CN1035049A - 口服药剂单体及其应用和制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及构成小颗粒(直径＜2.5mm)的口服 药剂单体，其中这些颗粒分布于pH＜5的凝胶，它们 以有形体存在，并可在胃肠道内分裂。另外，还介绍 了该制剂的制备方法和用途。

Description

本发明涉及一种口服药物分散药剂单体的剂型·本发明主要为人类应用，但也可用于动物服药。

就口服药物的分散药剂单体而言，片剂和胶囊是最主要剂型。剂型的选择取决于剂量精度、活性物质的种类、在体内发生作用的部位、该活性物质的形态等。就口服给药而言，一些因素如：味道、气味、吞咽性能及在嘴、胃、十二指肠和小肠或大肠内的吸收能力都极其重要的。众所周知，药剂若在肠内释放，最好采用耐胃液剂型和其它明确拖延释放的剂型。有关本课题评论，参见Sustai-ned    Release    Medications    ed.Johnson    J.C.，Noyes    Data    Corp.，USA，1980。如果药物和所期作用允许的话，可制成下述剂型，如：凝胶、溶液、乳剂等。由于上述剂型常随病人的意愿施用，因此其剂量精度显然低于片剂和胶囊的剂量精度。早就介绍过胶状剂型尤其适于儿童（DE-A-2，105，110）。据我们所知，这种剂型没有获得更广泛的应用。最近业已公开了模制体药物（DE-A-3，545，090），但是，并未考虑如何解决稳定性问题，其中对于抗胃液制剂在含水介质中的稳定性问题是明显的。在GB-A-2084871中介绍了一种由聚合物一水混合物构成的有形体，其中这些颗粒具有凝胶色谱品位，并含有合并的药用活性物质。而该文中并没有介绍抗胃液制剂。在US-A-3867519中介绍了为眼用药物研制的略为干燥的有形体。

近来，随着对胃肠道生理学的更多了解，对口服药物剂型提出了新的，更多的要求。通过一系列调查研究，根据现有的资料认为：抗胃液压缩颗粒在它到达小肠前的通过时间从1至18小时不等。而最初认为是1至4小时。就应在肠内吸收或以其它任一方式完成其作用的药物而言，这就意味着可发生很大差异。业已表明，以压缩颗粒剂服用药物，其吸收情况与胃倒空程度密切相关。对于大于1-2mm的颗粒，其在肠内的吸收速度还取决于：患者的年龄和健康状况，膳食的量和组成，摄取片剂和完成膳食之间的时间，胃中液体和PH值。另一方面，据认为;通过小肠的时间几乎是恒定的，并且与通过单体的大小无关。因此，应在肠内吸收的固体剂型，其粒度应小于2mm，这就导致了含大量小颗粒（小丸）的胶囊制剂的出现，每一颗用膜包衣。

据认为，以延长口服摄取时间为目的制成压缩颗粒或其它固体粒形药物会给患者带来许多不便，“小药囊”形的片剂、胶囊和较小颗粒剂的情况就是如此。

本发明提供一种用于药剂单体的新颖的口服剂型。本发明还包括该剂型的制造方法和口服药物的方法。本发明剂型对已知颗粒剂型的上述缺点作了改进，提高了质量，所述新剂型延缓了在胃肠道内的释放。本发明剂型具有的特征在于形成较小颗粒（直径＜2.5mm）并延长释放活性物质的药物药剂单体，该单体分配在以有形体存在的凝胶中。该术语“有形体”意指它具有限定的形状（立方体、球形、卵形等）并在自然贮存时仍可保持原形。当该有形体通过胃肠道时，因受到不同的生理条件的影响。可以分解和/或溶解。

该分解/溶解可以是机械的和/或由于PH、温度、酶等因素的改变而造成的，其目的在于使分散颗粒暴露，以便于在胃肠道内传送和吸收。一般来说，象凝胶那样的有形体或多或少有点弹性。该有形体可以是糊精胶，以致易于通过咀嚼转化为流体，但这也不是绝对的。为制备便于吞咽的有形体，必需可在嘴里形成或分解。在贮存期间，凝胶应该是稳定的，这样可避免脱水收缩作用。现有的许多凝胶常常易疏松或吸收水分，这意味着在贮存期间，如果不采取必要的措施，凝胶的生理性质和几何形状可以改变。因此，在很多情况下，它们必需是无空气和无水分的密封有形体。这些颗粒通常尺寸均匀，一般大于0.1mm，在有形体中是坚硬（固体）和不可溶的。这些颗粒可以如此坚硬和不可溶，或具有使其得到这些性质的包膜。如果缺少包腹，即为非凝胶型剂型。下述性质适用于现有凝胶，它们应显示熔解温度，即凝胶转化为胶体溶液的温度在37℃以上，如50℃以上或60℃以上。在约35℃-40℃的熔点意指该凝胶在口服摄取时熔解，这有助于咀嚼。尽管熔点如此之低，但意味着必需确保贮存温度不超过37℃。有许多不同物质可构成现有类型的凝胶，所述物质一般是以自然存在的聚合物（蛋白质和糖类）为基础的亲水聚合物，它们在水中形成胶体溶液，通过改变温度、PH和/或添加盐、糖或其它规定的已知聚合物和凝胶制剂的必要试剂。可以将胶体溶液转化为凝胶。适宜的聚合物主要是不交联的，许多现有聚合物含有硫酸盐、羧酸或氨基结构或其它基团，这些组分的改变取决于PH值。这就使得在很多情况下凝胶制剂的形成必须取决于PH和添加盐，这对类明胶和某些多糖蛋白质，如琼脂、角叉菜胶和果胶而言尤其重要。下述方法可得到本发明的剂型，有形体（凝胶）的PH应调节至胃肠道能接受的值，意即低于5，以低于4.5为佳，可采用柠檬酸磷酸盐缓冲剂进行调节，也可选择其它对生理上更好的二或多羧酸，例如酒石酸、已二酸等代替柠檬酸。凝胶PH的低限值由聚合物和其它组分的抗水解稳定性来确定。由于PH值太低会导致构成凝胶的聚合物降解，有形体（凝胶）的PH值一般大于2.5，不恰当的PH值使某些聚合物沉积于凝胶中。众所周知，如果构成凝胶的聚合物是多糖，则可加入单糖或二糖、糖醇（例如木糖醇和甘油）、Ca⁺²等以改进凝胶质量。尤其值得一提的是K⁺能提高凝胶（例如果胶的凝胶）强度，一般用K⁺的共轭离子作为调节PH的酸组分，但也可采用非K⁺共轭离子或不同的共轭离子混合物调节PH。

许多现有的生物聚合物，可使用其化学改进型，并且这些聚合物包括在本发明范围内。当按照本发明调节PH时，得到一些实用好处，例如改进稳定性、味道以及当消化制剂时的唾液自然分泌。可加入调味剂和防腐剂。

就现有聚合物的凝胶制剂而言，水是必需的。对于给定的凝胶构成系统（聚合物、PH、其它添加剂），水份决定了该凝胶的物理性质，水份太少易得坚韧的凝胶，不利于咀嚼，水份太多得到的是疏松凝胶，无法形成如上述的有形体。必要的含水率随聚合物而改变，一般低于80%，如低于40%。就水解而言，敏感的药物制剂含水率必需尽可能的低，例如低于30%和/或将PH调节至稳定的最佳值，同时考虑所用聚合物形成凝胶并保持稳定所要求的PH值。由于有可能产生基本上无水的凝胶，因此含水率的低限为0%，但是，通常大于5%。根据我们对本发明方案的理解，含水率最好为15-30%。（尤其对果胶而言）。蔗糖含量应尽可能保持低值，最好低于50%，以上含量百分率指的是重量百分比（W/W），并用于计算最终剂量单位。

许多现有聚合物作为稠性成形剂用于食品工业，例如用于果酱、果子酱、冰淇淋、乳油、各种糖果和巧克力。可从各个制造商和本领域的百科全书（例如Food    Hydro    Colloids，CLC    Press    Inc.Boca    Raton，Florida）得到有关各种聚合物的报导。在英国，现采用的多糖通常称为“树胶”（参见Encylopedia    of    Polymer    Science    and    Engi-neering，Vol.7，John    Wiley    and    Sons，589-613）。

据我们目前所知，果胶是最佳聚合物。

本发明适用于大量口服药物，一般都希望含活性物质的颗粒应尽可能均匀地分配于凝胶中。根据活性物质及其应在体内吸收的部位，选择有形体凝胶的成型种类。

先制备聚合物胶体溶液，然后将分散粒子状水不溶性药物分散于该溶液中。按预期在胃肠道释放活性物质来设计颗粒（微晶形、粒型、小丸等），因此可用耐胃液、十二指肠液和/或小肠液（例如水解稳定）的膜包裹这些颗粒。特别有意义的是这些膜是稳定的，但是能特异性地在胃肠道的任意位置降解。在各种药典中详细提供了有关抗胃液和肠液制剂的要求，参见USPXXI（1985），Chapter724（药物释放）。对此，最近已研讨了水解稳定膜是否在大肠内发生减少性降解的问题。在一些实施例中，已提及重氮聚合物。

并入凝胶中的药物制剂组成通常少于40、30或20%（W/W）。在通常情况下，并入的药物制剂不超过有形体的最终重量的35%（W/W）。一般来说，当供人类应用时，本发明的有形体总重量小于10g，但是根据并入的药物制剂和用药患者的年龄，则可小于7g或小于5g，故低限值为0.3g是有根据的。对其它动物而言，可取其他限量。就大动物而言（如马和母牛），适合的有形体重达200g，而对仓鼠和小狗（papillon），则可采用更小有形体。

在构成凝胶的聚合物需要加单糖或二糖（Ⅰ，Ⅱ）或糖醇（Ⅲ）时，该药物制剂组成一般不超过有形体重量30%（W/W）并要扣除相应量的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ。

根据下述方法制备本发明的药剂单体：

1.将对凝胶制剂所必需的构成凝胶的聚合物，适宜的缓冲剂系统和其它添加剂，用水混合成均相溶液或胶体系统。如有必要，随后将混合物浓缩。该步骤的每一操作均按各聚合物所要求的已知方法进行。确定干物质的量（例如用折射计）以控制该过程，干物质的量过低或过高都可给凝胶带来不利的性质。

2.将含有活性物质的包衣药物制剂（微晶形，小丸等）均匀与在步骤1中得到的混合物混合。

3.然后将该混合物置于尺寸相同的模子里并使之固化，将得到的有形体封装，并且要达到气密、水密和光密。

步骤1和2一般在高温（约37℃以上）下进行，步骤3在室温或低于室温下进行。

在某些情况下，在进行步骤3之前，使步骤2的物质冷却至室温是有实效的。对许多构成凝胶的聚合物而言，可加入延迟凝胶固化的试剂，例如，磷酸钙可用于某些果胶。另一个例子是一些化合物通过化学反应对构成凝胶的聚合物溶液作用，以致其状态从非凝胶形缓慢变至凝胶形。一些已知的固有临界点均出现在该过程中。不浓缩步骤1的溶液，以便形成沉淀，必须小心缓冲以达最佳PH值。某些聚合物对水解敏感，过量的酸或碱容易使相应的凝胶流变性降低，如果聚合物的量选择得太高或太低，也可发生类似的问题。就市售的聚合物而言，一些制造商通常能报告最终存在的某些实际缺陷。

本发明还包括服用药物的方法，意即按照本发明的药剂单体给药。本发明的这一目的主要供给属于如人类的哺乳动物用药。

在步骤2中，有可能混入凝胶的活性物质为：水杨基偶氮-磺胺吡啶，乙酰水杨酸，5-ASA，碘阿芬酸三氯苯乙酸，甲氧萘丙酸，普鲁卡因酰胺，四环素，红霉素，对氨水杨酸，Kinidin，莨菪碱，钾，青霉素的衍生物，吗啡（哌替啶），保泰松，萘心安，消炎痛，利尿磺胺。

由权利要求保护范围限定本发明，这构成一部分说明书，并用几个实施例加以阐明。

配方

1.果胶

（ⅰ）缓冲的LM果胶

（ⅱ）HM果胶

2.琼脂

3.角叉菜胶

（ⅰ）Genugel    LC-4

（ⅱ）Genugel型LC-5

4.明胶

业已得到由A/S    benhavns    pektinfabrik，Denmak申报的角叉菜胶和果胶，LM和HM分别表示低酯和高酯果胶。

由Extraco    Geltec，Klippan，Sweden得到明胶。

由Difco，USA得到琼脂（诺布尔琼脂）。

由Hans    G.Werner，Dragee    Fabrik，Tornesch    W-Germany得到的小丸（安慰剂）。

在Pharmacia AB，Sweden制作，用Eudragit （10%;由Roehm pharma，W-Germany得到）包衣的小丸（Dipentum ，5，5-重氮-双-水杨酸，直径约为1.5mm），并用于实施例1。

用HPMCP膜（HPMCP＝hydroxipropylmethylcellulosaftalat    Shin-Etsu    Chemical    Co.Japan）包衣的安慰剂小丸（直径约为1.5mm），并用于所有实施例中。

葡萄糖糖浆为84%（W/V）。

糖为蔗糖。

可用柠檬酸钠交换柠檬酸钾，然后必须加入钾盐，得到必要强度的凝胶。

1.（ⅰ）缓冲果胶-LM

A，水    300g

缓冲的Genu果胶

LM-102AS-CAB型    25g

糖    75g

糖    195g

葡萄糖糖浆    300g

B，小丸    250g

根据制造商建议，制备含A各组份的胶体溶液，一些技术条件已概括誉写在第7页步骤1中。然后该溶液温度保持在90℃以上，同时加入小丸，此后将该组合物装入模子中，使之冷却（＜90℃）。

1.（ⅱ）HM果胶

A，水    300g

柠檬酸钠    4g

柠檬酸50%    7.5g

D型Genu果胶    15g

（慢固界限150°

USA-SAG糖食）

糖    50g

糖    210g

葡萄糖糖浆（84%）    300g

柠檬酸50%    4.5ml

（调味剂和着色剂）    （2.0g）

D，小丸    250g

根据1，（ⅰ）制造。

2.琼脂

琼脂    1.0g

糖    18.0g

柠檬酸溶液50%    0.7ml

柠檬酸钾    0.25g

水    80.0g

该生产方法虽经少量修改，但主要根据制造商建议，详述如下：

1.搅拌下将琼脂分布在冷水中，

2.搅拌下加入糖和柠檬酸钾，

3.加热至沸腾温度，

4.加入柠檬酸，

5.加药物制剂（小丸）。

加入小丸（凝胶的25%），该溶液必需冷却至约35℃，但绝不能冷至更低温度，因为温度太低结块过多而不能模制。故该溶液温度必须保持在35℃，以便将小丸均匀地分布在该溶液中。在较高温度下，由于该溶液不够粘稠，这些小丸就会沉底。

6.将该组合物装入模子，并使之固化。

3.（ⅰ）角叉菜胶-Genugel型LC-4

Genugel型LC4    1.0g

糖    16.0g

柠檬酸溶液50%    0.40ml

柠檬酸钾    0.3g

水    70.0g

根据制造商建议生产含这些化合物及小丸的胶体溶液，该方法与第7页步骤1中所述的通用方法相同，然后加入小丸（以凝胶计算为25%W/W），并均匀分布。模制温度为50℃。

3，（ⅱ）Genugel型LC-5

Genugel角叉菜胶型LC-5    1.3g

糖    18.0g

柠檬酸溶液50%    0.7g

柠檬酸钾    0.25g

水    72.0g

小丸

生产方法见实施例3（ⅰ）

4.明胶

水    138g

糖    20g

柠檬酸50%    1.0g

明胶P6-832-6    8g

该方法主要由我们提出，详述如下：

1.将明胶置于冷水中膨胀1小时（把8g明胶置于26g冷水中），

2.将20g糖加到剩余的水中，加热至沸腾温度，但首先检查糖ⅰ的溶解，加入柠檬酸，

3.将少许热水混合物加到膨胀的明胶中，搅拌，使明胶有微量溶液，

4.将步骤3的混合物加到剩余的热水混合物中，

5.继续搅拌至所有明胶被溶解，

6.将该溶液分配成相等的两份，分别以Ⅰ和Ⅱ表示，

Ⅰ，首先将该溶液暂时保持不搅拌（45-60min），以便有足够粘稠度，使小丸得到均匀分配，不致沉底，此后加入小丸（25%溶液Ⅰ）。

Ⅱ，将225μl10%NaOH加到25g溶液中，然后保持不搅拌（45-60min），以便有足够粘稠度，使小丸能得到均匀分配，不致沉底，此后加入小丸（以溶液Ⅱ计算为252）。

PH_Ⅰ＝3.59 PH_Ⅱ＝4.63

7.将该溶液装入模子，使之固化。

虽然就少量明胶（5g）凝胶而言，具有低PH值在坚实度上比高PH值的凝胶更柔软，但两份明胶凝胶之间的硬化程度和硬化时间似乎没有区别，两者均需1-2小时左右。

实施例4

给六个人分别口服按实施例1-3得到的组合物，他们感到从坚实度观点而言，果胶凝胶是最佳的。吞咽这些组合物无需补充液体。

在权利要求保护范围内限定本发明，这构成一部分说明书。

Claims (8)

1、小颗粒(直径＜2.5mm)形口服药剂单体，其特征在于将这些颗粒分布于pH＜5的凝胶中，该单体以有形体存在，并可在胃肠道内分解。

2、根据权利要求1的药剂单体，其特征在于构成凝胶的物质具有可生成含水凝胶的亲水聚合物。

3、根据权利要求1-2的任一权利要求所述药剂单体，其特征在于所述聚合物是一种多糖，如：琼脂、角叉菜胶、果胶等。

4、根据权利要求1-2的任一权利要求所述药剂单体，其特征在于所述聚合物是一种如明胶的蛋白质。

5、根据权利要求1-4的任一权利要求所述药剂单体，其特征在于由许多限定在胃、十二指肠、小肠或大肠内释放药物的小颗粒构成该药物。

6、含药物的口服剂型药剂单体的制备方法，其特征在于以包衣小颗粒形（直径＜2.5mm）的药物分散在能构成PH＜5的“自承载”凝胶的溶液中，此后将该溶液装入与药剂单体尺寸相同的模子中，并使之形成作为剂量单位的凝胶。

7、根据权利要求6的方法，其特征在于这些颗粒限定在胃、十二指肠、小肠或大肠内释放药物。

8、根据权利要求1至6的任一权利要求所述该药物制剂用于口服给药。