CN103608005A - Epa、dpa和/或dha与化疗剂的联用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)与化疗剂和/或放射疗法的联用，或者一种营养组合物与化疗剂和/或放射疗法的联用，所述营养组合物包含EPA、DPA和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂肪、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶，其中EPA的含量为1-1000mg/100ml，优选为100-700mg/100ml，DPA的含量大于50mg/100ml，优选为50-1000mg/100ml，优选为6-800mg/100ml，更优选为80-500mg/100ml，和/或DHA的含量为1-500mg/100ml，优选为1-300mg/100ml，所述化疗剂选自烷基化药物、抗代谢物、抗有丝分裂的细胞抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素，以及任何其他细胞抑制剂。这些联用如同治疗肿瘤疾病的方法被成功用于治疗肿瘤疾病，所述方法包括将EPA、DPA和/或DHA或一种营养组合物与化疗剂和/或放射疗法进行联用，所述营养组合物包含EPA、DPA和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶。

Description

EPA、DPA和/或DHA与化疗剂的联用

技术领域

本发明涉及二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)，以及EPA、DPA和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶，分别与用于治疗肿瘤疾病的化疗剂的联用。本发明进一步涉及一种用于治疗肿瘤疾病的方法，所述方法包括施用EPA、DPA和/或DHA或EPA、DPA和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶。本发明进一步涉及一种包含EPA或DPA或由其组成的组合物，其优选尤其是通过增强抗肿瘤治疗的效果，例如增强化疗剂和/或放射疗法的效果来治疗肿瘤疾病。

背景技术

由于患肿瘤疾病的人数在未来几年将进一步增加，特别是由于人口老龄化，对治疗肿瘤疾病的改善仍具有重要意义。即使在过去的几十年里特别是对儿童和年轻患者而言，存活率有大幅上升，但提高治疗肿瘤患者的疗效仍然是一项基本需要。一般而言，存在四种治疗癌症的标准方法，它们是手术、化疗、放射治疗和免疫治疗/生物治疗。

化疗在最简单的意义上是指用化学药品治疗包含肿瘤疾病，即良性或恶性肿瘤的病痛。所有的化疗剂都导致或多或少严重的副作用，这使得治疗依赖其综合健康状况的病人有时会同样困难。对提升化疗剂的疗效并在同时减弱其副作用以改善对肿瘤疾病的治疗存在很高的兴趣。达到该目标的可能性有例如增强肿瘤细胞对化疗剂的敏感性或增强化疗剂吸收进入肿瘤细胞中。

JP2005213229涉及一种抗肿瘤剂，其含有与免疫治疗剂（如白细胞介素-12的分泌诱导剂）联用的DPA。

WO97/39749A2涉及一种通过用含有如EPA、DPA和DHA的脂肪酸的营养组合物来预防和治疗恶病体质和厌食症的方法。该组合物还可以改善化疗剂进入目标肿瘤细胞的运送。

WO2010/033424A2描述了一种包含例如EPA和DHA的必需脂肪酸以及其他物质的免疫营养组合物，其可以与化疗剂一起施用。

然而，这些文件都没有公开特定浓度下的EPA，DPA和/或DHA，其在肿瘤疾病的预防和/或治疗中有着高效率。

N-3PUFA有很高的营养重要性，因为人体本身不能合成这些n-3脂肪酸。其必须从“短链”18碳n-3脂肪酸经延长形成如EPA（碳20:5）和DHA（碳22:6）的长链n-3脂肪酸。另一种n-3PUFA是DPA（碳22:5），它是经延长的EPA代谢产物，也是在DHA和EPA之间的中间产物。DPA的来源例如作为游离脂肪酸，或存在于磷脂，或存在于甘油三酯或甘油二酯中的DPA，该例子中的脂类可以合成产生。DPA的来源的其他例子是海洋油、海藻油、三文鱼油或者鲨鱼油。或者，DPA被酶富集在例如海洋石油或海藻油中。描述了n-3PUFA的许多的健康益处，包括心血管疾病、炎症，神经退行性疾病和癌症。

由于化疗剂的作用方式有很大差异，并且肿瘤细胞根据肿瘤类型表现截然不同，因此对肿瘤疾病的治疗是高度特异的。本发明涉及EPA、DPA和/或DHA分别和化疗剂的意想不到的联用，其中活性化合物，即EPA、DPA和/或DHA的浓度，及其与化疗剂的联用对用于预防和/或治疗肿瘤疾病是非常成功的。

此外，令人惊讶的是，当化疗剂与EPA或DPA和/或高浓度的蛋白质和/或亮氨酸联用时，化疗剂对肿瘤细胞表现出较高的毒性，同时对健康的非肿瘤细胞表现出较低的毒性。

发明内容

本发明涉及一种二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)与化疗剂和/或放射疗法的联用，其中EPA的含量为1-1000mg/100ml，优选为1-700mg/100ml，DPA的含量大于50mg/100ml，优选为50-1000mg/100ml，优选为65-800mg/100ml，更优选为80-500mg/100ml，和/或DHA的含量为1-500mg/100ml，优选为1-300mg/100ml。

在进一步的实施方案中，本发明涉及一种EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶与化疗剂和/或放射疗法的联用，其中EPA的含量为1-1000mg/100ml，优选为1-700mg/100ml，DPA的含量大于50mg/100ml，优选为50-1000mg/100ml，优选为65-800mg/100ml，更优选为80-500mg/100ml，和/或DHA的含量为1-500mg/100ml，优选为1-300mg/100ml。

所述化疗剂为烷基化药物、抗代谢物、抗有丝分裂(antimytotic)的细胞抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素，以及任何其他细胞抑制剂，优选顺铂和/或阿霉素。

在另一实施方案中，EPA、DPA、和/或DHA，或EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶的联用被用于治疗肿瘤疾病，优选腺癌。

本发明的另一个实施方案涉及一种治疗肿瘤疾病的方法，包括联合化疗剂和/或放射疗法一起施用EPA、DPA和/或DHA，或含有EPA、DPA和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶的营养组合物，所述化疗剂优选顺铂和/或阿霉素。

在另一实施方案中，本发明涉及一种包含DPA或EPA或由其组成的组合物，所述DPA含量大于50mg/100ml，尤其是50-1000mg/100ml，优选为65-800mg/100ml，更优选为80-500mg/100ml，所述EPA含量为1-3000mg/100ml、1-1000mg/100ml，更优选为1-700mg/100ml，其中EPA是DPA的储存形式(depot)且EPA在生物体内代谢为DPA。所述组合物优选被用于预防和/或治疗肿瘤疾病。

在进一步的实施方案中，本发明涉及一种营养组合物，其包含EPA、DPA和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类、氨基酸和/或脂肪酸，其中蛋白质含量优选高于10en%，或高于15en%，或高于20en%，并且亮氨酸含量基于重量为总蛋白质含量的＞5%、＞10%、＞15%或＞17%。

附图简要说明

下述附图显示本发明的具体实施方案，且本发明并不限于下述附图。

图1显示多不饱和脂肪酸的延长。

图2显示对化疗种类的概述。

图3显示用EPA或DPA预温育C26细胞4天，导致EPA和DPA相同的比率。值表示平均值±SEM，n=4。

图4显示C26细胞经EPA、DHA或DPA（50微摩尔浓度）预温育4天，并经顺铂（图4A）或阿霉素（图4B）温育24小时后的代谢活性。值表示平均值±SEM，n=4。

图5显示接受特定营养组合后的荷瘤小鼠基于力频率曲线（体外）的骨骼肌功能。C=接受对照饮食B的小鼠，TB＝接受对照饮食的荷瘤小鼠，TB-SNC=接受特定营养组合的荷瘤小鼠。值表示平均值±SEM。

图5A显示产生的最大力，即曲线代表相对于肿瘤接种后20天接受不同饮食的小鼠的EDL肌的肌肉质量的产生的最大力量。

图5B显示最大收缩速率，即曲线代表相对于肿瘤接种后20天接受不同饮食的小鼠的EDL肌的肌肉质量的最大收缩速率。

图5C显示最大松弛速率，即曲线代表相对于肿瘤接种后20天接受不同饮食的小鼠的EDL肌的肌肉质量的最大松弛速率。

发明详述

本发明涉及二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)，或者EPA、DPA和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶与化疗剂的联用。）n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）如EPA和DHA，例如，作为鱼油如三文鱼油或鲨鱼油的一部分对哺乳动物尤其人类的健康状况的有益作用常被探讨。由于DPA是EPA和DHA的中间产物，几乎无法得到纯态，且只占如鱼油的一小部分，因此对DPA作用的研究较少。本发明表明，这些n-3PUFA特别是DPA与化疗剂的联用显著提高化疗剂的细胞毒作用，其可用代谢活性来量度。因此，EPA、DPA和/或DHA增强细胞对化疗剂的敏感性，其中DPA是最有效的n-3PUFA。此外，当营养或药物组合物包含EPA和/或DPA以及高的蛋白质和/或亮氨酸浓度时，化疗剂对肿瘤细胞的毒性远高于对健康的非肿瘤细胞的毒性。

代谢为DPA（见图2）的EPA在本文中对细胞有着双重作用。一是直接对肿瘤细胞的增敏作用，另一个是“储存效应(depot effect)”，这是基于EPA代谢为高效的DPA（见实施例1和图3）。对EPA、DPA和/或DHA、其浓度以及化疗剂的选择的选择和联用提供了一种高度特异的联用，从而导致在治疗肿瘤疾病中的高选择性和高效率用途。

本发明中的肿瘤疾病指任何良性的或恶性的肿瘤。良性肿瘤无转移的能力，且术语“良性”意味着一种温和、非进行性疾病。事实上，许多种类的良性肿瘤对人体健康无害。然而，某些定义为“良性肿瘤”的肿瘤仍可能对健康产生负面影响。该例子包括产生“占位效应”（重要器官如血管的压缩）的肿瘤，或可能过度分泌某些激素的内分泌组织的肿瘤。例子包括甲状腺腺瘤、肾上腺皮质腺瘤和垂体腺瘤。良性肿瘤通常被抑制它们以恶性方式表现的能力的外表面（纤维鞘）包裹。尽管如此，许多种类的良性肿瘤都有成为恶性肿瘤的潜能，并且某些类型如畸胎瘤因此而臭名昭著。

与良性肿瘤不同，恶性肿瘤并不自我限制其成长。它能够侵入邻近组织，并有可能扩散到远距离组织（转移）。本发明中的恶性肿瘤和癌症同义。

本发明的联用被用于治疗肿瘤疾病，例如胰腺癌、黑色素瘤、脑肿瘤、膀胱癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、肉瘤、血源性肿瘤、白血病、胚细胞瘤、胶质瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤，优选腺癌。用于治疗肿瘤疾病的方法同样优选涉及这些类型癌症的治疗，尤其腺癌。

腺癌是一种起源于腺体组织的上皮细胞癌。上皮组织包括但不限于皮肤的表层、腺体和连接身体空腔和器官的其他各种组织。在胚胎学上，上皮组织可以从外胚层、内胚层或中胚层得到。要被界定为腺癌，细胞不一定必须是腺体的一部分，只要它们有排泄性能。该形式的上皮癌发生于例如人、狗、猫、马等哺乳动物中。

本发明的联用包含EPA、DPA、和/或DHA，或EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂肪、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶与化疗剂或由它们构成。存在几种类型的化疗剂，其不同在于其作用方式，例如攻击和消灭癌细胞，这将在下文中展示。图2显示了这些化疗药物的不同效果。

一种是烷基化剂，其影响细胞周期的所有阶段。烷基化细胞抑制剂可以由于其作用方式的不同而分成三种不同的类别，然而，所有这些烷基化细胞抑制剂都导致烷基结合于DNA中带负电荷的基团（O₂、N₂、P和S原子）。烷基化导致DNA功能的破换和细胞的死亡。烷基化剂的例子有顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺(trofosfamid)、美法仑、苯丁酸氮芥、雌莫司汀、白消安、苏消安、卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、链脲佐菌素、甲基苄肼、达卡巴嗪、替莫唑胺和噻替派。

其他类型的化疗剂有干扰细胞内生物分子形成的抗代谢物，并主要在细胞周期的S阶段显现活性。抗代谢物在结构上与代谢物相似，但不能以有效的方式被机体利用，例如新陈代谢。因此，抗代谢物模拟天然代谢物并类似天然代谢物在细胞内被作用。抗代谢物阻断细胞的生命机能，细胞将无法生长而将死亡。5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿扎胞苷、卡培他滨、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨和克拉屈滨为抗代谢物的例子。

抗有丝分裂的细胞抑制剂代表另一类化疗剂，其影响细胞周期的M阶段。在M阶段起关键作用的微管是抗有丝分裂的细胞抑制剂的主要靶点。抗有丝分裂的细胞抑制剂阻断微管从而阻断细胞周期。抗有丝分裂的细胞抑制剂的例子有长春瑞滨、长春新碱、长春花碱和长春地辛。

拓扑异构酶抑制剂代表另一类化疗剂。DNA拓扑异构酶造成细胞内DNA的拓扑状态，并且该酶催化一个三步过程，其包括：1）DNA的一条或两条链裂解，取决于拓扑异构酶的类型（拓扑异构酶I裂解一条链，拓扑异构酶II裂解两条链），2）一个DNA片段通过该缺口，和3）重新关闭该DNA缺口。拓扑异构酶抑制剂阻断细胞周期的连接步骤，产生单、双链断裂，其破坏基因组的完整性。这些断裂的引入随后导致细胞凋亡和细胞死亡。拓扑异构酶抑制剂的例子有阿霉素、喜树碱、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷和替尼泊苷。

另一类化疗剂为抗肿瘤抗生素，其为主要来自于天然产物的化疗剂，例如由土壤真菌链霉菌种产生。这些药物作用于细胞周期的多个阶段并被认为具有细胞周期特异性。抗肿瘤抗生素的例子有泰莫西芬、5-氟-5’-脱氧尿苷、博来霉素、放线菌素D和丝裂霉素。

余下的细胞抑制剂代表另一组化疗剂，其基于截然不同的作用方式。例如左旋天冬酰胺酶是左旋天冬酰胺的降解酶，其特异攻击无法自己产生左旋天冬酰胺的白血病细胞。例如羟基脲抑制核苷酸还原酶，因此也抑制DNA的合成，尤其对白血病细胞有效。例如米托坦影响肿瘤细胞的代谢，特别是在肾细胞内，毒伞肽抑制RNA聚合酶，因而抑制RNA转录并使蛋白质合成不连贯，六甲蜜胺(altretamin)抑制DNA和RNA在细胞核中的合成。

如同化疗剂，放射疗法被用于治疗恶性肿瘤和良性肿瘤。因此，本发明在另一个可替代实施方案中涉及EPA、DPA和/或DHA，或EPA、DPA和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶与放射疗法的联用。

在一个优选实施方案中，除EPA、DPA和/或DHA以外，本发明的联用包含蛋白质（例如：动物蛋白质，如乳清蛋白或酪蛋白；或植物蛋白，如大豆蛋白或小麦蛋白）、碳水化合物（例如：糖，如葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖或海藻糖；多糖，如淀粉）、或有机酸、脂肪（例如：饱和脂肪、单不饱和脂肪、多不饱和脂肪或胆固醇）、氨基酸（例如：左旋丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、（半）胱氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸）、和/或脂肪酸，优选丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈酸酯、棕榈烯酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、花生酸、类花生酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二烷酸、芥酸、二十四烷酸和神经酸。营养组合物可选地含有膳食纤维（例如：可溶的或不溶的）、维生素（例如：维生素A、D3、E、K、B6、B12、C、硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、叶酸或生物素）、矿物质（例如：钾、钠、氯、磷、镁、铁、锌、铜、锰、氟、钼、硒、铬或碘）、微量元素、β-类胡萝卜素（例如：α-、β-或γ-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素或玉米黄质）、类黄酮（例如：橙皮苷或槲皮素）、核苷酸（例如：5′-单磷酸胞苷、5′-单磷酸尿苷、5′-单磷酸腺苷、5′-单磷酸鸟苷或5′-单磷酸肌苷）、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶（例如：辅酶Q10）。

在一个优选实施方案中，本发明的药物或营养组合物，包含EPA、DPA和/或DHA，或EPA、DPA和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸和/或脂肪酸或由它们构成。

在一个优选实施方案中，所述联用，优选所述营养或药物组合物包含EPA、DPA和/或DHA，乳清蛋白、酪蛋白和氮、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖和海藻糖，有机酸、植物脂肪和动物脂肪，优选牛奶、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈酸酯、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸，花生酸、类花生酸、花生四烯酸、二十二烷酸和芥酸，可溶膳食纤维、钾、钠、氯、磷、镁、铁、锌、铜、锰、氟、钼、硒、铬和碘，维生素A、D3、E、K、B6、B12、C、硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、叶酸、和生物素，α-，β-，或γ-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素和玉米黄质，左旋肉碱、胆碱、和牛磺酸、左旋丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、（半）胱氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸和任选水。

在另一个优选实施方案中，所述联用，优选所述营养或药物组合物包含一种或多种化疗剂，例如顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺、美法仑、苯丁酸氮芥、雌莫司汀、白消安、苏消安、卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、链脲佐菌素、甲基苄肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿扎胞苷、卡培他滨、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、长春瑞滨、长春新碱、长春花碱、长春地辛、阿霉素、喜树碱、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、泰莫西芬、5-氟-5’-脱氧尿苷、博来霉素、放线菌素D、丝裂霉素、左旋天冬酰胺酶、羟基脲、米托坦、毒伞肽和/或六甲蜜胺，优选顺铂和/或阿霉素。化疗剂的组合包括例如5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和叶酸（Folfox4）。

在一个优选实施方案中，所述化疗剂在第1小时、3小时、6小时、8小时、10小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天施用，优选在施用EPA、DPA、和/或DHA，或EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶之前或之后、更优选同时。

EPA、DPA、和/或DHA，或EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶与一种或多种化疗剂的联用，含有含量为1-3000mg/100ml、1-1000mg/100ml、优选1-700mg/100ml的EPA；DPA的含量为1或50-1000mg/100ml、优选1或50-500mg/100ml、更优选3、30或50-300mg/100ml，或者大于50mg/100ml，例如50-100mg/100ml、优选65-800mg/100ml、更优选80-500mg/100ml；和/或DHA的含量为1-500mg/100ml、优选1-300mg/100ml。所述100ml指EPA、DPA、和/或DHA，或EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶且不包括化疗剂的体积。

EPA、DPA、和/或DHA，或EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶在施用化疗剂和/或放射疗法之前、同时或之后施用与肿瘤细胞。

在一个实施方案中，EPA、DPA、和/或DHA，或EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶在施用化疗剂和/或放射疗法之前或之后的1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时，或1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天施用于肿瘤细胞。

在另一个实施方案中，EPA、DPA、和/或DHA，或EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶以每日1-3次、每周1-3次或每月1-3次施用。

EPA、DPA、和/或DHA，或EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶以粉末、片剂、胶囊或流体的形式施用。优选地，药物或营养组合物以液体的形式施用。

EPA、DPA、和/或DHA，或EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶与一种或多种化疗剂和/或放射疗法的联用被用于治疗肿瘤疾病，或者被用于治疗肿瘤疾病的方法或者被用于一种体外方法。特别地，EPA、DPA、和/或DHA，或EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂肪、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶提升了化疗剂和/或放射疗法的功效。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含DPA或EPA或由其构成，所述DPA含量为1或50-1000mg/100ml、优选1或50-500mg/100ml、更优选3、30或50-300mg/100ml，或者大于50mg/100ml，即50-100mg/100ml、优选65-800mg/100ml、更优选80-500mg/100ml，所述EPA含量为1-3000mg/100ml、优选1-1000mg/100ml、更优选100-700mg/100ml，其中EPA是DPA的储存形式并且EPA在生物体内代谢为DPA。所述组合物优选被用于预防和/或治疗肿瘤疾病。

本发明进一步包含一种用于预防和/或治疗肿瘤疾病的方法，其包括施用DPA（含量为1或50-1000mg/100ml、优选1或50-500mg/100ml、更优选3、30或50-300mg/100ml，或者大于50mg/100ml，例如50-100mg/100ml、优选65-800mg/100ml、更优选80-500mg/100ml）或EPA（含量为1-3000mg/100ml、优选1-1000mg/100ml、更优选100-700mg/100ml），其中EPA是DPA的储存形式并且EPA在生物体内代谢为DPA。

在进一步实施方案中，本发明涉及包含EPA、DPA、和/或DHA和蛋白质、碳水化合物、脂类（脂肪）、氨基酸、和/或脂肪酸的联用或营养组合物，其中蛋白质含量优选高于10en%，例如10-100en%、10-80en%、10-50en%或10-30en%，或高于15en%，例如15-100en%、15-80en%、15-50en%或15-30en%，或高于20en%，例如20-100en%、20-80en%、20-50en%、或20-30en%，以及亮氨酸含量基于重量高于总蛋白质含量的5%、10%、15%或17%，优选的总蛋白质含量的5-100%、5-80%、5-50%、5-30%、10-100%、10-80%、10-50%、10-30%、15-100%、15-80%、15-50%、15-30%，或17-100%、17-80%、17-50%或17-30%。优选地，所述蛋白质含有至少一种来自蛋白源的蛋白质，所述蛋白源选自酪蛋白、酪蛋白酸盐、大豆和小麦。特别地，所述蛋白质含有基于总蛋白质含量的至少15重量%、优选至少25重量%的乳清。

可替代地，本发明的联用或营养组合物包含脂类和DPA，脂类的含量为EPA和DPA总量的高于10%（基于重量），并且DPA的含量为EPA和DPA总量的高于5%、优选高于10%、更优选高于20%。

在进一步的可替代方案中，所述脂类含量包含或所述脂肪酸选自丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈酸酯、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、花生酸、类花生酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二烷酸、芥酸、二十四烷酸和神经酸。

下列特征的联用被认定为本申请的一部分。

1.包含二十碳五烯酸(EPA)，或二十二碳五烯酸(DPA)与化疗剂和/或放射疗法的联用，其中EPA含量为1-1000mg/100ml、优选1-700mg/100ml，DPA含量高于50mg/100ml，所述化疗剂选自烷基化药物、抗代谢物、抗有丝分裂的细胞抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素，以及任何其他细胞抑制剂。

2.根据第1点所述的联用，其中DPA的含量为50-1000mg/100ml、优选65-800mg/100ml、更优选80-500mg/100ml。

3.根据第1或2点所述的联用，其进一步包含蛋白质、碳水化合物、脂类、氨基酸（优选亮氨酸）和/或脂肪酸。

4.根据第3点所述的联用，其中所述脂类的含量为EPA和DPA总量的高于10%（基于重量），并且DPA的含量高于（EPA和DPA）总量的5%、优选高于10%、更优选高于20%。

5.根据第3或4点所述的联用，其中所述脂类含量包含或所述脂肪酸选自丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈酸酯、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、花生酸、类花生酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二烷酸、芥酸、二十四烷酸和神经酸。

6.根据第3-5点中任一项所述的联用，其中所述蛋白质含量高于10en%，或高于15en%，或高于20en%，并且亮氨酸含量基于重量为总蛋白质含量的高于5%，或高于10%，或高于15%，或高于17%。

7.根据第3-6点中任一项所述的联用，其中所述蛋白质含有至少一种来自蛋白源的蛋白质，所述蛋白源选自酪蛋白、酪蛋白酸盐、大豆和小麦。

8.根据第3-7点中任一项所述的联用，其中所述蛋白质含有基于总蛋白质含量的至少15重量%、优选至少25重量%的乳清蛋白。

9.根据第1-8点中任一项所述的联用，其进一步包含膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶。

10.根据第1-9点中任一项所述的联用，其中所述烷基化药物选自顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺、美法仑、苯丁酸氮芥、雌莫司汀、白消安、苏消安、卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、链脲佐菌素、甲基苄肼、达卡巴嗪、替莫唑胺和噻替派；所述抗代谢物选自5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿扎胞苷、卡培他滨、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨和克拉屈滨；所述抗有丝分裂的细胞抑制剂选自长春瑞滨、长春新碱、长春花碱和长春地辛；所述拓扑异构酶抑制剂选自阿霉素、喜树碱、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷和替尼泊苷；所述抗肿瘤抗生素选自泰莫西芬、5-氟-5’-脱氧尿苷、博来霉素、放线菌素D和丝裂霉素；和/或所述细胞抑制剂选自左旋天冬酰胺酶、羟基脲、米托坦、毒伞肽和六甲蜜胺。

11.根据第1-10点中任一项所述的联用，其中EPA或DPA或EPA或DPA与蛋白质、碳水化合物、脂肪、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶是一种药物组合物或营养组合物。

12.根据第1-11点中任一项所述的联用被用于治疗肿瘤疾病。

13.根据第12点所述的联用，其中所述肿瘤疾病是良性或恶性肿瘤。

14.根据第12或13点所述的联用，其中所述肿瘤疾病选自胰腺癌、黑色素瘤、脑肿瘤、膀胱癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、肉瘤、血源性肿瘤、白血病、母细胞瘤、胶质瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤。

15.根据第11-14点中任一项所述的联用，其中EPA或DPA或EPA或DPA与蛋白质、碳水化合物、脂肪、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶在化疗剂和/或放射疗法之前、同时或之后施用。

16.根据第11-15点中任一项所述的联用，其中EPA或DPA或EPA或DPA与蛋白质、碳水化合物、脂肪、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶在化疗剂之前和/或之后的1-7天，优选1-5天，更优选1-3天施用。

17.根据第11-16点中任一项所述的联用，其中EPA或DPA或EPA或DPA与蛋白质、碳水化合物、脂肪、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶被每天、每周或每月施用。

18.根据第11-17点中任一项所述的联用，其中EPA或DPA或EPA或DPA与蛋白质、碳水化合物、脂肪、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶以粉末、片剂、胶囊或流体的方式施用。

19.治疗肿瘤疾病的方法，包括将EPA或DPA或EPA或DPA与蛋白质、碳水化合物、脂肪、氨基酸和/或脂肪酸联合化疗剂和/或放射疗法施用于受治疗者，其中EPA的施用量为1-1000mg/100ml、优选1-700mg/100ml,DPA的施用量高于50mg/100ml，所述化疗剂选自烷基化药物、抗代谢物、抗有丝分裂的细胞抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素，以及任何其他细胞抑制剂。

20.根据第19点所述的方法，其中DPA的施用量为50-1000mg/100ml、优选65-800mg/100ml、更优选80-500mg/100ml。

21.根据第19或20点所述的方法，其中所述烷基化药物选自顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺、美法仑、苯丁酸氮芥、雌莫司汀、白消安、苏消安、卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、链脲佐菌素、甲基苄肼、达卡巴嗪、替莫唑胺和噻替派；所述抗代谢物选自5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿扎胞苷、卡培他滨、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨和克拉屈滨；所述抗有丝分裂的细胞抑制剂选自长春瑞滨、长春新碱、长春花碱和长春地辛；所述拓扑异构酶抑制剂选自阿霉素、喜树碱、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷和替尼泊苷；所述抗肿瘤抗生素选自泰莫西芬、5-氟-5’-脱氧尿苷、博来霉素、放线菌素D和丝裂霉素；和/或所述细胞抑制剂选自左旋天冬酰胺酶、羟基脲、米托坦、毒伞肽和六甲蜜胺。

22.根据第19-21点中任一项所述的方法，其中所述受治疗者为哺乳类，优选人类。

23.根据第19-22点中任一项所述的方法，其中所述肿瘤疾病选自胰腺癌、黑色素瘤、脑肿瘤、膀胱癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、肉瘤、血源性肿瘤、白血病、母细胞瘤、胶质瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤。

24.根据第19-23点中任一项所述的方法，其中EPA或DPA，或EPA或DPA与蛋白质、碳水化合物、脂肪、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶以粉末、片剂、胶囊或流体的方式施用。

25.一种营养组合物，其包含含量高于50mg/100ml的DPA，或由其构成。

26.根据第25点所述的营养组合物，其包含含量为50-1000mg/100ml、优选65-800mg/100ml、更优选80-500mg/100ml的DPA，或由其构成。

27.一种组合物，其包含含量为1-3000mg/100ml、优选1-1000mg/100ml、更优选1-700mg/100ml的EPA，或由其构成，其中EPA是DPA的储存形式并且EPA在生物体内代谢为DPA。

28.根据第25-27点中任一项所述的组合物，其进一步包含蛋白质、碳水化合物、脂肪、氨基酸、脂肪酸、膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶。

29.根据第25-28点中任一项所述的组合物被用于预防和/或治疗肿瘤疾病。

30.根据第25-29点中任一项所述的组合物，其中所述组合物表现为粉末、片剂、胶囊或流体。

31.根据第30点所述的组合物，其中所述组合物是一种通过加入液体制备即用溶液的粉末。

32.预防和/或治疗肿瘤疾病的方法，其包括以高于50mg/100ml的含量施用DPA。

33.根据第32点所述的方法，其包括以50-1000mg/100ml、优选65-800mg/100ml、更优选80-500mg/100ml的含量施用DPA。

34.预防和/或治疗肿瘤疾病的方法，其包括以1-3000mg/100ml、优选1-1000mg/100ml、更优选1-700mg/100ml的含量施用EPA，其中EPA是DPA的储存形式并且EPA在生物体内代谢为DPA。

本发明更详细地显示在下列实施例中，其中本发明并不限于这些实施例。

实施例

实施例1：

总脂肪酸分析

鼠C26腺癌细胞常规培养一周两次，用双目镜来研究细胞培养以确定细胞融汇。用真空吸引器除去培养基，将细胞用10ml预加温的PBS洗涤一次。除去PBS，将2ml胰蛋白酶-EDTA加入到培养瓶中。在恒温箱中短期温育后，用双目镜来研究细胞以确定细胞脱离。将细胞置于8ml培养基中充分再悬浮。根据细胞培养的融汇程度，细胞以1:3或1:5的比例传代于新的培养瓶中。此外，将25ml的新鲜培养基加入到瓶中。

为确定总磷脂脂肪酸，鼠C26细胞在6孔板中培养。在用50μM的EPA、DPA或DHA温育4天后，细胞用预加温的PBS洗涤并被胰蛋白酶化。脱离后，细胞再悬浮于1ml培养基中并移至15ml试管中。在1500rpm下将细胞离心5分钟，除去上清液，加入500μL冷无菌去矿质水使细胞溶解并涡旋振荡。用气相色谱法测定磷脂脂肪酸的含量。

还对储备溶液及培养基的样品进行分析以确定加入的脂肪酸的纯度。对比细胞的油酸（C18:1n-9）含量很高，在用n-3脂肪酸预温育后，大部分油酸被加入的n-3脂肪酸代替。用EPA预温育导致细胞中EPA磷脂含量的少量增加（8.1%），但导致DPA磷脂含量的大幅增加（32.6%）。另一方面，DPA预温育也导致EPA磷脂含量的增加（6.6%）（可比EPA预温育时）以及DPA磷脂含量相似的增长（40.8%）。这表明细胞用EPA或用DPA预温育没有区别：两种情况下的脂肪酸都导致脂肪酸以相同的方式引入（见图3）。该现象归因于将EPA转化成DPA的细胞内延长过程，但也发生从DPA到EPA的逆向转化。可能存在EPA和DPA在细胞内的最佳比例。用DHA预温育细胞导致细胞DHA磷脂含量的增加（28%）。

实施例2：

EPA、DHA或DPA的代谢活性

在化疗温育前，C26细胞用EPA、DHA或DPA预温育4天，最终浓度为50μM。为避免脂肪酸与化疗药物之间的直接相互作用，含有脂肪酸的培养基在化疗药物的加入前被除去。细胞用化疗药物顺铂和阿霉素温育24小时，温育后测定其代谢活性。图4显示了用EPA、DHA或DPA预温育的化疗处理的细胞的代谢活性结果。EPA或DPA的加入导致顺铂处理后（p<0.0001）以及阿霉素处理后（p<0.0001）代谢活性的显著降低。与对照相比，DHA没有显示出代谢活性的显著变化。

实施例3：

骨骼肌功能

5-6周龄雄性CD2F1小鼠（BALB/c x DBA/2，Harlan/Charles River,荷兰）被单独置于气候控制室中（恒定的21±1℃室温，12:12光暗周期）。适应一周后，小鼠被分入体重匹配的组中：（1）对照组接受对照饲料（C），（2）荷瘤组接受对照饲料（TB）以及和（3）荷瘤组接受如前所述的特定营养组合（TB-SNC）膳食，所述膳食含有作为有效成分的高蛋白、亮氨酸和鱼油含量，并添加了特定的寡糖混合物[1]。所有实验步骤都经动物伦理委员会（DEC顾问，Bilthoven，荷兰）批准并遵循良好实验室动物监护原则。

如前所述对7-9周龄雄性CD2F1小鼠的趾长伸肌（EDL）的肌肉收缩特性进行体外评价[2]。用50μM浓度的阿霉素（DOX）温育（60min）肌肉。如前报导对非癌肌肉组织的体外毒性进行测定[1，3]。结果见图5A-图5C。

参考文献

1.van Norren,K.,et al.,Dietary supplementation with a specific combination of highprotein,leucine,and fish oil improves muscle function and daily activity intumour-bearing cachectic mice.Br J Cancer.,2009.100(5):p.713-22.

2.Gorselink,M.,et al.,Mass-dependent decline of skeletal muscle function in cancercachexia.Muscle Nerve.,2006.33(5):p.691-3.

3.van Norren,K.,et al.,Direct effects of doxorubicin on skeletal muscle contribute tofatigue.Br J Cancer.,2009.100(2):p.311-4.Epub2009Jan13.

Claims (26)

1.用于增强治疗肿瘤疾病的化疗剂和/或放射疗法的效果的二十碳五烯酸(EPA)、和/或二十二碳五烯酸(DPA)，所述化疗剂选自烷基化药物、抗代谢物、抗有丝分裂的细胞抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素，以及任何其他细胞抑制剂。

2.用于降低治疗肿瘤疾病的化疗剂和/或放射疗法的副作用的EPA和/或DPA，所述化疗剂选自烷基化药物、抗代谢物、抗有丝分裂的细胞抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素，以及任何其他细胞抑制剂。

3.用于增强治疗肿瘤疾病的化疗剂和/或放射疗法的效果并减弱其副作用的EPA和/或DPA，所述化疗剂选自烷基化药物、抗代谢物、抗有丝分裂的细胞抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素，以及任何其他细胞抑制剂。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的EPA和/或DPA，其中EPA以每日1-4000mg，优选为每日3-3000mg，更优选为每日2-2000mg，更优选为每日1-700mg的量向受治疗者施用，和/或DPA以每日大于50mg，优选为每日大于100mg，优选为每日大于150mg，更优选为每日200-4000mg，甚至更优选为每日250-3200mg，或者甚至更优选为每日300-2000mg的量向受治疗者施用。

5.包含根据权利要求1-3中任一项所述的EPA和/或DPA的组合物，其中EPA的含量为1-1000mg/100ml，优选为1-700mg/100ml，和/或DPA的含量为大于50mg/100ml。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中DPA的含量为50-1000mg/100ml，优选为65-800mg/100ml，更优选为80-500mg/100ml。

7.根据权利要求5或6所述的组合物，其进一步包含蛋白质、碳水化合物、脂类、氨基酸，优选亮氨酸，和/或脂肪酸。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述添加的脂类的含量基于重量为EPA与DPA总和的大于10%，并且DPA的含量为EPA与DPA总和的大于5%，优选大于10%，更优选大于20%。

9.根据权利要求7或8的组合物，其中所述添加的脂类或添加的脂肪酸选自丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈酸酯、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、花生酸、类花生酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二烷酸、芥酸、二十四烷酸和神经酸。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质含量高于10en%，或高于15en%，或高于20en%，并且亮氨酸含量基于重量为总蛋白质含量的高于5%，或高于10%，或高于15%，或高于17%。

11.根据权利要求7-10中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质包含至少一种选自酪蛋白、酪蛋白酸盐、大豆和小麦的蛋白源的蛋白质。

12.根据权利要求7-11中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质包含基于总蛋白质含量的至少15重量%，优选至少25重量%的乳清。

13.根据权利要求5-12中任一项所述的组合物，其进一步包含膳食纤维、维生素、矿物质、微量元素、β-类胡萝卜素、类黄酮、核苷酸、左旋肉碱、胆碱、肌醇、牛磺酸、肌酸和/或辅酶。

14.根据权利要求5-13中任一项所述的组合物，其中所述烷基化药物选自顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺、美法仑、苯丁酸氮芥、雌莫司汀、白消安、苏消安、卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、链脲佐菌素、甲基苄肼、达卡巴嗪、替莫唑胺和噻替派；所述抗代谢物选自5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿扎胞苷、卡培他滨、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨和克拉屈滨；所述抗有丝分裂的细胞抑制剂选自长春瑞滨、长春新碱、长春花碱和长春地辛；所述拓扑异构酶抑制剂选自阿霉素、喜树碱、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷和替尼泊苷；所述抗肿瘤抗生素选自泰莫西芬、5-氟-5’-脱氧尿苷、博来霉素、放线菌素D和丝裂霉素；和/或所述细胞抑制剂选自左旋天冬酰胺酶、羟基脲、米托坦、毒伞肽和六甲蜜胺。

15.根据权利要求5-14中任一项所述的组合物，其中所述组合物是一种药物或营养组合物。

16.根据权利要求1-4中任一项所述的EPA和/或DPA，或根据权利要求5-14中任一项所述的组合物，其中所述肿瘤疾病是良性或恶性肿瘤。

17.根据权利要求1-4中任一项所述的EPA和/或DPA，或根据权利要求5-14中任一项所述的组合物，其中所述肿瘤疾病选自胰腺癌、黑色素瘤、脑肿瘤、膀胱癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、肉瘤、血源性肿瘤、白血病、母细胞瘤、胶质瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤。

18.根据权利要求1-4中任一项所述的EPA和/或DPA，或根据权利要求5-14中任一项所述的组合物，其中所述EPA和/或DPA或所述组合物在化疗剂和/或放射疗法之前、同时、或之后施用，优选在化疗剂之前施用。

19.根据权利要求1-4中任一项所述的EPA和/或DPA，或根据权利要求5-14中任一项所述的组合物，其中所述EPA和/或DPA或所述组合物在化疗剂之前1-3天，优选2-5天，更优选3-7天施用，甚至更优选少于一周，优选每天。

20.根据权利要求1-4中任一项所述的EPA和/或DPA，或根据权利要求5-14中任一项所述的组合物，其中所述EPA和/或DPA或所述组合物在化疗剂之前1-3天，优选2-5天，更优选3-7天施用，以及在用化疗剂治疗之后或之间施用。

21.根据权利要求1-4中任一项所述的EPA和/或DPA，或根据权利要求5-14中任一项所述的组合物，其中所述EPA和/或DPA或所述组合物以粉末、片剂、胶囊或液体的形式施用。

22.用于增强治疗肿瘤疾病的化疗剂和/或放射疗法的效果的方法，所述方法包括将EPA和/或DPA，或根据权利要求5-14中任一项所述的组合物施用于受治疗者，其中所述化疗剂选自烷基化药物、抗代谢物、抗有丝分裂的细胞抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素，以及任何其他细胞抑制剂。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述烷基化药物选自顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺、美法仑、苯丁酸氮芥、雌莫司汀、白消安、苏消安、卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、链脲佐菌素、甲基苄肼、达卡巴嗪、替莫唑胺和噻替派；所述抗代谢物选自5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿扎胞苷、卡培他滨、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨和克拉屈滨；所述抗有丝分裂的细胞抑制剂选自长春瑞滨、长春新碱、长春花碱和长春地辛；拓扑异构酶抑制剂选自阿霉素、喜树碱、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷和替尼泊苷；所述抗肿瘤抗生素选自泰莫西芬、5-氟-5’-脱氧尿苷、博来霉素、放线菌素D和丝裂霉素；和/或所述细胞抑制剂选自左旋天冬酰胺酶、羟基脲、米托坦、毒伞肽和六甲蜜胺。

24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳类，优选人类。

25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述肿瘤疾病选自胰腺癌、黑色素瘤、脑肿瘤、膀胱癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、肉瘤、血源性肿瘤、白血病、母细胞瘤、胶质瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤。

26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中EPA是DPA的储存形式并且EPA在生物体内代谢为DPA。

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