CN103408500A

CN103408500A - 一种血管紧张素ⅱ受体拮抗剂及其关键中间体的制备方法

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Publication number: CN103408500A
Application number: CN201310317699XA
Authority: CN
Inventors: 吴水长; 丁莉; 王洁琼; 吴祥国
Original assignee: Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Yunshengyan Neoplasm Technology Co ltd
Priority date: 2013-07-25
Filing date: 2013-07-25
Publication date: 2013-11-27
Anticipated expiration: 2033-07-25
Also published as: CN103408500B

Abstract

本发明提供了一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦及其关键中间体2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，将1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯与盐酸羟胺在水和有机溶剂的混合溶剂中碱性条件下反应制得2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯。将2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯和氯甲酸乙酯在卤代烷烃溶剂中，碱性条件下反应得到2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，在碱性条件水解得到阿齐沙坦。本发明所述方法极大的降低了生产成本，提高了收率和产品纯度，适合工业化生产。

Description

一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及其关键中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）阿齐沙坦及其关键中间体的制备方法。

背景技术

阿齐沙坦（2-乙氧基-1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，Azilsartan）是一款正处于研发中的治疗高血压症的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（沙坦类）药物。2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯是合成阿齐沙坦（的关键中间体，现有技术中最常使用的方法是以1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯为原料进行合成。申请号为201010245420.8，名称为“阿齐沙坦中间体的制备方法”的中国专利公开了一种2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，将1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯与50%的羟胺溶液在三乙胺的做用下反应。由于该反应中使用的50%的羟胺溶液，市场上价格非常的高，因此使得该法的生产成本很高。

申请号为92105152，名称为“杂环化合物，其制备及应用”的中国专利公开了阿齐沙坦的合成方法，在二甲基亚砜溶剂中将1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯用盐酸羟胺在三乙胺的作用下制得2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯。上述方法反应体系使用二甲基亚砜作为溶剂，并且在此条件下，不仅仅反应时间长，而且还产生和目标化合物相当的酰胺杂质。

申请号为201210254405.9，名称为“一种阿齐沙坦的制备方法”的中国专利申请，公开了一种阿齐沙坦的制备方法，其中步骤（4）记载了将1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯（化合物a）悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，加热回流后冷却，加入氢氧化钠、氯甲酸乙酯，加热回流得到阿齐沙坦甲酯；再将阿齐沙坦甲酯（化合物d）水解即得阿齐沙坦（化合物e）。反应路线如下所示，其中从化合物a到制得化合物d采用了一锅煮法。上述反应溶剂体系选用水，需要使用相转移催化剂四丁基氟化铵，增加了反应成本，不适合工业化生产。

发明内容

本发明针对阿齐沙坦工业化生产上的不足，对其关键中间体2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯以及阿齐沙坦的制备方法进行了改进，极大的降低了生产成本，提高了收率和产品质量。

本发明技术方案具体如下：

2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，将1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯与盐酸羟胺在碱性条件下发生反应，反应体系使用水和有机溶剂的混合溶剂，碱性条件使用的碱为无机碱。

上述制备方法，有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种。进一步的，优选有机溶剂与水的体积比为1:1-9。

上述制备方法，无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯。

上述制备方法优选溶剂体积:1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯体积比例为7-12:1。

上述制备方法，无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯，1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯:无机碱摩尔比为1:5-20。

本发明还提供了一种阿齐沙坦的的制备方法，包括如下步骤：

（1）将2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，将1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯与盐酸羟胺在碱性条件下发生反应，反应体系使用水和有机溶剂的混合溶剂，碱性条件使用的碱为无机碱；

（2）将2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯和氯甲酸乙酯在卤代烷烃溶剂中，碱性条件下反应得到2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯；

（3）将2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯在碱性条件发生水解反应得到阿齐沙坦。

上述制备方法步骤（1），有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种。进一步的，优选有机溶剂与水的体积比为1:1-9。

上述制备方法步骤（1），无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯。

上述制备方法步骤（1）优选溶剂体积:1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯体积比例为7-12:1。

上述制备方法步骤（1），无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯，1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯：无机碱摩尔比为1:5-20。

上述制备方法步骤（2）卤代烷烃选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种。

上述制备方法步骤（2）碱性条件使用的碱为有机碱，选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。

上述制备方法步骤（3）上述碱为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碱浓度为5-50%（w/v）。

上述制备方法步骤（3）反应温度优选40-80℃。

本发明所述阿齐沙坦的合成路线如下所示：

本发明技术方案的优点：

1.本发明所述2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，反应体系采用水和有机溶剂的混合溶液，相比于现有技术采用水或有机溶剂作为反应溶液，本法极大降低了有机溶剂的用量，专利92105152中采用的有机溶剂沸点高，不易去除，产品溶剂残留高，产品质量不高，并且大量反应液的处理增加了生产成本和环保压力。专利201210254405.9中使用水作为反应溶液，需要使用昂贵的相转移催化剂，使生产成本增加，不适合工业化生产。

2.本发明所述阿齐沙坦的制备方法，与专利201210254405.9公开的技术方案相比，简化了反应步骤，只用一步反应使2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯成环生成阿齐沙坦酯的同时发生水解反应得到阿齐沙坦，反应产物杂质少。专利201210254405.9公开的技术方案步骤（4）中虽然使用了一锅煮法，但是实际反应仍然是三步反应过程，从化合物a制得化合物b的过程中使用水作为反应溶剂，由于采用一锅煮法，后续的反应仍然在水中进行，然而酯化反应使用的氯甲酸乙酯在水中极易分解，导致氯甲酸乙酯耗损极大，增加了反应成本，也使的反应体系的杂质增加，该法并不适合工业化生产。此外，上述反应的酯化成环过程在加热回流的反应条件下进行，水的沸点较高，反应激烈。本发明采用了卤代烷烃作为反应溶剂，氯甲酸乙酯在此环境稳定，几乎可以以1：1的摩尔比例与反应物发生反应，没有多余的损耗。并且，卤代烷烃类溶剂反应温和，反应产生的杂质少，其中二氯甲烷的沸点较低，回流反应温和，在酯化后并不发生环化反应，得到的是2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，之后，在碱性条件下，2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯成环反应和水解反应同时进行，直接得到阿齐沙坦。而专利201210254405.9公开的技术方案步骤（5）还需要将阿齐沙坦酯再经过氢氧化锂的水解反应才能得到阿齐沙坦。与现有技术比，本发明所述的方法成本低，反应温和，产品纯度高，副产物少。

附图说明

图1为本发明所述方法制得2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的HPLC色谱图。

图2为本发明所述方法制得2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的HPLC色谱图。

图3为本发明所述方法制得阿齐沙坦的HPLC色谱图。

具体实施方式

以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。

在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。

下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。

在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

实施例1

N-甲基吡咯烷酮20mL，水20mL，加入到反应瓶中，加入羟胺盐酸盐（4.2g60.86mmoL），加入碳酸氢钠（5.1g60.8mmoL），1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯（5g12.16mmoL），60℃反应18小时，冷却，加入水20mL，析出固体，过滤得2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（4.5g10.08mmoL），收率：83%。

¹H-NMR(DMSO-d6400MHz):δ9.18(s,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.30(m,7H),7.21(m,1H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),5.56(s,2H),5.51(s,2H),4.63(q,2H),3.72(s,3H),1.44(t,J1=6.8Hz,J2=7.2Hz,3H).

色谱条件：色谱柱：Kromasil-100-5C18250*4.6mm；检测波长：250nm；流动相：pH3.2磷酸缓冲液（1.2g磷酸二氢钠至1000ml容量瓶，用磷酸调节pH至3.2）：甲醇（43:57）；流速：1ml/min；进样量：20μl。

实验过程：取本品100mg，置100ml容量瓶中，加1mlDMAC（NN-二甲基乙酰胺）将样品溶解，再用甲醇定容至刻度，配制成1mg/ml的供试品溶液。进样，记录谱图，照面积归一化法计算样品纯度。色谱图如图1所示，保留时间为21.737min的峰为2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，纯度为98.92%。

实施例2

N,N-二甲基甲酰胺4mL，水16mL，加入到反应瓶中，加入羟胺盐酸盐（3.37g48.6mmoL），加入碳酸钾（6.7g48.6mmoL），1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯（2g4.86mmoL），80℃反应18小时，冷却，加入水4mL，析出固体，过滤得2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（1.83g4.13mmoL），参照实施例1HPLC条件测定纯度：98.7%收率：85%。

实施例3：

二甲基亚砜1.2mL，水10.8mL，加入到反应瓶中，加入羟胺盐酸盐（0.84g12.15mmoL），加入碳酸铯（3.9g12.15moL），1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯（1g2.43mmoL），50℃反应18小时，冷却，加入水2mL，析出固体，过滤得2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（0.97g2.18mmoL），参照实施例1HPLC条件测定纯度：98.78%收率：90%。

实施例4

N,N-二甲基乙酰胺2L，水16L，加入到反应瓶中，加入羟胺盐酸盐（3.37kg48.6moL），加入碳酸钠（5.15kg48.6moL），1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯（2kg4.86moL），70℃反应18小时，冷却，加入水2L，析出固体，过滤得2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（1.94g4.37moL），参照实施例1HPLC条件测定纯度：98.9%收率：90%。

实施例5

二氯甲烷50mL加入到反应瓶中，加入2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（5g11.25mmoL），加入三乙胺（11.36g11.25mmoL），滴加氯甲酸乙酯（1.2g11.25mmoL），滴加完室温反应2小时，加入碳酸氢钠水溶液50mL，分层，有机层旋干，加入50mL甲基叔丁基醚，析出白色晶体，过滤得到2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（5.16g10moL），收率：89%。

1H-NMR(CDCl3400MHz):δ1.27(3H,t),2.71(3H,s),3.38(2H,q),3.82(3H,s),5.98(1H,d),6.40(1H,d),7.26(4H,m)7.41-7.64（3H,m）,7.81(1H,dd),8.75(1H,brs)

色谱条件：色谱柱：Kromasil-100-5C18250*4.6mm；检测波长：250nm；流动相：pH3.2磷酸缓冲液（1.2g磷酸二氢钠至1000ml容量瓶，用磷酸调节pH至3.2）：甲醇（43:57）；流速：1ml/min；进样量：20μl。色谱图如图2所示，保留时间为36.923min的峰为2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，纯度为99.83%。

实施例6

1,2-二氯乙烷24mL加入到反应瓶中，加入2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（3g6.75mmoL），加入N,N-二异丙基乙胺（0.87g6.75mmoL），滴加氯甲酸乙酯（0.73g6.75mmoL），滴加完室温反应2.5小时，加入碳酸氢钠水溶液24mL，分层，有机层旋干，加入24mL甲基叔丁基醚，析出白色晶体，过滤得到2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（3.17g6.14moL），参照实施例5HPLC条件测定纯度：99.76%，收率：91%。

实施例7

2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（2g3.39mmoL），水20mL，10%的氢氧化钠水溶液10mL，40℃反应2小时，冷却，1N盐酸水溶液调pH=7，析出固体，过滤得阿齐沙坦（1.53g3.36mmoL），收率：87%。

¹H-NMR(DMSO-d6400MHz):δ13.18(brs,1H),12.41(s,1H),7.68(dd,J1=7.6Hz,J2=9.2Hz,3H),7.56(dd,J1=2.8Hz,J2=7.2Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.20(dd,J1=7.6Hz,J2=8.0Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),5.68(s,2H),4.61(q,J1=7.2Hz,J2=7.2Hz,J3=7.2Hz,2H),1.40(t,J1=6.8Hz,J2=7.2Hz,3H).

色谱条件：色谱柱：Kromasil-100-5C18250*4.6mm；检测波长：250nm；流动相：pH3.2磷酸缓冲液（1.2g磷酸二氢钠至1000ml容量瓶，用磷酸调节pH至3.2）：甲醇（43:57）；流速：1ml/min；进样量：20μl。色谱图如图3所示，保留时间为31.222min的峰为阿齐沙坦，纯度为99.86%。

实施例8

2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（5g9.68mmoL），水50mL，15%的氢氧化钾水溶液25mL，35℃反应1.5小时，冷却，1N盐酸水溶液调pH=7，析出固体，过滤得阿齐沙坦（3.75g8.22mmoL）纯度：99.67%，收率：85%。

实施例9

2-乙氧基-1-[[2-[[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（1.2kg2.32moL），水12L，10%的碳酸钾水溶液6L，50℃反应2小时，冷却，1N盐酸水溶液调pH=7，析出固体，过滤得阿齐沙坦（908g 1.99moL）纯度：99.72%，收率：86%。

Claims

1.2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，将1-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羟酸甲酯与盐酸羟胺在碱性条件下发生反应，其特征在于反应体系使用水和有机溶剂的混合溶剂，碱性条件使用的碱为无机碱。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂与水的体积比为1:1-9。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯。

5.一种阿齐沙坦的的制备方法，包括如下步骤：

（1）采用如权利要求1-4之一项所述制备方法制得的2-乙氧基-1-[[2-(N-羟基氨甲基亚氨基)联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯；

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤（2）所述卤代烷烃选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤（2）碱性条件使用的碱为有机碱，选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤（3）碱性条件使用的碱为无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种。