CN103819468A - 一种利伐沙班及其中间体的合成方法 - Google Patents
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Classifications
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明提供了一种利伐沙班及其中间体的合成方法，由式（04）化合物环合得到式（I）所示利伐沙班中间体，再由利伐沙班中间体和式（II）化合物环氧开环并碳酸酯化直接制备利伐沙班，优选式（04）化合物由（S）-环氧氯丙烷为起始原料，开环反应后，与式（02）化合物发生酰化反应得到：
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种利伐沙班及其中间体的合成方法。
背景技术
利伐沙班，（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。美国市场由强生公司负责开发，并于2011年在美国上市，在中国2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。
利伐沙班是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。临床上用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。
名称：利伐沙班
英文名：Rivaroxaban
化学名：5-氯-N-（（（5S）-2-氧代-3-（4-（3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1,3-噁唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺
化学结构：
在BAYER公司的专利中WO0147919、WO03000256、US2010120718、US2010160301、US2008306070、US7351823主要是通过如下工艺来合成利伐沙班。起始原料来自（S）-环氧氯丙烷，通过便捷的方法合成产物，缺点是在合成噁唑烷酮合成时使用的羰基二咪唑价格较贵：
而与BAYER公司类似的专利有WO2012051692、WO2012032533、WO2012032533、US8309547、US7816355，这些工艺中都是要合成一个共同的中间体A，最后通过与5-氯噻酚甲酸或5-氯噻酚甲酰氯缩合制备利伐沙班。
BAYER公司专利US8106192使用（S）-3-氨基-1，2-丙二醇盐酸盐作为起始原料来合成利伐沙班，此工艺的起始原料S-3-氨基-1，2-丙二醇盐酸盐来源困难。工艺过程中的中间体提纯困难，不便于工业化生产：
专利WO2011080341A使用（R）-缩水甘油丁酸酯作为起始原料合成利伐沙班，反应过程中使用叔丁醇锂，同时各步反应的收率有待提高，不适合工业生产：
在Apotex公司专利WO2010124385，US7816355，US8101609中描述的工艺使用到强碱NaH、n-BuLi，且收率较低此工艺不适合大规模生产：
在新报道的专利中大多集中在如何通过新的工艺合成中间体A上。专利CN102250076A报道使用异氰酸酯对环氧进行开环，上叠氮，钯碳催化氢化得到中间体A。专利CN102702186也使用危险试剂叠氮化钠来制备中间体A：
而专利WO2012153155，CN103012388，CN102408420使用二苄胺通过类似的过程得到二苄基保护的中间体A,经过钯碳加氢脱去二苄基得到中间体A,工艺所使用的试剂 昂贵，且中间体需用到柱层析进行纯化，不适合大规模工业化生产
而专利WO2012140061使用乌洛托品来合成中间体A。
在专利WO2013046211，CN102786516用手性环氧氯丙烷做起始原料，其中的关键步骤使用昂贵的试剂叔丁醇锂进行环合去制备中间体A：
在WO2011098501中报道了使用S-3-氨基-1，2-丙二醇盐酸盐作为起始原料来合成利伐沙班。此工艺的起始原料S-3-氨基-1，2-丙二醇盐酸盐来源困难。为了提高伯醇磺酸酯化的选择性，工艺使用了有毒的二丁基锡氧化合物,磺酸酯在碳酸钾/二氯甲烷反应环合成环氧步骤反应时间长需3天，不利于工业化生产：
在式（I）结构的环氧化合物合成中目前的文献报道基本使用S-3-氨基-1，2-丙二醇作为起始原料，由于S-3-氨基-1，2-丙二醇的工业来源有困难，并且试剂价格较贵，不适合工业生产。在WO2009007027，WO2009007026，WO2008155034，WO2008155032，WO2008155069，WO2004101557，CN102796092报道了从S-3-氨基-1，2-丙二醇盐酸盐经过酰胺化缩合，用33%氢溴酸酸的醋酸溶液在醋酐溶剂下对伯醇进行溴代，最后碱性条件下环合得到式（I）的环氧化合物。溴代伯醇的过程，氢溴酸的醋酸溶液及醋酐溶剂在反应后处理过程中将带来较大的环境污染，而溴代醇在碳酸钾/四氢呋喃中环合成环氧化合物步骤反应时间需要3天：
因此，目前还有待开发出便利的低污染的合成工艺用于合成利伐沙班。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足，提供一种便利、低污染、适合工业化生产的合成利伐沙班的方法。
本发明的第一个方面是提供了一种利伐沙班中间体的合成方法，所述利伐沙班中间体的结构式如式（I）所示，由式（04）化合物环合得到：
由式（04）化合物催化环合制备式（I）化合物是在有机溶剂、催化剂及缚酸剂存在条件下进行的。
缚酸剂是指吸收反应中产生的酸，避免酸影响反应或反应平衡的碱性物质。可以为无机碱，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等，也可以为有机碱，例如吡啶、三乙胺等。
由式（04）化合物环合制备式（I）化合物中的缚酸剂优选为无机碱，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。
所述有机溶剂可以为醚、酮、腈、酯、烷烃中的一种或多种的混合物，优选为含有2-20个碳原子（更优选为2-15个，更优选为2-10个，更优选为2-6个，例如3个、4个或5个）的醚、酮、腈、酯和5-16个碳原子（更优选为6-12个，更优选为6-10个）的烷烃中的一种或多种的混合物，例如乙醚、二氧六环、甲醚、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷等中的一种或多种的混合物。
所述催化剂优选为碘化盐，所述碘化盐是指含有碘离子的盐。
更优选地，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、苄基三乙基碘化胺等中的一种或多种。
所述碱优选为无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。
由式（04）化合物环合制备式（I）化合物的反应温度优选为20-90℃，例如30℃、40℃、55℃或75℃。
在一个优选的实施方式中，式（04）化合物由式（02）化合物和式（03）化合物发生酰化反应得到：
将式（03）化合物溶于反应溶剂后，滴加至式（02）化合物的水溶液中，在缚酸剂存在下发生酰化反应得到式（04）化合物，反应温度为0-50℃（例如2℃、5℃、10℃、20℃或40℃）。
由式（02）化合物和式（03）化合物制备式（04）化合物中的缚酸剂优选为无机碱，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。
所述反应溶剂优选为芳烃类溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯等。
在一个优选的实施方式中，式（02）化合物由式（01）化合物（S）-环氧氯丙烷发生开环反应制得：
优选地，式（01）化合物在氨水和苯甲醛存在下发生开环反应，直接用盐酸水解席夫碱中间体得到式（02）化合物：
式（01）化合物发生开环反应制得式（02）化合物的反应温度优选为10-50℃，例如15℃、20℃、30℃或40℃。
式（01）化合物发生开环反应制得式（02）化合物使用的溶剂优选为醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等。
本发明的第二个方面是提供一种利伐沙班的合成方法，采用第一个方面所述的利伐沙班中间体的合成方法制备式（I）化合物，式（I）化合物和式（II）化合物在催化剂及反应溶剂存在下环氧开环并碳酸酯化直接制备式（III）化合物利伐沙班：
由式（I）化合物和式（II）化合物制备利伐沙班所使用的催化剂优选为三氯化钇，更优选为无水三氯化钇。
由式（I）化合物和式（II）化合物制备利伐沙班所使用的反应溶剂优选为芳烃类溶剂（例如甲苯、二甲苯等）和卤代烷烃类溶剂（二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿等）中的一种或多种的混合物。
由式（I）化合物和式（II）化合物制备利伐沙班所使用的反应溶剂优选为无水溶剂。
由式（I）化合物和式（II）化合物制备利伐沙班的反应温度为室温-100℃，其中室温为10-30℃，例如可以为15℃、20℃或25℃等。
最优选地，利伐沙班制备路线如下：
与现有技术相比，本发明提供的利伐沙班的合成方法所用的原料及试剂均廉价易得，且无毒对环境友好，各合成步骤均可在温和的条件下进行，反应时间较短，尤其式（04）化合物催化环合制备式（I）化合物反应时间缩短至5-8h，而且大大降低了生产成本，更 适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
按照下述路线合成利伐沙班：
实施例1式（02）化合物的合成
1L反应瓶中加入60.5mL苯甲醛、81mL25%氨水、350mL乙醇，室温滴加50g式（01）化合物，0.5-1h内滴完，滴毕，升温至35-40℃保温反应6h，降温至20-25℃保温反应10-12h，取样点板反应完毕，45℃减压脱去乙醇，加入110mL甲苯、50mL水、95mL30%HCl，于35-40℃保温2h，反应结束，静置分层，水层冷却至0-5℃保温12h，析出固体，过滤，滤饼于80-85℃减压烘干得44.2g白色固体，收率56%。
Ms[M+H]+：110.0；
1HNMR（DMSO）：2.969（d，2H），3.659（m，1H），3.994（m，1H），5.982（s，1H），8.239（s，3H）；
13CNMR（DMSO）：67.009，64.293，46.723。
实施例2式（04）化合物的合成
500mL反应瓶中加入20g式（02）化合物、150mL水和27.8gNa2CO3冰浴冷却至0-5℃，滴加含37.2g式（03）化合物的150mL甲苯溶液，滴毕，0-5℃保温反应0.5-1h，中控取样 点板反应完毕，静置，分层，有机层用100mL水洗涤，分层，有机层50℃减压脱干得白色固体30.7g，收率87%。
Ms[M]+：253.8；
1HNMR（DMSO）：3.226（m，1H），3.367（m，1H），3.533（q，1H），3.635（dd，1H），3.839（q，1H），5.416（d，1H），7.181（d，1H），7.678（d，1H），8.641（t，1H）；
13CNMR（DMSO）：160.39，139.012，132.872，128.079，127.991，69.027，47.845，42.971。实施例3式（I）化合物的合成
500mL反应瓶中加入25g式（04）化合物、15.6gNa2CO3、1.25gBu4NI和300mL乙腈升温至回流反应5-6h，中控取样点板反应完毕，降至室温，过滤，滤饼用100mL乙腈洗涤，滤液于40-45℃减压脱干得19.9g白色固体，收率93%。
Ms[M+H]+：218.7；
1HNMR（CDCl3）：2.641（t，1H），2.837（t，1H），3.202（m，1H），3.430（m，1H），3.899（m，1H），6.398（s，1H），6.897（d，1H），7.291（m，1H）；
13CNMR（CDCl3）：161.219，136.967，135.692，127.457，127.024，50.588，45.286，440.938。
实施例4式（I）化合物的合成
500mL反应瓶中加入25g式（04）化合物、9.1gNa2CO3、0.8gKI和300mL丙酮升温至回流反应7-8h，中控取样点板反应完毕，降至室温，过滤，滤饼用100mL丙酮洗涤，滤液于40-45℃减压脱干得19.0g白色固体，收率89%。
质谱和核磁检测结果同实施例3。
实施例5式（I）化合物的合成
500mL反应瓶中加入25g式（04）化合物、20.3gK2CO3、1.25g苄基三乙基碘化铵和300mL丁酮，升温至80-85℃反应5-6h，中控取样点板反应完毕，降至室温，过滤，滤饼用100mL丁酮洗涤，滤液于50-55℃减压脱干得19.2g白色固体，收率90%。
质谱和核磁检测结果同实施例3。
实施例6式（III）化合物利伐沙班的合成
250mL反应瓶用氮气置换，加入15g式（I）化合物、0.75g无水氯化钇、14.3g式（II）化合物和180mLCH2Cl2，升温至回流反应3-4h，中控取样点板反应完毕，加入水90mL洗涤，分层，有机层于加入无水硫酸钠干燥，于35-40℃减压脱干得利伐沙班23g，收率83%。
1HNMR（DMSO）：δ3.609（t，2H），3.71（t，2H），3.852（dd，1H），3.969（t，2H），4.191（m，3H），4.837（m，1H），7.191（d，1H），7.404（d，2H），7.559（d，2H），7.689（d，1H），8.977（t，1H）；
13CNMR（DMSO）：δ42.205，47.423，49.004，63.463，67.721，71.321，118.330，125.933，128.132，128.432，133.263，136.478，137.057，138.437，154.083，160.793，165.956。
HRMS[M]：for C19H18ClN3O5S：calcd：435.0656，found：435.0660；
mp：231-232℃[α]D 21=-38.2（c0.2996，DMSO）。
实施例7利伐沙班的合成
250mL反应瓶用氮气置换，加入15g式（I）化合物、0.75g无水氯化钇、14.3g式（II）化合物和180mL甲苯，升温80-85℃反应1-2h，中控取样点板反应完毕，加入水90mL洗涤，分层，有机层于加入无水硫酸钠干燥，于50-55℃减压脱干得利伐沙班23.6g，收率85%。
1HNMR（DMSO）：δ3.609（t，2H），3.71（t，2H），3.852（dd，1H），3.969（t，2H），4.191（m，3H），4.837（m，1H），7.191（d，1H），7.404（d，2H），7.559（d，2H），7.689（d，1H），8.977（t，1H）；
13CNMR（DMSO）：δ42.205，47.423，49.004，63.463，67.721，71.321，118.330，125.933，128.132，128.432，133.263，136.478，137.057，138.437，154.083，160.793，165.956。
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mp：231-232℃[α]D 21=-38.2（c0.2996，DMSO）。
实施例8式（II）化合物的合成
式（II）化合物为已知化合物，可以采用已知的方法来制备，例如可以参照WO2011098501，也可以采用下述路线来制备：
1）式（06）化合物的合成
250mL反应瓶中加入60g（356.8mmol）化合物05、115mL吗啉，升温至120-125℃保温反应23h，TLC中控反应完毕，于85-90℃减压浓缩吗啉得粗品，加入乙醇85mL，升温至70-75℃溶清，搅拌0.5h，溶液呈棕红色，降温至0-5℃保温1h，抽滤，滤饼用85mL水洗涤一次。滤饼于45℃下真空干燥得67.8g式（06）化合物，收率80.7%。
2）式（07）化合物的合成
500mL反应瓶中加入30g（127.5mmol）化合物06，54g（341.7mmol）KMnO4，68.3g（300mmol）BnEt3NCl，300mLCH2Cl2，升温至回流反应5-6h，点板约反应85-90%，降至室温，过滤，滤饼用50mL×2CH2Cl2洗涤，滤液用50mL饱和NaHSO3溶液洗涤，分层，水层用30mL CH2Cl2萃取，分层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物，以乙酸乙酯/正己烷=1:5为洗脱剂柱层析分离得白色固体,40-45℃真空干燥16.2g式（07）化合物，收率51%。
1HNMR（CDCl3）：δ1.385（q，3H），3.807（t，2H），4.047（t，2H），4.367（m，4H）7.37（dd，2H），8.085（t，2H）；
MS：[M+H]+250.1。
3）式（08）化合物的合成
1L反应瓶中加入40g（160mmol）化合物07，400mL1N NaOH溶液，240mL乙醇，升温至30-35℃保温反应2-3h，TLC中控反应完毕，于45-50℃减压蒸馏脱去乙醇，脱毕，水层用乙酸乙酯80mL×2洗涤，分层，水层用30%HCl调pH至2-3，析出白色固体，过滤，滤饼于80-85℃减压干燥得34.1g式（08）化合物，收率96%。
4）式（09）化合物的合成
500mL反应瓶中加入24g（108.5mmol）化合物08，240mL CH2Cl2升温至回流滴加SOCl2100.5mL，于1.5-2h滴毕，滴毕，回流反应0.5-1h，TLC中控反应完毕，于35-40℃减压浓缩得25.2g化合物（09）（103mmol），直接投下一步反应。
5）式（10）化合物的合成
500mL反应瓶中加入240mL水、8.5g（130mmol）NaN3，将上步所得产物用丙酮120mL溶解，室温下滴加至反应瓶中，滴毕，升温至35-40℃保温反应1-1.5h，TLC中控反应完毕，加入CH2Cl2120mL×2萃取，分层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，35-40℃加压浓缩得棕色固体，40-45℃真空干燥得到22.5g（91.4mmol）式（10）化合物。
1HNMR（CDCl3）：δ3.814（t，2H），4.043（t，2H），4.344（s，2H），7.504（d,2H），8.05（d，2H）；
13CNMR（CDCl3）：δ48.877，63.995，68.607，124.44，128.414，130.42，146.565，166.703，171.575；
MS:[M+H]+247.1；mp:100.1-101.3℃。
6）式（II）化合物的合成
氮气保护下250mL反应瓶中加入10g（40.6mmol）式（10）化合物、80mL甲苯，升温至回流反应0.5-1h，TLC中控反应完毕，于50-55℃减压浓缩得8.9g式（II）化合物（40.1mmol）。直接用于下步合成。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述利伐沙班中间体的结构式如式（I）所示，由式（04）化合物环合得到：
2.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，由式（04）化合物环合制备式（I）化合物是在有机溶剂、催化剂及缚酸剂存在条件下进行的，反应温度为20-90℃；所述有机溶剂为含有2-20个碳原子的醚、酮、腈、酯和5-16个碳原子的烷烃中的一种或多种的混合物；所述催化剂为碘化盐。
3.根据权利要求2所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、苄基三乙基碘化胺中的一种或多种；所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，式（04）化合物由式（02）化合物和式（03）化合物发生酰化反应得到：
5.根据权利要求4所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，由式（02）化合物和式（03）化合物发生酰化反应制备式（04）化合物的步骤为：将式（03）化合物溶于反应溶剂后，滴加至式（02）化合物的水溶液中，在缚酸剂存在下发生酰化反应得到式（04）化合物，反应温度为0-50℃。
6.根据权利要求4所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，式（02）化合物由式（01）化合物发生开环反应制得：
7.根据权利要求6所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，式（01）化合物在氨水和苯甲醛存在下发生开环反应，直接用盐酸水解席夫碱中间体得到式（02）化合物。
8.一种利伐沙班的合成方法，其特征在于，采用权利要求1-7中任一权利要求所述的利伐沙班中间体的合成方法制备式（I）化合物，式（I）化合物和式（II）化合物在催化剂及反应溶剂存在下环氧开环并碳酸酯化直接制备利伐沙班，利伐沙班结构式如式（III）所示：
9.根据权利要求8所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，由式（I）化合物和式（II）化合物制备利伐沙班所使用的催化剂为三氯化钇，所使用的反应溶剂为芳烃类溶剂和卤代烷烃类溶剂中的一种或多种的混合物，反应温度为10-100℃。
10.根据权利要求9所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，由式（I）化合物和式（II）化合物制备利伐沙班所使用的催化剂为无水三氯化钇，所使用的反应溶剂为无水溶剂。
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