CN103565801B - 用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及该组合物在治疗眼部疾病中的应用 - Google Patents

Abstract

用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及该组合物在治疗眼部疾病中的应用。属于医药技术领域。该用于治疗眼底黄斑水肿的组合物按重量百分比包括：0.4%~71%的(a)多酚类化合物，0.6%~93%的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0%~97%的(c)泛醌或泛醇，0%~87%的(d)二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。该组合物可用于改善病人视力稳定眼压和减少眼部各类炎症，如眼底黄斑水肿等眼病。本发明用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及治疗方法可预防、稳定、控制或治疗眼底黄斑水肿，增强眼底健康。同时还能稳定眼压，保持或改善视力，减轻各种眼部疾病或因眼部手术造成的黄斑水肿以及炎症。也治疗糖尿病并发症，促进血液微循环，改善肝功能。

Description

用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及该组合物在治疗眼部疾病 中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗眼部疾病的组合物及该组合物在治疗眼部疾病中的应用。

背景技术

目前在中国成年尤其是老年人中引起失明和视力障碍的主要疾病有白内障，老年眼底黄斑病变,近视性眼底黄斑病变,还有青光眼。糖尿病人的并发症在相当一部分人中体现在眼部，导致视力模糊，甚至失明。在欧美地区，引起失明的主要疾病有老年眼底黄斑病变，青光眼，白内障，和糖尿病性视网膜病。关节炎，心脏病和视力减退是给年过七十的人们中直接造成日常生活及活动障碍的三大疾病。根据预测，到2020年，将有近六百万的美国人失明或弱视。

液体或蛋白质的沉积物在眼底黄斑上下的积累，眼底黄斑水肿就会发生，使眼底黄斑变厚并肿胀起来。它改变了视网膜细胞功能，促发炎症造成视力丧失。眼底黄斑水肿可能发生在视网膜细胞内或细胞外。细胞外液体的积累更经常发生，临床发现更多。它与血管-视网膜屏蔽的改变有直接关系。

引起眼底黄斑水肿的疾病的原因之一是视网膜静脉堵塞，包括视网膜主静脉或分支静脉堵塞。视网膜静脉堵塞的特征是视网膜静脉膨胀肿大，继发的视网膜内出血，以及因血管堵塞，供血不足而造成视网膜缺血。

有几种方法用来控制视网膜主静脉堵塞。其中格栅状光凝法的效果较差。玻璃体内注射激素可能会引起白内障、高眼压等一系列严重不良副作用。血管内皮生长因子抗体的玻璃体内注射目前副作用相对小一些。对眼底黄斑水肿的控制具有一定前景。可是有大约百分之三十的黄斑水肿患者对血管内皮生长因子抗体的玻璃体内注射反应并不明显。另外，玻璃体内注射属于“有创性”方法，需专业眼外科医生操作，费用昂贵。更重要的是其主要作用是控制病情却不能治愈，患者需定期反复接受玻璃体内注射。这种定期注射治疗常常是需要坚持终生来维持病情的，给患者带来很多不便。

糖尿病引起的黄斑部水肿使视网膜中部的黄斑部增厚，是在糖尿病患者中引起失明的最常见病症。糖尿病性黄斑部水肿病人在糖尿病患者中占了大约百分之十四。糖尿病性黄斑部水肿的发生与糖尿病视网膜病变的程度轻重和病变持续的时间长短有紧密联系。糖尿病视网膜病变是因内血管-视网膜屏蔽被破坏而造成的，导致血浆中物质渗漏到视网膜周围。黄斑部水肿或微血管缺血会直接危害中心视力。

患有二型糖尿病五年左右的人群中，有百分之十出现黄斑部水肿。患有二型糖尿病长达二十年的患者中，出现黄斑部水肿的机率会增加到百分之三十以上。患有一型糖尿病五年左右的人群中出现黄斑部水肿的机率相对较低，但在患有一型糖尿病长达二十年的患者中，黄斑部水肿的机率也会增加到百分之三十以上。患者中用胰岛素的出现黄斑部水肿的机率更高。光凝固术是控制糖尿病引起的黄斑部水肿的标准治疗方法。但光凝固术对很多病人疗效欠佳。目前的治疗方法还有玻璃体内注射激素。但众所周知，这样的治疗法会有副作用，例如可能引起眼压增高是其中之一。

在糖尿病引起的黄斑部水肿患者的玻璃体内的内皮生长因子含量相对高。因此用玻璃体内的内皮生长因子抗体来治疗成为普遍的治疗糖尿病引起的黄斑部水肿的方法。但长期重复性的玻璃体内注射会增加感染性眼内炎发生几率，成为玻璃体内注射的一大弊病。

在工业化的国家中，引起中央区视力失明或低视力的最主要疾病就是老年眼底黄斑病变，也叫退行性病变。在美国，近一千万人口患有老年眼底黄斑病变，其中近两百万人患有后期老年眼底黄斑病变，也叫做湿性老年眼底黄斑病变。另外一种是干性老年眼底黄斑病变，属于早期阶段的黄斑病变。干性老年眼底黄斑病变主要是因人的衰老黄斑组织变薄和色素斑点沉积在黄斑部这两个因素所造成。

除了以上所述的几种疾病以外，其他疾病如青光眼等，某些眼部手术，药物，也可能引起黄斑水肿。对于糖尿病或高血压病人，首先可行的方法是系统性治疗其糖尿病和高血压，以减少该疾病对于眼底的进一步破坏。例如口服药物。但系统性治疗后，口服治疗视网膜疾病的药物，其有效组分能进入视网膜的生物利用度较低。另外活性组分在视网膜需要达到一定量才能发挥治疗效果，为此口服的剂量需要增高， 如果药物有副作用当用量大时，就可能引起对全身的不良影响。

发明内容

本发明为了克服背景技术中存在的缺陷，而提供一种用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及该组合物在治疗眼部疾病中的应用。本发明开发了一个新的方向，用对全身具有营养保健作用又没有副作用的成分、以最佳配比，达到治疗眼底黄斑水肿的的目的。

该用于治疗眼底黄斑水肿的组合物按重量百分比包括：0.4%~71%的(a) 多酚类化合物，0.6%~93%的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0%~97%的(c)泛醌或泛醇，0%~87%的(d)二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。

所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物按重量百分比包括：0.4%~71%的(a) 多酚类化合物，0.6%~93%的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0.6%~97%的(c)泛醌或泛醇，0.15%~87%的(d)二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。

所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物包括：25~800毫克的(a) 多酚类化合物，25~1800毫克的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0~1000毫克的(c)泛醌或泛醇，d) 0~2000毫克的二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。

所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物还包括0~1000 IU的维生素A、0~1000 毫克的维生素B、0~2000 毫克的维生素C、0~5000 IU的维生素D及0~800 IU的维生素E、0~40毫克的锌、0~900 毫克的镁、0~500 毫克的类叶红素物质。

述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于改善病人视力稳定眼压和减少眼部各类炎症。

所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于治疗眼底黄斑水肿。

所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于治疗病人有由于糖尿病，高血压，血管疾病包括动脉硬化，各类眼疾，癌症，眼底血管疾病，某些罕见病，吸烟或眼睛手术引起的眼底黄斑水肿以及其他眼部疾病，所述的眼底血管疾病包括中心视网膜静脉堵塞，视网膜分支静脉堵塞，老年眼底黄斑退行性病变，青光眼或几种病的结合。

所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物摄入体内的途径为口服、滴眼、玻璃体内注射、静脉点滴、皮肤外用、不经过肠道、腹膜内、舌下或植入体内。

所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物摄入体内的日剂量为：30~300mg原华青素、30~600mg硫辛酸、50~300mg泛醌、100~1500毫克二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。

所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物进一步给病人加上医疗有效剂量的消炎制剂，消炎药为口服制剂，滴眼剂，膏剂或透皮贴剂，或进一步给病人加用内皮生长因子抗体类组合物，或进一步包括激光凝固法治疗方案。

本发明具有如下有益效果：

本发明用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及治疗方法可预防、稳定、控制或治疗眼底黄斑水肿，增强眼底健康。同时还能稳定眼压，保持或改善视力，减轻各种眼部疾病或因眼部手术造成的黄斑水肿以及炎症。也治疗糖尿病并发症，促进血液微循环，改善肝功能。

附图说明

图1为左眼患有眼底黄斑水肿病人在没有服用该发明的组合物时的眼底光学相干断层扫描（OCT）照片。

图2为同一个病人服用本发明的组合物后的眼底光学相干断层扫描（OCT）照片。

具体实施方式

本实施方式提供了一种治疗眼底黄斑水肿的组合物，其中需含有（a）多酚类化合物，（b）硫辛酸，二氢硫辛酸，或它的盐类或酰胺化合物，（c）泛醌或泛醇, (d)二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物。

多酚物质是一个或多个原花青素聚合体。同时组合混合物可以包括下列维生素：A，B，C，D，E中的一种或其几个维生素的混合物。 该组份可进一步含有矿物质，例如锌，镁的氧化物，或其盐类，可以是其中一个，也可以二者结合。在某些情况下，该组分含有药学上可接受的载体物质。

在一个具体例子中，该发明组分为25-800毫克花青素聚合体，25-1800 毫克硫辛酸，0-2000 毫克二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物， 0-1000毫克泛醌；在另一个具体例子中，30-300毫克原华青素聚合体，30-600毫克硫辛酸，100-1500毫克二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物，和50-300毫克泛醌。

该组分可以做成片剂，胶囊或口服液体。

该发明的另一实施例子，仅含有有效剂量的下列组分(a) 多酚化合物，(b) 硫辛酸，或硫辛酸盐，或硫辛酸酰胺， (c) 泛醌或泛醇；(d) 二十二碳六烯酸或其乙基脂类化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯类化合物；该组成进一步还可以含有从下列维生素及矿物质中选择一种或多种：维生素A，B，C，D，E，锌的氧化物或盐，和/或 镁的氧化物或盐。该组成进一步还可以含有类叶红素物质，如萜类化合物。

本发明也提供了处理和控制黄斑水肿的方法。在一个实施方案中提供了维持眼底黄斑水肿防止其恶化的方法。

在另一个实施案例中，提供了对眼底黄斑水肿病人有效治疗的方法。眼底黄斑水肿的起因众多，其中包括：糖尿病，眼底血管疾病，某些药物，某些非常见疾病或个别眼睛手术造成的。其中眼底血管疾病包括了眼底中心视网膜静脉堵塞，视网膜分支静脉堵塞，老年黄斑退行性病变，青光眼，或几种病结合的综合症。

该组分引入人体的方法包括：口服，必要的话也可以玻璃体内注射, 皮肤外用，静脉注射，非口服摄入，腹膜内引入，舌下或口腔引入，对于给药方式没有限制。

一个治疗方法实例，每日的剂量：30-300毫克华青素聚合体，30-600毫克硫辛酸，100-1500毫克二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物，和50-300毫克泛醌。

在某些情况下，处理、控制或治疗的方法，除了服用该组分外还包括让病人同时摄取消炎药物，该消炎药物可以是非激素类消炎药。另一些情况下，也可以是含激素的消炎药物。在某些情况下，使用前体消炎药物。消炎药可以口服，作为眼药水外用，可为膏状，透过透皮贴剂，或经过角膜，巩膜/结膜的途经。

在一个实施例子中，治疗方法在服用该组分的同时还可以包括引入血管内皮生长因子抗体，或进一步包括引入碳酸酐酶抑制剂或其前期药物。在一个实施例子中，同时引入的药物还可以包括免疫抑制剂，或它的前期药物。在一个实施例子中，治疗方法还包括眼部手术，例如镭射光凝固法或光动力学疗法。

本发明提供了数据证明了所声明的组分能有效治疗眼底黄斑水肿以及消除相关的症状。

“有效剂量”是一个摄入或给药的数量能足以达到病人受益或理想的效果。一个有效剂量可以是一次或多次摄入，服用或敷用的剂量。 在人体内的传导，或释放取决于很多变数，包括每个单元剂量使用的时间间隔，治疗物质剂的生物利用度，引入方法。可以理解，本发明的治疗药剂的有效剂量水平取决于许多因素，例如使用的组分的活性，组分的生物利用度，引入方法，病人年龄和体重，健康状况，性别，病人的饮食，服用时间，排泄程度，同时并用的药物，与此同时因其他疾病所服用的药物，病人病情严重程度，治疗和摄入方式。治疗剂量可以 通过优化安全和疗效来滴定式的计算。很通常的做法：从试管试验和人体试验找出剂量和疗效的关系从而给病人合适的投药量提供有用的指导。动物试验模型一般可以用来指导治疗疾病的有效剂量。这些考虑，以及有效的配方和摄入过程在技术上并不鲜为人知，并且在标准的教科书上都有描述。和该定意义一致，这里治疗有效剂量是一个剂量足以治疗专门的疾病，或换句话说得到药理学上的回应。

这里的名词“摄入”或“给药”或“引入”的意思包括但不局限于下列方式：眼部给药，口服，不经过肠道摄入（肌肉注射，腹膜引入，吸入，透过皮肤引入，静脉点滴，眼部注射）鼻子喷雾吸入，阴道，肛门，舌下，尿道或皮肤外用。外敷可以是胶冻，油膏，霜剂，喷雾，眼药等形式，可以做成各种配方，可能含有传统的无害无毒的医学可以接受的载体或赋型剂，这些取决于药物引入方式。该发明不局限于上述摄入方式，配方或给药的时间间隔。

这里的“处理”或“治疗”疾病的意思是：1）对于已经有该疾病倾向但是还没有产生症状的情况下，预防疾病的发生；2）抑制疾病限制疾病发展；3）改善或使疾病或其症状缩小；处理或治疗是为了得到药物的益处或理想的效果， 包括临床试验效果。本发明的目的，效益或理想结果可以包括但是不局限于：减轻，缓和或改善一个或多个症状，减少其它用药剂量或增长治疗与治疗之间的间隔时间而达到更好的疗效或维持病情，减少疾病的严重程度，稳定目前的疾病状况，减缓延迟疾病的发展，改善减轻病情部分或全部得到缓解，无论是可以检测或检测不到的缓解。从一方面而言，黄斑水肿的治疗包括降低或维持眼底黄斑水肿后的黄斑层厚度（通过眼底光学相干断层扫描（OCT）可测量出来），改进或维持视力使之不再恶化。另一方面而言，黄斑水肿的治疗包括修复眼底视网膜血管壁，改善眼部血管微循环。眼底黄斑水肿的治疗还包括减缓眼底黄斑退行性病变。另外还可能改善青光眼的眼压，减轻视神经细胞及组织的氧化。

眼底黄斑水肿是由于围绕眼底视网膜中央窝的视网膜各层中积液造成的。由于改变了眼底功能细胞关联性和助长了炎症修复反应，从而降低或丧失视力。这是眼底黄斑对于眼底环境变化具有临床相关类型的的反应，在大多数情况下，黄斑水肿与血管-视网膜屏障的改变有关系。眼底黄斑水肿持续半年以上的，可以认为是慢性眼底黄斑水肿，需要治疗。

本发明包括四个临床上被证明为安全的组分的特殊结合：1）多酚化合物，例如原华青素，2）硫辛酸3）泛醌，4）Omega-3 脂肪酸，包括二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物。这几个物质以最佳配比的结合可以有效治疗眼底黄斑水肿。可以设想，每一个组分都有其独特优越性。当放在一起时，他们降低血管壁的穿透性，保护视网膜上皮和内皮细胞，增加微循环，减少血管内皮生长因子所起的副作用。进一步来说，口服此发明的配方，可能对糖尿病和高血压的患者有一定帮助。

硫辛酸，以及它的还原态，二氢硫辛酸，能够减少血管过高的通透性，减少氧的自由基的形成和细胞色素C的形成。作为强效的抗氧剂，它可以防止血管壁的表皮和内皮细胞的氧化。硫辛酸具有水溶性又有油溶性，它能够穿过血-视网膜屏蔽而进入眼底部。通过口服方式，当服用一定量时，它在眼底的生物利用度可以达到治疗的水平。

多酚化合物，例如儿茶酚，表儿茶素，多类华青素能够增加微循环，减低微血管病变，特别是糖尿病引起的微血管病变。

欧米笳（Omega）脂肪酸尤其是欧米笳-3脂肪酸，从另一方面，具有抗血管再生的性质从而保护眼底，它减少因血管内皮细胞生长因子而产生的血管再生，保持血管的健全。Omega-3 脂肪酸和硫辛酸的结合有抗内皮细胞生长因子的协同作用。

泛醌通常在眼底存在，其含量随年龄增长而减少。人们已知道当把Omega-3 脂肪酸，和乙酰左旋卡尼汀以及泛醌结合可以通过改善线粒体功能障碍，来治疗早期的年龄相关眼底黄斑退行性病变，本发明则是把泛醌，omega-3 脂肪酸，硫辛酸和多类花青素结合，不需要L- 乙酰肉碱能起到同样作用甚至更好的效果。

因此本发明的一个实施例提供了一个组成，含有如下成分，每个组分都达到有效量，(a) 多酚类化合物，特别是从植物中提取的。(b)硫辛酸，二氢硫辛酸，和/或其盐或其酰胺；(c) 泛醌或泛醇；(d)二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物。

多酚化合物，例如原花青素是抗氧剂。

在一个实施例中“多酚化合物”是指在一个结构单元上至少有两个酚结构，多酚化合物在技术上并不鲜为人知。可以合成，或从自然环境中通过提纯而得到。本发明中的多酚化合物来自自然来源。多酚化合物包括但不限于水解单宁酸，（葡萄糖，或其他糖或环醇的五倍子酸酯）和酚基丙酸酯，例如木质素，黄酮类化合物，缩合类单宁和酚酸。

黄酮化合物包括但不局限于黄烷醇，（或黄烷-3 醇），黄酮，花色素，异构黄酮，和新黄酮。在一具体例子中，黄烷醇类是原花青素，或原花青素类中一种。

原花青素类，也称为低聚体原华青素，或OPCs, 是指原华青素，原华青素类似物，聚木质素等，特别如黄烷-3醇（例如儿茶酚，表儿茶酚和/或其聚合体）和黄酮 （例如花旗松素），表儿茶酚结构如下：

儿茶酚结构如下：

α-硫辛酸，硫化辛酸，或6，8-二硫辛酸，也叫作（R）-5-（1，2- 二硫烷-3）戊酸结构如下：.

二氢硫辛酸是6，8-二硫醇基辛酸结构如下：

硫辛酸的酰胺可以是但不局限于二烷胺基乙胺基硫辛酸酯。

泛醌结构如下：

泛醇是泛醌的还原形式。

二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸都是欧米笳脂肪酸，也就是不饱和脂肪酸，双键位置从碳链端的第三个碳原子开始。.

二十二碳六烯酸(DHA)的结构：

二十碳五烯酸（PHA）的结构如下：

在一个实施例中，该组分进一步含有维生素，可从下列维生素中选取。 维生素A，B，C，D，E 或其组合。

在另一个实施例中，该组分进一步含有矿物质，例如锌，镁等，可以为氧化物或盐的形式。

另外一个实施例，一方面该发明组分仅含有基本成分为：a）多酚类化合物，b）硫辛酸或二氢硫辛酸，或其盐或酰胺，c）泛醌或泛醇， d) 二十二碳六烯酸或其乙酯和/或二十碳五烯酸或其乙酯。

另一方面该组分还可以含有维生素， 矿物质或其结合。

另一方面该组分还可以含有类叶红素物质，如萜类化合物，特别是可以穿透血管-视网膜屏蔽的萜类化合物。

在本专利中 “基本组成”或“仅含有”的意思是排除那些改变该发明组分的性质的成分。一方面，该发明组分的基本性质包括生物有效性和无毒性。另一方面，“仅含有”的基本性质还包括至少一部分该组分能够透过血-视网膜屏障。该组分不含有大量的一些植物的提取物，例如 越橘，蒜，姜黄素，叶香，黑胡椒，椰子。一方面，该组分不含有相当量的下列全果实的部分，例如西红柿，花椰菜，白菜，菠菜，和胡萝卜。该发明的组分不含有大量的红曲米，精胺酸，L- 酪胺酸，生物素，胆碱， 肌醇，甲基黄酰甲烷，对氨基苯甲酸。透明质酸，碘或其盐。在这里所指的少于大量组分的意思是组分的50%，40%，30%，25%，20%，15%，10%，9%,8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%，1%，0.5%，0.1%或0.01% ( 重/重)。

在一个实施例中，该组分进一步含有药物学上可以接受的载体。“药物学上可以接受的载体”涵盖了任何一种或所有的溶剂，分散介质，涂料，抗菌和抗真菌试剂，等渗剂，吸收延缓剂等类似物。对于药物活性物质使用这类介质是众所周知的。除了和活性组分不匹配或禁忌的试剂或介质，它们在治疗组分中的使用是成熟的，活性辅助组分也可以加入该组分。

在一个特殊实施例中，该组分含有大约20-800毫克多酚化合物，例如原花青素，

25-1800毫克硫辛酸，二氢硫辛酸或其盐或其酰胺，

20-1000毫克泛醌或泛醇，

100-2000毫克二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。

一种情形多酚化合物a) 也就是原花青素的数量是25-200毫克，25-300毫克，25-400毫克，30-800毫克，30-600 毫克，30-400毫克，40-300毫克，40-400毫克，40-800毫克，50-200毫克，50-300毫克，50-400毫克，50-800毫克，60-200毫克，60-300毫克，60-400毫克，60-800 毫克，65-400毫克，65-800 毫克，70-400 毫克，70-600 毫克，70-800 毫克，80-500毫克，80-800毫克，100-800毫克，或100-600毫克。

一种情形，b) 硫辛酸或二氢硫辛酸或其盐，或其酰胺的数量是25-1800毫克，25-1500毫克，25-1000 毫克，25-800 毫克，30-1800毫克，30-1600 毫克，30-1200毫克，30-1000毫克，30-800毫克，50–800毫克，50–1000毫克，100–1000毫克，100–1800毫克，150–900毫克，150–1500毫克，150–1800毫克，200–600毫克，200–800 毫克，200–1000毫克，200–1800毫克，250–1800毫克，250–900毫克，250–1500毫克，300–800毫克，300–1800毫克，300–1500毫克，350–1000毫克，400–1800毫克，450–1800毫克，500–1800毫克，550–1800毫克或600–1800毫克。

一方面，c) 泛醌或泛醇的数量为0–1000毫克，0–300毫克，0–600毫克，35–800 毫克，35–1000毫克，40–600毫克，40–1000 毫克，50–500毫克，50–800毫克， 50–1000毫克，60–1000毫克，60–800毫克，80–800毫克，80–400 毫克，80–500 毫克，80–600毫克，100–300毫克，100–600毫克，100–800 毫克，150-1000毫克，150–800毫克，200–1000毫克，220–800毫克,或250–1000毫克。

另一方面d) 二十二碳六烯酸或其乙酯和/或二十碳五烯酸或其乙酯或合并一起的数量为0–2000毫克，0–1000毫克，100–600毫克，100–1800毫克，120–1000毫克，120–2000毫克，150–800毫克，150–2000毫克， 200–2000 毫克，250–2000毫克，400–2000 毫克，400–1500毫克，500–1500毫克，500–2000毫克，600–1800毫克，700–1800毫克，800–1500毫克，800–2000毫克或1000–2000毫克。

在另一个实施例中，该发明组分含有：30–300毫克(a)多酚化合物，30–600毫克(b)硫辛酸，或二氢硫辛酸，其盐或其酰胺，50–300毫克 (c) 泛醌或泛醇，100–1500毫克 (d)二十二碳六烯酸或其乙酯，和二十碳五烯酸或其乙酯。

在另一个实施例中，该发明组分含有： 25–800毫克原华青素低聚物，25–1800毫克硫辛酸，100–2000毫克二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，20–1000 毫克泛醌。

在以上所述的任何一个实施例中，组分进一步包括以下其中至少一个：上限达到1000 IU维生素A，上限达到1000毫克维生素B，上限达到2000毫克维生素C，上限达到5000IU维生素D，上限达到800IU维生素E，上限达到40毫克相当于锌的等量，上限达到900毫克相当于镁的等量，上限达到大约500毫克萜类化合物。

在一个实施例中，该发明组分含有：0.4%-71% (重/重)原华青素，0.6%-93%(重/重) 硫辛酸，0.6%-97%(重/重)二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，0.15%-87% (重/重)泛醌。

在一个实施例中，该发明组分含有：2%-55%(重/重)原华青素，2%-70%(重/重)硫辛酸，10%-60%(重/重)二十二碳六烯酸和合并二十碳五烯酸，2%-45%(重/重)泛醌。

在一个实施例中，该发明组分含有：2%-55%(重/重)原华青素，2%-70%(重/重)硫辛酸，15%-50%(重/重)二十二碳六烯酸和合并二十碳五烯酸，0.5%-40%(重/重)泛醌。

在一个实施例中，该发明组分含有3%-60%(重/重)原华青素，3%-70%(重/重)硫辛酸，1%-50%(重/重)二十二碳六烯酸和合并二十碳五烯酸，0.2%-40%（重/重）泛醌。

在一个实施例中，该发明组分含有： 4%-60%(重/重)原华青素，4%-70%(重/重)硫辛酸，1%-50%(重/重)二十二碳六烯酸和合并二十碳五烯酸，0.2%-30%(重/重)泛醌。

在一个实施例中，该发明组分含有：5%-65%(重/重)原华青素，5%-70% (重/重)硫辛酸，1%-50%(重/重)二十二碳六烯酸和合并二十碳五烯酸，大约0.2%-25%(重/重)泛醌。

在一个实施例中，该发明组分含有：10%-65%(重/重)原华青素，10%-70%(重/重)硫辛酸，5%-45%(重/重)二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，0.2%-25%(重/重)泛醌。

在另一个实施例中，该组分含有：15%-60%(重/重)原华青素，15%-70%(重/重)硫辛酸，5%-45%(重/重)二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，0.2%-25%(重/重)泛醌。

在另一个实施例中，该组分含有：20%-65% (重/重)原华青素，10%-70%(重/重)硫辛酸，0%-30% (重/重)二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，0%-25%(重/重)泛醌。

在另一个实施例中，该组分含有：10%-60%(重/重)原华青素，20%-60%(重/重)硫辛酸，5%-30%(重/重)二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，0.2%-20%(重/重)泛醌。

在另一个实施例中，该组分含有：25%-60%(重/重)原华青素，10%-60%(重/重)硫辛酸，10%-30%(重/重)二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，0.2%-20%(重/重)泛醌。

在一些实施例中，原华青素，硫辛酸，二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸和泛醌结合在一起占整个组分的的数量至少为10%（重/重），或至少为15%，20%，25%，30%，35%，40%，45%，50%，60%，70%，80%或90%（重/重）。

下列表1提供了每日服用该组分的剂量范围举例：

表 1 每日服用的配方组分范围举例

成分	例举组成范围:
		Omega-3 脂肪酸	0 – 1500 毫克
硫辛酸	30 –600 毫克
		泛醌	0 – 300 毫克
原华青素	30 –300 毫克
		维生素 D	0 – 1500 IU
复合维生素B	0 – 800 毫克
		维生素 C	0 – 500 毫克
维生素A	0 – 1000 IU
		维生素 E	0 – 400 IU
氧化锌	0 – 35 毫克
		氧化镁	0 – 450毫克
萜类化合物	0 - 500毫克

在这里提供了该发明不同组分搭配的使用方法。这些组分可以预防，稳定与维持和/或治疗眼底黄斑水肿，而且能有效地改善视力，维持眼压，对由中心视网膜静脉堵塞引起的青光眼有一定疗效，减缓眼底黄斑退行性病变和/或减少炎症，还能治疗或改善其它一些疾病，罕见疾病或眼部手术而导致的黄斑水肿。

因此，在一个实施例中，提供给眼底黄斑水肿病人一个治疗方法，就是让病人服用能达到治疗效果的该发明上述组分的有效剂量。另外在一个实施例中提供了通过服用该组分具有治疗效应的有效剂量，能改善眼底黄斑水肿病人视力的方法。

在另一个实施例中提供方法是通过服用该发明组分有效剂量来减少眼底黄斑病人的炎症。

一种情况，眼底黄斑病人可能起因于但不局限于糖尿病或眼底血管疾病。 眼底血管疾病的引发可能因为眼底视网膜中心静脉堵塞，眼底视网膜分支静脉堵塞， 也可能由于老年眼底黄斑退行性病变，青光眼或几种病合起来而引发的。也可能是眼部手术或其他不常见疾病而间接引起的。

一种情况，日摄入剂量如下：30–300毫克原华青素，30–600 毫克硫辛酸，100–1500毫克二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，50–300毫克泛醌。

在一个实施例中，日摄入成分和摄入量为：30–300毫克原华青素，30–600毫克 硫辛酸，100–1500 毫克二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，50–300毫克泛醌，和至少下列成分之一：上限高达1000IU维生素A，上限高达800毫克维生素B，上限高达1000毫克 维生素C，上限高达2000IU维生素D，上限高达400IU维生素E，上限高达35毫克相当于锌的量，上限高达450毫克相当于镁的量，上限达到500毫克萜类化合物。

在某些情况下，病人可以进一步摄入治疗有效剂量的消炎制剂或其前期药物，它可以是眼睛滴剂，皮肤用的膏剂，能透过皮肤的贴剂或移植法治疗。 病人还可以摄入抗内皮生长因子的抗体，可以采用非肠道摄入办法。在另一个情况下，病人可以接受眼睛手术，例如 镭射光致凝聚法。

上述所有实施例中任何一个，该发明组分的制剂可以是片剂 ，胶囊，或为液体，或为滴眼剂，或为乳膏，或为能穿透皮肤的贴剂，或是埋入法制剂。

本发明的组分给药方式或摄入体内方法可以是口服，眼睛玻璃体注射，外用，舌下，面颊，鼻腔，不经肠道给入，肌肉注射，腹膜，静脉或皮下注射，口腔喷雾或鼻子喷雾。该组分可以按剂量根据摄入体内的方式来做配方。

用于本发明组分（可能含有辅料，或不含辅料）的片剂或硬胶囊或软胶囊可用通常熟知的方法制备，如果要求也可以按通常的方法包膜覆盖，内部的组分可以持续释放。在这样的固体剂型该活性组分需要和至少一个惰性稀释剂混合，例如但不限于乳糖，蔗糖和淀粉。这样的剂型也可能含有除了惰性稀释剂外其他的物质，例如片剂的润滑剂，片剂助剂例如硬脂酸镁，米粉和微晶赛璐珞。胶囊，片剂或粒状剂型，还可能含有缓冲剂。活性组分的释放也可以是仅在肠道的某部分延迟释放。那些组分可以混入聚合物或腊制制剂中。

类似同样剂型固体组分也可使用乳糖和高分子聚合乙二醇作为软，硬胶囊的填充剂。

液体组分也可以用已知的方法和被药学上或保健品及保健药物上所接受的液体制剂配制。

如果需要，本发明的组分可以并入缓释或靶向释放系统。例如聚合物基质，

脂质体，和微球颗粒。这些可以通过滤菌过滤器消毒，或用溶于无菌水的消毒剂，或在使用前放入消毒的注射介质中。

该发明组分可以做成颗粒，可以加或不加辅料， 病人可以直接服用或把组分加入适合的液体中，病人饮用含有组分的液体。该颗粒可以含有泡腾片成分，这样能帮助组分有效地分散在液体介质中。

该发明成分的服用方式可以是用以上提到的制剂一种或几种制剂的结合使用。

在不离开本发明的基本宗旨和范畴情况下，实施方案以及配方制剂和服用方法都可以在人们所知的一些技术方法与基础上做改进。

该组分释入体内的方式众多，如口服，滴眼剂，系统释入（例子为透皮式，鼻腔内，或栓剂），肠胃外（如肌肉内，静脉注射或皮下）。在某些案例中，释入方法为口服，每日服用次数可根据病情轻重等不同因素而定。口服的方剂可以是片剂，颗粒，胶囊，半固体，粉末，缓释方剂，液体，悬浮液，喷雾或其他合适的方法。除此外还有吸入法。

配方工艺与组分的选择，释入体内的方式，生物利用度，以及治疗对象都相关。口服是最常见的服用方式。可以口服的方剂中常见的有固体如片剂，胶囊，颗粒等。但在特殊情况下，口服软胶囊或液体相对更适合。

本发明的组分可以含有固体药物用的辅料，例如淀粉，赛璐珞，滑石粉，葡萄糖，蔗糖，乳糖， 明胶，麦芽，米粉，面粉，白垩粉，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸单甘油酯，硬脂酸钠，氯化钠，干燥脱脂奶，和类似物质等。液体或半固体辅料可以从但不仅限于下列物质中选择，甘油，水，丙二醇，乙醇，和各类油，包括石油，动物油，植物油，或合成的油，花生油，豆油，芝麻油或矿物油，乳化剂，浓缩剂，蜡状物等。液体载体，特别是准备注射液体，包括水，盐水，葡萄糖水和甘油等。

该组分的用量或有效量可以试验型决定，会根据个人情况，也会根据其效应，毒理学数据以及该组分是单独使用还是与其它药物或治疗方法联合使用而变化。如用于动物，其方法能更进一步确定该组分的效应。

摄入方法和剂量取决于治疗目的，被治疗的靶细胞和被治疗的对象。可以一次或多次摄入。具体方案需要根据具体情况进行选择。

该组合物组成可以通过口服，滴眼剂，非肠道或吸入疗法。可以是片剂，含片，颗粒，胶囊，丸剂，安瓿，栓剂和气雾剂。 也可以是含水或非水剂型的悬浮液，溶液，乳液，糖浆，颗粒或粉面。也可以含有其它的药物活性组分，或多种组分。

更具体地说，本专利组分可为活性组分，可以以相适合的治疗方式传导入体内，如口服，鼻腔给药，外敷（包括透皮贴剂，气雾剂，口腔，舌下），肠胃外传导（包括皮下，肌肉内，静脉内，皮肤内等）和肺部给药。该组分的摄入方式和剂量可根据年龄及病情而变化。

本组分用于准备药剂透皮贴剂法需要将该组分制造成可以粘着的贴剂或吸盘，药物慢慢释放经过皮肤吸收进入体内。从这个角度来说，渗透促进剂可以用来增加药物的吸收。透皮贴剂的制造在下列专利中有详细描述。U.S. Patent No. 5,407,713.; U.S.Patent No. 5,352,456; U.S. Patent No. 5,332,213; U.S. Patent No. 5,336,168;U.S. Patent No. 5,290,561; U.S. Patent No. 5,254,346; U.S. Patent No. 5,164,189; U.S. Patent No. 5,163,899; U.S. Patent No. 5,088,977; U.S. Patent No. 5,087,240; U.S. Patent No. 5,008,110; and U.S. Patent No. 4,921,475.

本发明的组分也可以用来准备治疗眼底黄斑水肿的药剂，制备该组分的药物的方法和技术是已经熟知的。

上述的组分，包括许多特殊的实施案例，都可以使用标准的医药制备生产过程来制备，并可以用被医药界所知的给药方法来治疗这里所描述的疾病。

下面的例子用于阐明本专利，但是本发明并不局限于这些例子。

一位67 岁的女子由于左眼中心视网膜静脉堵塞，于2005年开始有眼底黄斑水肿，当时两眼都发现有小玻璃膜疣。她的血项检查：低密度胆固醇， 血糖和血三酸甘油脂高于正常值，

眼底专家医生检查后立即在她的左眼注射可的松，眼底黄斑水肿消失了，可是眼压升高到35-40mmHg, 医生开了处方眼药水控制眼压。近半年时间她的左眼开始有白内障，很快发展到左眼看不见东西，在医生建议下做了白内障手术。手术后发现眼底黄斑水肿已经发展到十分严重程度。一位眼底专家建议玻璃体内注射阿瓦斯汀（Avastin），这使黄斑水肿在一个月内消失，可是2-3个月后黄斑水肿又回到严重情况，必须再次注射 （如图1所示），该照片摄于2008年6月，是在玻璃体内注射阿瓦斯汀3 个月后眼底黄斑水肿又复发时拍摄的，黄斑水肿在此图片中清晰可见。当时的视力为20/40。 眼压为35 mmHg 。立即在玻璃体内注射阿瓦斯汀， 一个月之内保持正常，到达3个月，水肿复发，此后每3个月 水肿复发，又需重复接受玻璃体内注射治疗。此病人接受玻璃体内注射治疗前后长达5年。显示在注射阿瓦斯汀三个月后眼底黄斑水肿的再次出现。医生告诉她，阿瓦斯汀可以维持，但是不能治愈黄斑水肿，这种注射将伴随她的余生。每三个月需要注射，这样的情况从2005年初第一次被诊断为眼底黄斑水肿后开始，持续了近五年时间。

在2009年10月，该病人注射后两个月开始服用本发明的组分，每天一次，四个月后到再次该注射的时间去看医生。

眼科医生发现她的视力有很大改善。这次眼底黄斑水肿没有复发。因此这是她近五年来第一次注射阿瓦斯汀后经过四个月而不需要再次注射。2011 年一月，再检查，已经一年多没有注射阿瓦斯汀，没有发现眼底黄斑水肿，视力20/20，眼压10mmHg。而在2005年时视力为20/40。 至今三年时间不注射，仍然保持正常，（如图2所示，OCT 照片于2011年一月），患者按常规去看眼科医生， 又到玻璃体内注射的时间，但是这次是在服用本发明的配方后。从OCT 照片看，眼底黄斑水肿已经消失，因此不需要阿瓦斯汀的注射。视力20/20，眼压9 mmHg。 迄今，每日服用本发明的配方组分。已经3年未需再注射，而黄斑水肿未再出现。

89岁妇女病人，在她70岁时被诊断为II型糖尿病， 她在指导下控制饮食和减少糖的摄去，2009 年她的视力明显下降，因而去看眼底专家医生，发现两只眼睛都有糖尿病引起的黄斑水肿。她看所有直线型物品都呈波浪状，她的血压正常，低密度胆固醇和三酸甘油脂基本正常，2010 年她开始服用本发明的组分， 每天服用，坚持3个月，她发现看东西的波浪曲线的现象没有了。她的眼底黄斑水肿明显改善，视力也有所恢复。

一位78 岁男性病人曾在2005年被诊断为湿性眼底黄斑退行性病变，当时也查出来有眼底黄斑水肿。该病人接受了瞳孔温热疗法(TTT) 的治疗处理， 2010 年开始服用本发明的组分每天一次，坚持四个月，再去看医生，他的眼睛视力改善，眼底黄斑水肿明显减少。

一位79 岁妇女，左眼患白内障2011年初接受白内障手术，术后发现左眼有眼底黄斑水肿，视力只有20/60. 她开始服用本发明的组分， 每日一次，三个月后检查，黄斑水肿消失，视力为20/20。

Claims (11)

1.用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，该组合物按重量百分比由下列组分组成： 0.4%~71%的(a) 多酚类化合物，0.6%~93%的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0.6%~97%的(c)泛醌或泛醇，0.15%~87%的(d)二十二碳六烯酸或其乙酯、和/或二十碳五烯酸或其乙酯。

2.用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，其特征在于：该组合物由下列组分组成：25~800毫克的(a) 多酚类化合物，25~1800毫克的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0~1000毫克的(c)泛醌或泛醇，d) 0~2000毫克的二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。

3.用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，该组合物由下列组分组成： 0.4%~71%的(a) 多酚类化合物，0.6%~93%的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0.6%~97%的(c)泛醌或泛醇，0.15%~87%的(d)二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯，0~1000 IU的维生素A、0~1000 毫克的维生素B、0~2000 毫克的维生素C、0~5000 IU的维生素D及0~800 IU的维生素E、0~40 毫克的锌、0~900 毫克的镁、0~500 毫克的类叶红素物质。

4.用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，该组合物由下列组分组成： 25~800毫克的(a) 多酚类化合物，25~1800毫克的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0~1000毫克的(c)泛醌或泛醇，d) 0~2000毫克的二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯，0~1000 IU的维生素A、0~1000 毫克的维生素B、0~2000 毫克的维生素C、0~5000 IU的维生素D及0~800 IU的维生素E、0~40 毫克的锌、0~900 毫克的镁、0~500 毫克的类叶红素物质。

5.如权利要求1所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，其特征在于：所述的(a)多酚类化合物为低聚合的原花青素。

6.如权利要求1所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于制备改善病人视力稳定眼压和减少眼部各类炎症药物的用途。

7.如权利要求1所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于制备治疗眼底黄斑水肿药物的用途。

8.如权利要求1所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于制备治疗病人有由于糖尿病，高血压，血管疾病，吸烟或眼睛手术引起的眼底黄斑水肿以及其他眼部疾病药物的用途，所述血管疾病选自动脉硬化，眼底血管疾病；所述的眼底血管疾病选自中心视网膜静脉堵塞，视网膜分支静脉堵塞，老年眼底黄斑退行性病变，青光眼或几种病的结合。

9.如权利要求1所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，其特征在于：所述的组合物摄入体内的途径为口服、滴眼、玻璃体内注射、静脉点滴、皮肤外用、腹膜内、舌下或植入体内。

10.如权利要求1所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，其特征在于：所述的组合物摄入体内的日剂量为：30~300mg原花青素、30~600mg硫辛酸、50~300mg泛醌、100~1500毫克二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。

11.用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，所述的组合物按重量百分比由下列组分组成：0.4%~71%的(a) 多酚类化合物，0.6%~93%的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0.6%~97%的(c)泛醌或泛醇，0.15%~87%的(d)二十二碳六烯酸或其乙酯、和/或二十碳五烯酸或其乙酯；进一步有有效剂量的消炎制剂，所述消炎制剂选自口服制剂，滴眼剂，膏剂或透皮贴剂；或进一步给病人加用内皮生长因子抗体类组合物；或进一步包括激光凝固法治疗方案。