 B CN 103819490B CN 201410105896 A CN201410105896 A CN 201410105896A CN 103819490 B CN103819490 B CN 103819490B
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Abstract

本发明涉及化合物领域，具体讲，涉及一种头孢呋辛钠化合物。所述的头孢呋辛钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，制备得到的头孢呋辛钠化合物的主粒径为300～500μm，分布宽度为250～700μm；优选主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm。本发明的头孢呋辛钠化合物具有良好的稳定性、流动性，并且溶解迅速、临床效果好，非常适合临床应用。

Description

一种头孢呋辛钠化合物
技术领域
本发明涉及化合物领域，具体讲，涉及一种头孢呋辛钠化合物。
背景技术
头孢呋辛钠（Cefuroxime）作为半合成第2代头孢类抗菌药物，对革兰阳性、阴性菌均有效，自1977年以来便在美国大量投入使用，因其β-内酰胺环上有甲氧亚氨基和氨基甲酸酯而不易被水解。头孢呋辛钠在胃肠道吸收不佳，故临床常采用肌肉注射、静脉注射或静脉滴注的方式给药。该药经吸收后在体内分布良好，于体液、组织中（如子宫组织、前列腺组织、肺组织等）和骨中达到或接近治疗水平，还能通过血-脑屏障进入炎性脑脊液，亦能分布至腮腺液、房水和乳汁。头孢呋辛钠不经过代谢，主要以原型通过肾小球滤过和肾小管排泄，至少有95％的原型药在尿液中检出。
目前，针对头孢呋辛钠的制备，已公开很多专利：
专利申请200910054834.X公开一种头孢呋辛钠的制备方法，其制备得到头孢呋辛钠湿品后分别用甲醇/丙酮混合液或无水乙醇/丙酮混合液洗涤后，再用丙酮溶液洗涤，烘干，得到头孢呋辛钠产品。
ZL200910162867.6公开了一种头孢呋辛钠合成方法，制备得到头孢呋辛酸后用弱碱液溶解，脱炭，采用混合溶媒结晶，过滤，真空干燥得到头孢呋辛钠，混合溶媒为无水乙醇和丙酮。
ZL200910118718.X公开了一种头孢呋辛钠及其制备方法，其中，头孢呋辛酸后成盐得到头孢呋辛钠，其中结晶采用的溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、溶剂油、四氢呋喃中的一种或多种。
ZL201010290808.X公开了一种头孢呋辛钠重结晶的方法：步骤a.制备粗品溶液；b.制备结晶溶剂；c.结晶；d.出料。该方法的收率达83%以上，并且终产品色级，酸碱度均符合药典标准。
ZL200910203295.1公开了一种头孢呋辛钠的制备方法，该方法包括头孢呋辛酸与混合钠盐反应生成头孢呋辛钠的步骤，其中所述混合钠盐包含醋酸钠、乳酸钠和异辛酸钠中的两种或三种。
201210043997.X公开了一种耦合反应结晶制备头孢呋辛钠的方法，在20～30℃下，将头孢呋辛酸溶解于混合溶剂中，配制成浓度为0.025g/mL～0.1g/mL的溶液；然后向其中加入碱性钠盐水溶液；恒温搅拌10～20min使反应完全，加入头孢呋辛钠晶种；10-20min后加入溶析剂；然后将溶液温度降低至0～5℃，恒温0.5～2h；将得到的悬浮液过滤、洗涤、干燥，得到头孢呋辛钠产品。该方法减少了活性炭吸附过滤过程，避免了收率的损失。该方法实现了反应与结晶的耦合，并且在结晶过程中，溶析结晶与冷却结晶方式相结合，使得结晶过程易于控制，产品粒度更加均匀，流动性大大改善，纯度高于99.5％，收率在92％以上。
专利申请201310055279.9公开了一种头孢呋辛钠的合成方法：该方法是将三水乙酸钠溶液滴加到头孢呋辛酸乙醇水溶液中，搅拌、静置、抽滤得到头孢呋辛钠湿品，在通过乙醇水溶液洗涤、抽滤、干燥，得到头孢呋辛钠产品。该方法采用乙醇水溶液代替乙腈作为溶解反应介质使产品纯度、颜色稳定性均提高。
为了进一步提高头孢呋辛钠的稳定性、流动性及临床效果，特提出本发明。
发明内容
本发明的发明目的在于提出了一种头孢呋辛钠化合物。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种头孢呋辛钠化合物，所述的头孢呋辛钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：
本发明化合物的制备方法为：
（1）将头孢呋辛钠粗品加入到5～10℃蒸馏水中，升温至15～20℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为5～10KHz、输出功率为10～30W的声场下，降温至0～2℃，边搅拌边加入乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂；
（3）溶液加完后，在频率为15～25KHz、输出功率为40～60W的声场下，升温至5～10℃，
养晶2～6小时，洗涤，干燥，得到头孢呋辛钠化合物。
其中，在步骤（2）中，乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为2～4：2～3：1；乙醚：乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂的体积为头孢呋辛钠水溶液体积的5～10倍；乙醚：乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂加入速度为50～200毫升/分钟；搅拌速度为120～480转/分钟；降温速度为1～3℃/小时。
在步骤（3）中，升温速度为0.5～2℃/小时。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
本发明通过对现有技术的深入研究，提出了一种头孢呋辛钠的新化合物。其性状为白色结晶性粉末，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对外加声场的功率和频率的精细控制，制备得到的头孢呋辛钠化合物的主粒径为300～500μm，分布宽度为250～700μm；优选主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm。
本发明的头孢呋辛钠化合物的纯度可达到99.9%，其结构经核磁共振氢谱确证。对本发明的头孢呋辛钠中的残留溶剂进行检测，其残留溶剂含量极微量，临床应用安全可靠。
本发明的头孢呋辛钠化合物的制备方法的收率高，可达到95.6%，并且制备方法简单，纯度高，收率高，非常适合大规模的工业化生产。
本发明的头孢呋辛钠化合物可用于制备临床上使用的多种剂型，并优选粉针。并经稳定性试验证实，采用本发明的头孢呋辛钠化合物制备的制剂，其稳定性高于现有技术，溶液颜色浅，并且经加速和长期实验后，其溶液颜色变化不明显。经溶解实验证实，本发明的头孢呋辛钠溶解速度快，并经生物利用度实验证实，本发明的头孢呋辛钠化合物的临床效果好，从而更加适合临床应用。
附图说明：
图1为实施例1制备得到的头孢呋辛钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例1头孢呋辛钠化合物的制备
1.将头孢呋辛钠粗品50g加入到5℃蒸馏水500ml中，缓慢升温至15℃，搅拌至完全溶解；
2.在频率为5KHz、输出功率为10W的声场下，降温至0℃，降温速度为1℃/小时；边搅拌边加入乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂5L；乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为4：2：1；混合溶剂加入速度为100毫升/分钟；搅拌速度为240转/分钟；
3.溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为50W的声场下，升温至10℃，升温速度为0.5℃/小时，养晶6小时，洗涤，干燥，得到头孢呋辛钠化合物。
制备得到的头孢呋辛钠化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm；性状为白色结晶性粉末；经高效液相色谱检测，其纯度为99.9%，熔点为246℃。
实施例2：
1.将头孢呋辛钠粗品50g加入到5℃蒸馏水500ml中，缓慢升温至15℃，搅拌至完全溶解；2.在频率为10KHz、输出功率为20W的声场下，降温至0℃，降温速度为1.5℃/小时；边搅拌边加入乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂4L；乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为4：3：1；乙醚：乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂加入速度为60毫升/分钟；搅拌速度为480转/分钟；
3.溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，升温至10℃，升温速度为1℃/小时，养晶6小时，洗涤，干燥，得到头孢呋辛钠化合物。
制备得到的头孢呋辛钠化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm；性状为白色结晶性粉末，经高效液相色谱检测，其纯度为99.9%，熔点为246℃。
实施例3：
1.将头孢呋辛钠粗品50g加入到10℃蒸馏水400ml中，缓慢升温至20℃，搅拌至完全溶解；
2.在频率为8KHz、输出功率为30W的声场下，降温至2℃，降温速度为2℃/小时；边搅拌边加入乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂4L；乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为3：2：1；混合溶剂加入速度为120毫升/分钟；搅拌速度为240转/分钟；
3.溶液加完后，在频率为20KHz、输出功率为50W的声场下，升温至5～10℃，升温速度为0.5～2℃/小时；养晶6小时，洗涤，干燥，得到头孢呋辛钠化合物。
制备得到的头孢呋辛钠化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm；性状为白色结晶性粉末；经高效液相色谱检测，其纯度为99.9%，熔点为246℃。
实验例1：影响因素实验
1.高温试验
取实施例1制备得到的头孢呋辛钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例1制备得到的头孢呋辛钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃，相对湿度90±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例1制备得到的头孢呋辛钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果如表1所示。
表1：
结果表明：本发明制备得到的头孢呋辛钠晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。其溶液颜色无明显变化。对本发明其它实施例制备的头孢呋辛钠晶体化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
实验例2：加速实验
取实施例1所得的头孢呋辛钠晶体化合物的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表2所示。
表2：
结果表明：本发明制备得到的头孢呋辛钠晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的头孢呋辛钠晶体化合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。
实验例3：长期试验
取实施例1所得的头孢呋辛钠晶体化合物的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表3所示：
表3：
结果表明：本发明制备得到的头孢呋辛钠化合物，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的头孢呋辛钠化合物进行长期实验，得到了相同的实验结果。
实验例4：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的头孢呋辛钠化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢呋辛钠化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢呋辛钠化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。实验结果如表4所示。
表4：头孢呋辛钠化合物流动性实验结果
批次 1 2 3 4 5 平均值
θ（°） 30 28 29 30 29 29.2
从表4的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢呋辛钠化合物的流动性很好，对本发明其他实施例的头孢呋辛钠化合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例5：溶解时间测定
本实验例对本发明实施例1的头孢呋辛钠化合物的溶解时间进行检测，取实施例1的头孢呋辛钠化合物1g，加入10ml、20℃的注射用水进行震荡3次后静置观察溶解时间。实验结果如表5所示。
表5：头孢呋辛钠化合物溶解时间实验结果
批次 1 2 3 4 5 平均值
秒 12 13 13 12 13 12.6
从表5的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢呋辛钠化合物的溶解速度快，更加适合临床应用的需要，对本发明其他实施例的头孢呋辛钠化合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例6：纯度和收率比较实验
采用实施例1的制备方法，设计对比例1～4，仅改变步骤（2）中混合有机溶剂与头孢呋辛钠水溶液体积比，其余步骤和条件同实施例1；其收率和纯度如表6所示：
表6：
实施例1 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
混合溶剂与头孢呋辛钠水溶液体积比 10：1 5：1 3：1 15：1 20：1
收率 95.6% 91.5% 85.1% 81.2% 76.2%
纯度 99.9% 98.2% 97.5% 98.1% 95.2%
采用实施例1的制备方法，设计对比例5～8，仅改变步骤（2）中混合有机溶剂的加入速度，其余步骤和条件同实施例1；其收率和纯度如表7所示：
表7：
实施例1 对比例5 对比例6 对比例7 对比例8
混合溶剂加入速度（毫升/分钟） 100 50 30 200 300
收率 95.6% 92.7% 88.2% 84.6% 81.7%
纯度 99.9% 99.1% 96.3% 97.8% 96.3%
实验例7：治疗下尿路感染的临床效果比较
1.资料与方法
1.1病例选择
自2013年7月～2014年1月根据临床症状、体征、实验学、细菌学确诊为尿路细菌性感染疾病，经细菌培养均系大肠埃希菌感染的患者。严重肝、肾功能不足，对头孢菌素过敏者，妊娠及哺乳期妇女，疗程不足3d或不合作患者除外，符合上述条件共200例。
采用抽签法随机将入选病例分为2组：对照组（市售头孢呋辛钠，宏业药业产品）100例，年龄22～67岁；实验组（实施例1制备得到的头孢呋辛钠化合物按照常规方法制备得到无菌粉针）100例，年龄21～65岁。两组患者的临床资料经统计学分析无显著性差异（均P>0.05），具可比性。
1.2治疗方案
对照组和实验组均注射用头孢呋辛钠2.25g，静脉滴注，每日2次，疗程为7～10d。治疗期间不使用其他抗生素，其他对症治疗两组均相同。
1.3临床观察项目
每天观察并记录患者的症状、体征变化和不良反应。治疗前、后分别检查血、尿常规，肝、肾功能和细菌学培养。
1.4疗效判断标准
根据卫生部抗感染药物疗效判定指标的4项内容分为4级，即①痊愈：症状、体征、实验室检查及病原菌检查4项均恢复正常。②显效：治疗后病情明显好转，但其中1项未完全恢复正常。③好转：病情有好转，但达不到显效标准。④无效：用药72h以上。病情无改善或加重。根据痊愈和显效数据计算有效率。
2结果
2.1对照组和实验组的疗效比较具有显著性差异(P<0.05)，见表8。
表8：
治疗方案 n 痊愈 显效 好转 无效 痊愈率（%） 总有效率（%）
对照组 100 54 24 18 5 64 78%
实验组 100 79 13 7 1 79 92%
2.2不良反应
头孢呋辛组对照组出现不良反应4例，头孢呋辛组实验组组未出现不良反应，两组比较具有显著性差异(P<0.05)。

Claims (8)

1.一种头孢呋辛钠晶体化合物，其特征在于，所述的头孢呋辛钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠晶体化合物，其特征在于，所述头孢呋辛钠晶体化合物的主粒径为300～500μm，分布宽度为250～700μm。
3.根据权利要求2所述的头孢呋辛钠晶体化合物，其特征在于，所述头孢呋辛钠晶体化合物的主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm。
4.一种权利要求1所述的头孢呋辛钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，所述晶体化合物的制备方法为：
(1)将头孢呋辛钠粗品加入到5～10℃蒸馏水中，升温至15～20℃，搅拌至完全溶解；
(2)在频率为5～10KHz、输出功率为10～30W的声场下，降温至0～2℃，边搅拌边加入乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂；乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为2～4：2～3：1，乙醚：乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂的体积为头孢呋辛钠水溶液体积的5～10倍；
(3)溶液加完后，在频率为15～25KHz、输出功率为40～60W的声场下，升温至5～10℃，养晶2～6小时，洗涤，干燥，得到头孢呋辛钠化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，乙醚：乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂加入速度为50～200毫升/分钟。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，搅拌速度为120～480转/分钟。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温速度为1～3℃/小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，升温速度为0.5～2℃/小时。
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