CN103408567B - 一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型ⅰ的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的方法，其特征在于包括以下步骤：将硫酸氢氯吡格雷晶型产品原料溶解在有机溶剂甲醇或乙醇中，在温度‑30~30℃范围内将溶解澄清的溶液滴加到酸与反溶剂混合溶液中，搅拌混匀后，离心3~60分钟，离心产物用反溶剂洗涤后经干燥得到稳定的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ粉末，产物是正方结构晶体的团聚体，具有良好的稳定性。本发明操作简便，适合工业化生产，环保，产物纯度高，收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体是一种新的制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷（Clopidogrel Bisulfate），作为一种新型高效的抗血小板药物，结构式如下：
硫酸氢氯吡格雷存在多种晶型，由于硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的热力学稳定性较晶型Ⅱ差，因此硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ久置后部分转变，从而造成硫酸氢氯吡格雷晶型不纯，对制剂的稳定性产生一定的影响。因此研制晶型Ⅰ的制备新方法，合成稳定的晶型Ⅰ产品具有好的应用价值。
美国专利US7772398B2公开了硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的一种制备方法，其中使用的有机溶剂是异丙醇和仲丁醇，该方法是将硫酸氢氯吡格雷盐在有机溶剂中经加热浓缩，然后在反溶剂中搅拌，分离得到。
专利WO2011/052940A2公开了硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的制备新方法。此发明是关于硫酸氢氯吡格雷大颗粒晶型Ⅰ的制备及生产方法，其颗粒实际上为球形颗粒，这种结构在稳定性和纯度上都占有优势。其主要特点是在成盐反应过程中，需向溶液中加入醋酸或甲酸或丙酸。
专利CN1620293A公开了硫酸氢氯吡格雷的新晶型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ以及无定形，还提供了新的制备形态Ⅰ、形态Ⅱ、形态Ⅲ、形态Ⅳ、形态Ⅴ、形态Ⅵ和无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的方法。其实施例18将4ml氯吡格雷硫酸氢盐的甲醇溶液滴加到300ml的叔丁基甲基醚中，经过长时间16小时的搅拌得到晶型Ⅰ产品。该方法消耗溶剂量大，耗时长，效率低。
发明内容
本发明提供了一种操作简便，低成本高效率适合工业化生产，且所得产品纯度高、稳定性好的制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的方法。所述方法包括以下步骤：
1）将硫酸氢氯吡格雷任意晶型的混合物溶解在甲醇或乙醇中，获得硫酸氢氯吡格雷溶液；
2）将步骤1）获得的硫酸氢氯吡格雷溶液滴加到酸和反溶剂的混合溶液中，搅拌混匀后离心；
3）将步骤2）的离心产物用反溶剂洗涤后经干燥得到稳定的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ粉末。
通过以上技术方案，本发明利用向反溶剂里加少量弱酸和离心力辅助析晶制备晶型Ⅰ，本发明优势在于大大减少了反溶剂用量，耗时短，且所得产品为稳定的方形晶体。所用反溶剂为硫酸氢氯吡格雷盐甲醇溶液体积的一倍左右即可；离心过程短时间内析出晶体，收率高，大大降低了生产成本，并且得到的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的颗粒为正方结构晶体的团聚体，颗粒尺寸100微米左右，稳定性好；整个析晶时间控制在一小时内，工作效率高，本发明操作简便，适合工业化生产，环保，纯度高，收率高且产物稳定性好。
附图说明
图1是本发明的实施例1的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的X射线衍射图谱；
图2是本发明的实施例2的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的差示扫描的谱图；
图3是本发明的实施例3的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的扫描电镜照片；
图4是本发明的实施例7的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的扫描电镜照片。
具体实施方式
本发明为一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的方法，包括以下步骤：
1）将硫酸氢氯吡格雷任意晶型的混合物溶解在甲醇或乙醇中，获得硫酸氢氯吡格雷溶液；
2）将步骤1）获得的硫酸氢氯吡格雷溶液滴加到酸和反溶剂的混合溶液中，搅拌混匀后离心；
3）将步骤2）的离心产物用反溶剂洗涤后经干燥得到稳定的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ粉末。
所述步骤1）的温度范围为-30～30℃。
所述硫酸氢氯吡格雷晶型的混合物与甲醇或乙醇的重量比为1：0.8～1.2。
所述步骤2）的反溶剂为甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。
所述步骤2）的酸为醋酸或甲酸或丙酸。
所述步骤2）的反溶剂的用量为步骤1）获得的硫酸氢氯吡格雷溶液体积的一倍以上。
所述步骤2）的酸的用量为步骤1）获得的硫酸氢氯吡格雷溶液体积的0.1～0.5倍。
所述步骤2）中，反溶剂为甲基叔丁基醚时的温度范围为-30～30℃，反溶剂为乙酸乙酯时的温度范围为-30～0℃。
所述步骤2）中，离心的转速范围为5000～12000rpm，优选8000～10000rpm。
本发明所述硫酸氢氯吡格雷晶型混合物，是指硫酸氢氯吡格雷形态Ⅰ、形态Ⅱ、形态Ⅲ、形态Ⅳ、形态Ⅴ、形态Ⅵ和无定形中的任意一种或多种的混合物。
所述反溶剂指该产品硫酸氢氯吡格雷不溶或溶解度极低的溶剂，如叔丁基甲基醚，乙酸乙酯，丙酮，4-甲基2-戊酮等。
实施例1
称取0.8g硫酸氢氯吡格雷晶型混合物于烧瓶中，滴加1ml甲醇，振荡溶清后在-18℃下将混合液滴加到0.2ml醋酸和2ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，搅拌均匀后离心，设置离心转速为9500rpm，时间为4分钟；离心产物加5ml甲基叔丁基醚进行洗涤；然后抽滤，干燥，得到白色粉末。经X射线衍射仪检测，产物为硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ，如图1所示。计算收率为85%。
实施例2
称取1g硫酸氢氯吡格雷晶型混合物于烧瓶中，滴加1.5ml甲醇，振荡溶清后在0℃下将混合液滴加到0.3ml甲酸和3ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，搅拌均匀后离心，设置离心转速为8500rpm,时间为5分钟；离心产物加6ml甲基叔丁基醚进行洗涤；然后抽滤，干燥，得到白色粉末，计算收率为82%。产物经差示扫描量热仪测试得熔点为185.0℃，结果见图2。
实施例3
称取1g硫酸氢氯吡格雷晶型混合物于烧瓶中，滴加1ml甲醇，振荡溶清后在0℃下将混合液滴加到0.5ml丙酸和1.5ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，搅拌均匀后离心，设置离心转速为12000rpm,时间为4分钟；离心产物加7ml甲基叔丁基醚进行洗涤；然后抽滤，干燥，得到白色粉末。经X射线衍射仪检测，产物为硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ，经扫描电镜观察形貌，其为正方结构晶体的团聚体，颗粒大小为100微米左右。计算收率为88%。
实施例4
称取1.5g硫酸氢氯吡格雷晶型混合物于烧瓶中，滴加1.8ml甲醇，振荡溶清后在-18℃下将混合液滴加到0.8ml醋酸和3ml乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌均匀后离心，设置离心转速为10000rpm,时间为5分钟；离心产物加5ml甲基叔丁基醚进行洗涤；然后抽滤，干燥，得到白色粉末。经X射线衍射仪检测，产物为硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ，计算收率为84%。
实施例5
称取1g硫酸氢氯吡格雷晶型混合物于烧瓶中，滴加1.5ml甲醇，振荡溶清后在-15℃下将混合液滴加到0.2ml醋酸4ml乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌均匀后离心，设置离心转速为8500rpm,时间为15分钟；离心产物加5ml乙酸乙酯进行洗涤；然后抽滤，干燥，得到白色粉末。经X射线衍射仪检测，产物为硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ，计算收率为83%。
实施例6
称取2g硫酸氢氯吡格雷晶型混合物于烧瓶中，滴加2.4ml甲醇，振荡溶清后在25℃下将混合液滴加到1ml醋酸和5ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，搅拌均匀后离心，设置离心转速为9000rpm,时间为20分钟；离心产物加7ml甲基叔丁基醚进行洗涤；然后抽滤，干燥，得到白色粉末。经X射线衍射仪检测，产物为硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ，计算收率为82%。
本发明所得的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ经差示扫描量热仪测试，其峰值熔融温度为185.0±1℃，热焓为72.0±2J/g，融程较短，显示出较完善的晶体生长状况。并且所制得的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ，经扫描电镜观察发现其颗粒为正方结构晶体的团聚体,颗粒尺寸100微米左右。从晶体学上说，这一结构具有较好的热力学稳定性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
以下为比较例：
实施例7
称取1g硫酸氢氯吡格雷晶型混合物于烧瓶中，滴加1ml甲醇，振荡溶清后在0℃下将混合液滴加到0.2ml醋酸和50ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，搅拌均匀后离心，设置离心转速为10000rpm,时间为30分钟；离心产物加7ml甲基叔丁基醚进行洗涤；然后抽滤，干燥，得到白色粉末。经X射线衍射仪检测，产物为硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ，经扫描电镜观察形貌，其多为棒状晶体的团聚体，颗粒大小为100微米左右。计算收率81%。
实施例8
称取2g硫酸氢氯吡格雷晶型混合物溶于4ml甲醇中，振荡溶清后在10℃下将混合液滴加5ml甲基叔丁基醚的中，搅拌16h，未进行离心的情况下无明显析晶反应，即没有得到目标产物晶型Ⅰ。
实施例9
称取1g硫酸氢氯吡格雷晶型混合物溶于1.2ml甲醇，振荡溶清后在0℃下将混合液滴加120ml乙酸乙酯溶液中，搅拌15小时；抽滤，干燥，得到白色粉末。经X射线衍射仪检测，产物为硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，计算收率80%。
实施例10
称取3g硫酸氢氯吡格雷晶型混合物于烧瓶中，滴加4ml甲醇，振荡溶清后在35℃下将混合液滴加到4ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，搅拌均匀后离心，设置离心转速为8000rpm,时间为20分钟；离心产物加7ml甲基叔丁基醚进行洗涤；然后抽滤，干燥，得到白色粉末。经X射线衍射仪检测，产物为硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，计算收率64%。
下表对上述不同的实施例进行了比较，通过比较看出，在加弱酸和离心辅助析晶的条件下，所得产物为纯的硫酸氢氯吡格雷Ⅰ型，并且反溶剂用量少，生产耗时短。所得产物为稳定的正方晶体，收率较高。
| 实施例 | 辅助方法 | 反溶剂用量 | 析晶耗时 | 产物晶型 | 形貌 | 收率 |
| 实施例3 | 弱酸并离心 | 1.5倍 | 4分钟 | I | 正方体 | 88％ |
| 实施例7 | 离心 | 5倍 | 1h | I | 棒状 | 81％ |
| 实施例8 | - | 1.2倍 | 16h | 无晶体析出 | - | - |
| 实施例9 | - | 100倍 | 15h | II | - | 80％ |
| 实施例10 | 离心 | 1倍 | 2h | II | - | 64％ |
通过以上比较例7、8、9、10可以得知，工艺条件包括离心辅助，温度，溶剂配方等对目标晶型的制备影响很大。在未加离心辅助或超出温度范围超出均得不到目标晶型1，在不加弱酸的时候，不能得到正方体的晶体结构。本发明克服了以上技术难度，通过离心辅助析晶的方法，所获得的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ纯度高，热稳定性好。并且生产原料损耗少，用时短，极大地降低了成本，提高了效率。
Claims (4)
1.一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的方法，其特征在于包括以下步骤：将硫酸氢氯吡格雷晶型混合物溶解在有机溶剂甲醇或乙醇中，获得硫酸氢氯吡格雷溶液，在温度-30~30℃范围内将溶解澄清的溶液滴加到酸和反溶剂的混合溶液中，酸为甲酸、醋酸或丙酸，反溶剂为乙酸乙酯或叔丁基甲基醚，搅拌混匀后，一定转速下离心一段时间，转速在5000-12000rpm，离心产物反溶剂洗涤后经干燥得到稳定的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ粉末。
2.如权利要求1 所述的一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的方法，其特征在于离心的转速范围为8000-10000rpm，离心时间在3-60分钟。
3.如权利要求1 所述的一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的方法，其特征在于得到的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的峰值熔融温度为185±1℃，热焓为72.0±2J/g。
4.权利要求2所述的一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的方法，其特征在于得到的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的颗粒为正方结构晶体的团聚体，颗粒尺寸100微米。
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| US20060047121A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-02 | Sawant Kamlesh D | Novel process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - Form I |
| CN102924474A (zh) * | 2012-11-08 | 2013-02-13 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型ⅰ的制备方法 |
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2013
- 2013-07-18 CN CN201310308173.5A patent/CN103408567B/zh active Active
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Non-Patent Citations (1)
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| Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换;潘仙华，等;《精细化工》;20061231;第23卷(第12期);第1221-1226页 * |
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