CN103554201B - 一种加米霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种加米霉素的制备方法，包括以下步骤：（1）由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A；（2）由9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A；(3)由9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A；（4）由9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A合成9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A；（5）由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素；所述制备方法成本低廉、反应过程温和、易于放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化合物的制备方法，尤其是一种加米霉素的制备方法。
背景技术
加米霉素是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素。加米霉素的结构和功效已经得到了欧盟药监局兽药署的认证，可以用于食用动物的使用，具有吸收快、体内分布广泛、低残留、安全性高等优点。加米霉素主要用于治疗溶血性巴斯德菌、出血败血性巴斯德菌、嗜组织菌等细菌病原体导致的牛感染性疾病。是一种明确可以使用的兽用抗生素，在兽医临床具有广阔的应用前景。
已有的文献中包括：
（1）CN201110411660公开了一种加米霉素的制备方法，其合成方法如下：
将100kg9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和12kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入150L无水甲醇，溶解后得到混合液A；将43kg三乙酰氧基硼氢化钠置入100L无水甲醇中，得到混合液B；将混合液A滴加到混合液B中，用醋酸调节pH值为6-7；将pH值为6-7的混合液加热至50℃，反应2-3小时，冷却至室温，加入200L5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到100.5kg加米霉素。
（2）CN102239174A公开了一种合成大环内酯化合物的方法，其合成方法如下：
将结构2化合物红霉素A(Z)肟（9-(Z)-9-去氧红霉素A肟）(30g)与吡啶(219.4ml)混合，加入4-甲苯磺酰氯的甲基叔丁基醚(64.4ml)溶液，在2℃至6℃搅拌所得溶液约4小时，后处理得到9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A（结构3）的淡黄色固体(19.26g)。在15℃至25℃于50bar的氢气压力，搅拌结构3的化合物(8g)，在含催化剂Pt/C5％(4.0g)的DMA（N，N-二甲基乙酰胺）(80ml)中的溶液。后处理得到9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A（结构7）(13.84g)的油状物。向（9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A）(13.84g)的油状残余物加入丙醛(80ml)，Pd/C3％(8.0g)催化剂和乙酸(7.5ml)，在40℃至45℃的温度于约20bar的氢气压力下，将悬浮液搅拌至少4小时。后处理得到加米霉素（结构式8）(6.9g)的粗制残余物。
文献(1)中，该方法的不足之处在于：直接采用昂贵的9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A（结构式7），成本较高，难于放大生产。
文献（2）中，该方法的不足之处在于：结构2化合物为9(Z)-9-去氧-红霉素A肟，该红霉素肟有两种异构体，该方法采用的异构体为热力学不稳定结构，存放不便，易于转化成9(E)-9-去氧-红霉素A肟；且由结构3向结构7以及由结构7向结构8还原过程均为钯炭催化进行，生产成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种反应过程温和的加米霉素的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种加米霉素的制备方法，包括以下步骤：
（1）由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A(以下简称为9(E)-9-去氧-红霉素A肟）：
在50-70℃的条件下，三乙胺作为缚酸剂，红霉素A与盐酸羟胺在醇类溶剂中进行肟化反应得到9(E)-9-去氧-红霉素A，其中，红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：3-6，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：3-7；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-5：1，氨水（含量以NH3计为25%）与红霉素A的重量比为0.5-2：1；
（2）由9(E)-9-去氧-红霉素A肟合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A（以下简称为9(Z)-9-去氧-红霉素A肟）：
在20℃-60℃的条件下，氢氧化锂作为碱，9(E)-9-去氧-红霉素A肟在醇类溶剂中重排成9(Z)-9-去氧-红霉素A肟，其中，氢氧化锂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的摩尔比为2-5：1，醇溶剂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为5-10：1；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为3-5：1，氨水（含量以NH3计为25%）与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的重量比为0.5-2：1；
(3)由9(Z)-9-去氧-红霉素A肟合成9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在-5℃-5℃的条件下，将对甲苯磺酰氯（TsCl)溶在丙酮中，滴加入9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的丙酮溶液中，用碳酸氢钠作为缚酸剂，反应得到9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，其中，9(Z)-9-去氧-红霉素A肟与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1：1.5-2.5：2-4，丙酮与9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为3-10：1，对甲苯磺酰氯（TsCl)与用于溶解TsCl的丙酮的质量体积比按g/ml计为1：5，碳酸氢钠为饱和水溶液；
（4）由9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A（以下简称为红霉素-9，12-亚胺醚）合成9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在-5℃-5℃下，将硼氢化钠分批加入红霉素-9，12-亚胺醚的醇类溶液中，反应完成后，用稀盐酸调节pH值至6-7，反应得到9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，硼氢化钠与红霉素-9，12-亚胺醚的摩尔比例为3-10：1，醇类溶剂与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为5-10：1；
反应产物溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，三氟乙酸与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为1-2：1，甲基叔丁基醚与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为5-10：1，碳酸钾与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为2-4：1，二氯甲烷与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为3-10：1；
（5）由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素：
在20℃-60℃下，将9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A溶入醇类溶剂中，滴加入丙醛，HPLC检测反应完全后，降温至-5℃-5℃，滴加入吡啶硼烷，反应得到加米霉素，其中，丙醛与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为1-2：1，吡啶硼烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比为1.5-4：1，醇类溶剂与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1；
粗品加米霉素溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，其中，三氟乙酸与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为1-2：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1，碳酸钾与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为2-4：1，二氯甲烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-10：1。
上述加米霉素的制备方法，反应过程如下：
步骤（1）
步骤（2）
步骤（3）
步骤（4）
步骤（5）
优选的，上述加米霉素的制备方法，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇的任一种或任两种醇溶液的混合溶液，且为分析纯。
优选的，上述加米霉素的制备方法，所述醇类溶剂为甲醇。
优选的，上述加米霉素的制备方法，所述步骤（1）中红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：5，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：6，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3：1，氨水（含量以NH3计为25%）与红霉素A的重量比为1：1。
优选的，上述加米霉素的制备方法，所述步骤（2）中氢氧化锂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的摩尔比为3：1，醇溶剂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为7：1，异丙醇与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为3：1；氨水（含量以NH3计为25%）与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的重量比为1：1。
优选的，上述加米霉素的制备方法，所述步骤（3）中9(Z)-9-去氧-红霉素A肟与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1：2：2.5，丙酮与9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为5：1。
优选的，上述加米霉素的制备方法，所述步骤（4）中硼氢化钠与红霉素-9，12-亚胺醚的摩尔比例为5：1，醇类溶剂与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为5：1，三氟乙酸与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为1.2：1，甲基叔丁基醚与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为8：1，碳酸钾与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为3：1，二氯甲烷与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为5：1。
优选的，上述加米霉素的制备方法，所述步骤（5）中丙醛与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例1.2：1，吡啶硼烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比为3：1，醇类溶剂与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1，三氟乙酸与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为1.2：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为8：1，碳酸钾与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为3：1，二氯甲烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1。
本发明的有益效果是：
上述加米霉素的制备方法，采用易得的红霉素作为原料，通过肟化反应和异构化反应得到9(Z)-9-去氧-红霉素A肟，并立即用于第三步贝克曼重排反应中，避免了9(Z)-9-去氧-红霉素A肟因存放不便导致的另一个异构体9(E)-9-去氧-红霉素A肟增多，同时降低了生产成本，采用吡啶硼烷进行还原反应更加经济实用，所述制备方法成本低廉、反应过程温和、易于放大生产，为加米霉素的合成提供了新的思路，适合规模化工业生产的需要。
附图说明
图1是9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的MS图；
图2是加米霉素的MS图；
图3是加米霉素的红外图谱，其中，3445cm-1为胺的N-H伸缩振动；2974cm-1和2935cm-1分别为甲基，亚甲基伸缩振动峰；1717cm-1为大环内酯环上的C1的羰基伸缩振动峰。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图及具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
（1）9(E)-9-去氧-红霉素A肟的制备：
在1000ml三口瓶中加入红霉素100g以及MeOH（甲醇）300ml，搅拌使溶，加入三乙胺76.6g，加热至50℃-60℃反应0.5h，加入盐酸羟胺43.8g，加热回流反应1h-3h，TLC检测反应完成度。反应完成后，加水200ml，沉淀滤出得粗产物9(E)-9-去氧-红霉素A肟106g。粗产物用300ml异丙醇以及100g氨水（含量以NH3计为25%）重结晶得产品80.6g，摩尔收率为83.3%，HPLC检测纯度为96.5%。熔点（mp）为156℃-160℃。
HPLC检测条件：Agilent ZORBAX SB-C18，5μm4.6*150mm，磷酸盐溶液（取磷酸氢二钾8.7g，加水1000ml，用20%磷酸调节pH值至8.2）：乙腈=40：60为流动相，流速1.0ml/min，柱温35℃，波长215nm。
（2）9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的合成：
在500ml三口瓶中加入9(E)-9-去氧-红霉素A肟50g、氢氧化锂4.8g，无水乙醇500ml，搅拌反应4h，反应体系用盐酸调节，pH至8-9，加水100ml析出粗产物9(E)-9-去氧-红霉素A肟，粗产物用150ml异丙醇以及20g氨水（含量以NH3计为25%）重结晶得产品43.5g，摩尔收率为87%，HPLC检测纯度为95%。熔点为158℃-162℃
（3）9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的制备：
在500ml三口瓶中加入9(Z)-9-去氧-红霉素A肟40g以及丙酮200ml，搅拌使溶，降温至-5℃-5℃，滴加对甲苯磺酰氯（TsCl）20.4g的丙酮（100ml）溶液，搅拌反应0.5h。滴加碳酸氢钠的饱和水溶液(含碳酸氢钠11.2g)，搅拌反应1.5h，TLC检测反应完成度。过滤，滤饼用二氯甲烷200ml溶解后过滤除掉无机盐，无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩得到9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A。产品重37.2g，摩尔收率95.4%，HPLC检测纯度为93%，熔点为105℃-110℃。
（4）9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的制备：
在500ml三口瓶中，加入9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A35g，甲醇175ml，搅拌使溶，降温至-5℃-5℃，分批加入硼氢化钠9g，搅拌反应2h。滴加入稀盐酸，调节pH至6-7，搅拌反应0.5h。过滤浓缩得到粗品9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A。粗品加入甲基叔丁基醚280ml，滴加入三氟乙酸6.6g成盐，搅拌1h后过滤，滤饼用二氯甲烷175ml以及碳酸钾19.8g水溶液游离，分出水相，有机相经25ml水洗、饱和食盐水25ml洗、无水硫酸钠干燥，浓缩得到纯品9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A32.9g，摩尔收率为93.5%，HPLC检测纯度为95.4%，熔点为176℃-180℃，MS图见图1，其中，质谱(MS)条件为：电喷雾离子源，喷雾电压为3600V，采用正离子选择反应离子检测方式。
（5）加米霉素的合成：
在500ml三口瓶中，在25℃加入9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A30g，滴加入丙醛2.8g，搅拌反应2h，HPLC检测反应完成度。反应完成后，氮气置换，降温至-5℃-5℃，搅拌反应3-6h。加水过滤，滤液用二氯甲烷萃取三遍，蒸发浓缩得到加米霉素粗品25g。粗品加入甲基叔丁基醚150ml，滴加入三氟乙酸5.6g成盐，搅拌1h后过滤，滤饼用二氯甲烷150ml以及碳酸钾16.8g水溶液游离，分出水相，有机相经25ml水洗、饱和食盐水25ml洗、无水硫酸钠干燥，浓缩得到纯品27.5g。摩尔收率为86.8%，HPLC检测纯度为95.4%，熔点119℃-125℃。其中，MS图见图2，质谱(MS)条件为：电喷雾离子源，喷雾电压为3600V，采用正离子选择反应离子检测方式。红外图谱见图3，红外(IR)条件为：采用KBr压片法，在400-4000cm-1中红外区测定配体和配合物红外光谱。元素分析：C40H76N2O12理论值%C：61.20，%H：10.27，N%：3.63；实测值：%C：61.82，%H：9.904，N%：3.41。
实施例2
一种加米霉素的制备方法，包括以下步骤：
（1）由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A(以下简称为9(E)-9-去氧-红霉素A肟）：
在50-70℃的条件下，三乙胺作为缚酸剂，100g红霉素A与盐酸羟胺在甲醇（分析纯）中进行肟化反应得到9(E)-9-去氧-红霉素A，其中，红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：3，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：3；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1，氨水（含量以NH3计为25%）与红霉素A的重量比为2：1；
（2）由9(E)-9-去氧-红霉素A肟合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A（以下简称为9(Z)-9-去氧-红霉素A肟）：
在60℃的条件下，氢氧化锂作为碱，9(E)-9-去氧-红霉素A肟在甲醇（分析纯）中重排成9(Z)-9-去氧-红霉素A肟，其中，氢氧化锂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的摩尔比为5：1，醇溶剂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为5：1；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为3：1，氨水（含量以NH3计为25%）与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的重量比为2：1；
(3)由9(Z)-9-去氧-红霉素A肟合成9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在-5℃℃的条件下，将对甲苯磺酰氯（TsCl)溶在丙酮中，滴加入9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的丙酮溶液中，用碳酸氢钠作为缚酸剂，反应得到9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，其中，9(Z)-9-去氧-红霉素A肟与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1：1.5：4，丙酮与9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为3：1，对甲苯磺酰氯（TsCl)与用于溶解TsCl的丙酮的质量体积比按g/ml计为1：5，碳酸氢钠为饱和水溶液；
（4）由9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A（以下简称为红霉素-9，12-亚胺醚）合成9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在-5℃下，将硼氢化钠分批加入红霉素-9，12-亚胺醚的醇类溶液中，反应完成后，用稀盐酸调节pH值至7，反应得到9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，硼氢化钠与红霉素-9，12-亚胺醚的摩尔比例为3：1，甲醇（分析纯）与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为5：1；
反应产物溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，三氟乙酸与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为1：1，甲基叔丁基醚与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为10：1，碳酸钾与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为2：1，二氯甲烷与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为3：1；
（5）由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素：
在60℃下，将9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A溶入甲醇（分析纯）中，滴加入丙醛，HPLC检测反应完全后，降温至5℃，滴加入吡啶硼烷，反应得到加米霉素，其中，丙醛与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为2：1，吡啶硼烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比为4：1，甲醇（分析纯）与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1；
粗品加米霉素溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，摩尔收率为83.1%，HPLC检测纯度为94.2%，其中，三氟乙酸与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为1：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为10：1，碳酸钾与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为4：1，二氯甲烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为3：1。
实施例3
一种加米霉素的制备方法，包括以下步骤：
（1）由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A(以下简称为9(E)-9-去氧-红霉素A肟）：
在50-70℃的条件下，三乙胺作为缚酸剂，100g红霉素A与盐酸羟胺在异丙醇中进行肟化反应得到9(E)-9-去氧-红霉素A，其中，红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：6，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：7；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3：1，氨水（含量以NH3计为25%）与红霉素A的重量比为0.5：1；
（2）由9(E)-9-去氧-红霉素A肟合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A（以下简称为9(Z)-9-去氧-红霉素A肟）：
在20℃的条件下，氢氧化锂作为碱，9(E)-9-去氧-红霉素A肟在异丙醇中重排成9(Z)-9-去氧-红霉素A肟，其中，氢氧化锂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的摩尔比为2：1，醇溶剂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为10：1；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为5：1，氨水（含量以NH3计为25%）与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的重量比为0.5：1；
(3)由9(Z)-9-去氧-红霉素A肟合成9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在5℃的条件下，将对甲苯磺酰氯（TsCl)溶在丙酮中，滴加入9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的丙酮溶液中，用碳酸氢钠作为缚酸剂，反应得到9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，其中，9(Z)-9-去氧-红霉素A肟与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1：2.5：2，丙酮与9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为10：1，对甲苯磺酰氯（TsCl)与用于溶解TsCl的丙酮的质量体积比按g/ml计为1：5，碳酸氢钠为饱和水溶液；
（4）由9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A（以下简称为红霉素-9，12-亚胺醚）合成9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在5℃下，将硼氢化钠分批加入红霉素-9，12-亚胺醚的醇类溶液中，反应完成后，用稀盐酸调节pH值至6，反应得到9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，硼氢化钠与红霉素-9，12-亚胺醚的摩尔比例为10：1，异丙醇与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为10：1；
反应产物溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，三氟乙酸与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为2：1，甲基叔丁基醚与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为5：1，碳酸钾与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为4：1，二氯甲烷与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为10：1；
（5）由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素：
在20℃下，将9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A溶入异丙醇中，滴加入丙醛，HPLC检测反应完全后，降温至-5℃，滴加入吡啶硼烷，反应得到加米霉素，其中，丙醛与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为1：1，吡啶硼烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比为1.5：1，异丙醇与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为10：1；
粗品加米霉素溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，摩尔收率为83.7%，HPLC检测纯度为94.9%，其中，三氟乙酸与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为2：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1，碳酸钾与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为2：1，二氯甲烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为10：1。
实施例4
一种加米霉素的制备方法，包括以下步骤：
（1）由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A(以下简称为9(E)-9-去氧-红霉素A肟）：
在50-70℃的条件下，三乙胺作为缚酸剂，100g红霉素A与盐酸羟胺在甲醇（分析纯）中进行肟化反应得到9(E)-9-去氧-红霉素A，其中，红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：5，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：6；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3：1，氨水（含量以NH3计为25%）与红霉素A的重量比为1：1；
（2）由9(E)-9-去氧-红霉素A肟合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A（以下简称为9(Z)-9-去氧-红霉素A肟）：
在50℃的条件下，氢氧化锂作为碱，9(E)-9-去氧-红霉素A肟在甲醇（分析纯）中重排成9(Z)-9-去氧-红霉素A肟，其中，氢氧化锂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的摩尔比为3：1，醇溶剂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为7：1；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为3：1，氨水（含量以NH3计为25%）与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的重量比为1：1；
(3)由9(Z)-9-去氧-红霉素A肟合成9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在-2℃的条件下，将对甲苯磺酰氯（TsCl)溶在丙酮中，滴加入9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的丙酮溶液中，用碳酸氢钠作为缚酸剂，反应得到9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，其中，9(Z)-9-去氧-红霉素A肟与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1：2：2.5，丙酮与9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为5：1，对甲苯磺酰氯（TsCl)与用于溶解TsCl的丙酮的质量体积比按g/ml计为1：5，碳酸氢钠为饱和水溶液；
（4）由9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A（以下简称为红霉素-9，12-亚胺醚）合成9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在-2℃下，将硼氢化钠分批加入红霉素-9，12-亚胺醚的醇类溶液中，反应完成后，用稀盐酸调节pH值至7，反应得到9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，硼氢化钠与红霉素-9，12-亚胺醚的摩尔比例为5：1，甲醇（分析纯）与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为5：1；
反应产物溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，三氟乙酸与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为1.2：1，甲基叔丁基醚与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为8：1，碳酸钾与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为3：1，二氯甲烷与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为5：1；
（5）由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素：
在45℃下，将9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A溶入甲醇（分析纯）中，滴加入丙醛，HPLC检测反应完全后，降温至3℃，滴加入吡啶硼烷，反应得到加米霉素，其中，丙醛与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为1.2：1，吡啶硼烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比为3：1，甲醇（分析纯）与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1；
粗品加米霉素溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，摩尔收率为87.6%，HPLC检测纯度为95.7%，其中，三氟乙酸与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为1.2：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为8：1，碳酸钾与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为3：1，二氯甲烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1。
实施例5
一种加米霉素的制备方法，包括以下步骤：
（1）由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A(以下简称为9(E)-9-去氧-红霉素A肟）：
在60℃的条件下，三乙胺作为缚酸剂，100g红霉素A与盐酸羟胺在乙二醇中进行肟化反应得到9(E)-9-去氧-红霉素A，其中，红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：4，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：5；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为4：1，氨水（含量以NH3计为25%）与红霉素A的重量比为1.5：1；
（2）由9(E)-9-去氧-红霉素A肟合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A（以下简称为9(Z)-9-去氧-红霉素A肟）：
在35℃的条件下，氢氧化锂作为碱，9(E)-9-去氧-红霉素A肟在乙二醇中重排成9(Z)-9-去氧-红霉素A肟，其中，氢氧化锂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的摩尔比为3：1，醇溶剂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为7：1；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为4：1，氨水（含量以NH3计为25%）与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的重量比为1：1；
(3)由9(Z)-9-去氧-红霉素A肟合成9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在-5℃-5℃的条件下，将对甲苯磺酰氯（TsCl)溶在丙酮中，滴加入9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的丙酮溶液中，用碳酸氢钠作为缚酸剂，反应得到9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，其中，9(Z)-9-去氧-红霉素A肟与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1：2：3，丙酮与9(Z)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为6：1，对甲苯磺酰氯（TsCl)与用于溶解TsCl的丙酮的质量体积比按g/ml计为1：5，碳酸氢钠为饱和水溶液；
（4）由9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A（以下简称为红霉素-9，12-亚胺醚）合成9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在1℃下，将硼氢化钠分批加入红霉素-9，12-亚胺醚的醇类溶液中，反应完成后，用稀盐酸调节pH值至6，反应得到9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，硼氢化钠与红霉素-9，12-亚胺醚的摩尔比例为5：1，乙二醇与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为8：1；
反应产物溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，三氟乙酸与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为1.5：1，甲基叔丁基醚与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为6：1，碳酸钾与红霉素-9，12-亚胺醚摩尔比为3：1，二氯甲烷与红霉素-9，12-亚胺醚的体积质量比按ml/g计为8：1；
（5）由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素：
在50℃下，将9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A溶入乙二醇中，滴加入丙醛，HPLC检测反应完全后，降温至-4℃，滴加入吡啶硼烷，反应得到加米霉素，其中，丙醛与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为1.8：1，吡啶硼烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比为3：1，乙二醇与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为6：1；
粗品加米霉素溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，摩尔收率为86.4%，HPLC检测纯度为94.9%，其中，三氟乙酸与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为1.5：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为6：1，碳酸钾与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为3：1，二氯甲烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为4：1。
上述参照具体实施方式对该一种加米霉素的制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种加米霉素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A：
在50-70℃的条件下，三乙胺作为缚酸剂，红霉素A与盐酸羟胺在醇类溶剂中进行肟化反应得到9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A，其中，红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：3-6，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：3-7；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-5：1，25％氨水与红霉素A的重量比为0.5-2：1；
(2)由9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A：
在20℃-60℃的条件下，氢氧化锂作为碱，9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A在醇类溶剂中重排成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A，其中，氢氧化锂与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的摩尔比为2-5：1，醇溶剂与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1；
反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-5：1，25％氨水与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的重量比为0.5-2：1；
(3)由9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在-5℃-5℃的条件下，将对甲苯磺酰氯溶在丙酮中，滴加入9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的丙酮溶液中，用碳酸氢钠作为缚酸剂，反应得到9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1：1.5-2.5：2-4，丙酮与9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-10：1，对甲苯磺酰氯与用于溶解对甲苯磺酰氯的丙酮的质量体积比按g/ml计为1：5，碳酸氢钠为饱和水溶液；
(4)由9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A合成9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A：
在-5℃-5℃下，将硼氢化钠分批加入9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的醇类溶液中，反应完成后，用稀盐酸调节pH值至6-7，反应得到9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，硼氢化钠与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为3-10：1，醇类溶剂与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1；
反应产物溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，三氟乙酸与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为1-2：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1，碳酸钾与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为2-4：1，二氯甲烷与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-10：1；
(5)由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素：
在20℃-60℃下，将9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A溶入醇类溶剂中，滴加入丙醛，HPLC检测反应完全后，降温至-5℃-5℃，滴加入吡啶硼烷，反应得到加米霉素，其中，丙醛与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为1-2：1，吡啶硼烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比为1.5-4：1，醇类溶剂与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1；
粗品加米霉素溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，其中，三氟乙酸与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为1-2：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1，碳酸钾与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为2-4：1，二氯甲烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-10：1。
2.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇的任一种或任两种醇溶液的混合溶液，且为分析纯。
3.根据权利要求2所述的加米霉素的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：5，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：6，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3：1，25％氨水与红霉素A的重量比为1：1。
5.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中氢氧化锂与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的摩尔比为3：1，醇溶剂与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为7：1，异丙醇与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3：1；25％氨水与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的重量比为1：1。
6.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1：2：2.5，丙酮与9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1。
7.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中硼氢化钠与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为5：1，醇类溶剂与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1，三氟乙酸与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为1.2：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为8：1，碳酸钾与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为3：1，二氯甲烷与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1。
8.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中丙醛与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例1.2：1，吡啶硼烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比为3：1，醇类溶剂与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1，三氟乙酸与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为1.2：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为8：1，碳酸钾与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为3：1，二氯甲烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5：1。
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