CN103385876A - 一种夫罗曲坦的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种使琥珀酸夫罗曲坦保持稳定的药物组合物，该组合物包含：a.活性成分琥珀酸夫罗曲坦；b.其它常用固体制剂辅料，其中其它固体制剂成型辅料选自乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素、共聚维酮、高取代羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、滑石粉等的两种或几种；本发明还公开了制备该药物组合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种夫罗曲坦的药物组合物及其制备方法。特别是涉及一种琥珀酸夫罗曲坦的固体制剂，如片剂、胶囊剂和颗粒剂等，及其制备方法。
背景技术
偏头痛是一种以反复发生偏侧或双侧头痛为特征的血管性头痛，是一种临床常见的慢性神经血管性疾患，患病率女性为3.3%～32.6%，男性为0.7%～16.1%。偏头痛对生活质量的影响很大，超过1/2的患者的头痛会影响工作或学习，近1/3的患者可因头痛而缺工或缺课。偏头痛的反复发作还可导致认知功能下降，主要为言语能力的下降。偏头痛除疾病本身可造成损害外，还可以进一步导致其他损害，如偏头痛是脑卒中的一项独立危险因素。偏头痛还可与多种疾病共患，如癫痫、抑郁症及情感性精神障碍。女性有先兆偏头痛患者出现抑郁以及抑郁伴发焦虑的比例较无先兆偏头痛者高。
曲坦类药物在临床上是偏头痛的一线治疗药物，夫罗曲坦为第二代曲坦类药物，属选择性5HT1B和5HT1D受体亚型激动剂，与5HT1B和5HT1D受体有高度亲和力，对5HT1B的亲和力为曲坦类药物中最强者，主要是通过抑制脑外和颅内动脉的过度扩张达到治疗偏头痛的效果。本品与其它曲坦类药物疗效相似，它克服了第一代5-HT1B/1D受体激动剂口服生物利用度低、半衰期短、复发率高的缺点（本品头痛复发率在曲坦类药物中最低），比利扎曲普坦、佐米曲普坦的和阿莫曲坦的作用更持久、耐受性更好。通过药理毒理试验及临床试验证实，该品治疗偏头痛的疗效显著、安全性高。是成人中、重度偏头痛发作的有效治疗药物，可以为临床提供更好的用药选择。
本品由GlaxoSmithKline公司开发，后转让给Vernalis公司。2002年6月在美国首次上市，商品名为FROVA(Endo Pharmaceuticals公司获得本品在美国的代理权)，临床用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。现已在德国和英国等多个欧洲国家上市，且价格较贵。目前，国内尚无本品上市销售，也未见申报和研发的报道。在我国，偏头痛的发病率还在呈上升趋势，本品作为第二代曲坦类药物，具有作用更持久、复发率更低、耐受性更好的优点，可以为临床提供更好的用药选择，也有利于患者能用上更经济的一线药物。因此，开发本品具有很好的临床应用价值和较广阔的市场前景。
发明内容
通过研究，我们发现，琥珀酸夫罗曲坦原料药在高温（60℃）、高湿（75%）复合条件下与多数辅料均有较明显的相容性反应，原研品（商品名：FROVA）所选用的辅料中，微晶纤维素和羧甲基淀粉钠均与原料也有较明显的相容性反应，原研品在此条件下放置10天后，有关物质明显增加（总杂质由0.26%增至2.96%，单个最大杂质由0.11%增至1.01%）。为了得到质量更加稳定的产品，我们将主药琥珀酸夫罗曲坦与某些辅料，如乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素、共聚维酮、高取代羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、滑石粉等进行配伍，制成口服固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等，具有良好的稳定性。
本发明的目的是提供一种使琥珀酸夫罗曲坦保持稳定的药用组合物。该组合物包括a.活性成分琥珀酸夫罗曲坦；b.其它固体制剂成型辅料。其中所述的固体制剂辅料中的稀释剂选自乳糖、淀粉中的一种或其混合物，用量为40%～90%，优选70%～90%。；粘合剂选自羟丙甲纤维素、共聚维酮、高取代羟丙纤维素的一种或几种，用量为1%～30%，优选2%～10%。；崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮的一种或其混合物，用量为1%～25%，优选3%～8%；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉一种或两种，用量为0.5%～4.0%，优选0.5%～2%。
本发明的另一目的是提供一种使琥珀酸夫罗曲坦保持稳定的药用组合物的制备方法。先将主药琥珀酸夫罗曲坦与其它固体制剂成型赋形剂，如乳糖、低取代羟丙纤维素等混和；（1）加入润湿剂或粘合剂进行湿法制粒，制备的颗粒经干燥后过筛，与硬脂酸镁混和后压片，或者灌装胶囊，或者制备颗粒剂；或者（2）采用干法制粒直接压片法或者粉末直接压片法制备片剂。所述制备方法具体包括：
a.取活性成分琥珀酸夫罗曲坦、与一定量的其它固体制剂成型辅料，如乳糖、低取代羟丙纤维素等，过40目至80目筛混合均匀。
b.用水或非水溶媒为润湿剂，或用一定浓度的粘合剂，将上述混和物料进行制软材，过18目至20目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒。其中非水溶媒为乙醇、丙酮中的一种，优选为乙醇；粘合剂为羟丙甲纤维素、高取代羟丙纤维素、共聚维酮中的一种或几种，浓度为1%～10%。
c.在干颗粒中加入一定量的润滑剂，过14目至16目筛混和，按照临床用药需求压制含活性成分夫罗曲坦为1%-5%的片剂，或者直接灌装胶囊制备胶囊剂，或者直接分装成颗粒剂。其中润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或其混合物，用量为全部物料重量的0.5%～4.0%。
d.也可以将a制备的原辅料混合物，与一定量润滑剂混和后，采用干法制粒工艺或粉末直接压片工艺，不经湿法制粒过程直接制备片剂或胶囊。其中润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或其中的几种，用量为全部物料重量的0.5%～4.0%。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。这里想要指出的是，下面的具体实施方式仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。
实施例1
配方：
制备工艺：
照配方比例称取原辅料，将原料与辅料合并过60目筛至混合均匀。粉末直接压片制备成片重为140mg，片径为7mm的琥珀酸夫罗曲坦片剂（也可以直接灌装3号胶囊制备琥珀酸夫罗曲坦胶囊）。
实施例2
配方：
制备工艺：
照配方比例称取原辅料，将原料与辅料合并过60目筛至混合均匀。粉末直接压片制备成片重为140mg，片径为7mm的琥珀酸夫罗曲坦片剂（也可以直接灌装3号胶囊制备琥珀酸夫罗曲坦胶囊）。
实施例3
配方：
制备工艺：
照配方比例称取原辅料，将原料与辅料合并过60目筛至混合均匀。粉末直接压片制备成片重为140mg，片径为7mm的琥珀酸夫罗曲坦片剂（也可以直接灌装3号胶囊制备琥珀酸夫罗曲坦胶囊）。
实施例4
配方：
制备工艺：
照配方比例称取原辅料，将原料与辅料合并过60目筛至混合均匀。粉末直接压片制备成片重为140mg，片径为7mm的琥珀酸夫罗曲坦片剂（也可以直接灌装3号胶囊制备琥珀酸夫罗曲坦胶囊）。
实施例5
配方：
制备工艺：
照配方比例称取原辅料，将原料与辅料合并过60目筛至混合均匀。粉末直接压片制备成片重为140mg，片径为7mm的琥珀酸夫罗曲坦片剂（也可以直接灌装3号胶囊制备琥珀酸夫罗曲坦胶囊）。
实施例6
配方：
制备工艺：
照配方比例称取原辅料，将原料与乳糖、淀粉、共聚维酮、低取代羟丙纤维素合并过60目筛至混合均匀，采用80%的乙醇溶液将高取代羟丙纤维素配制成5%的溶液作为粘合剂，将上述混和物料进行制软材，过18目至20目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒。干颗粒加交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，压片制备成片重为140mg，片径为7mm的琥珀酸夫罗曲坦片剂（也可以直接灌装3号胶囊制备琥珀酸夫罗曲坦胶囊）。
实施例7
配方：
制备工艺：
照配方比例称取原辅料，将原料与乳糖、共聚维酮、低取代羟丙纤维素（内加）合并过60目筛至混合均匀，采用80%的乙醇溶液将羟丙甲纤维素配制成5%的溶液作为粘合剂，将上述混和物料进行制软材，过18目至20目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒。干颗粒加低取代羟丙纤维素（外加）和硬脂酸镁混合均匀，压片制备成片重为140mg，片径为7mm的琥珀酸夫罗曲坦片剂（也可以直接灌装3号胶囊制备琥珀酸夫罗曲坦胶囊）。
实施例8
配方：
制备工艺：
照配方比例称取原辅料，将原料与辅料合并过60目筛至混合均匀。粉末直接压片制备成片重为140mg，片径为7mm的琥珀酸夫罗曲坦片剂（也可以直接灌装3号胶囊制备琥珀酸夫罗曲坦胶囊）。
对比实施例1
配方：
制备工艺：
照配方比例称取原辅料，将原料与辅料合并过60目筛至混合均匀。粉末直接压片制备规格为2.5mg，片重为140mg，片径为7mm的琥珀酸夫罗曲坦片剂。
实验例1 有关物质测定方法（高效液相色谱法）
色谱条件：固定相为Welch materials AQ C18柱（250×4.6mm，5μm），流动相为50mmol/L乙酸铵缓冲液（含0.5％三乙胺，用冰醋酸调pH值3.5）-乙腈（93:7），检测波长为244nm，流速为1ml/min，进样量为20μl。
有关物质（降解产物）测定法：取试验样品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量，加适量水超声5分钟使琥珀酸夫罗曲坦溶解，再加水稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，按峰面积归一化法测定其降解产物量（%）。
实验例2 未经包装的样品高温高湿影响因素稳定性比较
将实施例和对比实施例的所有配方样品（配方1至配方4）裸置于高温60℃，相对湿度RH75%条件下，分别于0天、5天、10天取样，观察制剂的外观颜色变化，并采用试验例1的方法测定其降解产物（有关物质）的量的变化。结果见表1。
表1各配方样品的稳定性结果
结论：由上表1可知，样品在加速条件下（温度60℃、相对湿度75%）放置5天、10天后，实施例1至实施例8样品质量明显优于对比实施例1（所采用的辅料种类与市售品一致），主要表现在制剂外观颜色的变化以及降解产物的变化上。对比实施例1制剂外观已明显变色（由白色变为灰黄色），降解产物明显增加（总杂质由0.14%增至1.52%，单个最大杂质由0.07%增至1.01%）；而实施例1至实施例8制剂外观变色程度较弱（由白色变我浅黄色），降解产物增加程度较小（由变化最明显的实施例7可知，总杂质由0.18%增至0.81%，单个最大杂质由0.13%增至0.35%）。因此，本发明通过新的配方设计后，制剂稳定性明显提高。
实验例3 经铝塑泡罩包装样品的长期稳定性试验
将实施例4及对比实施例1模拟市售品用铝塑泡罩包装后，在室温条件下放置，每隔半年进行取样分析，观察制剂的外观颜色变化，并采用试验例1的方法考察其降解产物（有关物质）的量的变化。结果见表2、3。
表2经铝塑泡罩包装后样品的稳定性结果（制剂外观颜色）
表3经铝塑泡罩包装后样品的稳定性结果（有关物质）
结论：由表2、表3可知，实施例4样品和对比实施例1样品（所采用的辅料种类与市售品一致）经包装后，在室温条件下放置42个月，制剂外观颜色均无变化，但降解产物的变化差异较大。样品在室温条件下放置42个月后，对比实施例1总杂质超过1%，单个最大杂质超过2%，明显高于实施例4。降解产物为非活性成分，而且还可能会存在一定的毒副反应。因此，本发明通过改变原研厂配方，可以得到质量更稳定的产品，以降低因降解产物引起的不良反应的风险，同时达到延长药品使用期限的目的。
Claims (10)
1.一种琥珀酸夫罗曲坦药物组合物，含有a.活性成分琥珀酸夫罗曲坦；b. 其它常用固体制剂辅料，其中所述的固体制剂辅料中的稀释剂选自乳糖、淀粉；粘合剂选自羟丙甲纤维素、共聚维酮、高取代羟丙纤维素；崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于活性成分琥珀酸夫罗曲坦的用量为1%～5%。
3.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于活性成分琥珀酸夫罗曲坦的用量为2%～3%。
4.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于稀释剂选自乳糖、淀粉中的一种或其混合物，用量为40%～90%，优选70%～90%。
5.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于粘合剂选自羟丙甲纤维素、共聚维酮、高取代羟丙纤维素中的一种或几种，用量为1%～30%，优选2%～10%。
6.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或其混合物，用量为1%～25%，优选3%～8%。
7.根据权利要求1的药物组合物的制备方法，包括：
a．取活性成分琥珀酸夫罗曲坦和除润滑剂以外的固体制剂辅料，过40目至80目筛混合均匀；
b．用水或非水溶媒为润湿剂，或者以一定浓度的粘合剂, 将上述混和物料进行制软材，过18目至20目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒；其中非水溶媒选自乙醇、丙酮; 粘合剂选自羟丙甲纤维素、高取代羟丙纤维素、共聚维酮中的一种或几种，浓度为1%～10%；
c．在干颗粒中加入润滑剂，过14目至16目筛混和，整粒，制成制剂。
8.根据权利要求1的药物组合物的制备方法，包括：
a．取活性成分琥珀酸夫罗曲坦和除润滑剂以外的固体制剂辅料，过40目至80目筛混合均匀；
b．将原辅料混合物，与润滑剂混和后，采用干法制粒工艺或粉末直接压片工艺制成制剂。
9.根据权利要求7或8的药物组合物的制备方法，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或两种，其用量为0.5%～4.0%。
10.根据权利要求9的药物组合物的制备方法，其特征在于润滑剂的用量为0.5%～2%。
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