CN103816120B - 含有维生素k1的脂肪乳剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有维生素K1的脂肪乳剂，具体涉及一种乳剂组合物，其包含：维生素K10.5-2%，大豆油7.5～15%，磷脂0.8～2%，甘油1.5～3%，水适量，加至100%。本发明还涉及所述乳剂的制备方法。本发明乳剂可作药用。

Description

含有维生素K1的脂肪乳剂

本申请是2012年2月13日提交的中国专利申请号201210030051X的分案申请。该申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种脂肪乳剂，特别是涉及一种含有维生素K1的脂肪乳剂。本发明进一步涉及制备本发明所述脂肪乳剂的制备方法。

背景技术

维生素K1是一种黄色至橙色澄清的黏稠液体，无臭或几乎无臭，遇光易分解。维生素K1在三氯甲烷、乙醚或植物油中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶。维生素K1的化学名称为：2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基)-1,4-萘二酮的反式和顺式异构体的混合物，其分子式：C31H46O2，分子量：450.71，结构式为：

维生素K1是一种脂溶性维生素，广泛存在于绿色植物中，以叶绿醌(phylloquinone)的形式存在，也可人工合成。维生素K1最早是从紫苜蓿中提纯出来的黄色油状液体，并命名为维生素K1，很早人们就利用维生素K1做止血药。其止血的药用价值在20世纪30年代发现。丹麦的生化学家赫立克·达姆研究鸡内出血的病症，他发现鸡在受伤时出血不止，无法凝结，直到食物中加入某种饲料，后来发现这种饲料中富含一种可立即止血的物质，这种止血的物质就是维生素K1。此后维生素K1渐渐地应用于各种出血性疾病。经多年的基础研究和临床使用，维生素K1止血以外的药理活性逐渐被发现：治疗呼吸道疾病、解痉止痛、防治骨质疏松、治疗肝炎、美容、抗肿瘤等。其药理活性确切，毒副作用轻，故广泛应用于临床，现维生素K1为临床常用药物。

维生素K1为维生素K类药，维生素K是肝脏合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必须的物质，维生素K缺乏可引起这些凝血因子合成障碍或异常，临床可见出血倾向和凝血酶原时间延长。在临床上维生素K1可用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，预防新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。经多年的基础研究和临床使用，还发现维生素K1能防治呼吸道疾病、解痉止痛和治疗肝炎。另外还和骨质疏松及美容有关。维生素K1药理活性确切，毒副轻，故广泛应用于临床，现为临床常用药物。

人体不能合成或分泌维生素K1,所需要的维生素K1主要来源于食物,肠道中的大肠杆菌也可合成维生素K1为人体利用。维生素K1是组成人体血液中凝血酶元的主要成分，可促进肝脏制造凝血酶原，组织出血时，血小板遭到破坏，释放出凝血活素和钙离子，凝血酶原可与凝血活素及钙离子结合，转变为凝血酶，凝血酶可催化血浆中可溶性纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白，达到止血效果。

维生素K1可解除平滑肌痉挛性收缩，清除氧自由基，并具有类激素样抗炎作用，阻碍组织胺等化学介质的释放，减轻呼吸道粘膜炎症，减少渗出，扩张血管，改善血运，减轻心脏前后负荷，纠正心衰；兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮层，改善脑微循环防止脑水肿，有利于呼吸衰竭纠正，因此可缓解并改善小儿肺炎的临床症状。另外维生素K1可增强某些抗菌素的作用，从而抑制病原菌生长，对百日咳亦有较好的疗效。

维生素K1能直接作用于多种内脏平滑肌，通过松弛痉挛的平滑肌而终止多种疾患所致的脏器疼痛，如胆绞痛、肾绞痛，输尿管和膀胱石绞痛等，有效率可达到80～90%，止痛效果快、作用持久、安全、疗效高。

维生素K1的缺乏可致使血液不凝固，临床中因维生素K1缺乏出血的病人多为新生儿。新生儿出生1～2天饮食有限，维生素K的摄入量少，母乳中维生素含量低，加之肠道内无菌，影响维生素K的合成，导致维生素K缺乏，肝脏不够成熟，肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X的过程受阻，凝血时间延长，导致出血，这种疾病为新生儿出血性疾病。早在1952年Dam等就描述了新生儿出血性疾病(HDN)的发生与维生素缺乏的关系。根据发病时间可分为三种：早发型出血症、典型出血症、迟发型。新生儿刚出生时体内缺乏维生素K1，纯母乳喂养时间较长的新生儿会快速发展到严重的维生素K1缺乏：小儿可在出生后第一周发生典型的或在2个月内出现迟发型出血症，这两种情况发病急、易引起颅内出血损伤、致残率高、死亡率亦高。我国的发病率高达到0.5～2%，烟台地区的发病率高达9.03%，我国是维生素K缺乏性出血疾病的高发地区。医学研究表明，新生儿出生给予维生素K1可预防维生素K1缺乏性出血性疾病。维生素K1的给药途径也影响药效。口服维生素K1仅能预防典型出血症，对迟发型出血症无效，Longhan发现维生素K1以2mg肌注药效可持续2个月以上，口服相对较差。2000年，我国广西横县推广新生儿出生24h内常规应用维生素K1肌注一次，研究结果表明：婴儿维生素K缺乏住院人数明显减少，维生素K缺乏患者下降。另外，因人体肝脏可合成凝血酶原，肝功能不良者或外科大手术者，均需给予一定量的维生素K1可防止出血症。

小儿呼吸道疾病占居儿科疾病发病率70%，冬春季发病率较高，主要表现为肺炎、哮喘、支气管炎、百日咳。

小儿肺炎是指由各种不同病原体及其他因素所引起的肺部炎症，导致肺微循环障碍，缺氧、感染、发热等原因使血液呈现高浓缩、高聚集、高粘稠状态，可引起和加重微循环障碍。维生素K1可改变细胞内(cAMP/cGMP)比值，解除平滑肌痉挛性收缩，清除氧自由基，并具有类激素样抗炎作用，阻碍组织胺等化学介质的释放，减轻呼吸道粘膜炎症，减少渗出，达到止咳嗽平喘的作用；维生素K1还可扩张血管，改善血运，减轻心脏前后负荷，纠正心衰；兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮层，改善脑微循环防止脑水肿，能降低气道阻力，增加肺泡通气，缓解危机生命的换气通气衰竭，有利于呼衰纠正，因此维生素K1可缓解并改善小儿肺炎的临床症状，同时也可大大降低重症肺炎的病死率，缩短住院时间，对氨茶碱、异丙嗪、地塞米松、吸氧等措施无效者再应用，仍可收到满意效果，有人将小儿重症肺炎100例辅佐用维生素K1治疗50例，获得较好的效果。

维生素K1治疗毛细支气管炎及支气管哮喘报告亦多，国内有研究自1998年10月至2001年10月某院的41例小儿喘息性支气管炎病例静脉应用维生素K1治疗喘息性支气管炎，疗效满意。小儿静脉滴注维生素K1后，患儿迅速安静，很快入睡，咳喘明显减少，呼吸平顺。

维生素K1对百日咳亦有较好的疗效。百日咳是由百日咳杆菌引起的急性呼吸道传染病。传染性强,多见于婴幼儿，百日咳发作时伴有肝源性凝血障碍，引起呼吸道粘膜的点状出血，病因此产生痉咳，呼吸道点状出血和静脉淤滞或血管中毒性损害有关。维生素K1虽不能直接作用于病原菌，但它可增强某些抗菌素的作用，从而抑制病原菌生长。

1974年动物实验研究证明，维生素K1对离体肠肌自动收缩及乙酰胆碱引起的肠收缩有明显的抑制作用，近年临床试验表明：维生素K1能直接作用于多种内脏平滑肌，通过松弛痉挛的平滑肌，而终止多种疾患所致的脏器疼痛，如胆绞痛、肾绞痛，输尿管以及膀胱石绞痛等，有效率可达到80～90%，临床用维生素K1治疗小儿胃肠痉挛性腹痛亦具有良好的作用。

维生素K1可用于治疗或预防与骨质疏松有关的疾病或病症。1960年，Bouckaert等人报道维生素K能促进大鼠和家兔的骨折愈合。1975年Pettifor等发现孕妇口服抗凝剂所产婴儿鼻骨发育不全，首次报道了维生素K缺乏对人体骨发育的影响，维生素K参与人骨代谢的假说；Pettifor认为补充维生素K可促进骨形成，降低骨分解代谢，对骨质疏松有积极的预防和治疗作用，其作用机制在于作为酶的辅助因子催化某些蛋白质中的谷氨酸残基转化为γ-羟基谷氨酸残基(Gla)，这类蛋白又称为维生素K依赖蛋白质，其活化后的γ-羟基谷氨酸残基有结合Ca⁺⁺的特性，从而使维生素K依赖性蛋白发挥其生物活性，当维生素K缺乏，该类蛋白质羟化障碍，其生物活性因此也降低。更多基础和临床试验说明了维生素K和骨质疏松的关系。另有抗凝剂可阻断体内维生素K的循环利用造成维生素K缺乏的明证。1975年有临床报道抗凝剂对骨代谢的副作用，此后人群与动物试验不断得到证实，长骨干骨后，端生长骨板过早钙化。以上试验均提示维生素K缺乏会干扰骨组织正常代谢。

维生素K1有助于肝脏炎性疾病的治疗或预防。研究证实维生素K1可增强病变肝细胞活力和吸收能力的作用。也有报道采用大剂量维生素K“激饲疗法”治疗肝病，维生素K能促进临近死亡的肝细胞活力，增强对营养物质的吸收力，加速组织细胞的恢复。

2010年版中国药典收载了维生素K1注射液(参见2010年版中国药典二部第910页)，这是一种主药浓度为10mg/ml的呈黄色液体的灭菌水分散液，其允许微显浑浊，需要防冻保存，如果有油滴析出或分层，可在遮光条件下加热至70-80℃，振摇使其自然冷却，如果澄明度正常仍可继续使用，这些信息表明该药典记载的注射液是一种使用增溶剂使药物直接溶解于水中的注射液，而不是药剂学领域通常理解的乳剂，因为乳剂发生油滴析出或分层后无法通过加热至70-80℃并振摇后能够达到临床可接受的澄明度。

WO2011/153513A2公开了脂溶性维生素K的微乳组合物，据说该微乳组合物可替代美国药典的维生素K1注射用乳剂(Phytonadione Injectable Emulsion，USP，可简称为PIE-USP，其曾用名为维生素K1注射液)用于临床治疗。PIE-USP是一种水分散液，其中含有聚氧乙烯化脂肪酸(亦称为Cremophor)，这是一种强效表面活性剂。尽管药品名称记载为注射用乳，但是维生素K1注射用乳剂(USP)的原研产品是默克公司的“”，其事实上不含有任何油，因此有别于本发明所指的维生素K1脂肪乳剂。其它厂商亦使用类似于Cremophor的表面活性剂来增溶维生素K1，例如使用高HLB值的HCO-60。WO2011/153513A2中描述了使用此类表面活性剂的缺点，并且通过不使用此类试剂，而是配制一微乳剂以替代现有的PIE-USP，该微乳例如含有0.2～1%的维生素K1、0.5～2%大豆油、0.5～2%中链三酸甘油酯、4～25%磷脂、和10%蔗糖，磷脂是维生素K1量的13-25倍。然而这种以较大量的磷脂和较少量的油构成的微乳是一种处于溶液与乳剂之间的临界状态的亚稳态，其容易因外界原因例如热压灭菌而脱离这种亚稳状态，例如在WO2011/153513A2的制备实施例中，需要用0.22μm滤膜过滤除菌。另外，含有一定量的油例如大豆油是有利的，例如10%量的大豆油，其可以为人体提供无法或不便摄取的能量。相比于其它种类的注射用油(例如红花油、橄榄油等)而言大豆油的安全性和有效性是已经充分证明了的，以脂肪乳注射液形式提供的大剂量大豆油已在临床上使用了数十年。

人们仍然期待有新的维生素K1注射液例如维生素K1脂肪乳注射液用于临床。

发明内容

本发明的目的是为临床提供一种新的维生素K1注射液例如维生素K1脂肪乳注射液，这种注射液具有至少一种例如本发明所记载的有益效果。本发明人发现，由包括大约10%大豆油的特定配方制备得到的维生素K1注射液，是一种性能完全能够满足临床用药需求的脂肪乳。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了乳剂组合物，其包含：

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其pH值为7.0～9.0。在一个实施方案中，pH值为7.0～8.5。在一个实施方案中，pH值为7.5～8.5。

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其按中国药典2010年版二部附录ⅥH项下的方法测定，pH值为7.0～9.0。在一个实施方案中，pH值为7.0～8.5。在一个实施方案中，pH值为7.5～8.5。

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其中还包含适量的pH调节剂，并调节该乳剂组合物的pH值为7.0～9.0。在一个实施方案中，pH值为7.0～8.5。在一个实施方案中，pH值为7.5～8.5。在一个实施方案中，所述pH调节剂是氢氧化钠和/或盐酸。

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含：

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含：

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含：

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其照中华人民共和国药典2010年版二部附录Ⅸ E粒度和粒度分布测定法第三法（光散射法）中的湿法测定，70%以上的乳粒的粒径在1.0μm以下。在一个实施方案中，80%以上的乳粒的粒径在1.0μm以下。在一个实施方案中，90%以上的乳粒的粒径在1.0μm以下。在一个实施方案中，70%以上的乳粒的粒径在0.01～1.0μm之间。在一个实施方案中，80%以上的乳粒的粒径在0.01～1.0μm之间。在一个实施方案中，90%以上的乳粒的粒径在0.01～1.0μm之间。在一个实施方案中，70%以上的乳粒的粒径在0.05～1.0μm之间。在一个实施方案中，80%以上的乳粒的粒径在0.05～1.0μm之间。在一个实施方案中，90%以上的乳粒的粒径在0.05～1.0μm之间。在一个实施方案中，70%以上的乳粒的粒径在0.1～1.0μm之间。在一个实施方案中，80%以上的乳粒的粒径在0.1～1.0μm之间。在一个实施方案中，90%以上的乳粒的粒径在0.1～1.0μm之间。在一个实施方案中，在粒径大于和等于0.5μm的乳粒总数中，粒径大于1μm的乳粒少于20%，优选少于15%、少于10%、少于5%。

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其照中国药典2010版二部附录V D所述高效液相色谱法，用下述液相色谱条件测定，每1ml中含维生素K1的量为5～20mg(例如7.5～15mg，例如9～11mg)：

(1)色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比95：5的乙醇-水混合液为流动相，柱温为35℃，检测波长为254nm，理论塔板数以维生素K1计算应不低于1500；

(2)供试品溶液的制备：精密量取所述组合物适量，加异丙醇溶解并定量制成每1ml中含维生素K1约为0.05mg的溶液，作为供试品溶液；

(3)对照品溶液的制备：称取维生素K1对照品适量，精密称定，加10%脂肪乳注射液(在一个实施方案中，该10%脂肪乳注射液是照本发明下文实施例1的方法但不加维生素K1制备的10%脂肪乳注射液；在一个实施方案中，该10%脂肪乳注射液是市售的10%脂肪乳注射液)1ml，加异丙醇溶解并定量制成每1ml中含维生素K1约为0.05mg的溶液，作为对照品溶液；

(4)测定法：分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算所述组合物中维生素K1的含量。

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其用下述方法测定，每1ml中含甘油的量为15～30mg(例如17.5～25mg，例如19.5～24.5mg)：

精密量取所述组合物2.5ml，置锥形瓶中，加水100ml，加溴甲酚紫指示液5滴，摇匀，若显酸性，滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液，使溶液呈蓝紫色；若显碱性，应先滴加0.5mol/L硫酸溶液调节至溶液恰呈黄色，再滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液使溶液呈蓝紫色，加临用新配的0.7%高碘酸钾溶液100ml，置37～40℃的水浴中保温15分钟，并时时振摇，加1,2-丙二醇3ml，放置5分钟，用0.1mol/L氢氧化钠滴定液滴定至溶液恰呈蓝紫色，即得所用氢氧化钠滴定液的量，以每1ml的0.1mol/L氢氧化钠滴定液相当于9.210mg的C3H8O3计算甘油含量。

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其照中国药典2010版二部附录V D所述高效液相色谱法，用下述液相色谱条件测定，每1ml中含甘油三酸酯的量为75～125mg(例如80～120mg，例如90～110mg)：

(1)色谱条件与系统适用性试验：用硅胶为填充剂，以体积比为98.9:1:0.1的正己烷-异丙醇-乙酸混合液为流动相，蒸发光散射检测器(雾化气：N2，雾化气压力：240Pa，蒸发器温度：60℃)检测，甘油三油酸酯与油酸的分离度应大于2，甘油三酸酯的峰面积的相对标准偏差应不大于3.0%；

(2)系统适用性试验溶液的制备：取甘油三酸酯和油酸各10mg，至25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；

(3)对照品溶液的制备：取大豆油对照品约0.35g，精密称定，置50ml量瓶中，用正己烷与异丙醇等容混合溶液溶解并稀释至刻度，即为贮备液，精密量取贮备液3ml和4ml，分别置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液1和对照品溶液2；

(4)供试品溶液的制备：精密量取所述组合物4ml，置50ml量瓶中，用正己烷与异丙醇等容混合溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得；

(5)测定法：分别精密量取对照品溶液1、对照品溶液2，供试品溶液各10μl，交替注入液相色谱仪中，经色谱分离得峰面积计算。

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含0.5-2%的维生素K1，优选包含0.75-1.5%的维生素K1，优选包含0.9-1.1%的维生素K1，优选包含约1.0%的维生素K1。

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含7.5～12.5%的大豆油，优选包含8～12%的大豆油，优选包含9～11%的大豆油，优选包含约10%的大豆油。

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含0.8～2%的磷脂，优选包含1.0～1.5%的磷脂，优选包含约1.2%的磷脂。

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含1.5～3%的甘油，优选包含1.75～2.5%的甘油，优选包含1.95～2.45%的甘油，优选包含约2.2%的甘油。

根据本发明第一方面的乳剂组合物，其为水包油型注射用乳剂。

本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述乳剂组合物的方法，其包括以下步骤：

(1)按处方量称取维生素K1、大豆油、磷脂、甘油，备用；

(2)将配制总量约60-90%(例如约80%)的注射用水加入不锈钢罐，加入处方量的甘油，搅拌均匀，制得水相；

(3)将处方量的大豆油加入另一不锈钢罐中，通入氮气流，加入处方量的维生素K1和磷脂，搅拌至各物料溶解，制得油相；

(4)通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌适时，得初乳；

(5)用氢氧化钠溶液调节该初乳液的pH值至规定范围，再加注射用水定容至理论处方量，搅拌均匀，必要时用氢氧化钠或盐酸溶液调节溶液pH值至规定范围；

(6)在氮气流下，使初乳在40-70MPa(例如55-60MPa)压力下高压均化，再在5-25MPa(例如12-18MPa)压力下低压均化，冷却，然后用10μm的滤膜过滤；

(7)滤液灌装于安瓿瓶中，充氮熔封，热压灭菌，即得。

根据本发明第二方面的方法，其包括在适当的工艺步骤中，添加其他辅料。在一个实施方案中，在步骤(3)中随维生素K1和磷脂一起加入稳定剂。在一个实施方案中，在步骤(4)中得初乳后加入等渗剂。

根据本发明第二方面的方法，如果乳剂组合物中还包括其它辅料，例如辅助乳化剂、稳定剂等，这些辅料根据其亲水性或亲油性而可以在配制水相或者在配制油相时加入。

根据本发明第二方面的方法，在组合物封装并灭菌之前测定和或调节该组合物的pH值是非常容易的；而在组合物封装并灭菌之后(即成为)通常不宜再对该组合物的pH值进行调节。本领域技术人员理解，在灭菌前后组合物的pH值可能会有所变化，或者稍微增加或者稍微降低，因此在配液过程中对pH值进行调节时，可以适当偏离目标pH值，使得组合物灭菌之后的pH值尽可能落入或者靠近目的pH值或范围。从这个意义上讲，在本发明中，当提及乳剂组合物的pH值时，如果未另外说明，是指灭菌处理之后的pH值；例如在下文制备例1中，描述组合物配方时，提及“pH调节剂适量，调pH值至8.0”是指在配方中或者配液过程中加入适量的pH调节剂适量，使药液经相应制备方法处理并经热压灭菌得到最终的乳剂组合物后，该乳剂组合物的pH值在8.0左右，例如pH值在8.0±0.2的范围内，例如pH值在8.0±0.1的范围内。

本发明引述的文献资料，其全部内容通过引用并入本文。在本发明的任一方面，其任一实施方案的任意一个或多个技术特征可以组合到该方面的任一其它实施方案中，也可以组合到另一方面的任一实施方案中，只要这种组合不会出现矛盾。

本发明使用的各种术语具有本领域技术人员常规理解的一般含义，在与该一般含义不一致时，以本发明为准。

在本发明中，为书写方便，维生素K1可以简略写为VK1。本领域技术人员知晓，维生素K2(可简写为VK2)是一种在结构、理化性质和生物学活性等方面与VK1相似的物质。

本发明总体上提供的是一种液体组合物，其中的主要载体是水，而溶质包括液体物质(例如甘油)和/或固体物质(例如呈半固体状的的蛋黄卵磷脂)。因此，为方便起见，在本发明中，在表示浓度百分数的情况下使用到“%”时，如未另外说明，是指重量/体积百分数；例如。对于含有“维生素K1为1%、大豆油10%、蛋黄卵磷脂1.2%、甘油2.2%、水适量加至100%”的配方，其是指每100ml配方中含有维生素K1为1g、大豆油10g、蛋黄卵磷脂1.2g、甘油2.2g、和加至100ml体积的水。

本领域技术人员理解，乳粒粒径通常是统计学方式计算或给出的。例如，短语“70%以上的乳粒的粒径在1.0μm以下”可以是指按照某种方法(例如显微镜法、光散射法等)测定一定数目的乳粒粒子的粒径，例如测定约1000个乳粒粒子，然后将粒径落在1.0μm以下范围内的粒子数除以统计计算的该约1000个粒子数，得到的百分数大于70%。其它类似术语亦具有类似含义。

在本发明中，短语“乳粒粒径在0.5μm左右”，如未另外说明，是指乳粒的粒径在0.2μm～1.0μm之间。

在本发明中，术语“10%脂肪乳注射液”，如未另外说明，是指根据乳剂制备方法、基本上由包括如下的配方制备得到的可静脉注射的乳剂：

本发明为注射用的乳剂组合物，其中的各种物料优选以注射用级别物料进行配料。在本发明的乳剂组合物中，维生素K1作为主药或者活性成分存在。在本发明的乳剂组合物中，大豆油通常作为油相溶媒使用，当然其还具有提供能量的作用。在本发明乳剂组合物中蛋黄卵磷脂通常发挥乳化剂的作用，而甘油通常是发挥渗透压调节剂的作用；进一步地，注射用水是作为水相溶媒使用的。

毫无疑问，本发明所用的辅料，包括大豆油，是需要符合一定要求的，例如，在制备注射用脂肪乳剂时，这些辅料应当是可以供注射使用的。这是本领域技术人员公知的。

本发明所述的磷脂是选自下列的精制的磷脂：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、脑磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂等。它们可以从市场上购买，也可用通常方法，如有机溶剂分离法进行制备。也就是将粗磷脂溶解在冷的正已烷-丙酮中，搅拌下慢慢加入丙酮，过滤回收不溶物，重复此操作后，蒸出溶剂就可以得到精制磷脂。其主要成份包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等。作为其他的磷脂也可举例出磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂等。本发明所指的磷脂优选的是蛋黄卵磷脂。

本发明含有维生素K1的脂肪乳剂中，还可以根据需要进一步包括医药学上可接受的辅料，如辅助乳化剂、稳定剂、渗透压调节剂、pH值调节剂等。

作为辅助乳化剂可以是在每1000ml脂肪乳剂中含有50g或以下量的碳数为6～22，优选碳数为12～20的脂肪酸或其生理上可接受的盐，该脂肪酸可以是直链的，也可以是支链的，优选的是直链的硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚油精酸、十四烷酸等，作为这些酸的盐可举出生理上可接受的盐，如钠盐、钾盐、钙盐等。

作为辅助乳化剂还可以是在每1000ml脂肪乳剂中含有50g或以下量的中等链长脂肪酸甘油酯，所说的中等链长脂肪酸甘油酯是有C₈～C₁₂链长的脂肪酸与甘油形成的一酯、二酯或三酯，或这些酯的混合物，优选的是饱和脂肪酸辛酸和癸酸的甘油三酯，或它的商品化的产品，如Miglyol812等。

作为稳定剂是在每1000ml脂肪乳剂中含有10g或以下量的，优选5g或以下量的胆固醇类或磷脂酸类物质等。

渗透压调节剂可选自白蛋白、糊精、乙烯聚合物、非离子表面活性剂、明胶、羟乙基淀粉、丙二醇、甘油等，使制成的脂肪乳剂的渗透压比值(测定方法照《中国药典2010年版二部附录IX G“渗透压摩尔浓度测定法”》进行)为0.5～3，优选的渗透压比值为0.8～1.5。

在本发明中，提及“中国药典”，是指中华人民共和国药典，如未特别注明，是指2010年版的版本；如未特别注明，是指2010年版二部的相关内容。

本发明使用的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠溶液、盐酸溶液，例如1M氢氧化钠溶液、1M盐酸溶液。在本发明中，提及本发明乳剂组合物或者用于对照的组合物的pH值时，该pH值是组合物的最终pH值，而不是其中间物料的pH值。例如对于本发明乳剂而言，在分装到安瓿瓶中之前所测定的pH值与灭菌之后所测定的pH值有可能会有少许变化，本发明中提及的pH值是指灭菌之后乳剂的pH值。因此在生产实践中，在灭菌前进行配料时，可以适当考虑这种灭菌前后pH值可能的变化；例如如果在灭菌后pH值会降低0.2个单位，而目标pH值为8.0，则灭菌前所配制的乳剂组合物的pH值调节至8.2为宜。

本发明提供的脂肪乳剂可以按以下方法制备：

按处方量称取维生素K1、大豆油、磷脂、甘油，备用；将配制总量约80%的注射用水加入不锈钢罐，边搅拌边加入处方量的甘油；将处方量的大豆油加入另一不锈钢罐中，通入氮气流，加入处方量的维生素K1和磷脂，搅拌至磷脂溶解；通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌适时，用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至规定范围，再将该初乳定容至理论处方量，搅拌均匀；在氮气流下，使初乳在40-70MPa(例如55-60MPa)压力下高压均化，再在5-25MPa(例如12-18MPa)压力下低压均化，冷却，然后用10μm的滤膜过滤；滤液灌装于安瓿瓶中，充氮熔封，热压灭菌，即得。

根据制备上的需要，可以在适当的工艺步骤中，例如在初乳形成之后，可以添加其他辅料，如稳定剂、等渗剂等。

本发明的含有维生素K1的脂肪乳剂适宜药用，比如口服和注射使用。特别地，本发明乳剂组合物可适宜注射给药使用，其中的乳粒直径小，平均粒径在0.2～1μm之间，并具有符合药品一般性的质量要求。

本发明的含有维生素K1的脂肪乳剂可以通过注射的途径和方式用药，包括肌肉注射、静脉推注、静脉滴注等途径和方式。例如，当给予人用时，本发明的含有维生素K1的脂肪乳剂，每人每天的用药剂量可以是0.1mg～50mg，优选的是1mg～40mg。可以一日一次或多次给药，也可以多日给药一次。在静脉给药时，可将本发明含有维生素K1的脂肪乳剂直接静脉注射，也可以将其用适当的输液稀释剂加以稀释后一次性地静脉注射或者静脉滴注。所述的输液稀释剂包括电解质溶液如生理盐水、葡萄糖溶液、木糖醇溶液、果糖溶液、林格氏T₃和丙三醇等。特别地，所述的输液稀释剂是市售的用于营养补剂的10%脂肪乳注射液。

本发明含有维生素K1的脂肪乳剂具有良好的药剂学性能，符合药用要求。例如，本发明实施例1制备得到的维生素K1乳剂组合物按照中国国家食品药品监督管理局关于注射用全身用药乳剂的过敏性、溶血性和血管刺激试验、肌肉刺激性、皮下刺激性试验的规范进行试验，结果显示：4mg/kg和1mg/kg的维生素K1脂肪乳注射液对豚鼠无致过敏作用；维生素K1脂肪乳注射液0.2mg/kg～1mg/kg对家兔红细胞无明显体外溶血和凝集作用；1mg/ml维生素K1脂肪乳注射液1mg/min静脉给药，每天1次，连续7天，对家兔耳缘静脉无明显刺激作用；10mg/ml的维生素K1脂肪乳注射液皮下注射1ml，每天1次，连续7天，无明显刺激作用。

具体实施方式

以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下面的例子中，当使用到pH调节剂对物料进行调节时，如无另外说明，是用1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液进行调节，其用量是使物料特别是溶液的pH值调节至规定值(例如在标明值的±0.1范围内)或范围，例如在当前物料溶液的pH值为6.5而目标pH值为8.0时，先用1M氢氧化钠溶液调节至8.0±0.1，如果调节过量，可用1M盐酸溶液回调，这些操作是本领域技术人员具备的一般技能。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备药物组合物的方法。

A、组合物制备例部分：制备本发明的乳剂组合物

制备例1：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：

(1)按处方量称取维生素K1、大豆油(供注射用)、蛋黄卵磷脂、甘油(供注射用)，备用。

(2)水相的配制：将配制总量约80%的注射用水加入不锈钢罐，边搅拌边加入处方量的甘油(供注射用)。

(3)油相的配制：将处方量的大豆油(供注射用)加入另一不锈钢罐中，通入氮气流，加入处方量的维生素K1和蛋黄卵磷脂，搅拌至蛋黄卵磷脂溶解。

(4)初乳的制备：通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌至少5分钟后，用1M氢氧化钠溶液调节溶液pH值在规定值(在规定值基础上适当增加0.1个pH单位，使得乳剂灭菌之后的pH值达到规定的值)，再将初乳定容至理论量，搅拌均匀。

(5)通入氮气流，初乳在55-60MPa压力下高压均质4次后，12-18MPa低压均质1次(使得绝大部分(显微镜观察有95%以上)乳粒粒度在0.2～0.8um之间)后冷却，然后用10μm的滤膜过滤。

(6)滤液灌装于1ml棕色玻璃安瓿瓶，充氮气后熔封，118℃湿热灭菌25min，即得。

作为一种药品，此后可进一步将该灭菌产品经灯检后贴签，包装，取样全检合格后即得。另外作为药品，可以更换安瓿瓶的容量，以便提供不同剂量的单剂量制剂。

制备例2：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：参考制备例1中记载的方法进行。

制备例3：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：参考制备例1中记载的方法进行。

制备例4：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：将处方中的维生素K1、大豆油、蛋黄卵磷脂和甘油在70～80℃下加热并充分混合均匀，向得到的溶液中加入20ml注射用水，充分搅拌均匀，加注射用水使之成100ml，用均化机初步均化此溶液，必要时调节pH值至规定值。然后，在1100Bar的压力下，用NS1001L型高压均质机(意大利GEA Niro Soavi公司)均化7次(使得绝大部分乳粒粒度在0.2～0.8um之间)，制得每1ml中含有维生素K1为10mg的脂肪乳剂。此脂肪乳剂可以灌封在小安瓿瓶中，每支可装1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等，再经115℃灭菌30分钟，即得含有维生素K1的脂肪乳剂注射液。此注射液可以直接肌肉注射或静脉注射，也可以用5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，还可以用10%脂肪乳注射液稀释后静脉滴注。

制备例5：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：参考制备例1中记载的方法进行。

制备例6：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：参考制备例1中记载的方法进行。

制备例7：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：参考制备例1中记载的方法进行。

制备例8：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：参考制备例1中记载的方法进行。

制备例9：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：参考制备例1中记载的方法进行。

制备例10：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：参考制备例1中记载的方法进行。

制备例11：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：参考制备例1中记载的方法进行。

制备例12：制备本发明乳剂组合物

组合物配方：

制法：参考制备例1中记载的方法进行。

制备以下对照例1～12的乳剂组合物，它们作为本发明乳剂组合物的对照试药：

对照例1：除了pH值为6.5以外，配方和制法同制备例1；

对照例2：除了pH值为5.8以外，配方和制法同制备例2；

对照例3：除了pH值为9.0以外，配方和制法同制备例3；

对照例4：除了pH值为9.5以外，配方和制法同制备例4；

对照例5：除了pH值为6.5以外，配方和制法同制备例5；

对照例6：除了pH值为5.7以外，配方和制法同制备例6；

对照例7：除了pH值为5.0以外，配方和制法同制备例7；

对照例8：除了pH值为9.0以外，配方和制法同制备例8；

对照例9：除了pH值为9.6以外，配方和制法同制备例9；

对照例10：除了pH值为10.2以外，配方和制法同制备例10；

对照例11：除了pH值为6.7以外，配方和制法同制备例11；

对照例12：除了pH值为9.1以外，配方和制法同制备例12。

对照例13：除了将VK1替换为VK2以外，配方和制法同制备例1。

对照例14：除了将VK1替换为VK2以外，配方和制法同制备例3。

对照例15：除了将VK1替换为VK2以外，配方和制法同制备例7。

对照例16：除了将大豆油替换为橄榄油以外，配方和制法同制备例1。

对照例17：取1g维生素K1、α-生育酚0.1g、红花油10g、大豆卵磷脂2.0g在氮气流中、在65℃的热水中，加温使其均匀的混合成油相。另将1.0g泊洛沙姆F68、甘油2.2g和注射用水约80ml溶解使成水相。接着照制备例1步骤(4)、(5)和(6)处理，得终乳液。

对照例18：取1g维生素K1、大豆油2g和卵黄磷脂1g，在氮气流中,在65℃的热水中，加温使其均匀的混合成油相。另外将5g葡萄糖溶解在80ml的注射用蒸馏水中成水相。将水相边搅拌边加入油相中，然后放在冰中边冷却边用超音波乳化机乳化20分钟。将所得乳化液的pH值用0.1N的氢氧化钠溶液调整至6.5，之后加入注射用水使成100ml。接着照制备例1步骤(5)和(6)处理，得终乳液。

B、检测方法部分：检测本发明乳剂组合物的方法

以下检测方法例提供了可用于检测本发明乳剂组合物的方法，这些方法还可以用于测定本发明乳剂组合物经处理例如经高温处理之后的内在性能，还可以测定参考本发明方法配制的其它一些用于比较试验的乳剂组合物。

检测方法例1：检测本发明乳剂组合物的pH值

方法：照中国药典2010年版二部附录ⅥH所记载的方法，直接测定本发明得到的本发明乳剂组合物或者其它各种试样。在本发明试验中，当给出pH值时，是3次平行测定的均值。本发明制备的一些乳剂组合物的pH值分别参见制备例1～12配方中所述的值(与配方标示值之间的差小于0.1个pH单位)。

检测方法例2：检测本发明乳剂组合物的粒度和分布

方法：照中华人民共和国药典2010年版二部附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第三法（光散射法）中的湿法测定，采用激光散射粒度分布仪进行，记录并统计不少于500个乳粒粒子的粒径。计算粒径在1.0μm以下的乳粒数占乳粒总统计数的百分数(在本文中可以以“分布百分数1”表示)。同时计算在粒径大于和等于0.5μm的乳粒总数中，粒径大于1μm的乳粒的百分数(在本文中可以以“分布百分数2”表示)。

一般而言，作为可静脉注射用的乳剂，粒径在1.0μm以下的乳粒数占乳粒总统计数的百分数，即分布百分数1应在70%以上，优选在80%以上，优选在90%以上。另外，一般而言，作为可静脉注射用的乳剂，在粒径大于和等于0.5μm的乳粒总数中，粒径大于1μm的乳粒的百分数，即分布百分数2应少于20%，优选少于15%、少于10%、少于5%。

检测方法例3：检测本发明乳剂组合物中维生素K1的含量

方法：

(1)照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录V D)测定；

(2)色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙醇－水(95：5)为流动相，柱温为35℃，检测波长为254nm，理论塔板数以维生素K1计算应不低于1500；

(3)供试品溶液的制备：精密量取乳剂组合物适量，加异丙醇溶解并定量制成每1ml中含维生素K1为0.05mg的溶液，作为供试品溶液；

(4)对照品溶液的制备：称取维生素K1对照品适量，精密称定，加10%脂肪乳注射液(参考本发明制备例1制备得到，不同之处是未加维生素K1)1ml，加异丙醇溶解并定量制成每1ml中含维生素K1为0.05mg的溶液，作为对照品溶液；

(5)测定法：分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中维生素K1的含量。

维生素K1的含量可以用%(w/v)或者mg/ml表示，或者用相当于配方标示量的百分数表示。

检测方法例4：检测本发明乳剂组合物中甘油的含量

方法：精密量取乳剂组合物2.5ml，置锥形瓶中，加水100ml，加溴甲酚紫指示液5滴，摇匀，若显酸性，滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液，使溶液呈蓝紫色；若显碱性，应先滴加0.5mol/L硫酸溶液调节至溶液恰呈黄色，再滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液使溶液呈蓝紫色，加0.7%高碘酸钾溶液(临用新配)100ml，置37～40℃的水浴中保温15分钟，并时时振摇，加1,2-丙二醇3ml，放置5分钟，用0.1mol/L氢氧化钠滴定液滴定至溶液恰呈蓝紫色，即得。每1ml的0.1mol/L氢氧化钠滴定液相当于9.210mg的C3H8O3。

甘油的含量可以用%(w/v)或者mg/ml表示，或者用相当于配方标示量的百分数表示。

检测方法例5：检测本发明乳剂组合物中甘油三酸酯的含量

方法：

(1)照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；

(2)色谱条件与系统适用性试验：用硅胶为填充剂，正己烷-异丙醇-乙酸(98.9:1:0.1)为流动相，蒸发光散射检测器(雾化气：N2，雾化气压力：240Pa，蒸发器温度：60℃)检测，甘油三油酸酯与油酸的分离度应大于2，甘油三酸酯的峰面积的相对标准偏差应不大于3.0%；

(3)系统适用性试验溶液的制备：取甘油三酸酯和油酸各10mg，至25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；

(4)对照品溶液的制备：取大豆油对照品约0.35g，精密称定，置50ml量瓶中，用正己烷与异丙醇等容混合溶液溶解并稀释至刻度，即为贮备液；精密量取贮备液3ml和4ml，分别置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液1和对照品溶液2；

(5)供试品溶液的制备：精密量取乳剂组合物4ml，置50ml量瓶中，用正己烷与异丙醇等容混合溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得；

(6)测定法：分别精密量取对照品溶液1、对照品溶液2，供试品溶液各10μl，交替注入液相色谱仪中，经色谱分离得峰面积计算，即得。

甘油三酸酯的含量可以用%(w/v)或者mg/ml表示，或者用相当于配方标示量的百分数表示。

检测方法例6：检测本发明乳剂组合物中游离脂肪酸的含量

对照溶液的制备：取棕榈酸0.64g，精密称定，置500ml量瓶中，加正庚烷溶解并稀释至刻度，摇匀。

取制备的乳剂组合物用5%葡萄糖注射液稀释10倍。

精密量取稀释液与对照溶液各1ml，分别置20ml具塞试管中，加异丙醇-正庚烷-0.5mol/L硫酸溶液（40∶10∶1）的混合溶液5.0ml，振摇1分钟，放置10分钟。供试品溶液管精密加正庚烷和水各3ml，对照品溶液管精密加正庚烷2ml和水4ml，密塞，上下翻转10次，静置至少15分钟，使分层，分别精密量取上层液3ml，置10ml离心管中，加尼罗蓝指示液（取尼罗蓝0.04g，加水200ml，使溶解后，加正庚烷100ml振摇，弃去上层正庚烷。反复操作4次。取下层水溶液20ml，加无水乙醇180ml，混匀。本液置棕色瓶中，室温下可存放一个月。在通氮条件下，用氢氧化钠滴定液（0.01mol/L）滴定至溶液显淡紫色。供试品溶液消耗氢氧化钠滴定液的毫升数与对照品溶液消耗氢氧化钠滴定液毫升数的比值，再乘以5.0mmol/L，折合成游离酸的浓度标志。

C、试验例部分

试验例1：考察维生素K1配方中大豆油量对配方的影响

以6个不同配方制备含有维生素K1的乳剂组合物，其配方和制法参见制备例1，不同之处是使用的大豆油的量，在6个配方中使用的大豆油的量分别为0%、2.5%、5%、7.5%、10%、15%的不同样品，在制备例1所述步骤(4)和步骤(6)中分别得到初乳和终乳。将不同处方的初乳置比色管中静置6小时后观察分层情况。终乳置离心管中以10000rpm×10min离心处理后观察分层情况，同时照“检测方法例2”的方法测定终乳的分布百分数1(“百分数1”)和分布百分数2(“百分数2”)。结果见下表：

可见，使用本发明主张的约7-15%大豆油的量对于形成更稳定乳剂是有益的。

试验例2：测定乳剂组合物在高温下放置后维生素K1的含量和游离脂肪酸的含量

将制备例1-12所制备的12个本发明乳剂组合物和对照例1-12所制备的12个乳剂组合物分装在棕色安瓿中，置于50℃烘箱中放置2个月，然后用上文所述检测方法例3的方法测定维生素K1的含量(mg/ml)，另外测定未经高温处置的相应样品中的维生素K1的含量，由此计算高温放置2个月后试药中维生素K1的残余百分数(%)。另外，用上文所述检测方法例6的方法测定未经高温处理和经高温处理样品的游离脂肪酸的含量，由此计算高温放置2个月后试药中游离脂肪酸相应于未经高温处理时的百分数(%)。结果见下表。

表

试验例3：本发明乳剂组合物的药学性能考察

1、维生素K1的含量：照上文所示方法测定，以测试的含量占配方标示含量的百分数计。结果见下表：

试药	VK1含量(%)	试药	VK1含量(%)
				制备例1	99.7	制备例7	99.1
制备例2	98.9	制备例8	99.8
				制备例3	100.1	制备例9	99.6
制备例4	99.2	制备例10	101.8
				制备例5	99.7	制备例11	100.2
制备例6	100.3	制备例12	99.9

2、甘油含量：照上文所示方法测定。以测试的含量占配方标示含量的百分数计。结果见下表：

试药	甘油含量(%)	试药	甘油含量(%)
				制备例1	98.9	制备例7	99.9
制备例2	102.3	制备例8	97.8
				制备例3	100.7	制备例9	101.3
制备例4	99.8	制备例10	100.2
				制备例5	99.3	制备例11	102.2
制备例6	101.2	制备例12	100.9

3、甘油三酸酯含量：照上文所示方法测定。以测试的含量占配方中大豆油标示含量的百分数计。结果见下表：

试药	甘油三酸酯含量(%)	试药	甘油三酸酯含量(%)
				制备例1	97.7	制备例7	101.9
制备例2	98.6	制备例8	99.8
				制备例3	104.7	制备例9	97.3

制备例4	97.8	制备例10	104.5
				制备例5	99.8	制备例11	98.6
制备例6	104.5	制备例12	103.5

另外，以上述三个参数以及pH值、乳粒粒度为指标，考察制备例1至制备例12的12个本发明乳剂组合物在约25℃的室温下遮光保存24个月。比较24月时的值与0月初始值之间的变化情况，结果显示：

(1)12个样品的pH值分别与其初始值相比，变化均小于0.2个pH值单位，并且均在pH值7～9的人体可接受的范围内。

(2)12个样品的乳粒粒度：

0月时，85%以上的乳粒粒径在0.5μm左右；在大于和等于0.5μm的乳粒总数中，大于1μm的乳粒少于6%，未检出大于5μm的乳粒；

24月时，85%以上的乳粒粒径在0.5μm左右；在大于和等于0.5μm的乳粒总数中，大于1μm的乳粒少于6%，未检出大于5μm的乳粒。

(3)12个样品的维生素K1含量分别与其初始值相比，均在初始值的94.2%～103.7%之间，例如制备例1为95.7%。

(4)12个样品的甘油含量分别与其初始值相比，均在初始值的93.5%～107.8%之间，例如制备例4为99.3%。

(5)12个样品的甘油三酸酯含量分别与其初始值相比，均在初始值的94.5%～108.4%之间，例如制备例6为98.4%。

由以上结果可见，本发明维生素K1脂肪乳剂具有良好的药学性能。

另外，对照例18制备的乳剂组合物在约25℃的室温下遮光保存24个月，比较24月时的值与0月初始值之间的变化情况，结果显示：

0月时，90%以上的乳粒粒径在0.5μm左右；在大于和等于0.5μm的乳粒总数中，大于1μm的乳粒少于5%，未检出大于5μm的乳粒；

24月时，80%以下的乳粒粒径在0.5μm左右；在大于和等于0.5μm的乳粒总数中，大于1μm的乳粒达18%，并且检出许多大于5μm的乳粒。

Claims (10)

1.一种乳剂组合物，其组成为：

维生素K1：0.5-2%，

大豆油：7.5~15%，

磷脂：0.8~2%，

甘油：1.5~3%，

pH调节剂：适量，调节该乳剂组合物的pH值为7.0~8.5，

水：适量，加至100%。

2.根据权利要求1的乳剂组合物，其中所述pH调节剂是氢氧化钠和/或盐酸。

3.根据权利要求1的乳剂组合物，其组成为：

维生素K1：0.75-1.5%，

大豆油：8~12%，

磷脂：1.0~1.5%，

甘油：1.75~2.5%，

pH调节剂：适量，

水：适量，加至100%。

4.根据权利要求1的乳剂组合物，其组成为：

维生素K1：0.9-1.1%，

大豆油：9~11%，

磷脂：1.0~1.5%，

甘油：1.95~2.45%，

pH调节剂：适量，

水：适量，加至100%。

5.根据权利要求1的乳剂组合物，其组成为：

维生素K1：1.0%，

大豆油：10%，

磷脂：1.2%，

甘油：2.2%，

pH调节剂：适量，

水：适量，加至100%。

6.根据权利要求1-5任一项的乳剂组合物，其照中华人民共和国药典2010年版二部附录Ⅸ E粒度和粒度分布测定法第三法光散射法中的湿法测定，80%以上的乳粒的粒径在1.0μm以下；或者，在粒径大于和等于0.5μm的乳粒总数中，粒径大于1μm的乳粒少于10%。

7.根据权利要求1-5任一项的乳剂组合物，其90%以上的乳粒的粒径在0.01~1.0μm之间。

8.根据权利要求1-5任一项的乳剂组合物，其90%以上的乳粒的粒径在0.1~1.0μm之间；并且，在粒径大于和等于0.5μm的乳粒总数中，粒径大于1μm的乳粒少于10%。

9.根据权利要求1-5任一项的乳剂组合物，其为水包油型注射用乳剂。

10.制备权利要求1-9任一项所述乳剂组合物的方法，其包括以下步骤：

(1)按处方量称取维生素K1、大豆油、磷脂、甘油，备用；

(2)将配制总量60-90%的注射用水加入不锈钢罐，加入处方量的甘油，搅拌均匀；

(3)将处方量的大豆油加入另一不锈钢罐中，通入氮气流，加入处方量的维生素K1和磷脂，搅拌至各物料溶解；

(4)通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌适时，得初乳；

(5)用氢氧化钠溶液调节该初乳液的pH值至规定范围，再加注射用水定容至理论处方量，搅拌均匀，用氢氧化钠或盐酸溶液调节溶液pH值至规定范围；

(6)在氮气流下，使初乳在40-70MPa压力下高压均化，再在5-25MPa压力下低压均化，冷却，然后用10μm的滤膜过滤；

(7)滤液灌装于安瓿瓶中，充氮熔封，热压灭菌，即得。