CN103819414A - 一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法，利用水溶性配位化合物(如:二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜(II)(Cu(1,10-phen)2Cl2))作为催化剂，在纯水相中通过常规加热高效催化2-卤代苯甲酸和盐酸脒盐的反应，发明了一种环境友好，操作简便，高效的制备喹唑酮化合物的方法。与现有技术相比，此方法不但能够适用大量的官能团，产率高，副产物少,而且操作简单，安全，成本低廉，环保。
Description
技术领域
本发明公开了喹唑酮衍生物制备的方法。即采用2-卤代苯甲酸与盐酸脒盐为原料以水溶性铜盐为催化剂，在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法。
背景技术
喹唑酮类生物碱是生物碱中的一大类，是中药成分常山碱、异常山碱、色胺酮等的主要结构单元。这些成分主要存在于常山、大青叶等中药中具有广泛的生物活性。近年来的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点有抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。喹唑酮还是精细化工和医药生产的重要中间体，如由喹唑酮经氯化、氨化后得到的4-氨基喹唑啉是一系列药物如吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）的基本骨架。由于此类结构化合物具有优异的药理活性，从而引起了医药研究人员的极大兴趣，因此以喹唑酮化合物为基础的衍生物研究已成为热点。
文献报道的合成喹唑酮化合物方法主要有以下几种：（1）Niementowski反应，是以邻氨基苯甲酸和甲酞胺合成4(3H)一喹唑啉酮。（2）由邻酞胺基苯甲酸与胺反应，以聚邻苯二甲酞胺和氯化磷作为催化剂，在高温加热回流条件下生成。（3）2一乙酰氨基苯甲酸与含氨基取代的化合物，如胺，联氨，及其衍生物，在高温加热回流即可。目前报道的喹唑酮化合物的合成方法各有优缺点，或多或少由于原料获取困难、部分试剂毒害大、反应条件剧烈和需要特殊反应容器等问题，使用受到限制。
目前已知的喹唑酮化合物的合成反应都是在有机溶剂中经行。随着人类对生态环境保护意识的日益提高，绿色化学的繁荣和原子经济行为的提倡，相比有机溶剂易燃易爆、价格相对昂贵、生物和环境不友好的缺点，以水为代表的环境友好、安全廉价分绿色溶剂代替传统有机溶剂的研究日益受到人们的关注。
本发明中公开了合成喹唑酮衍生物的方法。即采用2-卤代苯甲酸与盐酸脒盐为原料，以水溶性无机铜盐为催化剂，在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法。与现有技术中所述方法相比，此体系不但能够适用大量的官能团，产率高，副产物少，而且操作简单，安全，成本低廉，环保。
发明内容
本发明的目的是提供一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法，更详细地说是在纯水相中水溶性催化剂催化2-卤代苯甲酸和盐酸脒盐合成喹唑酮化合物的方法。
实现本发明的技术方案如下：
所述目的是反应底物2-卤代苯甲酸和盐酸脒盐为原料，在催化剂和碱的作用下反应而成，反应式如下：
（A）
所述目的催化剂是一种水溶性过渡金属配合物（如：二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜）（B），见下式：
其中M可为铁、钴、镍、锰、铜、铂、钯等过渡金属，优选钯、铜、铁，更优选为铜。
根据本发明，底物（I）为2-卤代苯甲酸，可在此水相反应体系中合成喹唑酮衍生物。
(I)
上式（I）其中R1为F、Cl、Br、I、羟基、C1-7低级烷基、苯基、芳烃、芳烷基、C1-4低级烷氧基、无取代或也可以有取代的苯氧基、无取代或也可以有取代的芳烷氧基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。
X为卤素原子 Cl、Br、I。
根据本发明，如下式（II）为盐酸脒盐。
（II）
其中R2为F、Cl、Br、I、羟基、C1-7低级烷基、苯基、芳烃、芳烷基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。
所得产物（III）, 其中R1为卤素原子、羟基、C1-7低级烷基、苯基、芳烷基、C1-4低级烷氧基、无取代或也可以有取代的苯氧基、无取代或也可以有取代的芳烷氧基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。
R2为F、Cl、Br、I、羟基、C1-7低级烷基、苯基、芳烃、芳烷基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。
（III）
在本发明的优选方案中，其特征在于具体步骤盐酸脒盐的用量为底物（2-卤代苯甲酸）摩尔量的1－10倍。
反应体系在无机碱或有机碱存在下实施，优选无机碱。无机碱可为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸铯、氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊酸钠，有机碱可为三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺。优选使用氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、磷酸钾。
基于1摩尔2-卤代苯甲酸（I）为标准，所述碱的用量为1至10摩尔，优选为2至5摩尔，更优选为4摩尔。
在本发明的优选方案中，基于1摩尔2-卤代苯甲酸（I）为标准，催化剂的使用量为0.01摩尔至0.5摩尔，优选0.1摩尔至0.4摩尔，更优选为0.05至0.3摩尔。
在本发明的优选方案中，催化剂中金属（M）可为铁、钴、镍、锰、铜、铂、钯等过渡金属，优选钯、铜、铁，更优选为铜。
在本发明的优选方案中，催化剂中有机物优选邻菲罗啉类化合物等，更优选为邻菲罗啉。
作为溶剂的水的用量可在宽的范围内变化。反应底物（2-卤代苯甲酸）的浓度优选为0.1至0.9mol/L，更优选为0.3至0.4mol/L。
在反应容器中反应温度为20－200℃,优选30－80 ℃的条件下实施。
在反应容器中反应时间为10－24 小时，优选12－18小时。
本发明的优点为：本发明是一种环境友好，操作简便，安全便宜，高效的制备喹唑酮化合物的方法。与现有技术相比，此方法不但能够适用大量的官能团，产率高，副产物少,而且操作简单，安全，成本低廉，环保。
具体实施方式
实施例1：4（3H）喹唑酮：在反应容器中加入2-碘代苯甲酸（又称2-碘苯甲酸；邻碘苯甲酸）1 mmol, 盐酸甲脒（又称：甲脒盐酸盐，分子式：CH4N2HCl）1.5 mmol，二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜(II)0.05 mmol，氢氧化钠2 mmol,水3 mL。放入反应器后，在室温下反应12小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体，产率82％。
实施例2：6-甲氧基-4（3H）喹唑酮：在反应容器中加入2-碘-5-甲氧基苯甲酸1 mmol, 盐酸甲脒1.5 mmol，二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜(II)0.05 mmol，氢氧化钠2 mmol,水3 mL。放入反应器后，在室温下反应12小时。用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体，产率70％。
实施例3：6-溴-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例2，加入2-碘-5-溴苯甲酸1 mmol，得无色固体，产率86％。
实施例4：6-硝基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例2，加入2-碘-5-硝基苯甲酸1 mmol，得黄色固体，产率84％。
实施例5：6-氨基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例2，加入2-碘-5-氨基苯甲酸1 mmol，得白色固体，产率77％。
实施例6：6-乙酰基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例2，加入2-碘-5-乙酰基苯甲酸1 mmol，得白色液体，产率75％。
实施例7：4（3H）喹唑酮：在反应容器中加入2-溴代苯甲酸1 mmol, 盐酸甲脒1.5 mmol二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜(II)0.05 mmol，氢氧化钠2 mmol,水3 mL。放入反应器后，在室温下反应12小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体，产率70％。
实施例8：6-甲氧基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例2，加入2-溴-5-甲氧基苯甲酸1 mmol，得无色固体，产率65％。
实施例9：6-溴-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例2，加入2-溴-5-溴苯甲酸1mmol，得白色固体，产率76％。
实施例10：6-硝基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例2，加入2-溴-5-硝基苯甲酸1 mmol，得黄色固体，产率71％。
实施例11：6-氨基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例2，加入2-溴-5-氨基苯甲酸1 mmol，得白色固体，产率69％。
实施例12：6-乙酰基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例2，加入2-溴-5-乙酰基苯甲酸1 mmol，得白色液体，产率65％。
实施例13：2-乙基-4（3H）喹唑酮：在反应容器中加入2-碘苯甲酸1 mmol, 盐酸丙脒1.5 mmol，二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜(II)0.05 mmol，氢氧化钠2 mmol,水3 mL。放入反应器后，在室温下反应12小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体，产率86％。
实施例14：2-乙基-7-甲氧基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例13，加入2-碘-4-甲氧基苯甲酸1 mmol，得无色固体，产率75％。
实施例15：2-乙基-7-溴-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例13，加入2-碘-4-溴苯甲酸1mmol，得白色固体，产率78％。
实施例16：2-乙基-7-硝基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例13，加入2-碘-4-硝基苯甲酸1 mmol，得黄色固体，产率79％。
实施例17：2-乙基-7-氨基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例13，加入2-碘-4-氨基苯甲酸1 mmol，得白色固体，产率71％。
实施例18：2-乙基-7-乙酰基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例2，加入2-碘-4-乙酰基苯甲酸1 mmol，得白色液体，产率74％。
实施例19：2-苯基-4（3H）喹唑酮：在反应容器中加入2-碘苯甲酸1 mmol, 盐酸苯甲脒1.5 mmol，二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜(II)0.05 mmol，氢氧化钠2 mmol,水3 mL。放入反应器后，在室温下反应12小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体，产率86％。
实施例20：2-苯基-7-甲氧基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例19，加入2-溴-4-甲氧基苯甲酸1 mmol，得无色固体，产率72％。
实施例21：2-苯基-7-溴-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例19，加入2-溴-4-溴苯甲酸1mmol，得白色固体，产率76％。
实施例22：2-苯基-7-硝基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例19，加入2-溴-4-硝基苯甲酸1 mmol，得黄色固体，产率74％。
实施例23：2-苯基-7-氨基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例19，加入2-溴-4-氨基苯甲酸1 mmol，得白色固体，产率69％。
实施例24：2-苯基-7-乙酰基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例19，加入2-溴-4-乙酰基苯甲酸1 mmol，得黄色固体，产率74％。
实施例25：2-甲基-4（3H）喹唑酮：在反应容器中加入2-碘苯甲酸1 mmol, 盐酸乙脒1.5mmol，二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜(II)0.05 mmol，氢氧化钠2 mmol,水3 mL。放入反应器后，在室温下反应12小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体，产率82％。
实施例26：2-丙基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸丁脒1.5 mmol，得黄色固体，产率78％。
实施例27：2-丁基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸戊脒1.5 mmol，得黄色固体，产率76％。
实施例28：2-（4-氟）苯基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸4-氟苯基脒1.5 mmol，得白色固体，产率87％。
实施例29：2-（4-氯）苯基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸4-氯苯基脒1.5 mmol，得白色固体，产率84％。
实施例30：2-（4-溴）苯基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸4-溴苯基脒1.5 mmol，得白色固体，产率79％。
实施例31：2-（4-甲基）苯基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸4-甲基苯基脒1.5 mmol，得黄色固体，产率78％。
实施例32：2-（4-甲氧基）苯基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸4-甲氧基苯基脒1.5 mmol，得黄色固体，产率73％。
实施例33：2-（4-硝基）苯基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸4-硝基苯基脒1.5 mmol，得黄色固体，产率87％。
实施例34：2-（4-氨基）苯基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸4-氨基苯基脒1.5 mmol，得白色固体，产率74％。
实施例35：2-丙基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸丁脒1 mmol ，得无色固体，产率85％。
实施例36：2-丁基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸丙脒1 mmol，得黄色固体，产率80％。
实施例37：2-戊基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸丁脒1 mmol，得黄色固体，产率75％。
实施例38：2-己基-4（3H）喹唑酮：制备方法同实施例25，加入盐酸戊脒1 mmol，得黄色固体，产率60％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法，如化学反应式（A），其具体步骤如下：在反应容器中加入催化量水溶性催化剂（B）以及2-卤代苯甲酸底物，盐酸脒盐，无机碱和水，室温下置于反应器中反应,一定时间后，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化；
（A）
其中催化剂（B）为：
（B）
其中R1为卤素原子、羟基、C1-7低级烷基、苯基、芳烷基、C1-4低级烷氧基、无取代或有取代的苯氧基、无取代或有取代的芳烷氧基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基；R1取代基优选位于卤素的邻位，间位和对位，更优选于对位；X为F、Cl、Br、I，优选为I、Br；R2为卤素原子、羟基、C1-7低级烷基、苯基、芳烃、芳烷基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于具体步骤中催化剂(B)是一种邻菲罗啉类金属配合物，优选为二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜(II)( Cu(1,10-phen)2Cl2)配合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法， 其特征在于具体步骤中催化剂的使用量为2-卤代苯甲酸反应底物的0.01－0.5 mol，优选0.1－0.4 mol，更优选为0.1－0.2mol。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于具体步骤中无机碱为氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、磷酸钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于具体步骤中无机碱的用量基于1 mol 2-卤代苯甲酸为标准，所述碱的用量为1－10mol，优选为2－5 mol，更优选为4mol。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于具体步骤中催化剂(B)的使用量为2-卤代苯甲酸底物的0.01－0.5 mol，优选0.02－0.4 mol，更优选为0.05－0.3 mol。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于具体步骤中2-卤代苯甲酸底物的浓度为0.1－0.9 mol/L，更优选为0.3－0.4 mol/L。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于具体步骤中盐酸脒盐底物的浓度为0.1－1.9 mol/L，更优选为0.3－0.6 mol/L。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于具体步骤中在反应容器中的反应温度为20－200℃，优选30－80 ℃的条件下实施。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于具体步骤中在反应容器中反应时间为10－24 小时，优选12－18小时。
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