CN103814026A

CN103814026A - 可用作胆碱激酶抑制剂的化合物

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Publication number: CN103814026A
Application number: CN201280045949.2A
Authority: CN
Inventors: M·莫蒂默尔; S·艾弗里特; A·拉瑟福德; R·克奈格泰尔
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-09-22
Filing date: 2012-09-21
Publication date: 2014-05-21
Also published as: EP2751101A1; RU2014115952A; MX2014003491A; US20130261114A1; KR20140064987A; CA2847186A1; IL231567A0; JP2014530202A; WO2013043961A1; AU2012312302A1

Abstract

本发明涉及可用作胆碱激酶的抑制剂的化合物。本发明还提供包含所述化合物的可药用组合物以及在多种疾病、病症或障碍的治疗中使用所述组合物的方法。本发明还提供制备本发明化合物的方法。

Description

可用作胆碱激酶抑制剂的化合物

技术领域

本发明涉及可用作胆碱激酶的抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的可药用组合物。本发明提供使用本发明化合物治疗多种疾病、障碍和病症的方法。本发明还提供制备本发明化合物的方法。

背景技术

胆碱激酶(ChoK)是一种胞质酶，它催化作为肯尼迪途径中的第一步的胆碱的Mg.ATP依赖性磷酸化，在该途径中胆碱结合到磷脂酰胆碱(PtdCho)中（Kennedy,1957.Annual Review of Biochemistry,26,119-48（Kennedy，1957年，《生物化学年评》，第26卷，第119-148页））。在该反应中，胆碱首先转化成磷酸胆碱(PCho)，后者随后与CTP反应形成CDP-胆碱。PCho部分然后转移到二酰基甘油生成PtdCho。该途径是PtdCho的主要来源，PtdCho是哺乳动物细胞膜中丰度很高的一类磷脂（Gibellini&Smith,2010;Life,63,414-428（Gibellini和Smith，2010年，《生命》，第63卷，第414-428页））。

在哺乳动物中，蛋白的胆碱激酶家族由两种亚型构成：胆碱激酶α(ChoKα)和胆碱激酶β(ChoKβ)（Aoyama et al,2004.Progress in LipidResearch,43,266-281（Aoyama等人，2004年，《脂质研究进展》，第43卷，第266-281页））。ChoKα已鉴定为介导人类细胞转化并诱导体内肿瘤发生的原癌基因（Ramirez de Molina et al,2005.Cancer Research,65,5647-5653（Ramirez de Molina等人，2005年，《癌症研究》，第65卷，第5647-5653页）），并且已证实强制过表达导致加重的肿瘤形成和疾病侵袭性（Hernando et al,2009.Oncogene,28,2425-2435（Hernando等人，2009年，《原癌基因》，第28卷，第2425-2435页））。此外，ChoKα的过表达增强人乳腺癌细胞的浸润性和对5-氟尿嘧啶的耐药性（Shah et al,2010.NMR in Biomedicine,23:633-642（Shah等人，2010年，《生物医学中的核磁共振》，第23卷，第633-642页））。ChoK活性的增加导致升高的PCho水平，而PCho是在增殖中涉及到的推定的第二信使（Cuadrado et al,1993.Oncogene,8,2959-2968（Cuadrado等人，1993年，《原癌基因》，第8卷，第2959-2968页））。

ChoKα已牵涉在致癌过程中，因为多个小组已报道了在多种不同类型的临床肿瘤（包括肺、结肠、乳腺、前列腺、膀胱、卵巢）以及在不同的人类癌症细胞系中ChoKα表达的增加和ChoKα活性的提高（Nakagami et al,1999.Japanese Journal of Cancer Research90,419-424（Nakagami等人，1999年，《日本癌症研究杂志》，第90卷，第419-424页）；Ramirez deMolina et al,2002.Biochemical and Biophysical Research Communications,296,580-583（Ramirez de Molina等人，2002年，《生物化学与生物物理学研究通讯》，第296卷，第580-583页）；Iorio et al,2005.Cancer Research,65,9369-9376（Iorio等人，2005年，《癌症研究》，第65卷，第9369-9376页）；Gabellieri et al,2009.NMR in Biomedicine,22,456-461（Gabellieri等人，2009年，《生物医学中的核磁共振》，第22卷，第456-461页）；Hernando et al,2009.Oncogene,28,2425-2435（Hernando等人，2009年，《原癌基因》，第28卷，第2425-2435页））。ChoKα的高表达也与不良临床结果和高组织学肿瘤等级有关（Ramirez de Molina et al,2007.LancetOncology,8,889-897（Ramirez de Molina等人，2007年，《柳叶刀肿瘤学》，第8卷，第889-897页）；Ramirez de Molina et al,2002.Oncogene,21,4317-4322（Ramirez de Molina等人，2002年，《原癌基因》，第21卷，第4317-4322页））。为此，已有人提出使用ChoKα作为癌症发展的预后标记物以及开发新型癌症治疗剂的分子靶标（Glunde et al,2006.ExpertReviews of Molecular Diagnostics,6,821-829（Glunde等人，2006年，《分子诊断学专家评论》，第6卷，第821-829页））。

所提出的在癌症细胞中的作用模式为ChoKα抑制导致PCho水平的降低，最终导致PtdCho和鞘磷脂(SM)合成中的缺陷。这通过以下方面导致细胞死亡：存活信号传导的降低，和由于神经酰胺胞内水平的升高而导致的细胞凋亡的增加，以及通过MAPK和PI3K/AKT途径的信号传导的降低（Rodriguez-Gonzalez et al,2004.Oncogene,23,8247-8259（Rodriguez-Gonzalez等人，2004年，《原癌基因》，第23卷，第8247-8259页）；Yalcin et al,2009.Oncogene,29,139-149（Yalcin等人，2009年，《原癌基因》，第29卷，第139-149页））。相比之下，已证实在非癌细胞中的ChoKα抑制导致可逆的细胞周期停滞（Rodriguez-Gonzalez et al,2004.Oncogene,23,8247-8259（Rodriguez-Gonzalez等人，2004年，《原癌基因》，第23卷，第8247-8259页）；Rodriguez-Gonzalez et al,2005.International Journal of Oncology,26,999-1008（Rodriguez-Gonzalez等人，2005年，《国际肿瘤学杂志》，第26卷，第999-1008页））。因此，由于ChoKα在人类致癌作用中的相关性，ChoKα抑制构成了有效的抗肿瘤策略。

已证实ChoKα的小干扰RNA(siRNA)或小发夹RNA质粒(shRNA)的使用降低细胞内PCho水平并在体外降低不同癌细胞系的活力，而不影响正常原代细胞（Mori et al,2007.Cancer Research,67,11284-11290（Mori等人，2007年，《癌症研究》，第67卷，第11284-11290页）；Banez-Coronel etal,2008.Current Cancer Drug Targets,8,709-719（Banez-Coronel等人，2008年，《当前癌症药靶》，第8卷，第709-719页）；Yalcin et al,2009.Oncogene,29,139-149（Yalcin等人，2009年，《原癌基因》，第29卷，第139-149页）），并在体内使用时，已证实ChoKα缺失导致肿瘤生长减弱（Banez-Coronel et al,2008.Current Cancer Drug Targets,8,709-719（Banez-Coronel等人，2008年，《当前癌症药靶》，第8卷，第709-719页）；Krishnamachary et al,2009.Cancer Research,69,3464-3471（Krishnamachar_y等人，2009年，《癌症研究》，第69卷，第3464-3471页））。此外，已表明，使用siRNA的ChoKα降调节增强了5-氟尿嘧啶在乳腺癌细胞中的抗癌作用（Mori et al,2007.Cancer Research,67,11284-11290（Mori等人，2007年，《癌症研究》，第67卷，第11284-11290页））。

为了开发新型抗癌疗法，已合成并报道了作为ChoKα抑制剂的许多化合物，其中大部分是半胆碱基-3的衍生物，半胆碱基-3是一种已知的与胆碱结构同源的ChoKα抑制剂（Cannon,1994.Medicinal Research Reviews,14,505-531（Cannon，1994年，《医药研究评论》，第14卷，第505-531页）；Hernandez-Alcoceba et al,1997.Oncogene,15,2289-2301（Hernandez-Alcoceba等人，1997年，《原癌基因》，第15卷，第2289-2301页）；Lacal,2001.IDrugs,4,419-426（Lacal，2001年，《药物调查》，第4卷，第419-426页））。已发现，ChoKα在不同癌细胞类型中的药理学抑制导致了生长停滞和细胞凋亡，而对非癌细胞的影响甚微（Rodriguez-Gonzalezet al,2004.Oncogene,23,8247-8259（Rodriguez-Gonzalez等人，2004年，《原癌基因》，第23卷，第8247-8259页）；Rodriguez-Gonzalez et al,2005.International Journal of Oncology,26,999-1008（Rodriguez-Gonzalez等人，2005年，《国际肿瘤学杂志》，第26卷，第999-1008页）；Ramirezde Molina et al,2007.Lancet Oncology,8,889-897（Ramirez de Molina等人，2007年，《柳叶刀肿瘤学》，第8卷，第889-897页）；Hernando et al,2009.Oncogene,28,2425-2435（Hernando等人，2009年，《原癌基因》，第28卷，第2425-2435页））。此外，已证明，ChoKα抑制剂是体内强效抗肿瘤药物（Hernandez-Alcoceba et al,1999.Cancer Research,59,3112-3118（Hernandez-Alcoceba等人，1999年，《癌症研究》，第59卷，第3112-3118页）；Ramirez de Molina et al,2004.Cancer Research,64,6732-6739（Ramirez de Molina等人，2004年，《癌症研究》，第64卷，第6732-6739页）；Hernando et al,2009.Oncogene,28,2425-2435（Hernando等人，2009年，《原癌基因》，第28卷，第2425-2435页））。

胆碱激酶也是在致疟疾的疟原虫属寄生虫中生物合成最重要的磷脂即磷脂酰胆碱的肯尼迪途径（CDP-胆碱途径）中的第一种酶。基于药理学和遗传数据，从头生物合成PtdCho似乎对于疟原虫的红细胞内生长和存活必不可少。恶性疟原虫胆碱激酶抑制剂—十六烷基三甲基溴化铵显示出对恶性疟原虫寄生虫非常强效的体外抗疟活性，机理是导致磷酸胆碱的降低，继而导致磷脂酰胆碱生物合成的减少，从而导致寄生虫死亡。这突出了ChoK抑制剂在对抗疟疾中的潜力（Choubey et al,2006.Biochimica etBiophysica Acta,1760,1027-38（Choubey等人，2006年，《生物化学与生物物理学报》，第1760卷，第1027-1038页）；Choubey et al,2007.Antimicrobial Agents and Chemotherapy,51,696-706（Choubey等人，2007年，《抗微生物剂与化疗》，第51卷，第696-706页）；Alberge et al,2009.Biochemical Journal,425,149-58（Alberge等人，2009年，《生物化学杂志》，第425卷，第149-158页）；Déchamps et al,2010.Molecular andBiochemical Parasitology,173,69-80（Déchamps等人，2010年，《分子与生化寄生虫学》，第173卷，第69-80页））。

因此，存在对开发用于治疗上列各种疾病的胆碱抑制剂的需要。

发明内容

本发明涉及可用作激酶抑制剂的化合物和组合物。本发明化合物及其可药用组合物作为激酶抑制剂是有效的。在一些实施例中，这些化合物作为胆碱激酶抑制剂是有效的。这些化合物具有如本文所定义的式I，或其可药用盐。

这些化合物及其可药用组合物可用于治疗或预防多种疾病、障碍或病症，包括但不限于癌症和疟疾。这些化合物还可用于对生物和病理现象中的激酶的研究；对这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和对新激酶抑制剂的对比评价。

本发明还提供制备本发明化合物的方法。

具体实施方式

本发明描述式I的化合物：

其中：

J¹独立地为-CF₃、-CN、卤代基、=O、-OH、-O(C_1-3脂族基)、-C_1-3脂族基、-NH₂或-NH(C_1-3脂族基)；

n为0-4；

L¹为C_1-3脂族基；

y为0或1；

L²为C_1-4脂族基；

p为0或1；

R¹独立地为H、-C_1-4脂族基或苄基；

每个J²独立地为-N(R³)₂、-C_1-6脂族基、-CF₃、卤代基或-OR³；

z为0-3；

R²独立地为H或R^2a；

每个R^2a独立地为C_1-6脂族基、苯基、-5至6元单环杂芳基、-8至12元双环杂芳基或-4至8元单环杂环基；其中R^2a任选地被出现0-5次的J^a取代；

每个J^a独立地为-OR³、-CN、-C(O)OH、-NH₂、-CF₃、卤代基或-R³；

R³为H或R^3a；

每个R^3a独立地为5至6元单环杂芳基、-4至8元单环杂环基或-C_1-6脂族基，其中所述-C_1-6脂族基的最多四个亚甲基可任选地被C=O、氮、硫或氧替代；并且所述R^3a任选地被出现0-3次的W取代；

每个W独立地为-C_1-3脂族基、-OH、-C(O)OH、-NH₂、-4至8元单环杂环基、-5至6元单环杂芳基，其中所述W的-4至8元单环杂环基或-5至6元单环杂芳基任选地被C_1-3脂族基取代；

前提条件是所述化合物不是1,3-二苯基-2-(奎宁环-3-基)丙-2-醇。

本发明化合物包括本文一般性描述的那些，且它们由本文公开的类、亚类和物种进一步举例说明。如本文所述，除非另有说明，否则应当适用如下定义。对于本发明而言，化学元素根据Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75^th Ed.（元素周期表，CAS版，《化学与物理手册》，第75版）标识。另外，有机化学的一般原理在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999（《有机化学》，Thomas Sorrell，大学科学书籍出版社，索萨利托，1999年）和“March’s Advanced Organic Chemistry”,5^th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001（《马奇高等有机化学》，第5版，Smith,M.B.和March,J.编辑，约翰·威利父子出版公司，纽约，2001年）中有所描述，其全部内容据此以引用方式并入。

如本文所述，原子的特定数量范围包括其中的任何整数。例如，具有1-4个原子的基团可具有1、2、3或4个原子。

如本文所述，本发明化合物可任选被诸如本文一般性说明的取代基或如以本发明的具体类别、亚类和物种所示例的取代基之类的一个或多个取代基取代。应当理解，短语“任选取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。一般来讲，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选”均表示用特定取代基的自由基替代给定结构中的氢自由基。除非另外指明，否则任选取代的基团可在该基团的每一个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定的结构中不止一个位置可以被不止一个选自特定基团的取代基所取代时，在每个位置上的取代基可能相同或者不同。本发明所预想的取代基组合优选是能够形成稳定的或化学上切实可行的化合物的那些取代基组合。

本文所用的术语“稳定的”是指这样的化合物，该化合物在经受了能够对它们进行制备、检测、回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的的条件时实质上不会发生改变。在一些实施例中，稳定的化合物或化学上切实可行的化合物是当在没有水分或其他化学反应性条件存在的情况下在40℃或更低的温度下保持至少一周时实质上不会发生改变的化合物。

如本文所用，术语“脂族基”或“脂族基团”意指直链（即无支链）、支链或环状的取代或未取代的烃链，该烃链是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，所述不饱和单元与分子其余部分具有单个连接点。

除非另外指明，否则脂族基团含有1-20个脂族基碳原子。在一些实施例中，脂族基团含有1-10个脂族基碳原子。在其他实施例中，脂族基团含有1-8个脂族基碳原子。在其他实施例中，脂族基团含有1-6个脂族基碳原子，并且在其他实施例中，脂族基团含有1-4个脂族基碳原子。脂族基团可为直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体例子包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。

术语“脂环族”（或者“碳环”或“碳环基”）是指单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，该烃是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但其为非芳族的，其与分子的其余部分具有单个连接点，其中所述双环环系中的任何单独的环具有3-7个成员。脂环族基团的例子包括但不限于环烷基和环烯基。具体例子包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。

本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”意指非芳族单环、双环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在一些实施例中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且系统中的每个环含有3至7个环成员。

杂环的例子包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。

环状基团（例如脂环族和杂环）可以是线性稠合、桥连或螺环的。

术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者（包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N（如在3,4-二氢-2H-吡咯基中）、NH（如在吡咯烷基中）或NR⁺（如在N-取代的吡咯烷基中））。

本文所用的术语“不饱和的”意指部分具有一个或多个不饱和单元。如本领域技术人员将会知道的是，不饱和基团可以是部分不饱和的或完全不饱和的。部分不饱和基团的例子包括但不限于丁烯、环己烯和四氢吡啶。完全不饱和基团的例子包括但不限于苯基、环辛四烯、吡啶基和噻吩基。

本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指经由氧（“烷氧基”）或硫（“硫烷基”）原子连接的如先前所定义的烷基。

术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”意指视情况而被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。该术语包括全氟化烷基，例如–CF₃和-CF₂CF₃。

术语“卤素”、“卤代基”和“卤”意指F、Cl、Br或I。

单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”之类的较大部分中的一部分的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中该系统中的至少一个环是芳族的并且其中该系统中的每个环均含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。

单独使用或作为如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”之类的较大部分中的一部分的术语“杂芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中该系统中的至少一个环是芳族的，该系统中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中的每个环均含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族的”互换使用。杂芳基环的例子包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基（例如3-哒嗪基）、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基（例如5-四唑基）、三唑基（例如2-三唑基和5-三唑基）、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基（例如2-吲哚基）、吡唑基（例如2-吡唑基）、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基（例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基）和异喹啉基（例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基）。

本文所用的术语“保护基”和“保护性基团”可互换使用，指用于暂时封闭具有多个反应位点的化合物中的一个或多个所需官能团的试剂。在某些实施例中，保护基具有如下特征中的一者或多者或优选为全部：a)以良好收率选择性地加至官能团而产生受保护的底物；b)对于在一个或多个其他反应性位点发生的反应稳定；以及c)可用不会攻击该再生的、去保护的官能团的试剂以良好的收率选择性地移除。本领域的技术人员会理解，在一些情形中，所述试剂不攻击化合物中的其他反应性基团。在其他情况下，所述试剂也可与化合物中的其他反应性基团反应。保护基的例子在Greene,T.W.,Wuts,P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”,ThirdEdition,John Wiley&Sons,New York:1999（Greene,T.W.、Wuts,P.G，《有机合成中的保护基》，第三版，约翰·威利父子出版公司，纽约，1999年）（以及该书的其他版本）中有详细描述，该文献的全部内容据此以引用方式并入。本文所用的术语“氮保护基”是指用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位点的试剂。优选的氮保护基还具有以上对保护基所示例的特征，并且某些示例性氮保护基也在Chapter7in Greene,T.W.,Wuts,P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”,Third Edition,John Wiley&Sons,New York:1999（Greene,T.W.、Wuts,P.G，《有机合成中的保护基》，第三版，约翰·威利父子出版公司，纽约，1999年）的第7章中进行了详细描述，该文献的全部内容据此以引用方式并入。

除非另外指明，否则从环中心画出的键所连接的取代基意指该取代基可键合至该环中的任何位置上。在如下例子i中，例如，J¹可键合至吡啶基环上的任何位置。对于双环而言，贯穿两个环画出的键指示该取代基可从该双环的任何位置上键合。在如下例子ii中，例如，J¹可键合至5元环（例如键合于氮原子上）和6元环。

在一些实施例中，烷基或脂族基链的亚甲基单元任选被另一原子或基团替代。此类原子或基团的例子包括（但不限于）-NR³-、-O-、-C(O)-、-C(=N-CN)-、-C(=NR³)-、-C(=NOR³)-、-S-、-SO-和-SO₂-。这些原子或基团可结合以形成更大的基团。此类更大的基团的例子包括但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO₂-、-C(O)NR³-、-C(=N-CN)、-NR³CO-、-NR³C(O)O-、-SO₂NR³-、-NR³SO₂-、-NR³C(O)NR³-、-OC(O)NR³-和-NRSO₂NR³-，其中R³在本文中定义。

除非另外指明，否则任选的替代能够形成化学上稳定的化合物。任选的替代可在链内和/或在链的任一端处发生；即，在连接点处和/或也在末端。两个任选的替代也可以在链内彼此相邻，只要其产生化学上稳定的化合物即可。任选替代也可以完全替代链中的所有碳原子。例如，C₃脂族基可任选地被-NR³-、-C(O)-和-NR³-替代以形成-NR³C(O)NR³-（脲）。

除非另外指明，否则如果替代发生于末端，则替代原子与末端上的一个氢原子键合。例如，如果-CH₂CH₂CH₃的亚甲基单元任选被-O-替代，那么所得的化合物可以是-OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或-CH₂CH₂OH。

除非另外指明，否则本文描绘的结构也旨在包括该结构的所有同分异构（例如，对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构和旋转异构）形式。例如，每个非对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体包括在本发明内。本领域的技术人员会理解，取代基可围绕任何可旋转键自由地旋转。例如，画为

的取代基也代表

。

因此，本发明化合物的单种立体化学异构体以及对映体、非对映体、几何、构象和旋转混合物均在本发明范围之内。

除非另外指明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明范围之内。

另外，除非另外指明，否则本文描绘的结构也旨在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构，不同的是用氘或氚替换氢或用富含¹³C-或¹⁴C的碳替换碳的化合物在本发明范围之内。这种化合物可用作（例如）生物测定法中的分析工具或探针。

可药用盐

本发明化合物可能以用于治疗的游离形式存在，或在适当时，以可药用盐形式存在。

“可药用盐”意指本发明化合物的任何盐或酯的盐，所述盐在施用给接受者时，能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。如本文所用，术语“其具有抑制活性的代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是胆碱激酶抑制剂。

在一些实施例中，所述盐为无毒的。

可药用盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19（《药物科学杂志》，1977年，第66卷，第1-19页）中详细描述了可药用盐，该文献以引用方式并入本文。本发明化合物的可药用盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备这些盐。可通过如下制备酸加成盐：1)使纯化的游离碱形式的化合物与适合的有机或无机酸反应并2)分离由此形成的盐。

可药用无毒酸加成盐的例子为与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中所使用的其他方法例如离子交换而形成氨基的盐。其他可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、羟基乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。

可通过如下制备碱加成盐：1)使纯化的酸形式的化合物与适合的有机或无机碱反应并2)分离由此形成的盐。衍生自适当碱的盐包括碱金属（例如，钠、锂和钾）盐、碱土金属（例如，镁和钙）盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还设想到本文所公开的化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化。通过这种季铵化可获得水或油可溶性或可分散性的产物。

适当时，另外的可药用盐包括使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。虽然其他酸和碱本身并不是可药用的，但可用于制备在获得本发明化合物及其可药用酸或碱加成盐的过程中可用作中间体的盐。

缩写

使用如下缩写：

DMSO 二甲亚砜

TCA 三氯乙酸

ATP 三磷酸腺苷

BSA 牛血清白蛋白

DTT 二硫苏糖醇

MOPS 4-吗啉丙磺酸

NMR 核磁共振

HPLC 高效液相色谱法

LCMS 液相色谱-质谱联用法

TLC 薄层色谱法

Rt 保留时间

在一个实施例中，R¹为H。在另一个实施例中，R¹为苄基。

在本发明的一些实施例中，L¹为C_1-3脂族基。在其他实施例中，L¹为C₁脂族基。

在本发明的另一个实施例中，L²为C_1-3脂族基。在一些实施例中，L²为C_2-4脂族基。在一些实施例中，L²为C₂脂族基。在其他实施例中，L²为C₁脂族基。在另一个实施例中，p为0。在又一个实施例中，p为1。

在又一个实施例中，J²独立地为C_1-6脂族基或卤代基。在一些实施例中，J²为C_1-6脂族基。在另一个实施例中，J²为N(R³)₂。在又一个实施例中，J²独立地为C_1-6脂族基、卤代基或N(R³)₂。在一些实施例中，z为0-2；在一些实施例中，z为1；并且在其他实施例中，z为0。

在本发明的另一个实施例中，R²为H。在一些实施例中，R²为R^2a。在一些实施例中，R^2a独立地为苯基、具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元单环杂芳基；或具有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的8至12元双环杂芳基。在其他实施例中，R^2a独立地为苯基、苯并噻唑基、吡啶基、吲哚基或咪唑基。在一些实施例中，R^2a独立地选自：

在又一个实施例中，R^2a独立地为苯基或苯并噻唑基。在另一个实施例中，R^2a独立地选自：

在另一个实施例中，R^2a为苯并噻唑基。在又一个实施例中，R^2a为：

在一些实施例中，R^2a为苯基。

在一些实施例中，y为0；在其他实施例中，y为1。

在一些实施例中，J^a独立地为-OR³或R³。在又一个实施例中，J^a为-CN、-C(O)OH或卤代基。在其他实施例中，J^a为OR³。

在另一个实施例中，R³为H。在其他实施例中，R³为R^3a。在又一个实施例中，R^3a为-C^1-6脂族基，其中最多四个亚甲基可被C=O、氮、硫或氧替代。在一些实施例中，R^3a独立地为-5至6元单环杂芳基或-4至8元单环杂环基。在另一个例子中，R^3a为-4至8元单环杂环基。在又一个实施例中，R^3a为-5至6元单环杂芳基。在一些实施例中，R^3a为吡喃基。在其他实施例中，R^3a为咪唑基。在另一个实施例中，R^3a为：

在又一个实施例中，R^3a为：

在又一个实施例中，R^3a被出现至少一次的W取代。在另一个实施例中，W为-4至8元单环杂环基。在一些实施例中，W独立地为哌嗪基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。在另一个实施例中，W独立地选自：

在一些实施例中，n为0-3；在一些实施例中，n为0-2；在一些实施例中，n为1；并且在其他实施例中，n为0。

在一些实施例中，变量如表1的化合物中所示。

在一些实施例中，本发明化合物在表1中示出。在表1中，彼此互为立体异构体的化合物可通过其(R)、(S)构型区分。当辨识化合物的(R)、(S)构型时，总是首先命名直接连接到仲或叔羟基的不对称碳的(R)、(S)构型。

表1

一般合成方法

按照本说明书使用本领域一般技术人员通常已知的步骤可以制备本发明化合物。那些化合物可以通过已知的方法，包括但不限于LCMS（液相色谱质谱联用法）和NMR（核磁共振）来分析。应当理解，下文所示的具体条件仅仅为例子，而无意限制可用于制备本发明化合物的条件的范围。相反，本发明还包括用于制备本发明化合物的根据本说明书对该领域的技术人员将显而易见的条件。除非另外指明，否则以下方案中的所有变量均如本文所定义。

方案I

上面的方案I示出了制备式I化合物的一般方法。方案I中示出的合成路线参考方法A-E，这些方法在下面本专利申请的实例部分详细描述。

在方法A中，化合物a用叔丁醇钾和TosMic处理，然后加热。然后所得的化合物b与具有式Ar-Mg-X的有机镁卤化物反应以形成化合物c，其中Ar为取代的或未取代的芳族基团，X为卤化物。

在方法B中，化合物c用包括丁基锂和TMS-乙炔的反应混合物处理以形成化合物d。然后，化合物d使用Sonogashira偶联机制与溴化芳族化合物反应以形成化合物e。然后，将化合物e置于具有金属催化剂如钯的氢气环境中以形成本发明化合物。

在方法C中，化合物c用包括丁基锂和Ar-乙炔的反应混合物处理以形成化合物e，其中Ar为取代的或未取代的芳族基团。

在方法D中，化合物c用具有式Ar-Mg-X的有机镁卤化物处理以形成本发明的一种或多种化合物，其中Ar为取代的或未取代的芳族基团，X为卤化物。

在方法E中，化合物c用硼氢化钠处理以形成化合物f。

此外，其中R¹为C_1-4脂族基或苄基的式I化合物可通过本领域技术人员已知的方法形成。

应当理解，方案I中示出的合成路线是本领域技术人员已知的。式I的化合物还可以使用方案I或下文提供的实例部分中所述的中间体的任何一者而制备。

因此，本发明还提供制备本发明化合物的方法。

本发明的一个实施例提供制备式I的化合物的方法：

其中Q¹、L¹、L²、J¹、J²、R¹、R²、n、u、y、p和z如本文所定义，所述方法包括使式2-a的化合物：

与式i的化合物，

在适合发生亲核加成反应的条件下反应，其中G为金属或金属卤化物。

有机金属化合物（例如，有机镁卤化物和有机锂化合物）通常与亲核加成反应相关。适合发生亲核加成反应的条件是本领域技术人员已知的。例如，式I的化合物可通过将式2-a的化合物与式i的化合物在甲苯中混合然后对反应混合物加热而生成。合适的亲核加成条件的其他例子可见于Solomons,T.W.Graham;Fryhle,Craig B.,“Organic Chemistry”,9^th edition,John Wiley&Sons,Inc.2007（Solomons,T.W.Graham、Fryhle,Craig B.，《有机化学》，第9版，约翰·威利父子出版公司，2007年）。

本发明的另一个实施例还包括使式2-b的化合物：

与式ii的化合物：

在适合发生形成式2-a的化合物的亲核加成反应的条件下反应，其中G为金属或金属卤化物。

如上所述，适合发生亲核加成反应的条件是本领域技术人员已知的。例如，式2-a的化合物可通过使式2-b的化合物与式ii的化合物混合，然后对反应混合物加热，并且用酸水溶液，如HCl水溶液或H₂SO₄水溶液处理混合物而形成。

在另一个例子中，方法还包括使式2-c的化合物：

在合适的腈形成条件下反应以形成所述式2-b的化合物。

合适的腈形成条件是本领域技术人员已知的。例如，式2-b的化合物可通过使式2-c的化合物与叔丁醇钾和TosMic混合，然后对反应混合物加热而形成。

在又一个例子中，制备式II的化合物的方法：

其中Q¹、L¹、J¹、J²、n和z如本文所定义，包括使式2-a的化合物：

在合适的还原条件下反应以形成所述式3-c的化合物。

合适的还原条件是本领域技术人员已知的。例如，式II的化合物可通过使式2-a的化合物与硼氢化钠在质子溶剂如甲醇或乙醇或溶于THF或醚的氢化铝锂(LAH)中反应而形成。

化合物的用途

本发明的一个方面提供了这样的化合物，这些化合物是胆碱激酶抑制剂，并因此可用于治疗疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中胆碱激酶牵涉在该疾病、病症或障碍中。

本发明的另一个方面提供可用于治疗表征为过度或异常的细胞增殖的疾病、障碍和病症的化合物。此类疾病包括增殖性或过度增殖性疾病，以及神经变性疾病。

增殖性和过度增殖性疾病的例子包括但不限于癌和骨髓增殖性病症。

术语“癌症”包括但不限于如下癌症。口类：口腔癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌；心类：肉瘤（血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤）、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺类：支气管癌症（鳞状细胞癌或表皮样癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌）、肺泡（细支气管）癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠类：食道癌症（鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃癌症（癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰腺癌症（导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤）、小肠(small bowel/small intestine)癌症（腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤）、大肠(largebowel/large intestine)癌症（腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤）、结肠癌、结肠-直肠癌、结直肠癌；直肠癌；泌尿生殖道类：肾癌症（腺癌、维耳姆斯瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病）、膀胱和尿道癌症（鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌）、前列腺癌症（腺癌、肉瘤）、睾丸癌症（精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤）；肝类：肝细胞瘤（肝细胞癌）、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道癌；骨类：成骨肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨纤维瘤(osteochronfroma)（骨软骨性外生骨疣）、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统类：颅骨癌症（骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎）、脑膜癌（脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病）、脑癌（星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤）、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤）；妇科类：子宫癌症（子宫内膜癌）、宫颈癌症（宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生）、卵巢癌症（卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤）、外阴癌症（鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤）、阴道癌症（透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤（胚胎性横纹肌肉瘤）、输卵管癌症（癌瘤）、乳腺癌；血液类：血液癌症（骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征）、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]、毛细胞癌症；淋巴障碍；皮肤类：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺癌症：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、髓样甲状腺癌、2A型多发性内分泌腺瘤、2B型多发性内分泌腺瘤、家族性髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺癌症：成神经细胞瘤。

因此，如本文所提供的术语“癌细胞”包括遭受上文所确定的病症中的任何一者的细胞。在一些实施例中，癌症选自结直肠、甲状腺或乳腺癌。

术语“骨髓增殖性病症”包括诸如以下的障碍：真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的骨髓组织化生、高嗜酸性粒细胞综合征、青少年慢性骨髓单核细胞性白血病、全身性肥大细胞病和造血功能障碍，特别是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。

神经变性疾病的例子包括但不限于阿尔茨海默病。

本发明的另一个方面提供用于治疗疾病和障碍如胃肠道疾病、血液疾病、内分泌失调、泌尿系统疾病、心脏疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、代谢紊乱、炎性疾病、免疫介导疾病、病毒性疾病、传染性疾病或骨疾病的化合物。

传染性疾病的例子包括但不限于疟疾。

可药用衍生物或前药

除本发明化合物之外，本发明化合物的可药用衍生物或前药也可以用于组合物中来治疗或预防本文所鉴定的病症。

本发明化合物还可能以可药用衍生物形式存在。

“可药用衍生物”为施用给有需要的患者时能够直接或间接提供如本文以别的方式描述的化合物或其代谢产物或残余物的加合物或衍生物。可药用衍生物的例子包括但不限于酯和这种酯的盐。

“可药用衍生物或前药”意指本发明化合物的任何可药用酯、酯的盐或其其他衍生物或盐，这些物质在施用给接受者后，能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。特别有利的衍生物或前药是给患者施用这些化合物时可增加本发明化合物的生物利用率（例如，通过使经口施用的化合物更容易地吸收进血液中）或相对于母体物质增强母体化合物向生物学区室（例如脑或淋巴系统）的递送的那些衍生物或前药。

本发明化合物的可药用前药包括（但不限于）酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐类以及磺酸酯类。

药物组合物

本发明还提供了可用作胆碱激酶抑制剂的化合物和组合物。本发明的另一个方面涉及抑制生物样品或患者中的胆碱激酶活性，该方法包括向患者施用式I的化合物或包含所述化合物和可药用载体、佐剂或媒介物的组合物。

术语“可药用载体、佐剂或媒介物”是指可与本发明化合物一起施用给患者，并且不破坏其药理活性的无毒载体、佐剂或媒介物。

本文所用的可药用载体、佐剂或媒介物包括任何及所有的适于所需特定剂型的溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(MackPublishing Co.,Easton,Pa.,1980)（《雷氏药学大全》，第十六版，E.W.Martin（宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版有限公司，1980年））公开了在配制可药用组合物中使用的各种载体及其已知的制备技术。除非任何常规的载体介质例如由于会产生任何不合乎需要的生物学效应或以别的方式与可药用组合物的一种或多种任何其他组分以有害的方式相互作用而与本发明化合物不相容，否则任何常规载体介质的使用也被认为处于本发明的范围内。

可以充当可药用载体的物质的一些例子包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，而且根据配制人员的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。

联合疗法

本发明的另一个方面涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括依次或共同施用本发明化合物或其可药用盐和另外的治疗剂。

在一些实施例中，所述另外的治疗剂选自抗癌剂、抗增殖剂或化疗剂。

在一些实施例中，所述另外的治疗剂选自喜树碱、MEK抑制剂：U0126、KSP（纺锤体驱动蛋白）抑制剂、阿霉素、干扰素和铂衍生物，诸如顺铂。

在其他实施例中，所述另外的治疗剂选自紫杉烷、bcr-abl抑制剂（诸如格列卫、达沙替尼和尼罗替尼）、EGFR抑制剂（诸如特罗凯和易瑞沙）、DNA损伤剂（诸如顺铂、奥沙利铂、卡铂、拓扑异构酶抑制剂和蒽环类）以及抗代谢药（诸如AraC和5-FU）。

在另外其他实施例中，所述另外的治疗剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺铂、紫杉酚、欧洲紫杉醇、长春新碱、特罗凯、MEK抑制剂、U0126、KSP抑制剂、伏立诺他、格列卫、达沙替尼和尼罗替尼。

在另一个实施例中，所述另外的治疗剂选自Her-2抑制剂（诸如赫塞汀）；HDAC抑制剂（诸如伏立诺他）、VEGFR抑制剂（诸如阿瓦斯汀）、c-KIT和FLT-3抑制剂（诸如舒尼替尼）、BRAF抑制剂（诸如拜耳公司(Bayer)的BAY43-9006）、MEK抑制剂（诸如辉瑞公司(Pfizer)的PD0325901）；和纺锤体毒素（诸如埃博霉素和紫杉醇蛋白结合粒子，诸如

）。

可以与本发明的本发明药剂联合使用的其他疗法或抗癌剂包括外科手术、放疗（仅举几例，有γ辐射、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、近距离放射疗法和全身性放射性同位素等等）、内分泌疗法、生物反应调节剂（干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)等等）、高温及冷冻疗法、减弱任何不良反应的药剂（例如止吐剂），以及其他经过批准的化疗药物，包括但不限于烷化药物（双氯乙基甲胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺）、抗代谢药（甲氨蝶呤）、嘌呤拮抗剂及嘧啶拮抗剂（6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨）、纺锤体毒素（长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇）、鬼臼毒素（依托泊苷、伊立替康、托泊替康）、抗生素（多柔比星、博莱霉素、丝裂霉素）、亚硝基脲类（亚硝脲氮芥、环己亚硝脲）、无机离子（顺铂、卡铂）、酶（天冬酰胺酶）和激素（他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮）、Gleevec^TM、阿霉素、地塞米松以及环磷酰胺。

本发明化合物还可以与如下治疗剂中的任一者联合用于治疗癌症：阿巴瑞克

；阿地白介素

；阿地白介素

；阿仑单抗

；阿利维A酸

；别嘌呤醇

；六甲蜜胺

；氨磷汀；阿那曲唑

；三氧化二砷；天门冬酰胺酶

；阿扎胞苷

；贝伐单抗

；蓓萨罗丁胶囊

；蓓萨罗丁凝胶剂

；博来霉素

；硼替佐米

；静脉用白消安

；口服用白消安

；卡普睾酮

；卡培他滨

；卡铂；亚硝脲氮芥

；亚硝脲氮芥

；使用聚苯丙生20植入物的亚硝脲氮芥

；塞来考昔

；西妥昔单抗

；苯丁酸氮芥

；顺铂；克拉屈滨

；氯法拉滨

；环磷酰胺；环磷酰胺

；环磷酰胺

；阿糖胞苷

；阿糖胞苷脂质体

；达卡巴嗪；更生霉素、放线菌素D

；达依泊汀α

；柔毛霉素脂质体

；柔毛霉素，柔红霉素

；柔毛霉素，柔红霉素

；地尼白介素2

；右雷佐生

；多烯紫杉醇

；多柔比星

；多柔比星

；多柔比星；多柔比星脂质体

；丙酸屈他雄酮

；丙酸屈他雄酮

；钠钾镁钙葡葡糖注射液(Elliott's B Solution)；表柔比星；阿法依泊汀

；埃罗替尼

；雌莫司汀

；磷酸依托泊苷

；依托泊苷，VP-16

；依西美坦

；非格司亭

；氟尿苷（动脉内）

；氟达拉滨

；氟尿嘧啶，5-FU

；氟维司群

；吉非替尼

；吉西他滨

；吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)

；醋酸戈舍瑞林

；醋酸戈舍瑞林

；醋酸组胺瑞林；羟基脲

；替伊莫单抗

；伊达比星

；异环磷酰胺

；甲磺酸伊马替尼

；干扰素α2a；干扰素α-2b

；伊立替康

；来那度胺

；来曲唑；亚叶酸

；醋酸亮丙瑞林

；左旋咪唑

；环己亚硝脲，CCNU

；双氯乙基甲胺，氮芥

；醋酸甲地孕酮

；美法仑，L-PAM；巯嘌呤，6-MP；美司钠；美司钠

；甲氨蝶呤

；甲氧沙林

；丝裂霉素C

；米托坦；米托蒽醌

；苯丙酸诺龙

；奈拉滨

；诺莫单抗(Nofetumomab)

；奥普瑞白介素；奥沙利铂

；紫杉醇

；紫杉醇

；紫杉醇蛋白结合粒子

；帕利夫明；帕米膦酸盐

；培加酶

；培加帕酶

；培非格司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁

；哌泊溴烷

；普卡霉素、光辉霉素

；卟吩姆钠；丙卡巴肼

；奎纳克林

；拉布立酶

；利妥昔单抗

；沙格司亭

；沙格司亭

；索拉非尼

；链脲霉素

；顺丁烯二酸舒尼替尼

；滑石

；他莫昔芬

；替莫唑胺

；替尼泊苷、VM-26

；睾内酯；硫鸟嘌呤，6-TG

；噻替派

；托泊替康；托瑞米芬

；托西莫单抗

；托西莫单抗/I-131托西莫单抗

；曲妥珠单抗

；维甲酸、ATRA

；尿嘧啶氮芥

；戊柔比星

；长春花碱

；长春新碱

；长春瑞滨

；唑来膦酸盐

和伏立诺他。

关于最新癌症疗法的综合性论述，参见http://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm上的FDA批准的肿瘤药物的列表，以及The Merck Manual,Seventeenth Ed.1999（《默克诊疗手册》，第十七版，1999年），这些文献的全部内容据此以引用方式并入。

本发明的另一个方面涉及在有需要的受试者中治疗疟疾的方法，该方法包括依次或共同施用本发明化合物或其可药用盐和另外的治疗剂。

在本发明的另一个方面，所述另外的治疗剂为抗疟疾剂。

抗疟疾剂的例子包括但不限于疟疾治疗药物，诸如阿托伐醌-氯胍(Malarone^TM)、蒿甲醚-苯芴醇(Coartem^TM)、硫酸奎宁、强力霉素、四环素、克林霉素、甲氟喹(Larium^TM)、磷酸氯喹(Aralen^TM)、羟基氯喹(Plaquenil^TM)、磷酸伯氨喹、葡萄糖酸奎尼丁、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶(sulfadioxine)、磺胺类、氯胍和Halofantrine^TM。

另一个实施例提供了组合制剂的同时、单独或依次使用。

用于施用进受试者的组合物

可以将激酶抑制剂或其药用盐配制成用于施用给动物或人的药物组合物。包含有效治疗或预防激酶介导的病症的量的抑制剂和可药用载体的这些药物组合物是本发明的另一个实施例。在一些实施例中，所述激酶介导的病症是胆碱激酶介导的病症。

如本文所用的术语“胆碱激酶介导的病症”意指已知胆碱激酶在其中发挥作用的任何疾病状态或其他有害病症。术语“胆碱激酶介导的病症”或“疾病”还意指通过用胆碱激酶抑制剂治疗而缓解的那些疾病或病症。此类病症包括疟疾和癌症。

治疗所需的化合物的确切量将在受试者之间有所不同，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重性、具体的药剂、其施用模式等。优选将本发明化合物配制成单位剂型以易于施用和保持剂量均匀。本文所用的表达“单位剂型”是指适合于待治疗的患者的药剂的物理离散单元。然而，应当理解，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于包括如下各项在内的多种因素：所治疗的病症和该病症的严重性；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康情况、性别和饮食；所使用的具体化合物的施用时间、施用途径以及排泄速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物，以及医学领域熟知的类似因素。本文所用的术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人。

在一些实施例中，这些组合物任选还包含一种或多种另外的治疗剂。

例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物联合用于治疗增殖性疾病和癌症。

可以与这些组合物联合的已知药剂的例子在上文中列于“联合疗法”部分中并且还贯穿于整个说明书中。

施用模式和剂型

本发明的可药用组合物可通过经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部（如通过散剂、软膏剂或滴剂）、经颊、以口腔或鼻喷雾剂形式等方式施用给人和其他动物，这取决于所治疗的感染的严重性。在某些实施例中，本发明化合物可按每天每公斤受试者体重约0.01mg至约50mg并且优选以每天每公斤受试者体重约1mg至约25mg的剂量水平经口或肠胃外施用，每天一次或多次，以获得所需的治疗效果。

供口服的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油（尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制注射剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌注射剂也可能是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水、U.S.P.林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。另外，将脂肪酸例如油酸用于制备注射剂。

可对注射制剂进行灭菌，例如通过滤过截留细菌的过滤器进行灭菌，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，在使用之前可将该灭菌剂溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。

为延长本发明化合物的效果，常常希望减缓化合物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶体形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现经肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制成可注射的储库型制剂。根据化合物与聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型注射制剂。

供直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因而在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。

口服固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的可药用赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。

也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其他包衣。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂。

活性化合物也可为具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣、控释包衣以及药物配制领域众所周知的其他包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如一般的做法，这种剂型还可包含非惰性稀释剂的另外的物质，例如压片润滑剂和其他压片辅助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。

本发明化合物的局部或经皮施用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴片剂。将活性化合物在无菌条件下与可药用载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂相混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被设想到本发明的范围之内。另外，本发明设想使用透皮贴片剂，其具有使化合物控制递送至身体的附加优点。可通过将化合物溶解或分散于恰当的介质中来制备这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。

也可以经口、肠胃外的方式、通过吸入喷剂、以局部、直肠、鼻、颊、阴道的方式或通过植入的贮器施用本发明组合物。本文所用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，以经口、腹膜内或静脉内的方式施用组合物。

本文所述组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域已知的技术使用适合的分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，同样的是天然的可药用油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制可药用剂型（包括乳剂和悬浮液）中常用的类似分散剂。其他常用的表面活性剂，例如吐温、司盘和在生产可药用固体、液体或其他剂型中常用的其他乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制目的。

可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬浮液或溶液，来经口施用本发明药物组合物。就供口服的片剂而言，常用载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水悬浮液进行口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，可以供直肠施用的栓剂形式施用本发明药物组合物。可通过将该药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化而释放药物。这种物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物还可局部施用，尤其是当治疗目标包括局部施用易于接近的区域或器官（包括眼部、皮肤或下肠道疾病）时。容易制备用于这些区域或器官中的每一者的合适局部用制剂。

对下肠道的局部施加可以直肠栓剂制剂（见上文）或以适合的灌肠制剂来实现。也可使用局部透皮贴片剂。

对于局部施用而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种可药用载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、一硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。

对于眼科使用，可使用或不用诸如苯扎氯铵之类的防腐剂，将药物组合物配制为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，制备为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的溶液。或者，对于眼科使用，可将药物组合物配制在软膏例如凡士林中。

本发明的药物组合物还可以通过鼻用气溶胶或吸入施用。这种组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可采用苄醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。

可以与载体物质组合以产生单剂量形式的激酶抑制剂的量将根据所治疗的宿主、特定的施用模式而变化。优选地，组合物应经过配制以使得可以给接受这些组合物的患者每天每公斤体重施用0.01mg-100mg之间的剂量的抑制剂。

还应当理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重性。抑制剂的量还将取决于组合物中的特定化合物。

与另外的药剂一起施用

取决于待治疗或预防的特定激酶介导的病症，可以将通常施用来治疗或预防该病症的另外的药物连同本发明化合物一起施用。

那些另外的药剂可以作为多剂量给药方案的一部分与含有该激酶抑制剂的化合物或组合物分开施用。或者，那些药剂可以是单剂量形式的一部分，与激酶抑制剂一起混合于单一组合物中。

本发明的另一个方面涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括依次或共同施用本发明化合物或其可药用盐和抗癌剂。在一些实施例中，所述抗癌剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺铂、紫杉酚、欧洲紫杉醇、长春新碱、特罗凯、MEK抑制剂、U0126、KSP抑制剂或伏立诺他。

生物样品

作为激酶抑制剂，本发明化合物和组合物还可用于生物样品中。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的激酶活性，该方法包括使所述生物样品与式I的化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文所用的术语“生物样品”意指体外或离体样品，包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或它们的提取物。在一些实施例中，所述激酶为胆碱激酶。更具体地讲，所述激酶可以是胆碱激酶α(ChoKα)或胆碱激酶β(ChoKβ)。

抑制生物样品中的激酶活性可用于实现本领域技术人员已知的多种目的。这些目的的例子包括但不限于输血、器官移植和生物标本储存。

激酶的研究

本发明的另一个方面涉及对生物和病理现象中的激酶（诸如胆碱激酶）的研究；对这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和对新激酶抑制剂的对比评价。这些用途的例子包括但不限于生物测定法，例如酶测定法和基于细胞的测定法。

可以在体外、体内或在细胞系中对化合物作为激酶抑制剂的活性进行测定。体外测定法包括测定对活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用的测定法。备选的体外测定法可定量抑制剂结合激酶的能力并且可以通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/激酶复合体并且测定所结合的放射性标记的量，或者通过进行竞争实验来测量，在所述竞争实验中，将新的抑制剂与结合至已知放射性配体的激酶一起温育。用于测定在本发明中用作胆碱激酶抑制剂的化合物的详细条件在下文的实例中示出。

本发明的另一个方面提供了通过使式I的化合物与激酶接触而调节酶活性的方法。在一些实施例中，所述激酶为胆碱激酶。

治疗方法

在一个方面，本发明提供了用于治疗其中激酶牵涉于疾病状态中的疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。在另一个方面，本发明提供了用于治疗激酶疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法，其中对酶活性的抑制牵涉于对疾病的治疗。在另一个方面，本发明提供了使用通过与激酶结合来抑制酶活性的化合物治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。另一个方面提供了通过用激酶抑制剂抑制激酶的酶活性来治疗激酶疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。

在一些实施例中，所述激酶抑制剂为胆碱激酶抑制剂。更具体地讲，所述激酶抑制剂为ChoKα抑制剂。

本发明的一个方面涉及抑制患者中的激酶活性的方法，该方法包括向所述患者施用式I的化合物或包含所述化合物的组合物。

在一些实施例中，所述方法用于治疗或预防选自癌症、增殖性疾病、胃肠道疾病、血液疾病、内分泌失调、泌尿系统疾病、心脏疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、代谢紊乱、炎性疾病、免疫介导疾病、病毒性疾病、传染性疾病或骨疾病的病症。在其他实施例中，所述病症选自癌症。在其他实施例中，所述病症选自疟疾。

本发明的另一个方面提供用于治疗选自癌症、增殖性疾病、胃肠道疾病、血液疾病、内分泌失调、泌尿系统疾病、心脏疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、代谢紊乱、炎性疾病、免疫介导疾病、病毒性疾病、传染性疾病或骨疾病的疾病或减轻其严重性的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的化合物或包含该化合物的可药用组合物。

在某些实施例中，化合物或可药用组合物的“有效量”是有效治疗所述疾病的量。根据本发明方法，可以使用有效治疗所述疾病或减轻所述疾病的严重性的任何量和任何施用途径来施用所述化合物和组合物。

根据另一个实施例，本发明提供治疗或预防癌症、增殖性疾病、胃肠道疾病、血液疾病、内分泌失调、泌尿系统疾病、心脏疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、代谢紊乱、炎性疾病、免疫介导疾病、病毒性疾病、传染性疾病或骨疾病的方法，包括向患者施用本文所述的药物组合物之一的步骤。本文所用的术语“患者”意指动物，优选人。

在一些实施例中，所述方法用于治疗或预防选自增殖性疾病（诸如癌症）、神经变性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病和免疫介导疾病的病症。在一些实施例中，所述方法用于治疗或预防选自以下的病症：癌症，诸如乳腺、结肠、前列腺、皮肤、胰腺、脑、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风、糖尿病、骨髓瘤、肝肿大、心脏肥大、阿尔茨海默病、囊性纤维化和病毒性疾病，或本文所述的任何特定的疾病。

实例

按照本说明书使用本领域一般技术人员通常已知的步骤可以制备本发明化合物。那些化合物可以通过已知的方法，包括但不限于LCMS（液相色谱质谱联用法）和NMR（核磁共振）来分析。本发明化合物还可以根据这些实例加以测试。应当理解，下文所示的具体条件仅仅为例子，而无意限制可用于制备、分析或测试本发明化合物的条件的范围。相反，本发明还包括本领域技术人员已知的用于制备、分析和测试本发明化合物的条件。

HPLC方法

如本文所用，术语“Rt(min)”是指与化合物相关的HPLC保留时间，单位为分钟。除非另外指明，否则用于获得所报道的保留时间的HPLC方法如下：

色谱柱：ACE C8柱，4.6×150mm

梯度：0-100%乙腈+甲醇60:40（20mM Tris磷酸盐）

流速：1.5mL/min

检测：225nm。

HNMR方法

使用Bruker DPX400仪在400MHz下记录¹H-NMR谱。

质谱方法

方法D

在使用电喷雾离子化的以单MS模式操作的MicroMass Quattro Micro质谱仪上分析质谱样品。将样品使用色谱法引入质谱仪。所有质谱分析的流动相均由10mM pH7乙酸铵和1:1乙腈-甲醇混合物组成，色谱柱梯度条件为3.5分钟梯度时间的5%-100%乙腈-甲醇和ACE C83.0×75mm柱上的5分钟运行时间。流速为1.2mL/min。

式I化合物的制备和分析如下。

实例1

2奎宁环-3-基(邻甲苯基)甲酮

方法A

步骤1

奎宁环-3-甲腈

将奎宁环-3-酮盐酸盐(12.58g,77.85mmol)、TosMic(19.75g,101.2mmol)、无水乙醇(7.8mL)和无水1,2-二甲氧基乙烷(600mL)的混合物在冰浴中冷却。将固体叔丁醇钾(32.33g,288.1mmol)在20分钟内分批加入，以保持温度在5至10℃之间。加完后，移除冰浴，将混合物加热到45.6℃（内部）维持18小时。此后，让反应混合物冷却到环境温度，将固体通过过滤而移除并用1,2-二甲氧基乙烷(300mL)洗涤。将滤液真空浓缩，将残余物重新溶于最低量的2%甲醇/乙酸乙酯中，然后通过中性氧化铝垫过滤，其中用更多2%甲醇/乙酸乙酯洗脱。真空浓缩滤液。将残余物通过柱层析（氧化铝柱，用0至2%甲醇/乙酸乙酯洗脱）再次纯化得到为浅褐色半固体的奎宁环-3-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)

1.42-1.71(m,3H);1.90-2.03(m,1H);2.08-2.13(m,1H),2.64-2.70(m,1H),2.73-2.94(m,4H),2.96-3.06(m,1H)和3.20-3.28(m,1H)ppm；MS(ES⁺)136.93。

步骤2

2奎宁环-3-基(邻甲苯基)甲酮

将溶于乙醚的溴化(邻甲苯基)镁(7.34mL,2M,14.68mmol)溶液添加到干燥甲苯(50mL)，然后使混合物升温至50℃以移除乙醚。逐滴加入奎宁环-3-甲腈(1g,7.34mmol)，将反应混合物在115℃下加热6小时。此后，通过加入6N HCl水溶液(20mL)使反应混合物猝灭，并且在回流下再加热二相混合物18小时。此后，让反应混合物冷却至环境温度，再加入6N HCl水溶液(20mL)。强力搅拌混合物30分钟，并分离层。水层用6N NaOH水溶液碱化，并萃取水层(3×)。合并有机层并且真空浓缩。大部分残余物以粗制使用。将一些材料通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，

柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%的TFA水溶液；溶剂B：CH₃CN）以25mL/min经16分钟]纯化。收集馏分然后冷冻干燥得到为透明玻璃态固体的标题化合物。(7.92mg,0.46%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.75-1.81(m,2H),2.01(t,J=2.9Hz,1H),2.13(t,J=2.8Hz,1H),3.35-3.48(m,6H),3.86-3.89(m,1H),3.97-4.02(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.45-7.48(m,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H)和13.02(s,1H)ppm；MS(ES⁺)230.9。

还使用与方法A中所列的相似的顺序制备了以下中间体：

(4-氯-2-甲基苯基)(奎宁环-3-基)甲酮

MS(ES+)264.18。

(4-甲氧基-2-甲基苯基)(奎宁环-3-基)甲酮

MS(ES+)260.22。

(4-氟-2-甲基苯基)(奎宁环-3-基)甲酮

MS(ES+)248.22

(2,4-二甲基苯基)(奎宁环-3-基)甲酮

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.78-1.87(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.30(s,3H),2.34(s,3H),2.41(q,J=3.0Hz,1H),3.31-3.53(m,5H),3.77-3.80(m,1H),4.01(dd,J=5.7,13.2Hz,1H),6.92(s,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=8.1Hz,2H)和11.85(s,1H)ppm；MS(ES+)244.26

(2,5-二甲基苯基)(奎宁环-3-基)甲酮

MS(ES+)244.26

(4-甲氧基苯基)(奎宁环-3-基)甲酮

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδδ1.23(br t,1H),1.36-1.40(m,1H),1.52-1.55(m,1H),1.77-1.79(m,1H),1.97(dd,1H),2.60-2.78(m,4H),2.87(dd,1H),3.16(dd,1H),3.59(br t,1H),3.85(s,3H),7.04(d,2H)和7.94(d,2H)ppm；MS(ES+)246.16

(3-甲氧基苯基)(奎宁环-3-基)甲酮

MS(ES+)246.17

(4-(叔丁基)苯基)(奎宁环-3-基)甲酮

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.36(s,9H),1.59-1.79(m,3H),1.91(s,1H),2.80(s,1H),2.98(m,4H),3.53(s,2H),7.28(s,H),7.50(d,J=8.5Hz,2H)和7.90(d,J=8.5Hz,2H)ppm；MS(ES⁺)273.2。

(4-乙基苯基)(奎宁环-3-基)甲酮

MS(ES⁺)244.0。

(4-(二甲基氨基)苯基)(奎宁环-3-基)甲酮

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ1.22(br t,1H),1.42-1.46(m,1H),1.49-1.56(m,1H),1.72-1.80(m,1H),1.96(s,1H),2.60-2.64(m,1H),2.70-2.86(m,3H),3.01(s,6H),3.16(dd,1H),3.49(br t,1H),6.72(d,1H)和7.79(d,1H)ppm；MS(ES⁺)259.0。

苯基(奎宁环-3-基)甲酮

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.70-1.83(m,2H),2.03-2.11(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.52(qn,J=2.9Hz,1H),3.24-3.30(m,1H),3.34-3.42(m,4H),4.00-4.05(m,2H),7.53-7.57(m,2H),7.68(s,1H),7.67(t,J=7.5Hz,1H),7.96-7.98(m,2H)和12.75(s,H)ppm；MS(ES⁺)215.8。

实例2

4-(3-羟基-3-苯基-3-(奎宁环-3-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯（化合物I-14）

方法B

步骤1

1-苯基-1-(奎宁环-3-基)丙-2-炔-1-醇（化合物I-64）

将溶于己烷的丁基锂(1.95mL,2.5M,4.88mmol)溶液加入溶于四氢呋喃(10mL)的TMS-乙炔溶液(456.2mg,656.4μL,4.65mmol)，在-78℃的氮气气氛下冷却。搅拌反应混合物30分钟，然后缓缓加入溶于四氢呋喃(10mL)的苯基(奎宁环-3-基)甲酮溶液(1.00g,4.65mmol)。在加入完成5分钟后，让反应混合物升温至环境温度。将反应用水(1.5mL)猝灭然后真空浓缩。残余物在饱和K₂CO₃水溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，并且干燥组合的有机层(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，

柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%的TFA水溶液；溶剂B：CH₃CN）以25mL/min经16分钟]纯化。收集馏分并且使其通过碳酸氢盐SPE柱，然后将滤液冷冻干燥得到为白色固体的1-苯基-1-(奎宁环-3-基)丙-2-炔-1-醇（化合物I-2）。(436mg,37%)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ1.05-1.09(m,1H),1.24-1.27(m,1H),1.33-1.37(m,1H),1.56(br s,1H),1.84(t,1H),2.16-2.19(m,1H),2.54-2.79(m,5H),2.95(dd,1H),3.55(s,1H),6.14(s,1H),7.23-7.28(m,1H),7.35(t,2H)和7.53(d,2H)ppm；MS(ES+)242.0。

步骤2

4-(3-羟基-3-苯基-3-(奎宁环-3-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯

使1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-2-炔-1-醇(83mg,0.34mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(81.35mg,0.38mmol)、碘化铜(I)(6.55mg,0.03mmol)和三乙胺(69.60mg,95.87μL,0.69mmol)在四氢呋喃(2mL)中混合。混合物用氮气/真空循环(×5)脱气。加入双三苯基膦氯化钯(24.21mg,0.03mmol)，并且混合物用氮气/真空循环(×5)进一步脱气，然后在回流下加热18小时。此后，让反应混合物冷却至环境温度，然后用饱和K₂CO₃水溶液和乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取，并且干燥组合的有机层(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，

柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%的TFA水溶液；溶剂B：CH₃CN）以25mL/min经16分钟]纯化。收集馏分并且使其通过碳酸氢盐SPE柱，然后冷冻干燥得到副标题化合物(32mg,24.8%)。MS(ES⁺)376.6。

步骤3

4-(3-羟基-3-苯基-3-(奎宁环-3-基)丙基)苯甲酸甲酯（化合物I-14）

将4-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(32mg,0.09mmol)溶于甲醇(3mL)中，反应混合物用氮气/真空循环(×5)脱气。加入德固赛(Degussa)润湿钯/碳(50mg,0.05mmol)，使混合物再次经受氮气/真空循环(×5)。将混合物置于具有氢气/真空循环(×5)的氢气气氛下。在环境温度和氢气气氛下搅拌反应物3小时。此后，用氮气/真空循环(×5)移除氢气，通过密理博(Millipore)玻璃过滤装置过滤来小心移除催化剂。真空浓缩滤液，然后将残余物冷冻干燥得到为白色固体4-(3-羟基-3-苯基-3-(奎宁环-3-基)丙基)苯甲酸甲酯（化合物I-1）（21.35mg，收率63.5%）。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ0.91-0.98(m,1H),1.10(br s,1H),1.24(br s,2H),1.88(t,1H),1.91-2.11(m,4H),2.61-2.69(m,4H),2.73-2.80(m,1H),2.86(t,1H),3.07(dd,1H),3.82(s,3H),4.98(s,1H),7.19-7.23(m,3H),7.34(t,2H),7.50(d,2H)和7.83(d,2H)ppm；MS(ES⁺)380.0。

还使用与上述实例2中所列的相似的顺序制备了以下化合物：

化合物I-16：2-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙-1-炔基)苯甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.92-0.98(m,1H),1.11(br s,1H),1.24-1.27(m,2H),1.79-1.89(m,2H),1.97-2.05(m,1H),2.11(br s,1H),2.29-2.36(m,1H),2.56-2.87(m,5H),3.06(dd,1H),3.71(s,3H),4.89(s,1H),7.18-7.27(m,3H),7.35(t,2H),7.43-7.49(m,3H)和7.64(d,1H)ppm；MS(ES⁺)380.0；

化合物I-13：3-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯甲酸乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.94(br t,1H),1.10(br s,1H),1.25(br s,2H),1.31(t,3H),1.86-2.11(m,5H),2.56-2.64(m,3H),2.74-2.77(m,1H),2.86(t,1H),3.08(dd,1H),4.28(q,2H),4.99(s,1H),7.18-7.22(m,1H),7.33-7.40(m,4H),7.50(d,2H),7.67(s,1H)和7.73(d,1H)ppm；MS(ES⁺)394.0；

化合物I-2：3-[2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-1-苯基-1-奎宁环-3-基- 丙-1-醇

MS(ES⁺)434.3；

化合物I-32：3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-1-苯基-1-奎宁环-3-基- 丙-1-醇

MS(ES⁺)434.3；

化合物I-58：3-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)-4-甲基-苯甲酸

MS(ES⁺)382.2；

化合物I-33：3-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)-4-甲基-苯甲腈

MS(ES⁺)361.3；

化合物I-12：N-[4-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯基]乙酰胺

MS(ES⁺)379.3；

化合物I-43：3-(1H-吲哚-5-基)-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

MS(ES⁺)361.3；

化合物I-29：5-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯

MS(ES⁺)410.3；

化合物I-44：4-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)-2-甲氧基-苯甲酸

MS(ES⁺)396.2；

化合物I-21：3-[3-(吗啉甲基)苯基]-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

MS(ES⁺)421.3；

化合物I-42：4-[4-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯基]丁酸

MS(ES⁺)408.3；

化合物I-50：2-[4-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯氧基]乙酸

MS(ES⁺)396.2；

化合物I-63：2-[[2-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯甲酰基]氨基] 乙酸

MS(ES⁺)423.0；

化合物I-45：2-羟基-4-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯甲酸

MS(ES⁺)382.0；

化合物I-4：3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基]-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.95-1.01(m,1H),1.12(br s,1H),1.24-1.28(m,2H),1.89-2.13(m,5H),2.24(s,3H),2.54-2.67(m,4H),2.75-2.83(m,1H),2.91(br t,1H),3.09-3.18(m,1H),5.00(s,1H),6.88(s,1H),7.19-7.22(m,4H),2.28(d,2H),7.35(t,2H)和7.52(d,2H)ppm；MS(ES⁺)402.0；

化合物I-24：1-苯基-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1-奎宁环-3-基-丙-1- 醇

MS(ES⁺)405.0；

化合物I-3：3-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-1-苯基-1-奎宁环-3-基- 丙-1-醇

MS(ES⁺)434.0；

化合物I-5：3-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1- 醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.95-1.01(m,1H),1.13(br s,1H),1.27(br s,2H),1.89-2.13(m,5H),2.51-2.70(m,4H),2.75(s,3H),2.75-2.79(部分模糊m,1H),2.91(br t,1H),3.11(dd,1H),4.99(s,1H),7.16-7.23(m,2H),7.36(t,2H),7.51(d,2H),7.69(s,1H)和7.75(d,1H)ppm；MS(ES⁺)393.0；

化合物I-30：3-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯甲腈

MS(ES⁺)347.0；

化合物I-31：3-[3-(氨基甲基)苯基]-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

MS(ES⁺)351.0；

化合物I-57：2-氯-5-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯甲酸

MS(ES⁺)400.2；

化合物I-34：4-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)-2-(三氟甲基)苯甲腈

MS(ES⁺)415.2；

化合物I-46：1-苯基-3-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

MS(ES⁺)419.3；

化合物I-53：2-氯-4-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯甲酸

MS(ES⁺)400.2；

化合物I-47：3-[4-(吗啉甲基)苯基]-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

MS(ES⁺)421.3；

化合物I-10：3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.46(d,J=2.2Hz,2H),1.62(t,J=6.5Hz,2H),2.01-1.98(m,2H),2.25-2.20(m,4H),3.33(s,1H),3.39(d,J=11.7Hz,5H),3.80(s,1H),3.71(s,3H),6.74(dd,J=1.9,6.7Hz,2H),6.88-6.86(m,2H)和7.39-7.32(m,5H)ppm；MS(ES⁺)352.3；

化合物I-61：1-苯基-1-奎宁环-3-基-3-(2-四氢吡喃-4-基氧苯基)丙-1-醇

MS(ES⁺)422.3；

化合物I-1：1-苯基-1-奎宁环-3-基-3-(2-四氢吡喃-4-基氧苯基)丙-1-醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.23(t,J=7.1Hz,1H),1.32(s,1H),1.72-1.83(m,3H),1.96-2.07(m,4H),2.15-2.32-(m,3H),2.37-2.45(m,1H),2.66(s,1H),2.86-3.05(m,3H),3.10-3.32(br m,2H),3.42(s,1H),3.49-3.63(m,2H),3.91-3.99(m,2H),4.53(td,J=8.2,4.1Hz,1H),5.32(s,1H),6.84-6.89(m,2H),7.01(dd,J=1.6,7.4Hz,1H),7.28-7.47(m,4H),7.16(dd,J=1.7,15.5Hz,1H)和7.22(d,J=6.1Hz,1H)ppm；MS(ES⁺)422.3；

化合物I-15：1-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1-奎宁环-3-基-丙-1- 醇

MS(ES⁺)405.3；

化合物I-35：3-(4-异噁唑-5-基苯基)-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

MS(ES⁺)389.2；

实例3

1,3-二苯基-1-(奎宁环-3-基)丙-1-醇（化合物I-23）

方法C

1,3-二苯基-1-奎宁环-3-基-丙-2-炔-1-醇（化合物I-56）

将溶于己烷的丁基锂溶液(487.6μL,2.5M,1.22mmol)加入溶于四氢呋喃(2mL)的苯基乙炔溶液(118.6mg,127.8μL,1.16mmol)，在-78℃的氮气气氛下冷却。搅拌反应混合物30分钟，然后缓缓加入溶于四氢呋喃(3mL)的苯基(奎宁环-3-基)甲酮(250mg,1.16mmol)溶液，在加入完成5分钟后让反应混合物升温至室温。将反应用水(1.5mL)猝灭然后真空浓缩。残余物在饱和K₂CO₃水溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，并且干燥组合的有机层(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，

柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%的TFA水溶液；溶剂B：CH₃CN）以25mL/min经16分钟]纯化。收集馏分并且使其通过碳酸氢盐SPE柱，然后将滤液冷冻干燥得到为黄色固体的1,3-二苯基-1-(奎宁环-3-基)丙-2-炔-1-醇（化合物I-35）（141.4mg，收率38.4%）。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ1.14-1.19(m,1H),1.30-1.35(m,1H),1.38-1.43(m,1H),1.76(br s,1H),1.95(br t,1H),2.31-2.34(m,1H),2.59-2.74(m,4H),2.78-2.82(m,1H),2.95-3.01(m,1H),6.24(s,1H),7.26-7.30(m,1H),7.36-7.48(m,7H)和7.60-7.62(m,2H)ppm；MS(ES⁺)318.0。

方法B

步骤3

1,3-二苯基-1-(奎宁环-3-基)丙-1-醇（化合物I-23）

将1,3-二苯基-1-奎宁环-3-基-丙-2-炔-1-醇(125mg,0.39mmol)溶解于乙酸乙酯(50mL)中，反应混合物用氮气/真空循环(×5)脱气。加入德固赛(Degussa)润湿钯/碳(200mg,0.18mmol)，使混合物再次经受氮气/真空循环(×5)。将混合物置于具有氢气/真空循环(×5)的氢气气氛下。在环境温度和氢气气氛下搅拌反应物3小时。此后，用氮气/真空循环(×5)移除氢气，通过密理博(Millipore)玻璃过滤装置过滤来小心移除催化剂。真空浓缩滤液，然后将残余物冷冻干燥得到为白色固体的1,3-二苯基-1-(奎宁环-3-基)丙-1-醇（化合物I-34）（105.44mg，收率78.7%）。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ0.93-1.00(m,1H),1.12(br s,1H),1.25-1.29(m,2H),1.88-2.04(m,4H),2.10-2.19(m,1H),2.57-2.60(m,2H),2.65(t,2H),2.76-2.79(m,1H),2.81(t,1H),3.11(dd,1H),4.94(s,1H),7.06(d,2H),7.12(t,1H),7.18-7.24(m,3H),7.35(t,2H)和7.50(d,2H)ppm；MS(ES⁺)322.0。

还使用与上述实例3中所列的相似的顺序制备了以下化合物：

化合物I-37：3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.96(br t,1H),1.15(br s,1H),1.24-1.26(m,2H),1.81-1.89(m,2H),1.95-2.04(m,2H),2.09-2.13(m,1H),2.41-2.47(部分模糊m,1H),2.54-2.58(部分模糊m,1H),2.62-2.66(m,2H),2.75-2.79(m,1H),2.85-2.91(m,1H),3.09(dd,1H),3.69(s,3H),4.87(s,1H),6.79-6.87(m,2H),7.01(d,1H),7.11(t,1H),7.20(t,1H),7.34(t,2H)和7.47(d,2H)ppm；MS(ES⁺)352.2；

化合物I-25：1-苯基-3-(3-吡啶基)-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.93-1.01(m,1H),0.93-1.01(m,1H),1.10(br s,1H),1.24-1.27(m,2H),1.85-2.05(m,4H),2.06-2.12(m,1H),2.53-2.58(部分模糊m,1H),2.62-2.68(m,2H),2.76-2.79(m,1H),2.82(t,1H),2.88(dd,1H),3.70(s,3H),4.94(s,1H),6.62-6.64(m,2H),6.68-6.70(m,1H),7.13(t,1H),7.20(t,1H),7.34(t,2H)和7.48(d,2H)ppm；MS(ES⁺)352.2；

化合物I-41：3-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.93-1.01(m,1H),1.11(br s,1H),1.26-1.29(m,2H),1.88-1.99(m,3H),2.03-2.15(m,2H),2.53-2.67(m,4H),2.77-2.84(m,1H),2.90(t,1H),3.11(dd,1H),5.02(s,1H),7.18-7.27(m,2H),7.35(t,2H),7.48-7.51(m,3H),8.28(s,1H)和8.34(d,1H)ppm；MS(ES⁺)323.0；

化合物I-9：4-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯甲腈

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ1.00-1.14(m,1H),1.22(br s,1H),1.35-1.40(m,2H),1.98-2.26(m,5H),2.69-2.81(m,4H),2.89-2.91(m,1H),3.04(t,1H),3.22(dd,1H),5.18(s,1H),7.20(t,1H),7.37(d,2H),7.43(t,2H),7.58(d,2H)和7.78(d,2H)ppm；MS(ES⁺)347.0；

化合物I-22：1-苯基-3-(2-吡啶基)-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.96-1.07(m,1H),1.15(br s,1H),1.27-1.36(m,2H),1.97-2.20(m,5H),2.58-2.72(m,4H),2.81-2.88(m,1H),2.97(t,1H),3.16(dd,1H),5.43(s,1H),7.11-7.20(m,3H),7.34(t,2H),7.49(d,2H),7.64(dt,1H)和8.43(dd,1H)ppm；MS(ES⁺)323.0；

化合物I-40：3-(3-甲基咪唑-4-基)-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

MS(ES⁺)326.0；

化合物I-62：1-(邻甲苯基)-3-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ1.16-1.22(m,1H),1.46-1.50(m,2H),1.85-2.38(m,9H),2.54-2.68(m,2H),2.72-2.79(m,1H),4.75(br s,1H),7.11-7.26(m,8H)和7.71(vbr s,1H)ppm；MS(ES⁺)336.0；

化合物I-19：1-(邻甲苯基)-3-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

MS(ES⁺)336.0；

实例4

1-(邻甲苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇（化合物I-78）

方法D

将溶于乙醚的苄基氯化镁(5.89mL,1M,5.89mmol)溶液逐滴加入溶于甲苯(18.4mL)的邻甲苯基(奎宁环-3-基)甲酮(140mg,0.60mmol)溶液。将反应混合物在回流下加热1小时。此后，让反应混合物冷却至环境温度，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并有机层并且真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%的TFA水溶液；溶剂B：CH₃CN）以25mL/min经16分钟]纯化。收集馏分并且真空浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯中，并且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。重新浓缩有机层然后将残余物冷冻干燥得到为透明玻璃态固体1-(邻甲苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇（化合物I-44）（37.6mg，收率39.1%）。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.32(t,J=2.1Hz,1H),1.55(t,J=2.7Hz,1H),1.76(t,J=6.9Hz,2H),2.14-2.20(m,2H),2.54(d,J=9.1Hz,3H),2.60-2.64(m,2H),2.69(d,J=6.4Hz,1H),2.87(s,1H),2.87(dd,J=6.3,10.5Hz,1H),3.05-3.11(m,1H),3.17(d,J=8.2Hz,1H),3.30(d,J=7.6Hz,1H),3.39-3.42(m,2H),3.46-3.51(m,1H),3.93(dd,J=6.0,12.7Hz,1H),6.55-6.60(m,2H),6.98-7.19(m,7H)和12.12(s,1H)ppm；MS(ES⁺)323.1。

还使用与上述实例4中所列的相似的顺序制备了以下化合物：

化合物I-84：1-(邻甲苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.72(s,1H),1.94-2.01(m,3H),2.58(d,J=11.4Hz,3H),2.69(d,J=11.6Hz,1H),2.74-2.81(m,2H),2.94-3.13(m,5H),3.26-3.34(m,2H),3.57(s,1H),6.64(d,J=6.7Hz,2H),7.04-7.12(m,7H)和11.62(s,1H)ppm；MS(ES⁺)322.2；

化合物I-48：1-(邻甲苯基)-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.44(s,1H),1.60(s,4H),1.75(dd,J=3.0,16.1Hz,2H),2.47(s,4H),2.61(d,J=8.9Hz,1H),3.11(s,1H),3.22-3.25(m,2H),3.47(dd,J=11.0,12.4Hz,2H),3.78-3.81(m,1H),7.15-7.24(m,3H),7.73(d,J=7.4Hz,1H)和11.91(s,1H)ppm；MS(ES⁺)347.3；

化合物I-7：2-(3-甲氧基苯基)-1-(邻甲苯基)-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.65(d,J=2.7Hz,2H),1.84(t,J=6.9Hz,2H),1.87(s,2H),1.97(s,1H),2.63(s,3H),2.71(s,2H),2.74(s,1H),3.18(m,2H),3.47(s,3H),3.52(d,J=12.3Hz,3H),3.58(d,J=1.2Hz,1H),6.04(s,1H),6.34(d,J=7.5Hz,1H),6.74(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.07-7.12(m,2H)和7.21-7.28(m,H)ppm；MS(ES⁺)355.22；

化合物I-11：2-(4-甲氧基苯基)-1-(邻甲苯基)-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.57(d,J=2.5Hz,1H),1.76-1.80(m,2H),2.00(s,1H),2.24(s,1H),2.61(s,3H),2.69(s,1H),2.72(s,1H),2.88(s,1H),3.07-3.10(m,1H),3.18(d,J=1.9Hz,1H),3.30-3.38(m,2H),3.47(s,1H),3.53(d,J=10.7Hz,1H),3.76(d,J=9.3Hz,3H),3.87(d,J=4.2Hz,1H),6.57(dd,J=8.7,12.8Hz,2H),6.69(s,2H),6.69(dd,J=8.6,14.7Hz,2H),7.09-7.11(m,1H),7.20-7.28(m,3H)和8.67(s,1H)ppm；MS(ES⁺)353.1；

化合物I-18：2-(间甲苯基)-1-(邻甲苯基)-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.60(q,J=2.8Hz,1H),1.77-1.81(m,1H),1.94(s,2H),2.20-2.23(m,5H),2.63(s,3H),2.70(s,1H),2.74-2.79(m,1H),2.91(d,J=7.2Hz,1H),3.08-3.13(m,1H),3.16-3.19(m,2H),3.30-3.39(m,1H),3.46(s,1H),3.49-3.57(m,1H),3.87(s,1H),3.90(td,J=6.4,3.5Hz,1H),6.37-6.38(m,1H),6.48(s,1H),7.01(t,J=2.7Hz,1H),7.05-7.10(m,2H),7.20-7.28(m,3H)和8.66(s,1H)ppm；MS(ES⁺)337.2；

化合物I-27：1-(邻甲苯基)-2-(对甲苯基)-1-奎宁环-3-基-乙醇1-(邻甲苯基)-2-(对甲苯基)-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.36(d,J=3.5Hz,1H),1.58(t,J=2.8Hz,1H),1.77-1.80(m,2H),1.97(s,1H),2.20(s,1H),2.24-2.30(m,4H),2.62(s,3H),2.71(s,1H),2.75(d,J=7.5Hz,1H),2.89(t,J=8.4Hz,1H),3.08-3.22(m,3H),3.29-3.39(m,2H),3.46(s,1H),3.50-3.57(m,2H),3.88-3.93(m,1H),6.55(dd,J=7.9,13.4Hz,2H),6.97(dd,J=7.9,14.2Hz,2H),7.07-7.11(m,1H),7.20-7.28(m,3H)和8.58(s,1H)ppm；MS(ES⁺)337.1；

化合物I-39：1-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

[在363K下获得]¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.9(m,1H),1.21(br s,1H),1.35-1.42(m,2H),2.01(br s,1H),2.33(m,1H),2.46(s,3H),2.50-2.65(m,1H),2.68-2.71(m,2H),2.82-2.89(m,1H),2.90(部分模糊d,1H),3.18(d,1H),3.24(dd,1H),4.35(s,1H),6.96-6.99(m,2H),7.02-7.10(m,5H)和7.42(br s,1H)ppm；MS(ES⁺)356.0；

化合物I-54：1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

[在363K下获得]¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.97(br t,1H),1.28(br s,1H),1.32-1.39(m,2H),2.02(br s,1H),2.29-2.33(m,1H),2.55(s,3H),2.55-2.59(m,1H),2.66-2.70(m,2H),2.81-2.85(m,2H),3.12(d,1H),3.22(dd,1H),3.71(s,3H),3.99(br s,1H),6.57-6.60(m,2H),6.93-6.95(m,2H),7.06-7.08(m,3H)和7.30(br s,1H)ppm；MS(ES⁺)352.0；

化合物I-38：1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

[在363K下获得]¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.98(br t,1H),1.24(br s,1H),1.36-1.41(m,2H),2.02(br s,1H),2.42(s,3H),2.54-2.57(m,1H),2.67-2.71(m,2H),2.83-2.92(m,2H),3.14(d,1H),3.24(dd,1H),4.28(v br s,1H),6.7-6.81(m,2H),6.94-6.96(m,2H),7.07-7.10(m,3H)和7.41(br s,1H)ppm；MS(ES⁺)340.0；

化合物I-55：1-(2,3-二甲基苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

[在363K下获得]¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ(br s,1H),1.15-1.37(m,4H),2.23(br s,1H),2.24(s,3H),2.41(s,3H),2.65-2.72(m,2H),2.80-2.88(m,2H),3.05(d,1H),3.19-3.25(m,1H),4.04(v br s,1H),6.90(t,1H),6.93-6.99(m,3H),7.05-7.08(m,3H)和7.36(v br s,1H)ppm；MS(ES⁺)336.0；

化合物I-26：1-(2,5-二甲基苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

[在363K下获得]¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.97(br t,1H),1.26(br s,1H),1.34-1.39(m,2H),2.01(br s,1H),2.19(s,3H),2.33(br s,1H),2.37(s,3H),2.55-2.59(m,1H),2.66-2.70(m,2H),2.81-2.87(m,2H),3.13(d,1H),3.20(dd,1H),4.03(br s,1H),6.83(d,1H),6.90-6.95(m,3H),7.06-7.08(m,3H)和7.25(br s,1H)ppm；MS(ES⁺)336.0；

化合物I-59：1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.91(br t,1H),1.16-1.18(m,1H),1.28(br s,2H),1.97-2.02(m,2H),2.61-2.67(m,2H),2.73-2.80(m,1H),2.84-2.98(m,3H),3.25(dd,1H),3.70(s,3H),4.65(s,1H),6.76(d,2H),6.89-6.91(m,2H),7.04-7.07(m,3H)和7.20(d,2H)ppm；MS(ES⁺)338.0；

化合物I-20：2-(4-氟苯基)-1-(邻甲苯基)-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ1.06(d,J=1.9Hz,1H),1.29(d,J=2.2Hz,1H),1.47-1.51(m,2H),1.85(d,J=10.4Hz,1H),1.94(t,J=11.0Hz,1H),2.09(s,1H),2.52-2.56(m,1H),2.63(d,J=8.2Hz,3H),2.73-2.77(m,1H),2.84-2.90(m,3H),2.99-3.06(m,1H),3.11(s,1H),3.14(t,J=12.2Hz,1H),3.40(s,1H),3.50(s,1H),3.55(dd,J=6.6,12.9Hz,1H),6.65(dd,J=5.7,8.2Hz,2H),6.82(t,J=8.6Hz,2H),7.04-7.08(m,1H),7.15-7.21(m,2H)和7.28(d,J=7.2Hz,1H)ppm；MS(ES⁺)341.1；

化合物I-49：1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.92(br t,1H),1.17(br s,1H),1.24-1.30(m,2H),1.95-2.06(m,2H),2.61-2.68(m,2H),2.76-2.80(m,1H),2.85-2.93(m,2H),2.99(d,1H),3.16(dd,1H),3.66(s,3H),4.72(s,1H),6.68(dd,1H),6.86-6.93(m,4H),7.04-7.08(m,3H)和7.14(t,1H)ppm；MS(ES⁺)338.0；

化合物I-60：1-(4-叔丁基苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.23(s,9H),1.68(s,6H),1.90(s,3H),2.30(t,1H),2.60(m,3H),2.95(m,1H),3.13(m,3H),3.25(m,2H),6.65(d,J=7.1Hz,2H),6.99-7.06(m,4H)和7.19-7.24(m,2H)ppm；MS(ES⁺)363.9；

化合物I-52：1-(4-叔丁基苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.35(s,9H),1.66(m,6H),1.77(s,1H),2.38(m,1H),2,49(t,1H),2.87(d,1H),3.27(m,3H)3.47(m,2H),3.63(m,1H),3.88(m,1H),6.67-6.69(m,2H),7.15-7.17(m,4H),7.37(d,J=8.0Hz,2H)和12.81(s,1H)ppm；MS(ES⁺)365.2；

化合物I-72：3-甲基-1-苯基-2-奎宁环-3-基-丁-2-醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ0.88-0.95(m,3H),1.03(dd,J=6.8,12.7Hz,3H),1.17-1.35(m,2H),1.58-1.67(m,2H),1.90-2.06(m,5H),2.57-2.66(m,1H),2.72-2.78(m,1H),3.20(d,J=11.9Hz,1H),3.33(d,J=11.5Hz,1H),5.07-5.10(m,2H),7.17-7.28(m,5H),8.73(s,1H)和9.31(s,1H)ppm；MS(ES-)271.14；

化合物I-73：3-甲基-1-苯基-2-奎宁环-3-基-丁-2-醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ0.88-0.95(m,3H),1.03(dd,J=6.8,12.7Hz,3H),1.17-1.35(m,2H),1.58-1.67(m,2H),1.90-2.06(m,5H),2.57-2.66(m,1H),2.72-2.78(m,1H),3.20(d,J=11.9Hz,1H),3.33(d,J=11.5Hz,1H),5.07-5.10(m,2H),7.17-7.28(m,5H),8.73(s,1H)和9.31(s,1H)ppm；MS(ES^-)271.14；

化合物I-66：1-(4-乙基苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.22(s,3H),1.26(q,J=7.5Hz,3H),1.64-1.68(m,1H),1.79(d,J=9.5Hz,1H),1.93(s,1H),1.99-2.06(m,3H),2.51(d,J=9.9Hz,3H),2.62-2.70(m,2H),2.80(dd,J=10.9,13.1Hz,1H),2.87(s,1H),3.16(s,2H),3.20-3.25(m,2H),3.74-3.77(m,2H),6.73-6.77(m,2H),7.08-7.24(m,7H)和12.15(s,1H)ppm；MS(ES⁺)336.19；

化合物I-51：1-(4-乙基苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.28(t,J=7.6Hz,3H),1.44-1.45(m,1H),1.63(t,J=2.6Hz,1H),1.74-1.82(m,2H),2.51(t,J=8.7Hz,1H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),2.73(s,2H),2.86(dd,J=3.9,13.2Hz,1H),3.17-3.20(m,2H),3.23-3.38(m,1H),3.45-3.51(m,1H),3.65(dd,J=11.0,12.5Hz,1H),3.91(dd,J=6.7,12.7Hz,1H),6.71-6.74(m,2H)和7.14-7.23(m,7H)ppm；MS(ES⁺)336.19；

化合物I-67：1-(4-二甲基氨基苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.62-1.64(m,1H),1.69-1.73(m,2H),1.88(m,1H),2.84(s,1H),2.99(s,6H),3.16(s,3H),3.30-3.74(m,4H),6.70-6.77(m,4H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),7.17-7.19(m,3H)和8.70(s,1H)ppm；MS(ES⁺)351.2；

化合物I-70：1-(4-二甲基氨基苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.44-1.83(m,4H),2.24(t,1H),2.50(m,2H),2.65(t,1H),2.80(s,6H),2.86(m,1H),3.03-3.16(m,4H),6.49(d,J=8.9Hz,2H),6.64-6.66(m,2H),6.85-6.87(m,2H)和6.99-7.01(m,3H)ppm；MS(ES⁺)351.2；

化合物I-68：1-(4-二甲基氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-奎宁环-3-基- 乙醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.43-1.76(m,4H),2.35(m,2H),2.79(m,2H),3.05-3.07(m,6H),3.15(m,1H),3.20(m,2H),3.61(m,1H),3.70(m,3H),3.83(m,1H),6.63-6.72(m,4H),6.96(d,J=8.2Hz,2H),7.18-7.24(m,2H)和7.28(s,H)ppm；MS(ES⁺)381.1；

化合物I-74：1-(4-异丙基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-1-奎宁环-3-基-乙醇

MS(ES⁺)380.2。

实例5

邻甲苯基(奎宁环-3-基)甲醇（化合物I-69）

方法E

将硼氢化钠(11.95mg,12.65μL,0.32mmol)添加到溶于乙醇的邻甲苯基(奎宁环-3-基)甲酮(55.7mg,0.24mmol)溶液，在0℃下冷却。搅拌反应混合物1小时，让其升温至环境温度。此后，加入水和乙酸乙酯，使其分层。水层用乙酸乙酯进一步萃取，并且真空浓缩合并的有机层。将残余物通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%的TFA水溶液；溶剂B：CH₃CN）以25mL/min经16分钟]纯化。分离馏分得到邻甲苯基(奎宁环-3-基)甲醇（化合物I-68）（1.9mg，收率2.23%）。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.84-1.95(m,3H),2.39(s,3H),2.44(s,3H),2.74-2.79(m,1H),3.09-3.15(m,4H),3.28-3.31(m,1H),4.86(s,1H),4.93(d,J=8.1Hz,1H),7.18-7.28(m,3H),7.39-7.42(m,1H)和11.83(s,1H)ppm；MS(ES⁺)231.9。

还使用上述实例5中的方法制备了以下化合物：

化合物I-69：邻甲苯基(奎宁环-3-基)甲醇¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.74(d,J=5.0Hz,2H),1.79-1.83(m,2H),2.20(s,1H),2.37-2.41(m,3H),3.10-3.18(m,2H),3.23-3.26(m,2H),3.38-3.49(m,5H),5.00(d,J=8.3Hz,1H),7.17-7.28(m,3H),7.41-7.43(m,1H)和8.49(s,1H)ppm；MS(ES⁺)232.08。

实例6

3-(4-(羟基甲基)苯基)-1-苯基-1-(奎宁环-3-基)丙-1-醇（化合物I-6）

将LiAlH₄溶液(227.6μL,2.0M,0.46mmol)在环境温度和氮气气氛下加入溶于无水四氢呋喃(2mL)的4-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯甲酸甲酯(18mg,0.05mmol)溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时。此后，将反应用水(0.3mL)和2M NaOH水溶液(0.3mL)猝灭。强力搅拌反应混合物20分钟，然后过滤混合物。固体用乙酸乙酯充分洗涤，然后真空浓缩滤液。将残余物通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，

柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%的TFA水溶液；溶剂B：CH₃CN）以25mL/min经16分钟]纯化。收集馏分并且使其通过碳酸氢盐SPE柱，然后冷冻干燥得到3-(4-(羟基甲基)苯基)-1-苯基-1-(奎宁环-3-基)丙-1-醇（化合物I-71）（3.8mg，收率24%）。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ0.92-0.97(m,1H),1.09(br s,1H),1.24(br s,2H),1.83-2.02(m,4H),2.08-2.13(m,1H),2.59-2.63(m,3H),2.73-2.88(m,2H),3.08(dd,1H),4.41(s,2H),4.92(br s,1H),5.08(v br s,1H),7.00(d,2H),7.15-7.22(m,3H),7.34(t,2H)和7.49(d,2H)ppm；MS(ES⁺)352.0。

还使用与实例6中所列的相似的顺序制备了以下化合物：

化合物I-36：3-[2-(羟基甲基)苯基]-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δδ0.88-0.99(m,1H),1.10(br s,1H),1.24(br s,2H),1.78-2.01(m,4H),2.08-2.13(m,1H),2.54-2.65(m,3H),2.74-2.87(m,2H),3.07(dd,1H),4.34(d,2H),4.91(br s,1H),5.00(v br s,1H),7.00-7.02(m,1H),7.11-7.13(m,2H),7.21(t,1H),7.31-7.37(m,3H)和7.51(d,2H)ppm；MS(ES⁺)352.0。

化合物I-8：3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ0.92-0.97(m,1H),1.10(br s,1H),1.24(br s,2H),1.84-2.03(m,4H),2.08-2.14(m,1H),2.55-2.65(m,3H),2.74-2.86(m,2H),3.07(dd,1H),4.23(d,2H),4.94(s,1H),5.11(t,1H),6.92(d,1H),7.03-7.07(m,2H),7.14-7.22(m,2H),7.35(t,2H)和7.50(d,2H)ppm；MS(ES⁺)352.0。

实例7

3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇（化合物I-28）

将溶于四氢呋喃的LiAlH₄溶液(866.0μL,2.0M,1.73mmol)在环境温度和氮气气氛下加入溶于无水四氢呋喃(3mL)的4-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯甲腈(60mg,0.17mmol)溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时。此后，将反应用水(0.3mL)和2M NaOH水溶液(0.3mL)猝灭。强力搅拌混合物20分钟然后过滤。固体用乙酸乙酯充分洗涤，然后真空浓缩滤液。将残余物通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，

柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%的TFA水溶液；溶剂B：CH₃CN）以25mL/min经16分钟]纯化。收集馏分并且使其通过碳酸氢盐SPE柱，然后冷冻干燥得到3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-苯基-1-奎宁环-3-基-丙-1-醇（化合物I-28）化合物（8.58mg，收率14.1%）。¹H NMR(400MHz,DMSO)Δ0.90-0.97(m,1H),1.09(br s,1H),1.25(br s,2H),1.82-2.01(m,4H),2.07-2.11(m,1H),2.59-2.63(m,2H),2.74-2.88(m,2H),3.08(dd,1H),3.62(s,2H),4.91(s,1H),6.97-7.00(m,2H),7.15-7.21(m,3H),7.34(t,2H)和7.49(d,2H)ppm；MS(ES⁺)351.0。

实例8

1-苯基-1-奎宁环-3-基-3-[2-(四氢呋喃-4-基甲氧基)苯基]丙-1-醇（化合物I-77）

将2-(3-羟基-3-苯基-3-奎宁环-3-基-丙基)苯酚(80mg,0.24mmol)、四氢吡喃-4-基甲醇(25.03mg,27.81μL,0.22mmol)、PS-PPh₃(154.6mg,0.32mmol)和DEAD(45.04mg,40.72μL,0.26mmol)在四氢呋喃(3mL)中混合，并且在环境温度和氮气气氛下搅拌48小时。此后，真空浓缩反应混合物，加入DMSO，并且通过过滤移除聚合物。将滤液通过反相制备型HPLC[WatersSunfire C18，10μM，

柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%的TFA水溶液；溶剂B：CH₃CN）以25mL/min经16分钟]纯化。收集馏分并且使其通过碳酸氢盐SPE柱，然后冷冻干燥得到1-苯基-1-奎宁环-3-基-3-[2-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]丙-1-醇（化合物I-77）（9.42mg，收率9.1%）。¹H NMR(400MHz,DMSO)

0.94-0.97(m,1H),1.13(br s,1H),1.19-1.32(m,4H),1.53-1.59(m,2H),1.77-1.99(m,4H),2.04-2.12(m,2H),2.60-2.64(m,2H),2.68-2.88(m,2H),3.08(dd,1H),3.65(dd,1H),3.76(dd,1H),3.85-3.92(m,2H),4.84(v br s,1H),6.79-6.84(m,2H),7.03-7.11(m,2H),7.17-7.22(m,1H),7.32(t,2H),7.46(d,2H)；MS(ES⁺)436.0。

实例9

1-(邻甲苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇

1-(邻甲苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇对映体使用SFC分离。分离馏分然后冷冻干燥得到为白色固体的标题化合物(14.8mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)

1.72(s,1H),1.94-2.01(m,3H),2.58(d,J=11.4Hz,3H),2.69(d,J=11.6Hz,1H),2.74-2.81(m,2H),2.94-3.13(m,5H),3.26-3.34(m,2H),3.57(s,1H),6.64(d,J=6.7Hz,2H),7.04-7.12(m,7H)和11.62(s,1H)ppm；MS(ES⁺)323.1。

还使用上述SFC分离制备了以下化合物。

1-(邻甲苯基)-2-苯基-1-奎宁环-3-基-乙醇¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ1.72(s,1H),1.94-2.01(m,3H),2.58(d,J=11.4Hz,3H),2.69(d,J=11.6Hz,1H),2.74-2.81(m,2H),2.94-3.13(m,5H),3.26-3.34(m,2H),3.57(s,1H),6.64(d,J=6.7Hz,2H),7.04-7.12(m,7H)和11.62(s,1H)ppm；MS(ES⁺)323.2。

将以下化合物通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，

柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%的TFA水溶液；溶剂B： CH ₃ CN）以25mL/min经16分钟]分离为其非对映体。

1-苯基-1-(奎宁环-3-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧)苯基)丙-1-醇（化合物I-61和化合物I-1）

3-苯基-1-(奎宁环-3-基)-1-(邻甲苯基)丙-1-醇（化合物I-62和化合物I-19）

2-苯基-1-(奎宁环-3-基)-1-(邻甲苯基)乙醇（化合物I-78和化合物I-84）

1-(4-(叔丁基)苯基)-2-苯基-1-(奎宁环-3-基)乙醇（化合物I-60和化合物I-52）

1-(4-乙基苯基)-2-苯基-1-(奎宁环-3-基)乙醇（化合物I-66和化合物I-51）

奎宁环-3-基(邻甲苯基)甲醇（化合物I-71和化合物I-69）

分析数据

胆碱激酶α测定

使用以下测定法对本发明化合物作为胆碱激酶α抑制剂进行了评价。

胆碱激酶α抑制测定

配制测定缓冲溶液，该溶液由100mM Tris-HCl(pH7.5)、100mM KCl和10mM MgCl₂组成。在测定缓冲液中配制了含有以下最终测定浓度的试剂的酶缓冲液：290μM NADH、2.4mM磷酸烯醇式丙酮酸、60μg/mL丙酮酸激酶、20μg/mL乳酸脱氢酶、200μM氯化胆碱底物和20nM胆碱激酶α酶。向96孔板的32μL该酶缓冲液中加入2μL VRT的DMSO储备液。使混合物在25℃下平衡10分钟。通过将测定缓冲液中配制的32μL ATP储备液加入达到400μM的最终测定浓度而引发了酶反应。使用MolecularDevices Spectramax酶标仪（加利福尼亚州森尼维耳(Sunnyvale,CA)）在25℃下经15分钟由340nM下的吸光度变化速率（对应于NADH的化学计量消耗）测定了初始速率数据。对于各IC₅₀测定，一式两份地获得了覆盖0–100μM的VRT浓度范围的12个数据点（DMSO储备液由初始10mMVRT储备液与后续1:2.5系列稀释液而配制）。使用Prism软件包（Prism4.0a，加利福利亚州圣迭戈Graphpad Software公司(Graphpad Software,SanDiego,CA)）由初始速率数据计算了IC₅₀值。

一般来讲，本发明化合物有效抑制胆碱激酶α。优选的化合物显示出低于0.1μM的IC₅₀值（I-1至I-16、I-18至I-21和I-78）。优选的化合物显示出0.1μM与1μM之间的IC₅₀值（I-22至I-52、I-79、I-80、I-81、I-85、I-86和I-87）。其他优选的化合物显示出1μM和75μM之间的IC₅₀值（I-17、I-53至I-61、I-64至I-71、I-79、I-82、I-83和I-84）。

胆碱激酶α表达和纯化

针对大肠杆菌(E.coli)将hChoKα1(M1-V457)(NP_001268)进行了密码子优化，然后克隆进经修饰的pGEX-2T载体。在大肠杆菌菌株BL21(DE3)中产生了重组GST标记ChoKα1蛋白。在37℃下进行细胞培养直到生长至OD₆₀₀=1后，将培养物用1mM IPTG在30℃下诱导16h，然后将细胞作为沉淀收获（8500rpm，4℃，20分钟）。将蛋白使用谷胱甘肽亲和纯化法然后通过Superdex-20026/60（GE医疗(GE Healthcare)）尺寸排阻法进行了纯化。参见Malito,Enrico et.al.,“Journal of Molecular Biology”,Volume364,Issue2,pages136-151(Nov.2006)（Malito,Enrico等人，《分子生物学杂志》，第364卷，第2期，第136-151页，2006年11月）。

尽管我们已经描述了本发明的许多实施例，但显而易见，可以改变我们的基础实例以提供使用本发明化合物、方法和过程的其他实施例。因此，应当理解本发明的范围由随附权利要求而非本文已借助实例来体现的具体实施例限定。

Claims

1.式I的化合物：

或其可药用盐；其中

其中：

n为0-4；

L¹为C_1-3脂族基；

y为0或1；

L²为C_1-4脂族基；

p为0或1；

R¹独立地为H、-C_1-4脂族基或苄基；

z为0-3；

R²独立地为H或R²a；

R³为H或R^3a；

每个W独立地为-C_1-3脂族基、-OH、-C(O)OH、-NH₂、-4至8元单环杂环基、-5至6元单环杂芳基，其中所述W的-4至8元单环杂环基或-5至6元单环杂芳基任选地被出现1-2次的C_1-3脂族基取代；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为H。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R²为R^2a。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R^2a为苯基、5至6元单环杂芳基或-8至12元双环杂芳基。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R^2a为苯基、苯并噻唑基、吡啶基、吲哚基或咪唑基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R^2a独立地选自：

7.根据权利要求5所述的化合物，其中R^2a为苯基或苯并噻唑基。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R^2a独立地选自：

9.根据权利要求7所述的化合物，其中R^2a为苯并噻唑基。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中R^2a为：

11.根据权利要求7所述的化合物，其中R^2a为苯基。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R^2a为：

13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中J^a为-OR³或R³。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中-R³为H。

15.根据权利要求13所述的化合物，其中-R³为R^3a。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中R^3a为-C_1-6脂族基，其中最多四个亚甲基可被C=O、氮、硫或氧替代。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中R^3a被出现至少一次的W取代。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中W为-4至8元单环杂环基。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中W独立地为哌嗪基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中W独立地选自：

21.根据权利要求15所述的化合物，其中R^3a独立地为-5至6元单环杂芳基或-4至8元单环杂环基。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中R^3a为-4至8元单环杂环基。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中R^3a为吡喃基。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中R^3a为：

25.根据权利要求21所述的化合物，其中R^3a为5至6元单环杂芳基。

26.根据权利要求25所述的化合物，其中R^3a为咪唑基。

27.根据权利要求26所述的化合物，其中R^3a为：

28.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中J^a独立地为-C(O)OH、-CN或卤代基。

29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中z为0。

30.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中z为1。

31.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中L¹为C₁脂族基。

32.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中L²为C₁脂族基。

33.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中y为1。

34.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中J²为C_1-6脂族基、卤代基或N(R³)₂。

35.根据权利要求1所述的化合物，其中R²为H。

36.选自如下化合物的化合物：

37.根据权利要求36所述的化合物，其中所述化合物选自：

38.用于抑制胆碱激酶活性的化合物，其中所述化合物选自：

39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述化合物选自：

40.组合物，包含根据权利要求1-39中任一项所述的化合物和可药用载体、佐剂或媒介物。

41.抑制患者中的激酶活性的方法，包括向所述患者施用：

a.根据权利要求40所述的组合物；或

b.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物。

42.抑制生物样品中的激酶活性的方法，包括将所述生物样品与以下物质接触：

a.根据权利要求40所述的组合物；或者

b.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物。

43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述激酶为ChoK。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述激酶为ChoKα。

45.根据权利要求43所述的方法，其中所述激酶为ChoKβ。

46.治疗患者的疾病或病症或减轻其严重性的方法，所述疾病或病症选自：癌症、增殖性疾病、胃肠道疾病、血液疾病、内分泌失调、泌尿系统疾病、心脏疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、代谢紊乱、炎性疾病、免疫介导疾病、病毒性疾病或骨疾病，包括向所述患者施用以下物质的步骤：

a.根据权利要求1所述的化合物；或者

b.根据权利要求1所述的化合物和可药用载体、佐剂或媒介物。

47.根据权利要求46所述的方法，包括向所述患者施用另外的治疗剂的另外步骤，所述另外的治疗剂选自：化疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗破坏性骨疾病的药剂、抗病毒剂、治疗血液疾病的药剂或治疗免疫缺陷疾病的药剂，其中：

所述另外的治疗剂适用于所述正在治疗的疾病；并且

所述另外的治疗剂与所述组合物作为单剂量形式一起施用或者作为多剂量形式的部分与所述组合物分开施用。

48.根据权利要求46所述的方法，其中所述疾病为癌症或疟疾。

49.治疗患者中的疟疾的方法，其中所述方法包括向所述患者施用以下物质：

a.根据权利要求40所述的组合物；或者

b.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物。

50.治疗患者中的癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用以下物质：

a.根据权利要求40所述的组合物；或者

b.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤，或选自结肠、乳腺、胃、卵巢、子宫颈、肺、中枢神经系统(CNS)、肾、前列腺、膀胱或胰腺的癌症。

52.制备式I的化合物的方法：

其中Q¹、L¹、L²、J¹、J²、R¹、R²、n、p、y、u和z根据权利要求1-34中任一项进行定义，所述方法包括使式2-a的化合物：

与式i的化合物，

53.根据权利要求52所述的方法，还包括使式2-b的化合物：

与式ii的化合物：

54.根据权利要求53所述的方法，还包括使式2-c的化合物：

在合适的腈形成条件下反应以形成所述式2-b的化合物。

55.制备式II的化合物的方法：

其中Q¹、L¹、J¹、J²、n和z根据权利要求1-34中任一项进行定义，所述方法包括使式2-a的化合物：

在合适的还原条件下反应以形成所述式II的化合物。