CN103816572A - 一种可注射多孔磷酸钙骨修复材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可注射多孔磷酸钙骨修复材料的制备方法，所述方法如下：首先制备无水磷酸氢钙，同时配制壳聚糖、柠檬酸、葡萄糖溶液、制备甘露醇晶体备用，然后液相采用壳聚糖、柠檬酸、葡萄糖溶液，固相是由磷酸四钙和无水磷酸氢钙组成，在固相中加入致孔剂，致孔剂由甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成，然后将固液两相先后加入到小培养皿中，用玻璃棒迅速搅拌1-2min，形成均匀的浆状物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修复材料。本发明制备的修复材料具有凝固时间短，抗压强度高的优点。表面形态通过扫描电镜观察孔间联通良好。本发明可以提高CPC的可塑性和粘弹性，使骨水泥具有可注射性，大大提升骨水泥的应用范围及应用舒适度。
Description
技术领域
本发明涉及医疗材料技术领域，尤其涉及一种可注射多孔磷酸钙骨修复材料的制备方法。
背景技术
随着对医用材料领域研究的不断深入，骨组织修复材料特别是钙磷系材料日益受到人们的关注，其具有良好的生物相容性、良好的骨传导性及骨诱导性潜能，在骨修复的临床应用中具有巨大的潜力。但是其存在着力学性能较差、
凝固时间长、孔隙率低和降解慢的缺点，不能满足骨组织工程支架材料的相关要求。
磷酸钙骨水泥(CPC)存在着凝固时间长、力学性能较差和孔隙率低的缺点，不能满足骨组织工程支架材料的要求。
发明内容
针对磷酸钙骨水泥的上述不足，本发明制备出可满足临床微创修复应用的可注射磷酸钙基骨修复材料，该材料以磷酸钙骨水泥为基本体系，液相采用壳聚糖的弱酸溶液，以提高CPC的可塑性和粘弹性，使骨水泥具有可注射性，大大提升骨水泥的应用范围及应用舒适度；固相分别双相磷酸钙(TTCP+DCPA)粉体，并在固相中添加一定量的甘露醇，及聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为造孔剂，甘露醇在体内溶解的同时，CPC逐渐形成多孔结构，同时避免较高浓度的甘露醇对细胞产生的渗透脱水作用，利用甘露醇与PLGA不同的溶解度使材料早期有一定强度，逐步体内成孔，从而制得一种“可注射的支架材料”。
本发明采用如下技术方案：
本发明的可注射多孔磷酸钙骨修复材料的制备方法的具体步骤如下：
(1)将二水磷酸氢钙于120℃下处理12h，冷却后过筛，然后再放入球磨机中，加入玛瑙球和无水乙醇，在球磨机上分别球磨12h后，在80℃的干燥箱中烘干制得无水磷酸氢钙；
(2)将壳聚糖、柠檬酸、葡萄糖按质量百分比1-5％、2-8％、10-20％的比例溶解于去离子水中，搅拌溶解，配成溶液，静置24h，备用；
(3)将甘露醇，置于的乙醇溶液中，加热搅拌，使之充分溶解，甘露醇与乙醇的体积比为1-3∶1，乙然后静置冷却得重结晶的甘露醉晶体，将重结晶后的甘露醇晶体真空抽滤，烘干，分别过50目筛和150目筛，备用；
(4)液相采用步骤(2)配置的溶液，固相是由磷酸四钙和步骤(1)制备的无水磷酸氢钙组成，固液比为0.5-1g/ml，首先在固相中加入致孔剂，致孔剂的加入量为固相重量的15-25％，致孔剂由步骤(3)制备的甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成，然后将固液两相先后加入到小培养皿中，用玻璃棒迅速搅拌1-2min，形成均匀的浆状物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修复材料。
步骤(1)中，二水磷酸氢钙为分析纯。
步骤(2)中，优选将壳聚糖、柠檬酸、葡萄糖按质量百分比3％、5％、15％的比例溶解于去离子水中。
步骤(2)中，优选将壳聚糖、柠檬酸、葡萄糖按质量百分比5％、8％、20％的比例溶解于去离子水中。
步骤(3)中，优选甘露醇与乙醇的体积比为2∶1。
步骤(3)中，优选甘露醇与乙醇的体积比为1∶1。
步骤(4)中，磷酸四钙和步骤(1)制备的无水磷酸氢钙的重量比为0.5-3∶1。
步骤(4)中，优选磷酸四钙和步骤(1)制备的无水磷酸氢钙的重量比为1∶1。
步骤(4)中，磷酸四钙的粒径为0-20μm，纯度≥99％。
步骤(4)中，优选固液比为0.8g/ml。
步骤(4)中，优选固液比为1g/ml。
步骤(4)中，优选致孔剂的加入量为固相重量的20％。
步骤(4)中，优选致孔剂的加入量为固相重量的25％。
步骤(4)中，致孔剂中甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的摩尔比为0.5-3∶1。
步骤(4)中，优选致孔剂中甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的摩尔比为2∶1。
步骤(4)中，优选致孔剂中甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的摩尔比为3∶1。
对磷酸钙骨水泥的液相进行改性，采用壳聚糖的弱酸溶液作为液相.壳聚糖具有良好的生物相容性，溶液的偏酸性可使CPC固相粉末易于溶解，加速水化反应的进程，缩短凝固时间。
在双相磷酸钙体系CPC的基础上，开发新型多孔CPC支架材料。该材料采用可溶性纤维甘露醇及PLGA作为致孔剂，利用其可在体液环境下溶解的特点与磷酸钙骨水泥复合，制备可体内降解成孔的磷酸钙骨水泥支架材料材料。
本发明的可注射多孔磷酸钙骨修复材料的制备方法具有以下技术效果：
本发明的方法制备的多孔磷酸钙骨修复材料具有凝固时间短(9.20±0.5min)，抗压强度高(33.8±0.5MPa)的优点。表面形态通过扫描电镜观察孔间联通良好。本发明可以提高CPC的可塑性和粘弹性，使骨水泥具有可注射性，大大提升骨水泥的应用范围及应用舒适度。
附图说明
图1是未添加致孔剂的多孔磷酸钙骨修复材料的扫描电镜图。
图2是实施例1制备的多孔磷酸钙骨修复材料的扫描电镜图。。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。
实施例1
(1)将二水磷酸氢钙于120℃下处理12h，冷却后过筛，然后再放入球磨机中，加入玛瑙球和无水乙醇，在球磨机上分别球磨12h后，在80℃的干燥箱中烘干制得无水磷酸氢钙；
(2)将壳聚糖、柠檬酸、葡萄糖按质量百分比3％、5％、15％的比例溶解于去离子水中，搅拌溶解，配成溶液，静置24h，备用；
(3)将甘露醇，置于的乙醇溶液中，加热搅拌，使之充分溶解，甘露醇与乙醇的体积比为2∶1，乙然后静置冷却得重结晶的甘露醉晶体，将重结晶后的甘露醇晶体真空抽滤，烘干，分别过50目筛和150目筛，备用；
(4)液相采用步骤(2)配置的溶液，固相是由磷酸四钙和步骤(1)制备的无水磷酸氢钙组成，固液比为0.8g/ml，首先在固相中加入致孔剂，致孔剂的加入量为固相重量的20％，致孔剂由步骤(3)制备的甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成，然后将固液两相先后加入到小培养皿中，用玻璃棒迅速搅拌1-2min，形成均匀的浆状物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修复材料。
步骤(4)中，致孔剂中甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的摩尔比为2∶1。
实施例2
(1)将二水磷酸氢钙于120℃下处理12h，冷却后过筛，然后再放入球磨机中， 加入玛瑙球和无水乙醇，在球磨机上分别球磨12h后，在80℃的干燥箱中烘干制得无水磷酸氢钙；
(2)将壳聚糖、柠檬酸、葡萄糖按质量百分比5％、8％、20％的比例溶解于去离子水中，搅拌溶解，配成溶液，静置24h，备用；
(3)将甘露醇，置于的乙醇溶液中，加热搅拌，使之充分溶解，甘露醇与乙醇的体积比为1∶1，乙然后静置冷却得重结晶的甘露醉晶体，将重结晶后的甘露醇晶体真空抽滤，烘干，分别过50目筛和150目筛，备用；
(4)液相采用步骤(2)配置的溶液，固相是由磷酸四钙和步骤(1)制备的无水磷酸氢钙组成，固液比为1g/ml，首先在固相中加入致孔剂，致孔剂的加入量为固相重量的25％，致孔剂由步骤(3)制备的甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成，然后将固液两相先后加入到小培养皿中，用玻璃棒迅速搅拌1-2min，形成均匀的浆状物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修复材料。
步骤(4)中，致孔剂中甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的摩尔比为3∶1。
实施例3
(1)将二水磷酸氢钙于120℃下处理12h，冷却后过筛，然后再放入球磨机中，加入玛瑙球和无水乙醇，在球磨机上分别球磨12h后，在80℃的干燥箱中烘干制得无水磷酸氢钙；
(2)将壳聚糖、柠檬酸、葡萄糖按质量百分比1％、8％、10％的比例溶解于去离子水中，搅拌溶解，配成溶液，静置24h，备用；
(3)将甘露醇，置于的乙醇溶液中，加热搅拌，使之充分溶解，甘露醇与乙醇的体积比为3∶1，乙然后静置冷却得重结晶的甘露醉晶体，将重结晶后的甘露醇晶体真空抽滤，烘干，分别过50目筛和150目筛，备用；
(4)液相采用步骤(2)配置的溶液，固相是由磷酸四钙和步骤(1)制备的无
水磷酸氢钙组成，固液比为0.5g/ml，首先在固相中加入致孔剂，致孔剂的加入量为固相重量的15％，致孔剂由步骤(3)制备的甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成，然后将固液两相先后加入到小培养皿中，用玻璃棒迅速搅拌1-2min，
形成均匀的浆状物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修复材料。
步骤(4)中，致孔剂中甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的摩尔比为1∶1。
实施例4
分别对甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的摩尔比在2∶1和1∶1下，添加不同量的致孔剂制得的多孔磷酸钙骨修复材料进行性能测定，结果如表1和表2所示。
表1甘露醇/PLGA2∶1组
表2甘露醇/PLGA1∶1组
上表中分别测定了甘露醇/PLGA2∶1组与甘露醇/PLGA1∶1组在不同的致孔剂比例下材料主要数据的变化，。图1是未添加致孔剂时材料的扫描电镜下表现，图2是甘露醇/PLGA(2∶1)组致孔剂占20％的断面形貌，可见断面松散度增高，空洞变多，孔径大小不一，大孔径相对较多，在图2中可见数个大孔径相互联通，这种结构有利于细胞的生长。同时由图2可以看到在大小不等的孔径中夹杂着尚未完全溶解的条形纤维状结构，这种纤维结构可以有效地增强样本的抗牵拉强度，其溶解后会有效地增加孔径间的联通。在本图中可见晶体发育非常完好，有针状、片状、柱状等晶体，一些凝胶物质微粒填充于晶体骨架的空隙中，各种晶体互相交错搭接，形成坚强的骨架，构成一个三度空间牢固结合、
密实的整体。
通过表1和表2可以发现致孔剂采用添加20％的甘露醇/PLGA(2∶1)所得的骨水泥孔隙率50±0.5％，抗压强度35±0.8MPa，凝固时间13.5±0.2min。较为复合临床需要。总之：采用双相磷酸钙(磷酸四钙TTCP：磷酸氢钙DCPA为1∶1)粉体，加入20％甘露醇/PLGA(2：1)作为致孔剂，混合均匀后，液相采用3％壳聚糖(wt％)+5％柠檬酸(wt％)+15％葡萄糖(wt％)混合溶液，按照固液比0.8混合均匀，制备出磷酸钙骨水泥材料孔隙率50±0.5％，抗压强度35±0.8MPa，凝固时间13.5±0.2min，表面形态通过扫描电镜观察孔间联通良好。是一种可注射的 多孔骨修复材料。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种可注射多孔磷酸钙骨修复材料的制备方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下：
(1)将二水磷酸氢钙于120℃下处理12h，冷却后过筛，然后再放入球磨机中，加入玛瑙球和无水乙醇，在球磨机上分别球磨12h后，在80℃的干燥箱中烘干制得无水磷酸氢钙；
(2)将壳聚糖、柠檬酸、葡萄糖按质量百分比1-5％、2-8％、10-20％的比例溶解于去离子水中，搅拌溶解，配成溶液，静置24h，备用；
(3)将甘露醇，置于乙醇溶液中，加热搅拌，使之充分溶解，甘露醇与乙醇的体积比为1-3∶1，乙然后静置冷却得重结晶的甘露醉晶体，将重结晶后的甘露醇晶体真空抽滤，烘干，分别过50目筛和150目筛，备用；
(4)液相采用步骤(2)配置的溶液，固相是由磷酸四钙和步骤(1)制备的无水磷酸氢钙组成，固液比为0.5-1g/ml，首先在固相中加入致孔剂，致孔剂的加入量为固相重量的15-25％，致孔剂由步骤(3)制备的甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成，然后将固液两相先后加入到小培养皿中，用玻璃棒迅速搅拌1-2min，形成均匀的浆状物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修复材料。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，二水磷酸氢钙为分析纯。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，将壳聚糖、柠檬酸、葡萄糖按质量百分比3％、5％、15％的比例溶解于去离子水中。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，甘露醇与乙醇的体积比为2∶1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，磷酸四钙和步骤(1)制备的无水磷酸氢钙的重量比为0.5-3∶1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，磷酸四钙的粒径为0-20μm，纯度≥99％。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，固液比为0.8g/ml。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，致孔剂的加入量为固相重量的20％。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，致孔剂中甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的摩尔比为0.5-3∶1。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，致孔剂中甘露醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的摩尔比为2∶1。
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