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CN103819392A - 一种合成生物碱Murrayafoline A的方法 - Google Patents

一种合成生物碱Murrayafoline A的方法 Download PDF

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Changzhou University
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

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Abstract

本发明公开了一种合成生物碱MurrayafolineA的方法，属于有机合成领域。是一种用铜催化6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮与苯胺的反应生成2-苯氨基-5-甲基苯酚，然后再经过甲基化、及钯催化的C-C键偶联制备天然产物MurrayafolineA的方法；该方法具有步骤少、操作简单、收率高的优点。

Description

一种合成生物碱Murrayafoline A的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体的说是一种合成生物碱Murrayafoline A的方法。 
背景技术
Murrayafoline A化合物最初是从Murraya这类植物中提取出来的生物碱，由于其独特的生物活性和药物活性而广受关注。 
Figure BDA0000459758520000011
因此如何高效方便的合成Murrayafoline A化合物一直是有机化学界讨论的热点之一。之前报道过的合成与本发明相关的Murrayafoline A的方法如下： 
1:J.Chem.Soc.Perkins Trans.1.1988,235。 
Figure BDA0000459758520000012
2:Synthesis.2004,2499. 
Figure BDA0000459758520000021
3:J.Org.Chem.,2008,73(13),5022–5028 
Figure BDA0000459758520000022
方法1中需要通过较多步骤才能得到目标产物，较为繁琐。 
方法2中底物制备较为繁琐，且反应步骤较多。 
方法3中合成中间体需要使用昂贵的膦配体。 
发明内容
本发明提供一种用铜催化6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮与苯胺的反应生成5-甲基-2-苯胺基苯酚；然后再经过甲基化、及钯催化的C-C键偶联即可得到Murrayafoline A化合物的方法。反应路线如下： 
一种合成生物碱Murrayafoline A化合物的方法，具体按照下述步骤进行： 
（1）将6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮、苯胺、铜催化剂及溶剂加入封管中，在80摄氏度、密封条件下反应3小时即可高收率得到5-甲基-2-苯胺基苯酚； 
（2）室温下在反应瓶中加入5-甲基-2-苯胺基苯酚、碘甲烷、碳酸钾及丙酮，然后升温至60摄氏度反应即可得到2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺； 
（3）氮气保护条件下，向封管中加入2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺、醋酸钯及醋酸；然后升温到140摄氏度避光反应24小时即可得到Murrayafoline A。 
其中步骤（1）所述的铜催化剂为：醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、溴化铜、三氟甲磺酸铜及乙酰丙酮铜，其中醋酸铜为最佳催化剂。 
其中步骤（1）所述的反应的氛围分别为：氮气、空气及氧气，反应最佳条件为氧气氛围条件。 
其中步骤（1）所述的反应的溶剂为：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、及乙腈，反应最佳溶剂为1,4-二氧六环。 
其中步骤（1）所述的反应的溶剂为:40摄氏度-110摄氏度，反应最佳温度为80摄氏度。 
其中步骤（1）所述的6-重氮基-2-环己烯-1-酮：苯胺：铜催化剂的摩尔比例为：1～3:1:0.005～0.2。 
其中步骤（2）所述的2-苯氨基-5-甲基苯酚：碘甲烷：碳酸钾的摩尔比例为： 1:6:3。 
其中步骤（3）所述的2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺：醋酸钯的摩尔比例为：1:1.3。 
综上所述本发明提供了一种简便合成Murrayafoline A化合物的方法。 
本发明的优点：本发明的方法具有操作简单、收率高的优点。 
具体实施方式
下面对本发明给予具体实例做进一步说明： 
第Ⅰ步：2-苯氨基-5-甲基苯酚的合成： 
实施例1：氧气氛围条件下，向封管中加入苯胺（2.0g）、6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮(2.9g)、醋酸铜（0.80g）及1,4-二氧六环（50mL）；反应体系在密闭条件下升温至80摄氏度反应3小时。反应液冷却至室温，减压蒸掉溶剂后，残余液通过柱层析纯化得到2-苯氨基-5-甲基苯酚:3.4g,产率：80%，棕色固体mp：63-65℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.88-6.85(m,2H),6.72(d,J=8.0Hz,3H),5.86(s,1H),5.08(s,1H),2.34(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.0,146.3,137.3,129.4,126.1,125.8,121.6,119.9,115.9,115.2,21.3。 
实施例2：氧气氛围条件下，向封管中加入苯胺（2.0g）和6-重氮-3-甲基-2-环己烯-1-酮(8.8g)、醋酸铜（0.02g）及1,4-二氧六环(50mL)溶液中，反应体系在密闭条件下升温至80摄氏度下反应3小时。反应液冷却至室温，减压蒸掉溶剂后；粗产物通过柱层析纯化得到2-苯氨基-5-甲基苯酚：3.7g，产率：86%，棕色固体mp：63-65℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.88-6.85(m,2H),6.72(d,J=8.0Hz,3H),5.86(s,1H),5.08(s,1H),2.34(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.0,146.3,137.3,129.4,126.1,125.8,121.6,119.9,115.9,115.2,21.3。 
第Ⅱ步：2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺的合成（文献方法） 
向单口瓶中加入2-苯氨基-5-甲基苯酚（1.38g）、碘甲烷（5.9g）、碳酸钾（2.8g）及丙酮（100mL）,反应混合物升到60摄氏度反应3小时；反应液冷却到室温、蒸掉溶剂、残液用乙酸乙酯溶解后用食盐水洗涤；有机相干燥后，蒸干；残余物通过柱层析纯化得到2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺(1.3g，产率：88%) 
第Ⅲ步：Murrayafoline A的合成（文献方法） 
氮气保护条件下，向封管中加入2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺（1g）、醋酸钯（1.36g）及醋酸（40mL）；反应管密封后在氮气条件下升温到140摄氏度避光反应24小时。反应液冷却到室温，减压蒸掉醋酸，残余液用碳酸钠溶液调碱(pH=8)后、用乙酸乙酯存取；有机相干燥、蒸干，粗产物通过柱层析纯化得到Murrayafoline A(0.6g;收率60%)。黄色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.01(d,J=7.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.21-7.17(m,1H),6.72(s,1H),3.98(s,3H),2.53(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.4,139.5,129.5,128.0,125.5,124.3,123.6,120.5,119.2,112.5,110.9,107.7,55.5,22.0。 
由上述提供的实例表明，通过本发明提供的方法可以简单、高效的合成Murrayafoline A化合物，具有操作简单、收率高的优点。 

Claims (8)

1.一种合成生物碱Murrayafoline A化合物的方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）将6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮、苯胺、铜催化剂及溶剂加入封管中，在80摄氏度、密封条件下反应3小时即可高收率得到5-甲基-2-苯胺基苯酚；
（2）室温下在反应瓶中加入5-甲基-2-苯胺基苯酚、碘甲烷、碳酸钾及丙酮，然后升温至60摄氏度反应即可得到2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺；
（3）氮气保护条件下，向封管中加入2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺、醋酸钯及醋酸；然后升温到140摄氏度避光反应24小时即可得到Murrayafoline A。
2.根据权利要求1所述的一种合成生物碱Murrayafoline A化合物的方法，其特征在于其中步骤（1）所述的铜催化剂为：醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、溴化铜、三氟甲磺酸铜及乙酰丙酮铜，其中醋酸铜为最佳催化剂。
3.根据权利要求1所述的一种合成生物碱Murrayafoline A化合物的方法，其特征在于其中步骤（1）所述的反应的氛围分别为：氮气、空气及氧气，反应最佳条件为氧气氛围条件。
4.根据权利要求1所述的一种合成生物碱Murrayafoline A化合物的方法，其特征在于其中步骤（1）所述的反应的溶剂为：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、及乙腈，反应最佳溶剂为1,4-二氧六环。
5.根据权利要求1所述的一种合成生物碱Murrayafoline A化合物的方法，其特征在于其中步骤（1）所述的反应的溶剂为: 40摄氏度-110摄氏度，反应最佳温度为80摄氏度。
6.根据权利要求1所述的一种合成生物碱Murrayafoline A化合物的方法，其特征在于其中步骤（1）所述的6-重氮基-2-环己烯-1-酮：苯胺：铜催化剂的摩尔比例为：1~3:1:0.005~0.2。
7.根据权利要求1所述的一种合成生物碱Murrayafoline A化合物的方法，其特征在于其中步骤（2）所述的2-苯氨基-5-甲基苯酚：碘甲烷：碳酸钾的摩尔比例为：1:6:3。
8.根据权利要求1所述的一种合成生物碱Murrayafoline A化合物的方法，其特征在于其中步骤（3）所述的2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺：醋酸钯的摩尔比例为：1:1.3。
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