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CN103458896A - 用于治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

TH-302或其他缺氧激活前药与下调或抑制同源定向修复（HDR）的药理学药剂联合给药用于治疗癌症。

Description

用于治疗癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.119(e)要求于2011年4月1日提交的美国临时申请号61/470,921的优先权，其全部内容以引用方式结合于本文。
技术领域
本发明涉及利用缺氧激活前药与同源定向修复抑制剂组合治疗癌症。
背景技术
TH-302是一种临床上开发用于治疗癌症的缺氧激活前药。参见PCT公开第2007/002931号；第2008/083101号；第2010/048330号；第2012/006032号；和第2012/009288号；以及2011年4月15日提交的美国专利公开第61/475,844号，每一篇专利均以引用方式结合于本文作为参考。TH-302在缺氧条件下释放DNA交联溴代异磷酰胺（Br-IPM，溴代异氨基磷酸酯）。TH-302是一种缺氧激活前药（HAP），其作用机制包括DNA烷基化，导致DNA交联。尽管临床实验已经对TH-302的抗癌效力作出了有前景的报道，但是在单药疗法和与其他抗癌剂组合治疗中，仍然需要使利用TH-302和其他缺氧激活前药治疗癌症的效力增加。本发明满足了这种需要。
发明内容
在一方面，本发明提供了利用TH-302和具有相同或相似作用机制的其他缺氧激活前药来治疗癌症的方法，这样的方法包括将治疗有效量的TH-302或其他缺氧激活前药结合一种治疗有效量的药物，包括FDA或其他管理机构批准的下调（或抑制）DNA的同源定向修复（HDR）的药物（其在本文中可被称为“HDR抑制剂”）来给予。
在不同的实施方式中，该缺氧激活前药为式I的化合物或其可药用盐：
其中Y2为O、S、NR6、NCOR6或NSO2R6，其中R6为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基、或杂芳基；R3和R4独立地选自2-卤代烷基、2-烷基磺酰氧基烷基、2-杂烷基磺酰氧基烷基、2-芳基磺酰氧基烷基、和2-杂烷基磺酰氧基烷基；R1具有式L-Z3；L为C(Z1)2；每个Z1独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、芳酰基、或杂芳酰基；或L为：
Figure BDA0000388880780000021
Z3为具有选自下式的式的生物还原基团：
Figure BDA0000388880780000022
其中每个X1独立地为N或CR8；X2为NR7、S、或O；每个R7独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且R8独立地为氢、卤素、氰基、CHF2、CF3、CO2H、氨基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、芳酰基或杂芳酰基。在不同的实施方式中，本发明的方法中使用的化合物为选自由TH-281、TH-302和TH-308（结构如下文所示）组成的组中的式I化合物。
在一种实施方式中，缺氧激活前药为TH-302。在不同的实施方式中，以PCT公开第2007/002931号；第2008/083101号；第2010/048330号；第2012/006032号；和第2012/009288号；以及2011年4月15日提交的美国专利公开第61/475,844号中描述的剂量和频率给予TH-302，每一篇专利均以引用方式结合于本文作为参考。在一些实施方式中，通常在4周的周期内以240mg/m2或340mg/m2的剂量每周一次给予TH-302，其中在第1天、第8天和第15天给予TH-302。
在其他的实施方式中，缺氧激活前药为PR104、AQ4N、替拉扎明、或CEN-209。
在不同的实施方式中，本发明方法中使用的HDR抑制剂选自蛋白酶体抑制剂（包括但不限于硼替佐米）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（包括但不限于伏立诺他，也被称为SaHa）、和酪氨酸激酶抑制剂（包括但不限于伊马替尼、吉非替尼和厄洛替尼）。
在不同的实施方式中，待治疗的患者已被证实患有具有低水平HDR活性的癌症。如根据本发明所证明的，细胞中的HDR活性越低，越容易用TH-302或具有相似作用机制的其他缺氧激活前药来治疗该癌症，而细胞中的HDR活性越高，则越不容易用TH-302或其他缺氧激活前药来治疗该癌症。然而，相对而言，相对于包括缺氧激活前药（不包括HDR抑制剂）的治疗，具有高HDR活性的患者将受益于根据本发明方法的治疗。因此，适合于根据本发明方法治疗的患者包括患有任何可检测水平的HDR活性的患者。根据本发明的方法用于评价HDR活性的任何已知方法是适用的。
在不同的实施方式中，本发明提供了治疗癌症的方法，这样的方法包括与治疗有效量的式I化合物联合给予治疗有效量的HDR抑制剂，包括但不限于选自由硼替佐米、伏立诺他、伊马替尼、吉非替尼或厄洛替尼组成的组中的HDR抑制剂。在某些实施方式中，式I化合物为TH-302。在不同的实施方式中，除了缺氧激活前药和HDR抑制剂之外，还给予抗癌药物。在一些实施方式中，该另外的药物为多西他奇、阿霉素、吉西他滨（gemcitabine）或培美曲塞。
在某些实施方式中，癌症为血癌如白血病、淋巴瘤等，或胃肠道间质瘤（GIST）、胰腺癌、肉瘤或肺癌。下文中描述了根据本发明治疗的这些和其他癌症。在一些实施方式中，癌症为实体瘤，即，癌症不是血癌（例如白血病）和淋巴瘤。
在其他方面，本发明提供了本发明方法中使用的可药用制剂和单位剂型。在一种实施方式中，将缺氧激活前药和HDR抑制剂单独配制在分离的单位剂型中。在另一种实施方式中，将缺氧激活前药和HDR抑制剂一起配制在混合物中或其他组合药用制剂和组合单位剂型中。在不同的实施方式中，制剂和单位剂型中的缺氧激活前药为TH-302。在一些实施方式中，该可药用制剂和单位剂型进一步包括至少一种可药用赋形剂。适合的可药用赋形剂是本领域技术人员公知的。
在某些实施方式中，可药用剂型和单位剂型包含治疗有效量的式I化合物，例如TH-302。在某些其他的实施方式中，该可药用制剂和单位剂型进一步包含治疗有效量的HDR抑制剂。
具体实施方式
本技术的实施包括利用分子生物学（包括重组技术）、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，这些都是本领域的技术。
定义
在本说明书和所附权利要求书中，将参照应被定义为如下含义的大量术语。所有的数字指定，例如pH、温度、时间、浓度和重量且包括它们的范围均为近似值，通常可在（+）或（-）增加0.1、1.0或10.0范围内适当变化。所有的数字指定可通过位于其之前的术语“约”来理解。本文中描述的试剂是示例性的并且其等同物是本领域公知的。
除非上下文中另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象。
术语“包含”意指出必须包括任意所述元素（成分）而可选地包括其他元素。“基本上由…组成”意指必须包括任何任意所述元素，不包括实质上影响所列元素的基本性质和新性质的元素，并且可选地包括其他元素。“由于…组成”意指除了所列元素之外的所有元素被排除。这些术语中的每一个所定义的实施方式均包括在本发明的范围内。
以下列出了与式I有关的某些术语。
“酰基”是指–CO-烷基，其中烷基如本文中所定义。
“芳酰基”是指-CO-芳基，其中芳基如本文中所定义。
“烷氧基”是指–O-烷基，其中烷基如本文中所定义。
“烯基”是指具有在字首指示的原子数且含有至少一个双键但不超过三个双键的线性单价烃基或支链单价烃基。例如，(C2-C6)烯基包括，乙烯基、丙烯基、1，3-丁二烯基等。烯基可以可选地被取代基取代，包括例如氘（“D”）、羟基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、卤素、C2-C6烯基醚、氰基、硝基、乙炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-COOH、-CONH2、单-或二(C1-C6)烷基甲酰氨基、-SO2NH2、-OSO2-(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基磺酰氨基、芳基、杂芳基、烷基或杂烷基磺酰氧基，以及芳基或杂芳基磺酰氧基。
“烷基”具有字首所指的碳原子数的直链饱和一价烃基或支链饱和一价烃基。(C1-C6)烷基可以可选地被取代基取代，所述取代基包括例如，氘（“D”）、羟基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、卤素、C2-C6烯基醚、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-COOH、-CONH2、单-或二(C1-C6)烷基甲酰氨基、-SO2NH2、-OSO2-(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基磺酰氨基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氧基，、杂烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或杂芳基磺酰氧基。
字首(C1-Cqq)、C1-qq和C1-Cqq，其中qq为2-20的整数，具有相同的含义。例如，(C1-C6)烷基、C1-6烷基、或C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、戊基等。对于本文中的每一定义（例如，烷基、烯基、烷氧基等），当不包括指明烷基部分中主链碳原子数的字首时，该基团或其部分具有六个或更少的主链碳原子。
“烷基氨基”或单-烷基氨基是指–NH-烷基，其中烷基如本文中所定义。
“炔基”是指具有字首中指明的碳原子数并且含有至少一个三键但不超过两个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。例如，(C2-C6)炔基包括，乙炔基、丙炔基等。炔基可以可选地被取代基取代，所述取代基包括例如，氘（“D”）、羟基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、卤素、C2-C6烯基醚、氰基，、硝基、乙烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-COOH、-CONH2、单-或二(C1-C6)烷基甲酰氨基、-SO2NH2、-OSO2-(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基磺酰氨基，、芳基、杂芳基，、烷基或杂烷基磺酰氧基，和芳基或杂芳基磺酰氧基。
“芳基”是指6至10个环原子的一价单环或二环芳香烃基，其独立地被选自以下的一至八个取代基取代，例如被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代：氘（“D”）、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤素烷氧基、杂烷基、COR（其中R为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基）、-(CR′R″)n-COOR（其中n为0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，并且R为氢、烷、环烷基、环烷基烷、苯基或苯基烷基）或-(CR′R″)n-CONRxRy（其中n为0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，并且Rx和Ry独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基）。在一种实施方式中，Rx和Ry一起为环烷基或杂环基。更具体地，术语芳基包括但不限于，苯基、联苯基、1-萘基和2-萘基，以及它们的取代形式。
“环烷基”是指三至七个环碳的一价环烃基。环烷基可具有一个或多个双肩并且可以可选地被选自以下的一个、两个、三个或四个取代基取代：烷基、可选地取代的苯基或-C(O)Rz（其中Rz为氢、烷基、卤代烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基、烷氧基、或可选地取代的苯基）。更具体地，术语环烷基包括，例如，环丙基、环己基、环己烯基、苯基环己基、4-羧基环己基、2-甲酰氨基环己烯基、2-二甲基氨基羰基-环己基等。
“二烷基氨基”或二-烷基氨基是指–N(烷基)2，其中烷基如本文中所定义。
“杂烷基”是指如本文中定义的具有一个、两个或三个独立地选自氰基、-ORw、-NRxRy和-S(O)pRz（其中p为0至2的整数）的取代基的烷基基团，应理解为杂烷基基团的连接点通过该杂烷基基团的碳原子。Rw为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、甲酰氨基（carboxamido，碳酰氨基）、或单-或二-烷基氨基甲酰基。Rx为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳烷基。Ry为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、甲酰氨基、单-或二-烷基氨甲酰基或烷基磺酰基。Rz为氢（条件是p为0）、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基或羟基烷基。代表性实例包括，例如，2-羟乙基、2，3-二羟基丙基、2-甲氧基乙基、苄氧基甲基、2-氰基乙基和2-甲基磺酰基-乙基。对于上述的每一个，Rw、Rx、Ry和Rz可进一步被氨基、卤素、氟、烷基氨基、二烷基氨基、OH或烷氧基取代。另外，指明碳原子数的字首（例如C1-C10）是指杂烷基基团中除氰基、-ORw、-NRxRy或-S(O)pRz部分之外的部分中的碳原子总数。在一种实施方式中，Rx和Ry一起为环烷基或杂环基。
“杂芳基”是指具有至少一个芳香环且含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子而其他环原子为碳的5至12个环原子的一价单环、二环或三环基团，应理解为杂芳基基团的连接点位于芳香环上。杂芳基环可选地被一至八个取代基独立地取代，优选被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR（其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR′R″)n-COOR（其中n为0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，且R为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基）、或-(CR′R″)n-CONRxRy（其中n为0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，且Rx和Ry彼此独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基）。在一种实施方式中，Rx和Ry一起为环烷基或杂环基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异唑基（benzisoxazolyl）、苯并噻吩基、吲唑基、吡咯并嘧啶基（pyrrolopyrymidinyl）、中氮茚基（indolizinyl）、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡咯并三嗪基、吡唑并三嗪基、三唑并三嗪基、吡唑并四嗪基（pyrazolotetrazinyl）、六氮杂茚基和七氮杂茚基以及它们的衍生物。除非另外说明，环中杂原子的安排可以是通过构成环原子的键合特性形成的任意安排。
“杂环基”或“环杂烷基”是指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳香环基团，其中一至四个环原子为选自O、NR（其中R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基）、P(=O)ORw或S(O)p（其中p为0至2的整数）的杂原子，其余的碳原子为C，其中一个或两个C原子可以可选地被羰基代替。杂环基环可以可选地被选自以下的一个、两个、三个或四个取代基独立地取代：烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤素烷氧基、-COR（其中R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基）、-(CR′R″)n-COOR（n为0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基）或-(CR′R″)n-CONRxRy（其中n为0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，Rx和Ry彼此独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基）。更具体地，术语杂环基包括，但不限于四氢吡喃基、N-甲基哌啶-3-基、N-甲基吡咯烷-3-基、2-吡咯烷酮-1-基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，1-二氧-六氢-1Δ6-噻喃-4-基、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑啉基、哌嗪基和哌啶-2-基以及它们的衍生物。指示碳原子的字首（例如C3-C10）是指环杂烷基或杂环基基团的除杂原子外的部分中碳原子的总数。
“杂酰基”是指-CO-杂烷基，其中杂烷基如本文中所定义。
“杂芳酰基”是指-CO-杂芳基，其中杂芳基如本文中所定义。
“Rsul磺酰氧基”是指Rsul-S(=O)2–O-并且包括烷基磺酰氧基、杂烷基磺酰氧基、环烷基磺酰氧基、杂环基磺酰氧基、芳基磺酰氧基和杂芳基磺酰氧基，其中Rsul分别为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基如本文中所定义。烷基磺酰氧基的实例包括Me-S(=O)2-O-、Et-S(=O)2-O-、CF3-S(=O)2-O-等，而芳基磺酰氧基的实例包括：
Figure BDA0000388880780000071
其中Rar为H、甲基或溴。
“取代基”是指在上述每一基团的定义中具体描述的取代基，选自：氘、-卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)=NH、-NR′C(NH)=NH、-NH-C(NH2)=NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-CN、-NO2、-R′、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基、和全氟(C1-C4)烷基，数值范围从零至基团自由价（open valences）的总数；并且其中R′、R″和R′″独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、不饱和芳基和杂芳基、(不饱和芳基)-C1-4烷基、和不饱和芳氧基-C1-4烷基、被1-3个卤素取代的芳基、不饱和C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基、或不饱和芳基-C1-4烷基。当R′和R″连接至同一氮原子时，它们与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。其他适合的取代基包括通过1-4个碳原子烷基醚连接于环原子的上述芳基取代基中的每一个。芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以可选地用式-T2-C(O)—(CH2)q-U3-的取代基代替，其中T2和U3独立地为–NH-、-O-、-CH2-或单键，并且q为0至2的整数。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以可选地用式-A-(CH2)r-B-的取代基代替，其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r为1至3的整数。如此形成的新环的单键之一可以可选地被双键代替。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以可选地用式-(CH2)s-X5-(CH2)t-的取代基代替，其中s和t独立地为0至3的整数，并且X5为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的C1-6烷基。
本发明中使用的某些化合物具有不对称碳原子（光学中心）或双键；意在将外消旋化合物、非对映体、几何异构体、区域异构体（例如分离的对映体）均包括在本发明的范围内。本发明的化合物也可以在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，该化合物可用放射性同位素放射性标记，例如但不限于氚（3H）、碘-125（125I）、或碳-14（14C）。意在将本发明化合物的所有同位素变体包括在本发明的范围内，不论其是否具有放射活性。
以下定义本发明涉及的其他术语。
向患者“给药”或“给予”药物（以及该短语的语法上等同替代）是指直接给药，可以通过医学专业人士向患者给药或者可以自己给药，和/或间接给药，可以通过开药方的行为。例如，医生指示患者自己给予药物和/或向患者提供药物的处方，均为向患者给药。
“癌症”是指潜在地不受限生长的恶性实体瘤，以及可起源于骨髓中的癌性干细胞的各种血癌，其能够通过侵入局部性蔓延和通过转移全身性蔓延。癌症的实例包括，但不限于肾上腺癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、结肠和/或直肠癌、胆囊癌、胃肠道癌、头颈癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、神经组织癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状旁腺癌、皮肤癌、胃癌、和甲状腺癌。癌症的其他实例包括腺癌、腺瘤、基底细胞癌、宫颈非典型增生（cervical dysplasia）和原位癌、Ewing′s肉瘤、表皮样癌、巨细胞瘤、多形神经胶母细胞瘤、毛样细胞瘤、肠内神经节瘤、增生性角膜神经瘤、岛细胞癌、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、白血病、淋巴瘤、恶性类癌瘤、恶性高血钙症、恶性体质瘤、骨髓瘤、恶性皮肤癌、粘膜神经瘤、脊髓发育不良综合征、骨髓瘤、蕈状霉菌病、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成骨性和其他肉瘤、卵巢肿瘤、嗜铬细胞瘤、真性红细胞增多症、原发性脑瘤、小细胞肺癌、溃疡型和乳头型鳞状细胞癌、精原细胞瘤、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肾细胞瘤或肾细胞癌、和肾母细胞瘤（Wilm′s tumor）。癌症的实例还包括星形细胞瘤、胃肠道间质瘤（GIST）、神经胶质瘤或成胶质细胞瘤，、肾细胞癌（RCC）、肝细胞癌（HCC）和胰腺神经内分泌癌。
“联合治疗”或“组合治疗（组合疗法）”是指治疗中使用两种或更多种药物，即，一起使用如本文中所述的缺氧激活前药和一种或多种HDR抑制剂，以及可选地（一种或多种）其他抗癌药物来治疗癌症。“联合”给药是指以两者在患者中同时显示药理学效果的任意方式给予两种或更多种药剂（例如，缺氧激活前药和抑制剂，以及可选地一种或多种抗癌药剂以用于治疗癌症）。因此，联合给药不需要使用单一的药物组合物、相同的剂型或相同给药途径来给予两种药剂或在精确的同一时间给予两种药剂。例如，但不限于，根据本发明，HDR抑制剂可与缺氧激活前药作为组合治疗给药。
“过度增殖性疾病”是指特征为细胞过度增殖的疾病（例如细胞增殖的速率异常增加或量增加）。癌症是一种过度增殖性疾病。过度增殖性疾病的实例除了癌症还包括，单不限于，过敏性血管炎和肉芽肿病（Churg-Strauss病）、石棉沉着病、哮喘、萎缩性胃炎、良性前列腺增生、大疱性类疱疮（bullous pemphigoid）、乳糜泻、慢性支气管炎和慢性气道阻塞性疾病、慢性鼻窦炎、克罗恩病、脱髓鞘神经病、皮肌炎、湿疹包括异位性皮炎，咽鼓管病、巨细胞动脉炎、移植排斥、过敏性肺炎、过敏性血管炎（过敏性紫癜）、刺激性皮炎、炎性溶血性贫血、炎性嗜中性白细胞减少、炎性肠病、川崎病（Kawasaki′s disease）、多发性硬化症、心肌炎、肌肉炎、鼻息肉、鼻泪管阻塞病、新生血管、胰腺疾病、寻常天疱疮、原发性肾小球肾炎、牛皮癣、牙周病、多囊性肾病、结节性多动脉炎、多血管炎重叠综合征、原发性硬化性胆管炎、类风湿性关节炎、血清病、外科手术粘连、狭窄或再狭窄、巩膜炎、硬皮病、胆管狭窄、（十二指肠、小肠和结肠的）狭窄、硅肺病和其他形式的尘肺病、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、与结缔组织有关的血管病、与补体系统先天缺陷有关的血管病、与中枢神经系统有关的血管病、以及韦格纳（Wegener′s）肉芽肿病。
“缺氧激活前药”是指在常氧条件下比在低氧或缺氧条件下的活性低或无活性的药物。缺氧激活前药包括通过各种还原剂和还原酶激活的药物，包括但不限于单电子转移酶（例如细胞色素P450还原酶）和二电子转移（或氢化物转移）酶（参见美国专利申请公开第2005/0256191号、第2007/0032455号、和第2009/0136521号，以及PCT公开第2000/064864号、第2004/087075号、和第2007/002931号，其中的每一篇均以引用方式结合于本文）。在本发明的方法中使用缺氧激活前药包括式I的化合物，包括但不限于其中Z3（如式中所定义的）为2-硝基咪唑部分的化合物，以及通过HDR系统诱导DNA损伤修复的其他缺氧激活前药。在本发明方法中使用的特定缺氧激活前药的实例包括但不限于TH-281、TH-302和TH-308。PCT公开第2007/002931号、第2008/083101号、第2010/048330号、第2012/006032号和第2012/009288，以及2011年4月15日提交的美国专利第61/475,844号中描述了合成、配制和使用TH-302和其他式I化合物的方法，其中每一篇均以引用方式结合于本文。其他缺氧激活前药的实例包括但不限于PR104、AQ4N、CEN-209（也被称为SN30000）和替拉扎明。美国专利申请公开第2007/0032455号中描述了合成PR104的方法，其以引用方式结合于本文。制造替拉扎明、CEN-209和AQ4N的方法是本领域技术人员公知的。
“患者”或“受试者”是指哺乳动物，尤其是人，并且因此包括兽医学和研究感兴趣的动物，例如患有癌症或其他过度增殖性疾病的类人猿、牛、马、狗、猫和啮齿动物。
“可药用的”是指根据本发明适合用于向患者给药的安全且无毒的物质
“可药用盐”是指衍生自本领域公知的各种有机或无机反离子的可药用盐，当该分子含有酸性官能团时，举例而言，包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵盐，而当分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、家磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。适合的盐包括在P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook of Pharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use;2002中描述的那些。
TH302或TH-302是指下式的化合物：
Figure BDA0000388880780000101
并包括其可药用盐。与TH-302具有相同或相似作用机制的化合物包括能够使得DNA烷基化的其他缺氧激活前药；其非限制性实例包括TH-281和TH-308。
TH281或TH-281是指下式的化合物：
Figure BDA0000388880780000102
并包括其可药用盐。
TH308或TH-308是指下式的化合物：
Figure BDA0000388880780000103
并包括其可药用盐。
药物或药剂的“治疗有效量”是指当向患有癌症或其他过度增殖性疾病的患者给药时预期具有治疗作用的药物或药剂的量，例如缓解、改善、减轻或消除患者中癌症或其他过度增殖性疾病的一种或多种临床表现。治疗有效剂量不一定在一次给药时达到，而是可以在一系列给药后达到。因此，可以在一次或多次给药中达到治疗有效量。
对疾病或患者的“治疗”或“处理”是指采取步骤以获得益处或期望的结果，包括临床结果。对于本发明的目的，益处或期望的结果包括但不限于缓解或改善癌症或其他过度增殖性疾病的一种或多种症状，包括条件存活和减小肿瘤载荷和体积；减小疾病的程度；延迟或延缓疾病发展；改善、减轻或稳定疾病状态；或其他有益结果。
TH-302是一种缺氧激活前药，其作用机制包括导致DNA交联的DNA烷基化。本发明是部分基于这样一种发现提出的，即，在HDR受损的细胞（其是用HDR抑制剂进行治疗的模型癌症细胞）中TH-302活性增强（参见下表8），而其他DNA修复过程的抑制（例如，PARP抑制剂的抑制）并不会增强TH-302活性（参见以下表2、表4、表6和表7）。
因此，本发明提供了用式I化合物（例如TH-302）和具有相同作用机制（经由HDR系统诱导DNA损伤修复）的其他缺氧激活前药来治疗癌症的新方法。在一些实施方式中，这样的方法包括以已知具有抗肿瘤作用的剂量和频率（如本文中所述和上文中列出的专利申请中所述）与（一种或多种）药理学药剂联合给予TH-302，该药理学药剂包括FDA和其他管理机构批准的下调（或抑制）HDR的药物。这样的药剂包括但不限于蛋白酶体抑制剂（例如，硼替佐米）、HDAC抑制剂（例如，伏立诺他，也被称为SaHa）、和酪氨酸激酶抑制剂（例如，伊马替尼、吉非替尼和厄洛替尼）。
因此，本发明提供了给予TH-302以提供相比于目前使用的治疗方法具有增强抗癌活性和/或治疗指数的新方法。本发明提供了作为其作用机制的一部分或全部的下调同源定向DNA修复的药剂的临床组合。在一种实施方式中，首先给予HDR抑制剂，然后给予TH-302，包括但不限于在完成修复抑制剂的给予之后2小时或更长时间。在另一种实施方式中，同时给予HDR抑制剂和TH-302。在大多数实施方式中，在治疗过程中采用每一种药物多次给药。以下更加详细地描述示例性给药方案。.
缺氧激活前药的给药
在一个方面，本发明提供了用于治疗癌症的方法，包括将治疗有效量的式I的缺氧激活前药和治疗有效量的HDR抑制剂给予需要该治疗的患者。在一个实施方式中，将组合疗法给予先前用HDR抑制剂或者式I的缺氧激活前药进行治疗但是尽管进行该疗法癌症继续发展，或者由于癌症发展而停止该疗法的患者。在一个实施方式中，患者先前没有用抗癌药物进行治疗。在另一个实施方式中，患者已经用除HDR抑制剂或者式I的缺氧激活前药之外的抗癌药物进行治疗。
在一个实施方式中，式I的缺氧激活前药选自TH-281、TH-302和TH-308。在一个实施方式中，给予的缺氧激活前药是TH-302。在各种实施方式中，给予TH-302或其他式I的缺氧激活前药每天一次，每3天一次，每周一次或者每3周一次。在一个实施方式中，肠胃外给予TH-302或其他式I的缺氧激活前药。在另一个实施方式中，口服给予TH-302或其他缺氧激活前药（参见2011年4月15日提交的临时美国专利申请序列号61/475,844，其通过引用结合于本文中）。
在一个实施方式中，缺氧激活前药是TH-302，其以约120mg/m2至460mg/m2的日剂量来给药。在一些实施方式中，连续5天以单次量给予TH-302的日剂量接着2天不给予TH-302，即一周的治疗周期。这样的一周治疗周期可以重复另外的1-3个周期，接着1-3个周不给予药物，这个治疗方案可以重复1次或多次。给药的频率越小，所给予的式I的缺氧激活前药的日剂量越高。
在一个实施方式中，每周一次给予TH-302或其他缺氧激活前药。在一个实施方式中，TH-302的治疗有效量是大约480mg/m2–大约670mg/m2或者例如575mg/m2的每周一次的剂量。在另一个实施方式中，TH-302的治疗有效量是在一个3周的周期的第1天和第8天给予大约240mg/m2至大约480mg/m2的日剂量。
在各种实施方式中，缺氧激活前药是TH-302，其是在大约30分钟内以大约240mg/m2、大约340mg/m2、大约480mg/m2或大约575mg/m2静脉给予，每周一次或者1周停止治疗接着3周进行治疗的安排或者3周进行治疗接着1周停止治疗的安排。在各种实施方式中，缺氧激活前药是TH-302，其在28天周期中的第8天、第15天和第22天给药。在另一个实施方式中，缺氧激活前药是TH-302，其在42天周期中的第8天、第15天和第22天给药。
在各种实施方式中，缺氧激活前药是TH-302，其是在大约30-大约60分钟内以大约240mg/m2至大约480mg/m2静脉给予，在Q2周内（每2周一次），或者在一个4周周期的第1天、第8天和第15天以大约240mg/m2或340mg/m2的剂量静脉给予。在另一个实施方式中，在手术后采用这样的安排（schedule）例如用于治疗脑癌或其他癌。
当根据本发明的HDR抑制剂与缺氧激活前药结合时，HDR抑制剂被设计成以下文公开的数量或加药频率给药，或者以本领域技术人员根据该公开显而易见的数量或者频率来给药，或者以治疗癌症中使用的由FDA或其他管理机构批准的数量或者频率来给药。
在一个实施方式中，患者所治疗的癌是转移癌或者难治性和/或复发性癌，其对于一线、二线或三线治疗是难治的。在另一个实施方式中，治疗是一线、二线或三线治疗。如本文使用的，术语“一线”或“二线”或“三线”是指患者接受的治疗次序（order）。一线治疗方案是首先给出的治疗，而二线或三线治疗是分别在一线治疗之后或二线治疗之后给出的治疗。因此，一线治疗是用于疾病或病症的首要治疗。在患有癌症的患者中，基本治疗可以是手术、化疗、放射疗法或这些疗法的组合。对于本领域技术人员而言一线治疗也称为基本疗法或基本治疗。通常，患者给予随后的化疗方案，因为该患者对一线疗法不显示积极的临床反应或者仅显示亚临床反应，或者一线治疗已经结束。
在另一个方面，本发明的治疗方法用于治疗除癌症之外的过度增殖性疾病。
在Duan et al.，J.Med.Chem.2008，51，2412–2420和PCT公布号2007/002931、2008/083101、2010/048330、2012/006032和2012/009288中描述了缺氧激活前药的制备方法和药物组合物，以及通过给予各种式I的缺氧激活前药的其他治疗癌症方法，这些文献的每一个通过引用结合到本文中。可以与本发明方法组合使用的其他治疗癌症的方法对于本领域技术人员而言是已知的，并且描述在例如2010版或更近版本的医生案头参考(Physician′s Desk Reference)，Medical Economics Company，Inc.，Oradell，NJ;Goodman and Gilman′s The pharmacological basis of therapeutics.，Eds.Hardman et al.，McGraw-Hill.New York.(US)2011，12th Ed.的产品介绍中以及在美国食品与药物管理局（U.S.Food and Drug Administration）和NCCN指南（美国国家综合癌症网）的公开中。本领域技术人员可以根据该公开对该方法进行适当的改变以实施本发明的治疗方法。
在一个实施方式中，TH-302提供在100mg小瓶中，冻干状态，并溶解在D5W中，并且在大约30-60分钟内经由输液泵静脉给药。输注容量取决于在输注期间给定的总剂量（mg）。如果少于大约1000mg被输注，那么大约500mL的D5W用于输注。如果总剂量大于约1000mg，那么大约1000mL的D5W用于输注。
HDR抑制剂及其给药
在一些实施方式中，根据本发明的方法硼替佐米（一种蛋白酶体抑制剂）是有用的。在一些实施方式中，硼替佐米和式I的化合物，例如TH-302，或其他缺氧激活前药被联合给药以治疗癌症，在另一些实施方式中使用其他的抗癌剂例如美法仑和强的松。例如，硼替佐米；式I化合物，例如TH-302；美法仑；和强的松可以联合给药（共同给药）用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。根据本领域技术人员已知的方法给予美法仑和强的松。在这样的实施方式中，硼替佐米以1.3mg/m2的剂量静脉推注或者皮下注射。硼替佐米可以给药持续达9个周期，每个周期为6-周。在1-4周期中，硼替佐米可以每周给药2次（在第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5-9周期，硼替佐米可以每周给药一次（在第1、8、22和29天）。
在一些其他实施方式中，根据本发明的方法伏立诺他（一种HDAC抑制剂）是有用的。在一些实施方式中，伏立诺他和式I化合物，例如TH-302或其他缺氧激活前药联合给药以治疗癌症。例如，伏立诺他和式I化合物（例如TH-302）可以联合给药用于治疗T细胞淋巴瘤。在这些实施方式中，伏立诺他可以以400mg的剂量每天一次口服给予。如果患者对疗法不耐受，该剂量可以减至300mg每天一次口服。如果必要，该剂量可以进一步减少至300mg每天一次，每周连续5天给药。
在一些其他实施方式中，根据本发明的方法伊马替尼是有用的。在一些实施方式中，伊马替尼和式I的化合物，例如TH-302，或具有相同作用机理的其他缺氧激活前药联合给药。可以根据本发明方法治疗的示例性的癌症包括新近诊断的成人或小儿患者慢性阶段的费城染色体阳性慢性髓系白血病(Ph+CML)；在急性转化期（BC）、加速期(AP)或在干扰素α治疗失败之后的慢性期(CP)的费城染色体阳性慢性髓系白血病(Ph+CML)；在成人患者中的复发或难治的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)；成人患者中与PDGFR(血小板源生长因子受体)基因重排相关的骨髓增生异常/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)；在成人患者中浸润性系统性肥大细胞增多症(ASM)，不具有D816V c-Kit基因突变或具有未知的c-Kit基因突变状态；在成人患者中包含FIP1L1-PDGFRα融合激酶（CHIC2等位基因缺失的突变分析或FISH证明)的高嗜酸性粒细胞综合征(HES)和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)，或者对于具有HES和/或CEL的并且FIP1L1-PDGFRα融合激酶阴性或未知的患者；在成人患者中不可切除的、复发的和/或转移性隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)；在成人患者中的Kit(CD117)阳性不可切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)；以及在成人患者中的辅助治疗接着Kit(CD117)阳性GIST的切除术。
在根据本发明给药时，伊马替尼可以以下面的量给予：患有Ph+CML CP的成人，患有MDS/MPD的成人，患有转移性和/或不可切除的GIST的成人，患有GIST的成人的辅助治疗，以及患有轻度至中度肝损伤的患者：400mg/天；患有ASM的成人和患有HES/CEL的成人：100mg/天或者400mg/天；患有Ph+CML AP或BC的成人和患有Ph+ALL的成人：600mg/天；患有Ph+CML CP的小儿：340mg/m2/天；患有DFSP的成人：800mg/天；以及具有沿着肝损伤的患者：300mg/天。
因此，伊马替尼可以100mg至800mg的日剂量连同诸如TH-302的式I的缺氧激活前药以及可选地其他的抗癌剂一起给药，用于治疗癌症，例如白血病，诸如在急性期(BC)、加速期(AP)或慢性期(CP)的Ph+CML，和Ph+ALL，骨髓增生异常/骨髓增生性疾病，浸润性系统性肥大细胞增多症，高嗜酸性粒细胞综合征(HES)和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病和GIST。在一些实施方式中，400mg或600mg伊马替尼每天一次给药。在另一些实施方式中，伊马替尼的日剂量以400mg单剂量形式给予，适时分开给药。
在一些其他实施方式中，根据本发明的方法吉非替尼是有用的。在一些实施方式中，它与诸如TH-302的式I的化合物或者具有相同作用机理的其他缺氧激活前药一起给药，用于局部治疗具有EGFR-TK的活化突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，吉非替尼以250mg的量每天一次口服给予。
在一些其他的实施方式中，根据本发明的方法厄洛替尼（erlotinib）是有用的。在一些实施方式中，它与诸如TH-302的式I的化合物或者具有相同作用机理的其他缺氧激活前药一起给药，以及在另外的实施方式中，也给予另外的抗癌剂，用于以下的治疗：具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（其疾病在四个周期的铂基一线化疗之后没有发展）的维持治疗；在至少一个先前的化疗方案失败之后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗；和具有局部晚期、不可切除的或转移性胰腺癌的一线治疗，例如，与吉西他滨组合。在一些实施方式中，根据本发明用于治疗非小细胞肺癌的厄洛替尼的剂量是150mg/天。在一些其他的实施方式中，根据本发明用于治疗胰腺癌的厄洛替尼的剂量是100mg/天。
根据本文的教导，通过采用以下参考文献中描述的方法和化合物可以实施根据本发明的其他方法：Choudhury et al.，“Targeting homologous recombination using imatinibresults in enhanced tumor cell chemosensitivity and radiosensitivity，”Mol.Cancer Ther.，2009，8(1):203-213；Evers B，et al.，“Targeting homologous recombination repair defectsin cancer，”Trends Pharmacol.Sci.，2010，31(8):372-380；Helleday，“Homologousrecombination in cancer development，treatment and development of drug resistance，”Carcinogenesis，2010，31(6):955-960；Li et al.，“Erlotinib attenuates homologousrecombinational repair of chromosomal breaks in human breast cancer cells，”CancerRes.2008，68(22):9141-9146；Singh et al.，“Suberoylanilide hydroxyamic acidmodification of chromatin architecture affects DNA break formation and repair.”Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，2010，76(2):566-573；Tanaka et al.，“Gefitinib radiosensitizesnon-small cell lung cancer cells by suppressing cellular DNA repair capacity，”Clin.Cancer Res.，2008，14(4):1266-1273；和Yarde et al.“Targeting the Fanconi anemia/BRCApathway circumvents drug resistance in multiple myeloma”，Cancer Res.，2009，69(24):9367-9375，该每一个参考文献通过引用结合于本文中。
本发明还提供了用于确定癌症是否可能对用TH-302和具有相同作用机理的化合物进行的治疗易感或耐抗的方法。在这些方法中，评价来自患者的癌症细胞以确定他们的HDR的活性水平。简言之，在细胞中HDR活性越低，癌对TH-302越易感（反之亦然）。在该方法中可以使用任何已知的用于评价HDR活性的方法。
实施例
在体外在多个人类癌细胞系中TH-302（当前在临床实验中用于治疗癌症的一种缺氧激活前药）在缺氧条件下释放DNA交联溴代异磷酰胺(Br-IPM)并且显示出大约400-倍缺氧-增强的细胞毒素。在这些实施例中，使用药理学工具来测试与针对TH-302的细胞应答有关的DNA修复过程的根本机理。使用体外细胞毒性实验作为初级读出（primaryread-out）。
实施例1：PARP抑制剂对TH-302的影响
在以下三种人类癌细胞系中研究PARP抑制剂ABT-888对TH-302活性的影响：人非小细胞肺癌H460，人黑素瘤细胞A375和人结肠直肠癌HCT116。
细胞在常氧下用ABT-888预处理1h，然后在常氧或缺氧条件下与TH-302共同孵育另外的2h。在ABT-888存在下孵育3天之后，使用阿尔玛蓝确定细胞生活力。对于替莫唑胺(TMZ)组，在用ABT-888预处理1h之后细胞用替莫唑胺和ABT-888共同处理3天。结果在以下的表1-6中列出。
结果表明TH-302活性实质上不受ABT-888存在的影响(参见表2、4和6)。相反，在这些癌细胞系中单烷化剂替莫唑胺的活性被ABT-888提高（参见表1、3和5）。相似的，EM9细胞（碱基切除修复基因XRCC1缺失）的灵敏性表现出针对替莫唑胺而不是针对TH-302的提高的灵敏性(表7)。
总之，这些结果显示单链断裂（SSB）DNA修复机制并不与TH-302损伤修复有关或者实质上无关。在野生型和HDR缺失的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中研究同源定向（homology-directed）DNA修复(HDR)对TH-302的作用。结果显示同源重组定向修复缺失的品系比母本对照系表现出对TH-302显著的灵敏性。可以通过还原酶和DNA损害和修复途径的药理学调节剂来调节。可以通过黄素还原酶抑制剂DPI来抑制TH-302活性。TH-302活性不受PARP抑制剂ABT-888的影响。这些结果支持了HDR DNA修复机制有助于TH-302的抗癌细胞毒性。
表1（H460细胞系）
化合物 IC50(μM);常氧
替莫唑胺(TMZ) 540
TMZ+1μM ABT888 85
TMZ+10μM ABT888 21
表2（H460细胞系）
Figure BDA0000388880780000161
表3（HCT116细胞系）
化合物 IC50(μM);常氧
TMZ 890
TMZ+0.5μM ABT-888 350
TMZ+5μM ABT-888 140
表4（HCT116细胞系）
表5（A375细胞系）
化合物 IC50(μM)；常氧
TMZ 510
TMZ+0.5μM ABT-888 410
TMZ+5μM ABT-888 210
表6（A375细胞系）
Figure BDA0000388880780000171
表7
Figure BDA0000388880780000172
实施例2：在HDR受损细胞中TH-302是活性的
野生型AA8细胞和HDR受损的irs1SF和UV41细胞用TH-302处理2h，洗涤，然后孵育3天。在孵育结束时，使用阿尔玛蓝对活细胞进行定量。在同源定向DNA修复（或同源重组DNA修复，HDR）缺陷型细胞系UV41和irs1SF中观察TH-302的缺氧选择性抗癌活性。结果表明HDR可以与由TH-302启动的DNA修复过程有关。结果表明TH-302与抑制TH-302诱导的DNA损伤的修复的试剂尤其是HDR的组合被认为导致该临床阶段抗癌剂的功效增强。
表8
Figure BDA0000388880780000173
虽然在前面的实施例中说明并描述了一些实施方式，但是应当理解根据本领域的普通技术能够对前述的方法进行改变和修改而不脱离本发明在所附权利要求中限定的较宽的保护范围。
应该理解，虽然本发明已经在一些方面、实施方式和可选特征特定地公开，本领域技术人员可以对这些方面、实施方式和可选特征进行修改、改进和改变，这些修改、改进和改变被认为是在本公开的范围内。
本文已经对本发明进行了广泛的和一般的描述。落入该一般性公开之内的每个较窄种类和亚属分组也构成本发明的一部分。另外，当本发明的特征和方面以马库什组的方式描述时，本领域技术人员会认识到本发明也因此以马库什组中的单个成员或成员的亚组的方式进行了描述。

Claims (13)

1.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者联合给予治疗有效量的式I化合物或其可药用盐和治疗有效量的下调或抑制DNA的同源定向修复（HDR）的药理学药剂：
Figure FDA0000388880770000011
其中
Y2为O、S、NR6、NCOR6、或NSO2R6
R6为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基或杂芳基；
R3和R4独立地选自2-卤代烷基、2-烷基磺酰氧基烷基、2-杂烷基磺酰氧基烷基、2-芳基磺酰氧基烷基和2-杂烷基磺酰氧基烷基；
R1具有式L-Z3；
L为C(Z1)2；
每个Z1独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、芳酰基或杂芳酰基；
或L为：
Figure FDA0000388880770000012
Z3为具有选自以下的式的生物还原基团：
Figure FDA0000388880770000013
每个X1独立地为N或CR8；
X2为NR7、S或O；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且R8独立地为氢、卤素、氰基、CHF2、CF3、CO2H、氨基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、芳酰基或杂芳酰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述下调或抑制DNA的同源定向修复的药理学药剂为硼替佐米、伏立诺他、伊马替尼、吉非替尼或厄洛替尼。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述式I化合物为TH-302。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述癌症为血癌、GIST、胰腺癌或肺癌。
5.一种可药用制剂，包含式I的化合物：
Figure FDA0000388880770000021
其中
Y2为O、S、NR6、NCOR6或NSO2R6
R6为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基或杂芳基；
R3和R4独立地选自2-卤代烷基、2-烷基磺酰氧基烷基、2-杂烷基磺酰氧基烷基、2-芳基磺酰氧基烷基和2-杂烷基磺酰氧基烷基；
R1具有式L-Z3；
L为C(Z1)2；
每个Z1独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、芳酰基或杂芳酰基；
或L为：
Figure FDA0000388880770000022
Z3为具有选自以下的式的生物还原基团：
Figure FDA0000388880770000031
每个X1独立地为N或CR8；
X2为NR7、S或O；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
并且R8独立地为氢、卤素、氰基、CHF2、CF3、CO2H、氨基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、芳酰基或杂芳酰基；
或其可药用盐；
下调或抑制DNA同源定向修复的药理学药剂，以及至少一种可药用赋形剂。
6.根据权利要求5所述的可药用制剂，其中，所述下调或抑制DNA同源定向修复的药理学药剂为硼替佐米、伏立诺他、伊马替尼、吉非替尼或厄洛替尼。
7.根据权利要求5或6所述的可药用制剂，其中，所述式I化合物为TH-302。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的可药用制剂，其含有治疗有效量的式I化合物。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的可药用制剂，其含有治疗有效量的所述下调或抑制DNA同源定向修复的药理学药剂。
10.式I的化合物或其可药用盐与下调或抑制DNA同源定向修复的药理学试剂联用在制备用于治疗癌症的药物中的用途：
Figure FDA0000388880770000032
其中
Y2为O、S、NR6、NCOR6或NSO2R6
R6为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基或杂芳基；
R3和R4独立地选自2-卤代烷基、2-烷基磺酰氧基烷基、2-杂烷基磺酰氧基烷基、2-芳基磺酰氧基烷基和2-杂烷基磺酰氧基烷基；
R1具有式L-Z3；
L为C(Z1)2；
每个Z1独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、芳酰基或杂芳酰基；
或L为：
Figure FDA0000388880770000041
Z3为具有选自下式的式的生物还原基团：
Figure FDA0000388880770000042
每个X1独立地为N或CR8；
X2为NR7、S或O；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
并且R8独立地为氢、卤素、氰基、CHF2、CF3、CO2H、氨基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、芳酰基或杂芳酰基。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述下调或抑制DNA同源定向修复的药理学药剂为硼替佐米、伏立诺他、伊马替尼、吉非替尼或厄洛替尼。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中，所述式I化合物为TH-302。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述癌症为血癌、GIST、胰腺癌或肺癌。
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