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CN103384534B - 用于蛋白质药物偶联物的支链联接体 - Google Patents

用于蛋白质药物偶联物的支链联接体 Download PDF

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CN103384534B
CN103384534B CN201280010479.6A CN201280010479A CN103384534B CN 103384534 B CN103384534 B CN 103384534B CN 201280010479 A CN201280010479 A CN 201280010479A CN 103384534 B CN103384534 B CN 103384534B
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劳伦特·杜克里
伯恩哈德·斯达普
黑朗(哈里)·王(王)
进(杰克)·佘
盖尔·菲利普斯
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Guangzhou Longsha Pharmaceutical Co ltd
Lonza Co Ltd
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Guangzhou South Salon Co ltd
LONZA GUANGZHOU RESEARCH AND DEVELOPMENT CENTER Ltd
Lonza AG
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Abstract

本发明涉及用于连接蛋白质和连接药物到蛋白质药物偶联物的方法，其中所述药物通过特定的支链联接体连接到蛋白质，所述支链联接体包含肽链并衍生自邻羟基对氨基苄醇，其中，所述肽链通过对氨基连接到苯基环，该药物通过苄基醇的部分连接到苯环上，所述蛋白质通过邻-羟基基团连接到苯环上；本发明进一步涉及通过各种中间体制备所述蛋白质-药物-偶联物的方法，涉及这样的蛋白质药物偶联物的药学用途，如控制不良细胞的生长，涉及包含这样的蛋白质药物偶联物的药物组合物，以及涉及制备所述蛋白质药物偶联物的中间体。

Description

用于蛋白质药物偶联物的支链联接体
技术领域
本发明涉及用于连接蛋白质和连接药物到蛋白质药物偶联物的方法，其中所述药物通过特定的支链联接体连接到蛋白质，所述支链联接体包含肽链并衍生自邻羟基对氨基苄醇，其中，所述肽链通过对氨基连接到苯基环，该药物通过苄基醇的部分连接到苯环上，所述蛋白质通过邻-羟基基团连接到苯环上；本发明进一步涉及通过各种中间体制备所述蛋白质-药物-偶联物的方法，涉及这样的蛋白质药物偶联物的药学用途，如控制不良细胞的生长的方法，涉及包含这样的蛋白质药物偶联物的药物组合物，以及涉及制备所述蛋白质药物偶联物的中间体。
背景技术
大多数用于化疗的药物有严重的副作用，这限制了它们的疗效和用途。将这样的有效载荷（payload）（即药物活性的化合物，如药物）连接至靶向剂（特别是单克隆抗体）能提供新的抗体药物偶联物（ADC），例如用于癌症治疗。组织特异性通常受单克隆抗体（mAb）成分控制，同时药物提供治疗效果。ADC的效率和耐受性依赖于靶抗原、药物效价和偶联技术之间的相互作用。特别地，联接体的化学性质强烈地影响ADC的特异性和安全性。
替代在生理细胞外的条件下具有有限稳定性的化学性质不稳定的联接体，如基于腙和二硫化物的联接体，在生理细胞外的条件下稳定的联接体，特别是具有高血浆稳定性的联接体，对于改善治疗的适用性是合乎期望的，这是因为药物应该只在细胞内释放，该细胞由蛋白质靶向（target），其中该药物被连接到该蛋白质，并且不在细胞外。
非裂解的联接体具有缺点：对于有效载荷释放，在mAb的多肽主链的完全水解后需要ADC内化（internalization），并且当ADC内化差的时候，可能遇到药效降低。因此，携带非裂解的联接体的ADC高度依赖于靶细胞的生物学。此外，当有效载荷在mAb的降解后连接到mAb的最后的氨基酸时，并非所有的有效载荷保留其生物活性。
为了允许ADC不仅对肿瘤细胞，而且对相邻的抗原阴性细胞提供有效载荷（即旁观者效应），释放的有效载荷必须容易扩散通过疏水性的细胞膜，但当带有非裂解的联接体的ADC以氨基酸的形式释放其有效载荷时，情况并非如此，该有效载荷携带具有处于两性离子状态的氨基酸（即具有带正电荷的铵和带负电荷的羧酸盐）的药物。
因此，有这样的联接体，其显示出高的血浆稳定性，并释放药物而在该药物释放之后无需将其化学改性，这是合乎期望的。
此外，合乎期望的是，具有蛋白质药物偶联物，其显示降低的附聚或聚集，附聚或聚集会损害其性能。
EP 624377中公开了一种药物配体偶联物，其中，所述联接体包括线性肽。
Fanny Guzman等，Electronic Journal of Biotechnology，2007，10，279-314；Yoshio Okada，Current Organic Chemistry，2001，5，1-43；US6897289 B和教科书Houben-Weyl Synthesis of Peptides and Peptidomimetics(Methods in Organic Chemistry)″，Murray Goodman等，Thieme PublishingGroup，2001，特别是Volumes E22a和E22b；公开了保护基团，肽键的形成，详细介绍了合成多肽和蛋白质的一般和具体的方法，和用于确定肽的结构和组成的分析技术。
已知的包括线性肽链的联接体仍然显示不足。显示提高性能的联接体和基于这样的联接体的蛋白质药物偶联物是有需要的。令人惊讶的是，衍生自邻羟基对氨基苄醇的特定支链联接体显示出所需的性能。
发明内容
在下面的文本中，如果没有特别声明，使用下列缩写：
本发明的主题是一种用于连接配体LI与药物DR的方法(MI)，
LI选自：氨基酸LI-AA、单或多克隆抗体LI-Ab、抗体片段LI-AbFrag、蛋白质LI-Prot和肽LI-Pep；
DR是一种药学上的活性药物；
特征在于联接体LIN用于共价连接LI与DR；
LIN包括连接基团CG2；
CG2从邻羟基对氨基苄醇衍生，并且是式（CG2-1）连接基团；
(***)表示用于连接LI的连接部位；
(****)表示用于连接DR的连接部位；
(******)表示连接直链肽的连接部位，所述肽具有2至8个氨基酸残基；
(4)表示CG2从其衍生的所述邻羟基对氨基苄醇的对氨基基团。
本发明进一步的主题是一种方法（MI），方法（MI）如本说明书中所定义，以及所有其优选实施方式，
其中，LI与DR以式（I）化合物的形式共价连接；
CG2如本说明书中所定义，并具有所有其优选实施方式；
CG1是是连接基团，其选自式（CG1-I）连接基团、（CG1-II）连接基团、（CG1-III）连接基团和式（CG1-IV）连接基团；
m30和m32是相同的或不同的，并且彼此独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
在所述式CG1中的(*)表示T1和CG1之间的键，
共价连接的LI在式（Ⅰ）化合物中形成配位体残基LIRes，LIRes通过T1共价连接到CG1；
LI如本说明书中所定义，也具有所有其优选实施方式，并且是式(LIRes-T1-H)化合物；
LIRes——T1——H    (LIRes-H)
LIRes选自：氨基酸残基LIRes-AA、单或多克隆抗体残基LIRes-Ab、抗体片段残基LIRes-AbFrag、蛋白质残基LIRes-Prot和肽残基LIRes-Pep；
LI具有选自SH、OH或NH2中的官能团，该官能团在式（I）中形成所述T1，所述T1通过所述键（*）键合到CG1；
T1是-S-、-O-或-NH-；
n1是0或1；
SG是选自式(SG-II)间隔基团和式(SG-III)间隔基团中的间隔基团；
m1和m2是相同的或不同的，并且彼此独立地是0或1；
m10、m11和m12是相同的或不同的，并且彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其条件为m2和m10不同时为0；
其条件为m1、m11和m12不同时为0；
SGPEG是式(SGPEG-I)连接基团；
m20是1、2、3、4、5或6；
n2是0或1；
T4是-O-；
CG3选自式(CG3-I)连接基团和式(CG3-II)连接基团；
R5和R6是相同的或不同的，并且彼此独立地是C1-4烷基；
对于n1为1，在所述式CG1和所述式SG中的所述(**)表示CG1和SG之间的键，在所述式SG和所述式CG2中的所述(***)表示SG和CG2之间的键；如果CG1是式(CG1-I)连接基团，那么用在SG中的(**)表示的氮原子形成环内氮原子，从而所述氮原子的氢原子被内环键取代；
对于n1为0，在所述式CG1中的所述(**)和在所述分子式CG2中的所述(***)表示CG1和CG2之间的所述键；
其条件为，如果n1为0，那么CG1不是式(CG1-I)连接基团；
对于n2为1，在所述式CG2和所述式CG3中的所述(****)表示将CG2和CG3连接到T4的键；且在式CG3中的所述(*****)表示CG3和T2之间的键；
对于n2为0，所述式CG2中的所述(****)表示CG2和T2之间的键；
所述式CG2中的所述(******)表示CG2和AAn4之间的键；
共价连接的DR在式(I)化合物中形成药物残基DRRes，所述DRRes通过T2共价连接至CG2；
DR如本说明书中所定义，具有所有其优选实施方式，并且是式(DRRes-T2-H)化合物；
H——T2——DRRes    (DRRes-T2-H)
DRRes是衍生自DR的药物残基；
DR具有选自-N(R4)H、-OH或-SH的官能团，所述官能团在式(I)中形成所述T2；
T2是-N(R4)-、-O-或-S-；
R4是H或C1-4烷基；
n3是2、3、4、5、6、7或8；
n4是1至n3的整数；
AAn4是氨基酸残基，n4是所述氨基酸残基的指数，且(AAn4)n3是具有n3个氨基酸残基AAn4的直链肽，且n4表示从CG2开始的所述肽中的所述氨基酸残基AAn4的位置，在所述肽中单个氨基酸残基通过肽键彼此连接，AA1是所述链中的第一氨基酸残基，并通过键（******）连接到CG2，所述键（******）是AA1的羧酸基团与用CG2的（4）表示的所述氨基基团中间的键，且AAn3是所述链中的最后的氨基酸残基，单个AAn4彼此独立地是相同或不同的；
(3)表示AAn3的N-末端氨基基团；
R1和R2是相同的或不同的，并且彼此独立地选自氢、C1-4烷基，C(O)-(CH2-O-)m5-(GRPEG)m4-R3和PGN；
R3是C1-4烷基；
m4是0或1；
m5是0或1；
PGN是保护基团；
GRPEG是式(GRPEG-I)连接基团；
m21是1、2、3、4、5或6。
LI、DR和CG2如本说明书中所定义，也具有所有其优选实施方式。
优选地，LIN是式(LIN)化合物。
优选地，该药物DR选自细胞毒性剂、其它化疗剂和抗转移剂。
优选地，其它化疗剂和抗转移剂选自酪氨酸激酶抑制剂和Rac1抑制剂。
优选地，酪氨酸激酶抑制剂选自由伊马替尼（Imatinib）、拉帕替尼（Lapatimib）、舒尼替尼（Sunitimib）、尼罗替尼（Nilotimib）、达沙替尼（Dasatimib）组成的活性药物成分（API）群组。
优选地，Rac抑制剂是NSC 23766。
优选的细胞毒性剂是用于治疗癌症的细胞毒性剂。
细胞毒性剂的优选类别包括，例如，酶抑制剂，如蒽环类药物，博莱霉素，细胞毒性核苷，二氢叶酸还原酶抑制剂，分化诱导剂，DNA裂解剂，DNA嵌入剂，烯二炔（diynenes），丝裂霉素（mitomycins），鬼臼毒素（podophyllotoxins），蝶啶（pteridine）族药物，紫杉醇（taxols），胸苷酸合成酶（thymidylate synthase）抑制剂，拓扑异构酶（topoisomerase）抑制剂，和长春花碱（vinca）药物。
各种类别的细胞毒性剂的优选的有用成员选自：N8-乙酰亚精胺、放线菌素、9-氨基喜树碱、氨基喋呤、蛇形菌素（anguidine）、蒽环类药物、auristatin、博来霉素、卡里奇霉素（calicheamycin）、喜树碱（内酯或开环形式的内酯）、洋红霉素、CC-1065、氯法拉滨（clofaribine）、1-（2-氯乙基）-1,2–二甲烷磺酰酰肼、环丙苯并吲哚-4-酮（CBI）、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷（cytosine arabinoside）、道诺霉素、二氯甲氨蝶呤、正-（5,5-二乙酰氧基戊基）多柔比星、1,8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4-9-二烯-2、6-二炔-13-酮、二氟核苷、多柔比星、倍癌霉素（duocarmycin）、表柔比星（epirubicin）、埃斯培拉霉素（esperamicin）、足叶乙甙、5-氟尿嘧啶、伊立替康、leurosideine、环氧长春碱（leurosine）、美登素、美法仑、6-巯基嘌呤、甲喋呤（methopterin）、甲氨喋呤、丝裂霉素A、丝裂霉素C、吗啉-多柔比星、奈莫柔比星（nemorubicin）、鬼臼毒素和鬼臼毒素衍生物，如依托泊苷或磷酸依托泊苷、维甲酸、皂素、它利霉素（tallysomycin）、长春花碱、长春新碱、长春地辛、紫杉烷，如紫杉醇（Taxol）或紫杉醇（paclitaxel）、泰索帝（Taxotere）或多烯紫杉醇、和泰索帝视黄酸、以及它们的相似物和衍生物。
更优选的细胞毒性药物，选自蒽环类药物、auristatin、卡里奇霉素（calicheamycin）、环丙苯并吲哚-4-酮（CBI）、多柔比星、duocarmycin、美登素、丝裂霉素C、紫杉醇及其相似物和这些物质的衍生物。
优选地，R4是H。
优选地，T1是-NH-或-S-。
优选地，n2是1，T2是-NH-、-O-或-S-，并通过键（*****）与CG3连接；更优选的是，T2是-NH-或-S-。
多柔比星具有CAS号23214-92-8，并且是式（DOXO）化合物。
式（DOXO）化合物也可以以其盐酸盐形式使用。
多柔比星可通过其官能团中的一个相应连接到CG3或CG2，官能团中的一个如通过用在式（DOXO）中的（d1）、（d2）、（D3）和（D4）表示的官能团中的一个表示。
（d1）、（d2）、（D3）和（D4）表示的官能团如在式（I）中的T2起作用。
优选地，多柔比星通过与式（DOXO）中的（d1）表示的氨基并通过所述键（*****）与CG3连接。
美登素具有CAS号35846-53-8和式（MAYT）。
美登素可以通过式（MAYT）中的（m2）表示的-OH相应连接到CG3或CG2。
或式（MAYT）中的（m1）表示的-C(O)-CH3基团交换酰基，所述酰基具有又相应连接到CG3或CG2的亲核基团-SH、-NH2或-OH。
（m2）表示的-OH或酰基的亲核基团然后如式（I）中的T2起作用。
优选的紫杉烷是具有CAS号33069-62-4和式（TAXO）的紫杉醇。
紫杉醇可以通过式（TAXO）中的（t1）、（t2）和（t3）表示的-OH中的一个相应连接到CG3或CG2。所述-OH然后如式（I）中的T2起作用。
在一个优选的实施方式中，n2是0，T2是-O-，并通过键（****）与CG2连接，DRRes从DR衍生，DR是式（TAXO）化合物。
在另一优选的实施方式中，n2是1，T2是-O-并通过键（*****）与CG3连接，CG3是式（CG3-II）连接基团，且DRRes从DR衍生，DR是式（TAXO）化合物，本实施方式的一种可能的紫杉醇中间体是式（TAXO-t1-1）化合物。
喜树碱是(S)-(+)-喜树碱，其具有CAS号7689-03-4，并且是式（CAMPTO）化合物。
喜树碱通过在式（CAMPTO）中的（c1）中表示的官能团可以相应连接到CG3或CG2。
用（c1）表示的官能团然后如式（I）中的T2起作用。
在一个优选的实施方式中，n2是0，T2是-O-，并通过键（****）与CG2连接，DRRes从DR衍生，DR是式（CAMPTO）化合物。
在另一优选的实施方式中，n2是1，T2是-O-，并通过键（*****）与CG3连接，CG3是式（CG3-II）连接基团，DRRes从DR衍生，DR是式（CAMPTO）化合物。
在一个优选的实施方式中，CG1是式（CG1-I）、（CG1-III）或（CG1-IV）连接基团，且LIRes的Cys残基的侧链的硫原子为T1，并通过键（*）连接到CG1。
在另一优选的实施方式中，CG1是式（CG1-II）连接基团，且T1是LIRes的-N-或-O-并通过键（*）连接到CG1。连接到CG1的这种LIRes的氨基或羟基基团优选是LIRes的N-末端氨基基团或LIRes的氨基酸残基的侧链的氨基或羟基基团。优选地，如果T1是连接到CG1的LIRes的氨基酸残基的侧链的氨基基团，那么所述LIRes的氨基酸残基优选为Lys；如果T1是连接到CG1的LIRes的氨基酸残基的侧链的羟基基团，那么所述LIRes的氨基酸残基优选为Tyr、Ser或Thr。
优选地，LI选自：单或多克隆抗体LI-Ab、抗体片段LI-AbFrag、蛋白质LI-Prot和肽LI-Pep；以及
LIRes选自：单或多克隆抗体残基LIRes-Ab、抗体片段残基LIRes–AbFrag、蛋白质残基LIRes-Prot和肽残基LIRes-Pep。
如果LIRes是LIRes-AA，那么LIRes优选是α-氨基酸残基。
LIRes通过LIRes的两种可能的官能团中的一个可以优选地连接到CG1：通过N-末端氨基基团或通过LIRes的侧链的官能团，前提是LIRes有这样的具有官能团的侧链。连接LIRes与CG1的这种官能团是T1。如果LIRes通过LIRes的侧链的官能团连接，那么所述侧链优选为LIRes的Cys、Lys、Tyr、Ser或Thr残基的侧链。
如果LIRes是LIRes-AA，那么不连接到CG1的LIAARes-AA的其余的官能团可以通过肽化学中常用的保护基团来保护，例如，非连接的氨基可携带醋酸，非连接的羧基可以可以用C1-4醇来酯化，侧链的非连接官能团可携带肽化学中常用的侧链保护基团。
更优选地，LIRes-AA是具有侧链的α氨基酸残基，所述侧链具有官能团并通过该官能团与CG1连接，甚至更优选地，LIRes-AA衍生自Cys、Lys、Tyr、Ser或Thr。
优选地，如果LIRes通过LIRes的Cys残基的侧链连接，那么T1通过所述Cys残基的侧链的硫原子形成，并优选通过键（*）与CG1连接，CG1为式（CG1-I），（CG1-III）或（CG1-IV）连接基团；或者
如果LIRes通过LIRes的Lys、Tyr、Ser或Thr残基的侧链连接，那么T1通过所述Lys、Tyr、Ser或Thr残基的侧链的氮或氧原子形成，并通过键（*）与CG1连接，优选CG1是式（CG1-II）连接基团。
LIRes-Pep衍生自细胞穿透肽。
LIRes-AB和LIRes-ABFrag优选衍生自疾病治疗中，优选癌症治疗中使用的抗体和抗体片段。
优选地，m30和m32是相同或不同的，且彼此独立地为2、3、4、5或6。
优选地，CG1是式（CG1-IV）连接基团时，m30是2。
优选地，CG1是式（CG1-II）连接基团时，m32是2。
优选地，n1是1。
优选地，m1和m2是0或1。
优选地，m10，m11和m12是相同或不同的，并且彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6。
优选地，m20是1，2、3或4。
更优选地，
m10是6且m2是0;或
m2是1，m10是0且m20是1;
m1是1，m11是1，m12是1且m20是3;或
m1是0，m11是3，m12是0。
优选地，R5和R6是CH3。
在特定的实施方式中，CG1是式（CG1-I）连接基团，SG是式（SG-II）间隔基团，m10是6且m2是0。
在另一特定的实施方式中，CG1是式（CG1-II）连接基团，m32是2；或式（CG1-III）连接基团；或式（CG1-IV）连接基团，m30为2；并且SG是式（SG-II）间隔基团，m10是0，m2是1且m20是1。
在另一具体实施方式中，CG1是式（CG1-II）连接基团，m32是2；或式（CG1-III）连接基团；或式（CG1-IV）连接基团，m30为2；并且SG是式（SG-III）间隔基团，m1是1，m11为1，m12为1且m20为3；或SG是式（SG-III）间隔基团，m1为0，m11为3，且m12为0。
优选地，n3为2、3、4、5或6；更优选为2、3或4；更优选地，n3为2或3。
优选地，AAn4是α氨基酸残基。
更优选地，AAn4选自：丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，脯氨酸，赖氨酸，乙酰基或甲酰基保护的赖氨酸侧链，精氨酸，侧链被保护（优选用甲苯磺酰基或硝基保护）的精氨酸，组氨酸，鸟氨酸，侧链被保护（优选用乙酰基或甲酰基保护）的鸟氨酸，和瓜氨酸。
甚至更优选地，AAn4是丙氨酸，甘氨酸，苯丙氨酸，缬氨酸，赖氨酸，亮氨酸，色氨酸，精氨酸，侧链被保护的精氨酸或瓜氨酸，特别是丙氨酸，甘氨酸，苯丙氨酸，缬氨酸，赖氨酸或瓜氨酸。
如果AAn4具有带有官能团的侧链，那么该官能团可被通常用于保护氨基酸侧链的官能团的保护基来保护。
在赖氨酸的情况下，侧链最优选用乙酰基或甲酰基来保护。
(AAn4)n3肽链的肽的例子是Phe-Lys、Val-Lys、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Ala-Lys、Val-Cit、Phe-Cit、Leu-Cit、Trp-Cit、Phe-Ala、Gly-Phe-Leu-Gly、Ala-Leu-Ala-Leu、Phe-N9-tosyl-Arg和Phe-N9-Nitro-Arg，优选Phe-Lys、Val-Lys、Val-Cit和D-Phe-L-Phe-Lys;任何赖氨酸侧链任选被保护，优选用乙酰基。
特别优选地，n3为2或3，且AAn4是丙氨酸，甘氨酸，缬氨酸或瓜氨酸；
更特别地，
n3为2，AA1是瓜氨酸，且AA2是缬氨酸或丙氨酸;
n3为3，AA1是瓜氨酸，AA2是缬氨酸且AA3是甘氨酸。
优选地，m4为1。
优选地，R3是甲基。
优选地，R1和R2是相同或不同的，并且彼此独立地选自：氢，甲基，C(O)-(CH2-O-)m5-(GRPEG)m4-CH3和PGN。
优选地，m21是2、3或4。
优选地，PGN是在肽化学中为保护肽的N-末端或为保护用作肽合成中建构嵌段（building block）的α氨基酸的α-氨基而常用的保护基团。
更优选地，PGN选自：Boc、Fmoc和Z。
甚至更优选地，R1是氢、甲基、乙酰基或C(O)-(CH2-O-)m5-(GRPEG)m4-CH3，m4是1和m21为3，且R2是氢或甲基。
特别地，
R1是乙酰基，R2是氢;或
R1和R2是甲基;或
R1是C(O)-(CH2-O-)m5-(GRPEG)m4-CH3，m5为0，m4为1，且m21为3和R2是氢;或
R1是C(O)-(CH2-O-)m5-(GRPEG)m4-CH3，m5为1，m4为1，且m21为2和R2是氢。
本发明的进一步的主题是一种方法（MI）;
其中式(I)化合物在步骤(MI)中制备；
步骤(MI)包括反应(MI)，其中式(II)化合物与式(LIRes-T1-H)化合物反应；
CG1M是选自式(CG1M-I)连接基团、式(CG1M-II)连接基团、式(CG1M-III)连接基团和式(CG1M-IV)连接基团中的连接基团；
X1是Cl、Br或I；
SG、n1、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2、T4、CG3、n2、T2、DRRes、m30和m32如在本说明书中所定义，并具有所有其优选的实施方式；
CG2如在本说明书中所定义，并具有所有其优选的实施方式。
优选地，X1是Cl或Br，更优选地X1是Br。
优选地，CG1M是式（CG1M-IV）连接基团。
更优选地，CG1M是式（CG1M-IV）连接基团，且m30是2。
在特定实施方式中，CG1M是式（CG1M-I）连接基团，SG是式（SG-II）间隔基团，m10是6且m2是0。
在另一具体实施方式中，CG1M是式（CG1M-II）连接基团且m32是2，或式（CG1M-Ⅲ）连接基团或式（CG1M-IV）连接基团且m30是2，并且SG是式（SG-II）间隔基团，m10是0，m2是1，m20是1。
在另一具体实施方式中，CG1M是式（CG1-II）连接基团且m32是2，或式（CG1-III）连接基团，或式（CG1M-IV）连接基团且m30为2，且SG是式（SG-III）间隔基团且m1是1，m11是1，m12是1和m20是3或SG是式（SG-III）间隔基团且m1是0，m11是3，和m1是0。
优选地，该反应（MI）的反应温度为从0至150℃，更优选为5至50℃，更优选为10至40℃。
优选地，该反应（MI）的反应时间是从1分钟至168小时，更优选为10分钟至24小时，甚至更优选从15分钟至3小时。
反应（MI）通常是在溶剂（MI）中进行的。
优选地，溶剂（MI）选自水，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲亚砜和它们的混合物。
在水的情况下，所述水可包括缓冲液（MI），优选的缓冲液（MI）是蛋白质化学中常规使用的缓冲液，更优选的缓冲液（MI）是来自从下述物质中选取的缓冲物质：乙酸、柠檬酸、二硫苏糖醇（DTT）、乙二胺四乙酸（EDTA）、甘氨酸、组氨酸、磷酸（包括磷酸缓冲生理盐水，PBS）、聚山梨酯20、聚山梨酯80、蔗糖、氯化钠、琥珀酸、海藻糖、三（羟甲基）氨基甲烷、它们的混合物以及它们的盐。
所述缓冲物质的盐优选为钠盐、钾盐或盐酸盐。
优选地，所述溶剂（MI）的量为化合物（LIRes-T1-H）的重量的5至10000倍，更优选为从10至5000倍，更优选为50至500倍。
优选地，在反应（MI）中，使用1至100摩尔当量，更优选2至20摩尔当量，甚至更优选3至10摩尔当量的式（II）化合物，所述摩尔当量基于式（LIRes-T1-H）化合物的摩尔数。
反应（MI）可以在TCEP的存在下进行。
当LI是单或多克隆抗体LI-Ab或抗体片段LI-AbFrag时，优选使用TCEP。
优选地，在反应（MI）中，使用0.5至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，更优选1.5至5摩尔当量的TCEP，所述摩尔当量基于式（LIRes-T1-H）化合物的摩尔数。
在反应（MI）后，可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩、干燥等标准方法分离出式（I）化合物。式（Ⅰ）化合物可在分离之前或之后纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶。
替代地，式（I）化合物可以通过如过滤、超滤、渗滤和层析等标准方法来纯化，并且可被存储或进一步使用作为溶剂。
本发明的进一步的主题是一种用于制备式(II)化合物的方法(MII)，式(II)化合物如在本说明书中所定义，并具有所有其优选实施方式，
其中，
如果n2是1且CG3是式(CG3-I)连接基团，则方法(MII)包括步骤(MIIa)和步骤(MIIb)；
如果n2是1且CG3是式(CG3-II)连接基团，则方法(MII)包括所述步骤(MIIa)、步骤(MIIc)、步骤(MIId)和步骤(MIIe)；
如果n2是0且CG1M是式(CG1M-IV)连接基团，则方法(MII)包括一个步骤，步骤(MII0-IV)，或两个步骤，步骤(MII0-I-IVa)和步骤(MII0-I-IVb)；
如果n2是0且CG1M是式(CG1M-III)连接基团，则方法(MII)包括步骤(MII0-III)；
如果n2是0且CG1M是式(CG1M-II)连接基团，则方法(MII)包括两个步骤，步骤(MII0-IIa)和步骤(MII0-IIb)，或一个步骤，步骤(MII0-IIc)；
如果n2是0且CG1M是式(CG1M-I)连接基团，则方法(MII)包括一个步骤，步骤(MII0-I)，或两个步骤，步骤(MII0-I-IVa)和步骤(MII0-I-IVb)；
步骤(MIIa)包括反应(MIIa)，其中，式(III)化合物与式(II-I)化合物反应；
在式(III)中的n2如本说明书中所定义，并具有所有其优选实施方式；
式(II-I)化合物选自式(II-1)化合物、1,1′-羰二咪唑、4-硝基苯基氯甲酸酯、光气、双光气、三光气及其混合物；
步骤(MIIb)包括反应(MIIb)，其中，来自所述反应(MIIa)的反应产物与式(DRRes-T2-H)化合物反应；
步骤(MIIc)包括反应(MIIc)，其中，来自所述反应(MIIa)的反应产物与式(CG3M-II)化合物反应以提供式(IIc)化合物；
在式(IIc)中n2如权利要求2中所定义；
步骤(MIId)包括反应(MIId)，其中，在所述反应(MIIc)中制备的式(IIc)化合物与所述式(II-I)化合物反应；
步骤(MIIe)包括反应(MIIe)，其中，来自所述反应(MIId)的反应产物与式(DRRes-T2-H)化合物反应；
步骤(MII0-I-IVa)包括反应(MII0-I-IVa)，其中，式(III)化合物与化合物(II0-I-IVa)反应以提供式(III0-I-IVa)化合物；
在式(III0-I-IVa)中n2是0；
化合物(II0-I-IVa)选自对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐和它们的混合物；
X2选自-OTs、-OMs和-OTf；
步骤(MII0-I-IVb)包括反应(MII0-I-IVb)，其中，在反应(MII0-I-IVa)中制备的式(III0-I-IVa)化合物与式(DRRes-T2-H)化合物反应；
对于CG1M是式(CG1M-IV)连接基团的情况，在步骤(MIII-IV)中；或
对于CG1M是式(CG1M-III)连接基团的情况，在步骤(MIII-III)中；或
对于CG1M是式(CG1M-II)连接基团的情况，在两个步骤中，在步骤(MIII-IIa)和步骤(MIII-IIb)中，或在一个步骤中，在步骤(MIII-IIc)中；或
对于CG1M是式(CG1M-I)连接基团的情况，在步骤(MIII-I)中；制备式(III)化合物，
步骤(MIII-IV)包括式(IV)化合物与式(CG1MR-IV)化合物的反应(MIII-IV)，
在式(IV)中n2如本说明书中所定义，并具有所有其优选实施方式；
m30如本说明书中所定义，并具有所有其优选实施方式；
R20是式(R20-1)的残基；
步骤(MIII-III)包括式(IV)化合物与式(CG1MR-III)化合物的反应(MIII-III)；
X1如本说明书中所定义，还具有所有其优选实施方式；
步骤(MIII-IIa)包括所述式(IV)化合物与式(CG1MR-IIa)化合物的反应(MIII-IIa)以提供式(IV-IIa)化合物；
m32如本说明书中所定义，还具有所有其优选实施方式；
步骤(MIII-IIb)包括步骤(MIII-IIa)中制备的(IV-IIa)化合物与式(HOSu)化合物的反应(MIII-IIb)；
步骤(MIII-IIc)包括所述式(IV)化合物与式(CG1MR-IIc)化合物的反应(MIII-IIc)；
m32如本说明书中所定义，还具有所有其优选实施方式；
步骤(MIII-I)包括式(IV)化合物与式(MA)化合物的反应(MIII-I)；
式(IV)化合物是在步骤(MIV)中制备的；
步骤(MIV)包括反应(MIV)，反应(MIV)是用化合物(IV)的式(V)化合物的还原反应；
化合物(IV)选自：NaBH4、BH3、DIBAL-H、二（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠和它们的混合物；
SG、n1、AA、n4、n3、(3)、R1和R2如上所定义，还具有所有它们的优选实施方式；
式(V)化合物是在步骤(MVb)中制备的；
步骤(MVb)包括反应(MVb)，其中，R30用HCl从式(Va)化合物裂解；
R30通过用在所述式SG中的(**)表示的所述键连接到SG并且是Boc；
步骤(MII0-IV)包括式(III0)化合物与式(CG1MR-IV)化合物的反应(MII0-IV)；
SG、CG2、n1、AA、n4、n3、(3)、R1、R2、T2和DRRes如本说明书中所定义，还具有所有它们的优选实施方式，且在式(III0)中n2是0；
步骤(MII0-III)包括式(III0)化合物与式(CG1MR-III)化合物的反应(MII0-III)；
步骤(MII0-IIa)包括所述式(III0)化合物与式(CG1MR-IIa)化合物的反应(MII0-IIa)以提供式(III0-IIa)化合物；
SG、CG2、n1、AA、n4、n3、(3)、R1、R2、T2和DRRes以及m32如本发明所定义，还具有所有它们的优选实施方式，且在式(III0-IIa)中n2是0；
步骤(MII0-IIb)包括在步骤(MII0-IIa)中制备的式(III0-IIa)化合物与式(HOSu)化合物的反应(MII0-IIb)；
步骤(MII0-IIc)包括所述式(III0)化合物与式(CG1MR-IIc)化合物的反应(MII0-IIc)；
步骤(MII0-I)包括式(III0)化合物与式(MA)化合物的反应(MII0-I)；
式(III0)化合物是在步骤(MIII0)中制备的，
步骤(MIII0)包括反应(MIII0)，其中，R30用HCl从式(IV0)化合物裂解；
在式(IV0)中n2是0；
式(IV0)化合物是在步骤(MIV0a)和步骤(MIV0b)中制备的，
步骤(MIV0a)包括反应(MIV0a)，其中式(V0)化合物与(RIV0a)化合物反应以提供式(IV0a)化合物；
R30、SG、CG2、n1、AA、n4、n3、(3)、R1和R2如本说明书中所定义，还具有所有它们的优选实施方式；
化合物(RIV0a)选自：对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、SOCl2、(COCl)2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、PBr5、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、HCl、HBr、HI和它们的混合物；
X3选自-OTs、-OMs、-OTf、-Cl、-Br和-I；
步骤(MIV0b)包括反应(MIV0b)，其中，在反应(MIV0)中制备的式(IV0a)化合物与式(DRRes-T2-H)化合物反应；
式(V0)化合物是在步骤(MV0)中制备的，
步骤(MV0)包括反应(MV0)，反应(MV0)是用化合物(IV)的式(Va)化合物的还原反应；
CG1M和X1如本发明所定义，还具有所有其优选实施方式；
SG、n1、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2、T4、CG3、n2、T2、DRRes、式(DRRes-T2-H)化合物、m30、m32、R5和R6如本说明书中所定义，还具有所有其优选实施方式；
CG2如本发明所定义，还具有所有其优选实施方式。
化合物（II-I）和式（CG3M-II）化合物是公知化合物，并且可以根据公知的方法制备，它们通常甚至可商购得到。
反应（MIIA）和反应（MIID）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单独反应参数。
优选地，化合物（II-I）是式（II-1）化合物。
反应（MIIa）和反应（MIId）通常是在溶剂（MIIa）中进行。
优选地，溶剂（MIIa）选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF和它们的混合物。
优选地，溶剂（MIIa）的量是式（III）化合物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，甚至更优选从10至30倍。
优选地，在反应（MIIa）和在反应（MIId）中，使用0.5至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，更优选1至2摩尔当量的（II-I）化合物，该摩尔当量基于式（III）化合物的摩尔量。
反应（MIIa）和反应（MIId）可以在碱（MIIa）的存在下进行。
优选地，所述碱（MIIa）选自碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶及它们的混合物。
优选地，在反应（MIIa）和反应（MIId）中，使用0.5至50摩尔当量，更优选1至20摩尔当量，甚至更优选2至10摩尔当量的碱（MIIa），摩尔当量基于式（III）化合物的摩尔量。
优选地，反应（MIIa）和反应（MIId）在惰性气氛下进行。
反应（MIIa）和反应（MIId）之后，反应（MIIa）和反应（MIId）的反应产物可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩、干燥等标准方法来分离。任何化合物可在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
来自反应（MIIa）和反应（MIId）的粗反应混合物也可以直接在反应（MIIb）或反应（MIIEe）使用。
更优选的是，反应（MIIa）和反应（MIIb）以及反应（MIId）和反应（MIIe）都是在相同溶剂中，并以一锅连续进行。
反应（MIIb）和反应（MIIEe）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单独反应参数。
通常是在溶剂（MIIb）中进行反应（MIIb）和反应（MIIEe）。
优选地，溶剂（MIIb）选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF、水、甲醇、乙醇和它们的混合物。
优选地，溶剂（MIIb）的量分别是反应（MIIa）的反应产物的重量或反应（MIId）的反应产物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，甚至更优选10至30倍的。
优选地，在反应（MIIb）和反应（MIIEe）中，使用0.2至10摩尔当量，更优选0.5至5摩尔当量，更优选0.8至2摩尔当量的式（DRRes-T2-H）化合物，该摩尔当量基于反应（MIIa）的反应产物或反应（MIId）的反应产物的摩尔量。
优选地，在惰性气氛下进行反应（MIIb）和反应（MIIEe）。
反应（MII0-I-IVb）和反应（MIV0b）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似的反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单独反应参数。
反应（MII0-I-IVb）和反应（MIV0b）通常是在溶剂（MIV0b）中进行的。
优选地，溶剂（MIV0b）选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF和它们的混合物。
优选地，溶剂（MIV0b）的量分别是式（III0-I-IVb）化合物的重量或式（IV0a）化合物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，更优选10至30倍。
优选地，在反应（MII0-I-IVb）和反应（MIV0b）中，使用0.2至10摩尔当量，更优选0.5至5摩尔当量，更优选0.8至2摩尔当量的式（DRRes-T2-H）化合物，该摩尔当量相应地基于式（III0-I-IVb）化合物或式（IV0a）化合物的摩尔量。
优选地，在惰性气氛下进行反应（MII0-I-IVb）和反应（MIV0b）。
反应（MIIc）通常是在溶剂（MIIc）中进行的。
优选地，溶剂（MIIc）选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF、水、甲醇、乙醇和它们的混合物。
优选地，溶剂（MIIc）的量优选为反应（MIIa）的反应产物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，甚至更优选10至30倍。
优选地，在反应（MIIc）中，使用0.2至20摩尔当量，更优选0.5至10摩尔当量，更优选0.8至5摩尔当量的式（CG3M-II）化合物，该摩尔当量基于反应（MIIa）的反应产物的摩尔量。
优选地，反应（MIIc）是在惰性气氛下进行的。
在反应（MIIc）之后，该反应（MIIc）的反应产物可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩、干燥等标准方法分离。任何化合物可在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
在反应（MIIb）、反应（MIIe）、反应（MII0-I-IVb）和反应（MIV0b）之后，式（II）化合物或式（IV0）化合物分别可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩、干燥等标准方法分离。任何化合物可在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
优选地，CG1M是式（CG1M-IV）连接基团；
更优选地，CG1M是式（CG1M-IV）连接基团，且m30是2。
式（V）化合物和式（III0）化合物可以非质子化形式或质子化形式作为盐使用于反应（MIV）、反应（MII0-I）、反应（MII0-IIa）、反应（MII0-III）和反应（MII0-IV）中。
反应（MIII-IV）和反应（MII0-IV）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似的反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单独反应参数。
反应（MIII-IV）和反应（MII0-IV）通常是在溶剂（MIII-IV）中进行的。
优选地，溶剂（MIII-IV）选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF、水、甲醇、乙醇以及它们的混合物。
优选地，溶剂（MIII-IV）的量是式（IV）化合物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，更优选10至30倍。
优选地，在反应中（MIII-IV）和反应（MII0-IV）中，使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，更优选1至5摩尔当量的化合物（CG1MR-IV），所述摩尔当量相应基于式（IV）或式（III0）化合物的摩尔量。
优选地，反应（MIII-IV）和反应（MII0-IV）在惰性气氛下进行。
反应（MIII-IV）和反应（MII0-IV）通常是在碱（MIII-IV）存在下进行的。
优选地，所述碱（MIII-IV）选自：碳酸钠、碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶及它们的混合物。
优选地，在反应（MIII-IV）和反应（MII0-IV）中，使用0.5至50摩尔当量，更优选从1至20摩尔当量，甚至更优选为2至10摩尔当量的碱（MIII-IV），所述摩尔当量相应地基于式（IV）或式（III0）化合物的摩尔量。
反应（MIII-IV）和反应（MII0-IV）之后，式（III）化合物或式（II）化合物分别可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩、干燥等标准方法分离。式（III）化合物或式（II）化合物可分别在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
反应（MIII-III）和反应（MII0-III）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似的反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单独反应参数。
反应（MIII-III）和反应（MII0-III）通常是在溶剂（MIII-III）中进行的。
优选地，溶剂（MIII-III）选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF、水、甲醇、乙醇以及它们的混合物。
优选地，溶剂（MIII-III）的量是式（IV）化合物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，更优选10至30倍。
优选地，在反应（MIII-III）和在反应（MII0-III）中，使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1至5摩尔当量的化合物（CG1MR-III），所述摩尔当量基于式（IV）化合物或式（III0）化合物的摩尔量。
优选地，反应（MIII-III）和反应（MII0-III）在惰性气氛下进行。
反应（MIII-III）和反应（MII0-III）之后，式（III）化合物或式（II）化合物分别可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩、干燥等标准方法分离。式（III）化合物或式（II）化合物可分别在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
反应（MIII-IIa）和反应（MII0-IIa）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似的反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单独反应参数。
反应（MIII-IIa）和反应（MIII-IIa）通常是在溶剂（MIII-IIa）中进行。
优选地，溶剂（MIII-IIa）的选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF、水、甲醇、乙醇以及它们的混合物。
优选地，所述溶剂（MIII-IIa）的量是式（IV）化合物的重量的1到500倍，更优选5至50倍，甚至更优选10至30倍。
优选地，在反应（MIII-IIa）和反应（MII0-IIa）中，使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1至5摩尔当量的化合物（CG1MR-IIa），所述摩尔当量基于式（IV）化合物或式（III0）化合物的摩尔量。
优选地，反应（MIII-IIa）和反应（MII0-IIa）在惰性气氛下进行。
反应（MIII-IIa）和反应（MII0-IIa）之后，式（IV-IIa）化合物或式（III0-IIa）化合物分别可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩、干燥等标准方法分离。式（IV-IIa）化合物或式（III0-IIa）化合物可分别在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
反应（MIII-IIb）和反应（MII0-IIa）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似的反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单独反应参数。。
优选地，反应（MIII-IIb）和反应（MII0-IIb）在化合物（COUPADD）的存在下进行。
化合物（COUPADD）是肽化学中常规使用的耦合添加剂，所述肽化学用于通过酰胺键的形成使氨基酸偶联反应成肽。优选地，化合物（COUPADD）选自DCC、EDC和它们的混合物。
优选地，在反应（MIII-IIb）和反应（MII0-IIb）中，使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1至5摩尔当量的化合物（COUPADD），所述摩尔当量相应基于式（IV-IIa）化合物或式（III0-IIa）化合物的摩尔量。
反应（MIII-IIb）和反应（MII0-IIb）通常是在溶剂（MIII-IIb）中进行的。
优选地，溶剂（MIII-IIb）选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF和它们的混合物。
优选地，所述溶剂（MIII-IIb）的量是式（IV-IIa）化合物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，更优选10至30倍。
优选地，在反应（MIII-IIb）和反应（MII0-IIb）中，使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1至5摩尔当量的式（HOSu）化合物，所述摩尔当量相应地基于式（IV-IIa）化合物或式（III0-IIa）的摩尔量。
优选地，反应（MIII-IIb）和反应（MII0-IIb）在惰性气氛下进行。
反应（MIII-IIb）和反应（MII0-IIb）之后，式（III）化合物或式（II）化合物分别可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩和干燥等标准方法分离。式（III）化合物或式（II）化合物可分别在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
反应（MIII-IIc）和反应（MII0-IIc）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似的反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单独反应参数。
反应（MIII-IIc）和反应（MII0-IIc）通常在溶剂（MIII-IIc）中进行。
优选地，溶剂（MIII-IIc）选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF、水、甲醇、乙醇以及它们的混合物。
优选地，溶剂（MIII-IIc）的量是式（IV）化合物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，甚至更优选10至30倍。
优选地，在反应（MIII-IIc）和在反应（MII0-IIc）中，使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1至5摩尔当量的化合物（CG1MR-IIa），所述摩尔当量相应地基于式（IV）化合物或式（III0）化合物的摩尔量。
优选地，反应（MIII-IIc）和反应（MII0-IIc）在惰性气氛下进行。
反应（MIII-IIc）和反应（MII0-IIc）通常是在碱（MIII-IIc）的存在下进行。
优选地，所述碱（MIII-IIc）选自：碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶和它们的混合物。
优选地，在反应（MIII-IIc）和反应（MII0-IIc）中，使用0.5至50摩尔当量，更优选1至20摩尔当量，甚至更优选2至10摩尔当量的碱（MIII-IIc），所述摩尔当量相应地基于式（IV）化合物或式（III0）化合物的摩尔量。
在反应（MIII-IIc）和反应（MII0-IIc）之后，式（III）化合物或式（II）化合物分别可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩和干燥等标准方法分离。式（III）化合物或式（II）化合物可分别在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
反应（MIII-I）和反应（MII0-I）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似的反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单独反应参数。
优选地，反应（MIII-I）和反应（MII0-I）的反应时间是1分钟至168小时，更优选是2至144小时，甚至更优选是12到120小时。
反应（MIII-I）和反应（MII0-I）通常是在溶剂（MIII-I）中进行。
优选地，溶剂（MIII-I）选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF和它们的混合物。
优选地，溶剂（MIII-I）的量分别是式（IV）化合物或式（III0）化合物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，甚至更优选10至30倍。
优选地，在反应（MIII-I）和反应（MII0-I）中，使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，更优选1至5摩尔当量的式（MA）化合物，所述摩尔当量相应基于式（IV）化合物或式（III0）化合物的摩尔量。
优选地，反应（MIII-I）和反应（MII0-I）在惰性气氛下进行。
优选地，反应（MIII-I）和反应（MII0-I）在化合物（COUPADD）的存在下进行。
优选地，在反应（MIII-I）和反应（MII0-I）中使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1至5摩尔当量的化合物（COUPADD），所述摩尔当量相应基于式（IV）化合物或式（III0）化合物的摩尔量。
优选地，反应（MIII-I）和反应（MII0-I）在式（HOSu）化合物的存在下进行。
优选地，反应（MIII-I）和反应（MII0-I）在化合物（COUPADD）和式（HOSu）化合物的存在下进行。
优选地，在反应（MIII-I）和反应（MII0-I）中，使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1至5摩尔当量的式（HOSu）化合物，所述摩尔当量相应基于式（IV）化合物或式（III0）化合物的摩尔量。
反应（MIII-I）和反应（MII0-I）之后，式（III）化合物或式（II）化合物分别可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩和干燥等标准方法分离。式（III）化合物或式（II）化合物可分别在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
反应（MIV）和反应（MV0）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似的反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单个反应参数。
优选地，反应（MIV）和反应（MV0）的反应时间是从1分钟至168小时，更优选为1至120小时，甚至更优选为6至48小时。
反应（MIV）和反应（MV0）通常是在溶剂（MIV）中进行。
优选地，溶剂（MIV）选自：水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮，1,4-二恶烷，THF、水、甲醇、乙醇及它们的混合物。
优选地，溶剂（MIV）的量分别是式（V）或式（Va）化合物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，甚至更优选10至30倍。
优选地，反应（MIV）和反应（MV0）在惰性气氛下进行。
优选地，化合物（IV）选自硼氢化钠，DIBAL-H和它们的混合物。
在反应（MIV）中使用的化合物（IV）和在反应（MV0）中使用的化合物（IV）可以彼此独立地相同或不同。
优选地，在反应（MIV）和反应（MV0）中，使用1至50摩尔当量，更优选1至20摩尔当量，甚至更优选2至10摩尔当量的化合物（IV），所述摩尔当量相应基于式（V）化合物或式（Va）化合物的摩尔量。
反应（MIV）和反应（MV0）可以在盐（MIV）的存在下进行，盐（MIV）可以选自氯化锂、氯化钙、氯化铝、氯化锌和它们的混合物。
优选地，如果在反应（MIV）和反应（MV0）中使用盐（MIV），那么使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1.5至5摩尔当量的盐（MIV），所述摩尔当量相应基于式（V）化合物或式（Va）化合物的摩尔量。
反应（MIV）和反应（MV0）之后，式（IV）化合物或式（V0）化合物分别可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩和干燥等标准方法分离。式（IV）化合物或式（V0）化合物可分别在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
反应（MII0-IVa）和反应（MIV0a）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似的反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单独反应参数。
优选地，反应（MII0-I-IVa）和反应（MIV0a）的反应时间是1分钟至168小时，更优选为2至144小时，甚至更优选为12至120小时。
反应（MII0-I-IVa）和反应（MIV0a）通常是在溶剂（MIV0a）中进行的。
优选地，溶剂（MIV0a）选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF、水、甲醇、乙醇和它们的混合物。
优选地，溶剂（MIV0a）的量是式（V0）化合物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，甚至更优选10至30倍。
优选地，在反应（MII0-I-IVa）和反应（MIV0a）中，分别使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1至5摩尔当量的化合物（II0-I-IVa）的或化合物（RIV0a），所述摩尔当量基于式（V0）化合物的摩尔量。
优选地，反应（MII0-I-IVa）和反应（MIV0a）在惰性气氛下进行。
优选地，反应（MII0-I-IVa）和反应（MIV0a）在式（HOSu）化合物的存在下进行。
优选地，在反应（MII0-I-IVa）和反应（MIV0a）中使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1至5摩尔当量的式（HOSu）化合物，所述摩尔当量相应基于化合物（II0-I-IVa）或化合物（RIV0a）的摩尔量。
反应（MII0-I-IVa）和反应（MIV0a）之后，式（III0-I-IVa）化合物或式（IV0a）化合物分别可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩和干燥等标准方法分离。任何化合物可在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
本发明的进一步的主题是一种用于制备式(Va)化合物的方法(MVa)，式(Va)化合物如在本说明书中所定义，并具有所有其优选实施方式；
方法(MVa)包括步骤(MVa)；
步骤(MVa)包括反应(MVa)，其中式(VI)化合物与式(SGM)化合物反应；
R30——SG——R31    (SGM)
R31通过在式SG中用(***)表示的所述键连接到式SG，且为-OTs、-OMs、-OTf、-Br、-Cl或-I；
R30如本说明书中所定义，还包括所有其优选实施方式；
SG、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2如本说明书中所定义，还包括所有其优选实施方式。
优选地，方法（MII）包括作为进一步步骤的步骤（MVa），在所述步骤（MVa）中制备式（Va）化合物。
优选地，反应（MVa）的反应温度是从0至150℃，更优选为20至100℃，甚至更优选为30至60℃。
优选地，反应（MVa）的反应时间是从1分钟至168小时，更优选为1至144小时，更优选为12至120小时。
反应（MVa）通常是在溶剂（MVa）中进行的。
优选地，溶剂（MVa）选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷，THF，和它们的混合物。
优选地，溶剂（MVa）的量是式（VI）化合物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，更优选10至30倍。
优选地，在反应（MVa）中，使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1.5至5摩尔当量的化合物（SGM），所述摩尔当量基于化合物（VI）的摩尔量。
优选地，反应（MVa）在惰性气氛下进行。
反应（MVa）通常在碱（MVa）的存在下进行。
优选地，所述碱（MVa）选自：碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶及它们的混合物。
优选地，在反应（MVa）中，使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，更优选1.5至5摩尔当量的碱（MVa），所述摩尔当量基于式（VI）化合物的摩尔量。
反应（MVa）之后，式（Va）化合物可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩和干燥等标准方法分离。任何化合物可在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
反应（MVb）和反应（MIII0）是相似的反应，并可以在如本说明书中所定义的相似的反应参数范围下进行，彼此独立地选择所述两个反应中的每个的单独反应参数。
优选地，在反应（MVb）和反应（MIII0）中，使用1至500摩尔当量，更优选5至100摩尔当量，甚至更优选10至50摩尔当量的HCl，所述摩尔当量分别基于式（Va）化合物或式（IV0）化合物的摩尔量。
优选地，反应（MVb）和反应（MIII0）的反应时间是从1分钟到168小时，更优选是1至48小时，甚至更优选是从2至24小时。
反应（MVb）和反应（MIII0）通常在溶剂（MVb）中进行。
优选地，溶剂（MVb）选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF、水、甲醇、乙醇和它们的混合物。
优选地，溶剂（MVb）的量是式（Va）化合物或式（IV0）化合物的重量的1至500倍，更优选5至50倍，甚至更优选10至30倍。
优选地，反应（MVb）和反应（MIII0）在惰性气氛下进行。
反应（MVb）和反应（MIII0）之后，式（V）化合物或式（III0）化合物分别可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩和干燥等标准方法分离。它们可以以它们的盐的质子形式或非质子形式分离。
任何化合物可在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
本发明的另一主题是用于制备式（VI）化合物的方法，式（VI）化合物如本说明书中所定义，也具有所有其优选实施方式；
方法（MVI）包括步骤(MVIa)和可选的步骤(MVIb)；
在步骤(MVIa)中所述n3AAn4通过肽偶联反应连续地连接到式（VII-1）化合物并且然后连接到如前述的肽偶联反应的相应的产物；
步骤(MVIb)包括反应(MVIb)，其中，用式(VI)中的(3)表示的AAn3的所述N-末端氨基基团与化合物NTermProt反应；
NTermProt选自C1-4烷基碘、C1-4烷基溴、Cl-C(O)-(GRPEG)m4-R3、R3-C(O)-O-C(O)-R3和PGNPrec；
PGNPrec是在用式(VI)中的(3)表示的AAn3的所述N-末端氨基基团上引入PGN的试剂；
GRPEG、m4、R3和PGN具有如上相同的定义，也具有所有其优选实施方式；
n4、n3、AAn4和(3)如本说明书中所定义，也具有所有其优选实施方式。
优选地，方法（MII）包括作为进一步步骤的步骤（MVa），以及步骤（MVIa）和可选的步骤（MVIb），在步骤（MVa）中制备式（Va）化合物，在步骤（MVIa）和可选的步骤（MVIb）中制备式（VI）化合物。
式（VII-1）化合物是公知的化合物，且可以通过公知的方法来制备。
为简单起见，在本文中，AAn4既使用于共价连接的氨基酸残基，（例如在式（II）中），又使用于方法（MVIa）中使用的氨基酸。
如果AAn4具有带有官能团的侧链，该官能团可被通常用于保护氨基酸侧链官能团的保护基保护。
优选地，NTermProt是Ac2O。
优选地，PGNPrec是Boc2O、FmocCl或CbzCl。
方法（MVIa）通过使用在肽合成中常用的并且是本领域技术人员是公知的方法、参数和试剂进行。以上引用的参考文献提供必要的信息。
优选地，反应（MVIb）的反应时间是从1分钟到168小时，更优选是1至48小时，甚至更优选是从2至24小时。
反应（MVIb）通常是在溶剂（MVIb）中进行的。
优选地，溶剂（MVIb）选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲亚砜、乙腈、丙酮、1,4-二恶烷、THF、水、甲醇、乙醇和它们的混合物。
优选地，所述溶剂（MVIb）的量是式（Ⅶ-1）化合物的重量的1至500倍，更优选2至50倍，甚至更优选5至20倍。
更优选地，方法（MVIa）和反应（MVIb）在相同溶剂中连续地进行。
更优选的地，方法（MVIa）和反应（MVIb）在相同溶剂中且在一锅中连续地进行。
优选地，在该方法（MVIa）中，使用1至20摩尔当量，更优选1至10摩尔当量，甚至更优选1至5摩尔当量的NTermProt，所述摩尔当量基于式（VII-1）化合物的摩尔量。
优选地，反应（MVIb）在惰性气氛下进行。
方法（MVIa）或反应（MVIb）之后，方法（MVIa）或反应（MVIb）的反应产物，其中每个是相应的式（VI）化合物，可以通过如洗涤、萃取、过滤、浓缩和干燥等标准方法分离。任何化合物可在分离之前或之后被纯化，优选通过从适当的溶剂中层析或结晶被纯化。
式（SGM）化合物是公知的化合物，可以根据公知的方法制备。
优选地，式（SGM）化合物选自化合物SGM-II和化合物SGM-III。
优选地，化合物SGM-II通过将式（HSGH-II）化合物首先与Boc2O反应，然后与化合物（SGM-II-R31）反应来制备。
化合物（SGM-II-R31）选自：对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐、SOCl2、(COCl)2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、PBr5、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、HCl、HBr、HI和它们的混合物。
优选地，化合物（SGM-II-R31）是TsCl。
优选地，化合物SGM-III是通过将式（HSGH-III）化合物首先与Boc2O反应，然后与式（HSGHReac-1）化合物进行反应来制备的。
式（HSGH-II）化合物优选是式（HSGH-II-1）化合物或式（HSGH-II-2）化合物。
化合物SGM-II优选是式(SGM-II-1)化合物或式(SGM-II-2)化合物。
式(HSGH-III)化合物优选是式(HSGH-III-1)化合物或式(HSGH-III-2)化合物。
化合物SGM-III优选是式(SGM-III-1)化合物或式(SGM-III-2)化合物。
式（HSGH-II）化合物与式（HSGH-III）化合物是公知的化合物，可以根据公知的方法来制备，并且常商购获得。
式（CG1MR-IV）化合物、式（CG1MR-Ⅲ）化合物、式（CG1MR-IIa）化合物、式（HOSu）化合物和式（COUPADD）化合物是公知的化合物，可以通过公知方法来制备，并且常商购获得。
优选地，式（CG1MR-IV）化合物通过将式（CG1MR-IV-OH）化合物与式（HOSu）化合物反应来制备；
式（HOSu）化合物如本说明书中所定义；
优选地，式（CG1MR-IV-OH）化合物通过将式（MA）化合物与式（AC）化合物反应来制备；
式（MA）化合物和m30如本说明书中所定义，也具有所有其优选实施方式。
任何上面定义的反应可以在相似的反应条件下进行，对于这些反应中的每个彼此独立地选择反应参数：
关于压强：任何上述定义的反应可以在真空下进行，在大气压下或甚至在有例如可高达10巴的压强下进行，优选它们在大气压下进行；
关于温度：优选地，任何上述定义的反应的反应温度为-20至100℃，更优选为0至75℃，甚至更优选为10至50℃；
关于反应时间：任何上述定义的反应的反应时间为1分钟至168小时，更优选为0.5至24小时，甚至更优选为1至12小时；
其前提是，对于任何上述定义的反应，没有另外的说明。
特别地，式（I）化合物选自：式（10）化合物、式（11）化合物、式（12）化合物、式（12-101）化合物、式（13）化合物、式（14）化合物、式（15）化合物、式（15-102）化合物和式（16）化合物；
在小鼠中产生的单克隆抗白介素-1β抗体
在小鼠中产生的单克隆抗白介素-1β抗体 pr
其中，多柔比星是式（DOXO）化合物，其通过分别在式（10）、（11）、（12）、（12-101）、（13）、（14）、（15）、（15-102）和（16）中并且在式（DOXO）中的（d1）表示的氨基连接。
特别地，式（II）化合物选自：式（20）化合物、式（21）化合物、式（22）化合物、式（23）化合物、式（24）化合物、式（25）化合物、式（26）化合物、式（20-CAMPTO）化合物、式（21-CAMPTO）化合物、式（22-CAMPTO）化合物、式（23-CAMPTO）和式（21-TAXO-t1-1）化合物；
其中，
多柔比星是式（DOXO）化合物，其通过分别在式（20）、（21）、（22）、（23）、（24）、（25）和（26）中并且在式（DOXO）中的（d1）表示的氨基连接；
喜树碱是式（CAMPTO）化合物，其通过分别在式（20-CAMPTO）、（21-CAMPTO）、（22-CAMPTO）、（23-CAMPTO）中并且在式（CAMPTO）中的（c1）表示的羟基连接；
taxo-t1-1是式（TAXO）化合物，其通过在式（21-TAXO-t1-1）、式（TAXO-t1-1）中并且在式（TAXO）中的（t1）表示的羟基连接。
特别地，式（IIc）化合物是式（20c）化合物。
特别地，式（III）化合物选自：式（30）化合物、式（31）化合物、式（32）化合物、式（33）化合物、式（34）化合物、式（35）化合物和式（36）化合物。
特别地，式（III0）化合物是式（300）化合物；
其中，喜树碱是式（CAMPTO）化合物，其通过用相应地在式（300）中并且在式（CAMPTO）中的（c1）表示的羟基连接。
特别地，式（III0-I-Ⅳa）化合物是式（320）化合物。
特别地，式（IV）化合物选自：式（40）化合物、式（41）化合物、式（42）化合物、式（43）化合物、式（44）化合物、式（45）化合物和式（46）化合物。
特别地，式(IV0)化合物是式(400)化合物；
其中，
喜树碱是式（CAMPTO）化合物，其通过用相应地在式（400）中并且在式（CAMPTO）中的（c1）表示的羟基连接。
特别地，式（IV0a）化合物是式（400a）化合物。
特别地，式（V）化合物选自：式（50）化合物、式（50-1）化合物、式（51）化合物、式（51-1）化合物、式（52）化合物、式（52-1）化合物、式（53）化合物、式（53-1）化合物、式（54）化合物、式（54-1）化合物、式（54-2）化合物、式（54-3）化合物、式（55）化合物、式（55-1）化合物、式（56）化合物和式（56-1）化合物。
特别地，式（V0）化合物是式（500）化合物。
特别地，式（VI）化合物选自：式（6）化合物、式（6-1）化合物、式（6-2）化合物、式（6-3）化合物、式（6-4）化合物、式（6b）化合物、式（6b-1）化合物、式（6b-2）化合物、式（6b-3）化合物、式（6b-4）化合物、式（6c）化合物和式（6-5）化合物。
本发明的进一步的主题是化合物，其选自：式（I）化合物、式（II）化合物、式（IIc）化合物、式（III）化合物、式（IV）化合物、式（IV-IIa）化合物、式（V）化合物、式（Va）化合物、式（VI）化合物、式（III0-IIa）化合物、式（III0）化合物、式（IV0）化合物、式（IV0a）化合物、式（V0）化合物和式（III0-I-IVa）化合物；这些化合物如本说明书中所定义，并具有所有其优选实施方式。
本发明的进一步的主题是化合物，其选自式（10）化合物、式（11）化合物、式（12）化合物、式（12-101）化合物、式（13）化合物、式（14）化合物、式（15）化合物、式（15-102）化合物、式（16）化合物、式（20c）化合物、式（20）化合物、式（21）化合物、式（22）化合物、式（23）化合物、式（24）化合物、式（25）化合物、式（26）化合物、式（20-CAMPTO）化合物、式（21-CAMPTO）化合物、式（22-CAMPTO）化合物、式（23-CAMPTO）化合物、式（21-TAXO-t1-1）化合物、式（30）化合物、式（31）化合物、式（32）化合物、式（33）化合物、式（34）化合物、式（35）化合物、式（36）化合物、式（300）化合物、式（320）化合物、式（40）化合物、式（41）化合物、式（42）化合物、式（43）化合物、式（44）化合物、式（45）化合物、式（46）化合物、式（400）化合物、式（400a）化合物、式（50）化合物、式（50-1）化合物、式（51）化合物、式（51-1）化合物、式（52）化合物、式（52-1）化合物、式（53）化合物、式（53-1）化合物、式（54）化合物、式（54-1）化合物、式（54-2）化合物、式（54-3）化合物、式（55）化合物、式（55-1）化合物、式（56）化合物、式（56-1）化合物、式（500）化合物、式（6）化合物、式（6-1）化合物、式（6-2）化合物、式（6-3）化合物、式（6-4）化合物、式（6b）化合物、式（6b-1）化合物、式（6b-2）化合物、式（6b-3）化合物、式（6b-4）化合物、式（6c）化合物和式（6-5）化合物；这些化合物如本说明书中所定义。
本发明的另一主题是式（I）化合物作为制备药物组合物或药物的用途，所述式（I）化合物如本说明书中所定义，且如在所有它们的优选实施方式中所定义。
本发明的进一步的主题是一种药物组合物或药物，其中所述药物组合物和药物包括式（I）化合物，所述式（I）化合物如本说明书中所定义，也如所有它们的优选实施方式中所定义。
本发明的进一步的主题是式（I）化合物、药物组合物或药物，其在治疗疾病或疾病中的用途，优选在治疗癌症中的用途，其中所述药物组合物和所述药物包括式（I）化合物，所述式（I）化合物如本说明书中所定义，也如在所有其优选实施方式中所定义。
式（II）化合物可以很容易地共价连接到配位体LI。令人吃惊的是，本发明所述的蛋白药物偶联物包括连接基团CG2，CG2来自邻-羟-对-氨基苄醇，且所述蛋白药物偶联物包括线性肽残基，特别是式（I）化合物显示增强的血浆稳定性，并且释放药物而没有让药物化学改性，而且，它们表现出良好的水溶性和低团聚。
具体实施方式
缩略语
原材料
式（DOXO）化合物          多柔比星，作为盐酸盐可从北京中硕药业科技发展有限公司购得
道诺霉素（daunorubicin）  作为盐酸盐可从Aldrich商购
PBS                       实验中所用的PBS具有以下成分，KH2PO4:144mg/L，NaCl:9000mg/L和Na2HPO4:795mg/L
实施例1
在0℃向对-氨基水杨酸（15.0克）和甲醇（113.0毫升）的混合物中逐滴加入浓硫酸（30.0毫升）。将得到的混合物加热回流并搅拌2小时，以形成均匀的溶液。然后将反应混合物冷却至室温。加入水（360毫升），接着加入固体碳酸氢钠直至pH值为7。将所得混合物过滤，用水洗涤（3次，每次用80毫升）湿滤饼，并在55℃下真空干燥，得到14.7克的为固体的式（VII-1）化合物（收率89％）。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ3.90(1H，s)，4.12(2H，brs)，6.16至6.19(2H，m)，7.62至7.65(1H，m).
ESI-MS:168.0(M+H)+
实施例2
向H-Cit-OH（40.0克，1.0当量）和碳酸钠（50.0克，2.0当量）在水（300毫升）和THF（150毫升）中的混合物在1小时内逐滴加入二-叔-丁基二碳酸酯（60.0克，1.2当量）在THF（100毫升）中的溶液。将得到的混合物在RT下搅拌过夜。之后，用PE（聚乙烯）洗涤（2次，每次用150毫升）悬浮液，然后将混合物在真空下浓缩至约300毫升。用4.0M硫酸氢钾水溶液将混合物酸化至pH为2，然后用EtOAc萃取（5次，每次用150毫升）。合并有机相，并用饱和盐水（100毫升）洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液蒸发至干燥，得到52.0克的Boc-Cit-OH，其为白色固体（收率83％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ1.38(9H，s)，1.36至1.43(2H，m)，1.47至1.69(2H，m)，2.93(2H，q，J=6.3Hz)，3.82至3.87(1H，m)，5.36(2H，brs)，5.92(1H，t，J=5.6Hz)，7.07(1H，d，J=8.0Hz)，12.44(1H，brs).
ESI-MS:275.8(M+H)+，550.8(2M+H)+
实施例3
将EEDQ（72.0克，1.5当量）和根据实施例2制备的Boc-Cit-OH（53.0克，1.0当量）加入THF（400毫升）中。然后向此混合物中加入根据实施例1制备的式（VII-1）化合物（49.0克，1.5当量）。将得到的混合物在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物用水（500毫升）稀释，用EtOAc萃取（3次，每次用250毫升）。合并有机相，并用1.0M的柠檬酸水溶液洗涤（2次，每次用150毫升）和饱和盐水（150毫升）洗涤。之后，用无水Na2SO4干燥有机相，然后浓缩至干燥，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化（洗脱剂PE：EtOAc=4:1至2:1至1:1（体积/体积）至纯EtOAc）并分离，得到62.5克的式（6-4）化合物，其为黄色固体（收率76％）。
通过硅胶TLC分析：EtOAc为洗脱液（Rf=0.3，UV254）。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ1.40(9H，s)，1.57至1.83(4H，m)，3.08至3.16(2H，m)，3.90(3H，s)，4.43(1H，s)，5.26(2H，s)，5.85(2H，s)，7.11(1H，d，J=8.8Hz)，7.28(1H，s)，7.68(1H，d，J=8.8Hz)，9.74(1H，s)，10.82(1H，brs).
ESI-MS:325.2(M-tBuOCO+2H)+
实施例4
将根据实施例3制备的式（6-4）化合物（62.0克，1当量）悬置在15％（重量/重量）的盐酸在1,4-二恶烷（100毫升）中的溶液中，将产生的混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，得到51.6克的HCl盐形式的式（6-3）化合物，其为白色固体（收率98％）。
实施例5
将根据实施例4中制备的HCl盐形式的式（6-3）化合物（75.6克，1.0当量），Boc-L-Val（43.0克，1.0当量）和TBTU（135.5克，2.0当量）溶解在DMF（250毫升）中。然后，加入DIPEA（71.2克，2.6当量）。将得到的溶液在室温下搅拌17小时。然后将反应混合物用水（750毫升）稀释，用EtOAc萃取（5次，每次200毫升），合并有机相，用1.0M NaHCO3水溶液洗涤（3次，每次用300毫升），然后用饱和盐水（150毫升）洗涤。收集有机相并浓缩至干燥，然后将粗产物用硅胶色谱法纯化（洗脱液DCM：甲醇MeOH=20：1至10：1至7：1（体积/体积）并分离，得到62.0克的为固体的式（6-2）化合物（收率57％）。
通过硅胶TLC分析：DCM：MeOH=6:1（V/V）作为洗脱剂（Rf=0.4，UV254）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.84(6H，dd，J1=17.2Hz，J2=6.8Hz)，1.39(9H，s)，1.42至1.51(2H，m)，1.55至1.73(2H，m)，1.93至1.98(1H，m)，2.90至3.08(2H，m)，3.82至3.84(1H，m)，3.88(3H，s)，4.39至4.45(1H，m)，5.43(2H，s)，6.01(1H，t，J=5.8Hz)，6.72(1H，d，J=8.8Hz)，7.09(1H，dd，J1=8.8Hz，J2=2.0Hz)，7.73(1H，d，J=8.8Hz)，8.08(1H，d，J=7.2Hz)，10.34(1H，s)，10.62(1H，brs)。
ESI-MS:524.3(M+H)+，424.3(M-tBuOCO+2H)+
实施例6
将根据实施例5制备的式（6-2）化合物（62.0克，1当量）悬置在15％（重量/重量）的盐酸在1,4-二恶烷（200毫升）中的溶液中，将产生的混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，得到52.4克的HCl盐形式的式（6-1）化合物，其为白色固体（收率97％）。
实施例7
将根据实施例6制备的HCl盐形式的式（6-1）化合物（52.4克，1.0当量），乙酸酐（60.0克，5.0当量），吡啶（100.0克，11.0当量）和甲醇（150毫升）混合，并在室温下搅拌7天。过滤悬浮液，将所得的湿滤饼用MeOH洗涤（4次，每次200毫升），然后在真空下干燥，得到32.9克式（6）化合物，其为白色固体（收率62％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=12.4Hz，J2=6.8Hz)，1.35至1.50(2H，m)，1.56至1.74(2H，m)，1.87(3H，s)，1.94至2.00(1H，m)，2.93至3.06(2H，m)，3.87(3H，s)，4.20(1H，t，J=7.6Hz)，4.34至4.39(1H，m)，5.43(2H，s)，6.00(1H，t，J=5.2Hz)，7.11(1H，dd，J1=8.8Hz，J2=1.6Hz)，7.41(1H，d，J=1.6Hz)，7.73(1H，d，J=8.8Hz)，7.89(1H，d，J=8.4Hz)，8.21(1H，d，J=7.2Hz)，10.24(1H，s)，10.62(1H，s).
ESI-MS:466.3(M+H)+，931.3(2M+H)+
实施例8
在氮气氛下将式（MA）化合物（5.5克，1.0当量）和β-丙氨酸（5.0克，1.0当量）在DMF（30.0毫升）中搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃。加入式（HOSu）化合物（8.0克，1.3当量）和DCC（24.0克，2.0当量）。然后将反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，将所得的湿滤饼用DMF（40.0毫升）洗涤，合并有机相，然后用水（120毫升）稀释并用DCM（3次，每次50毫升）萃取。合并有机相，用水（50毫升）洗涤，然后用5％（重量/重量）的碳酸氢钠水溶液（50毫升）洗涤，然后用饱和盐水（50毫升）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，直到固体开始沉淀。然后，将PE（20毫升）加入到混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌10分钟。然后将混合物过滤，湿滤饼用PE（20毫升）洗涤，然后在真空下干燥，在40℃下过夜，得到4.0克的式（CG1MR-IV-1）化合物，其为白色固体（收率27％）。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ2.84(4H，s)，3.04(2H，t，J=7.0Hz)，3.95(2H，t，J=7.0Hz)，6.75(2H，s).
ESI-MS:267.2(M+H)+，289.4(M+Na)+
实施例9
向式（HSGH-II-1）化合物（10.0克，1.0当量）、甲醇（50毫升）和Et3N（10.7克，1.1当量）的混合物逐滴加入Boc2O在MeOH（22.8克，1.1当量Boc2O在50毫升甲醇中）中的溶液。然后将所得混合物在室温下搅拌15小时，然后在真空下干燥，得到20.0克的式（Boc-HSGH-II-1）化合物，其为浅黄色油状物（定量收率）。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ1.44(9H，s)，2.73(1H，brs)，3.32(2H，q，J=5.2Hz)，3.54至3.58(4H，m)，3.72至3.74(2H，m)，5.15(1H，brs)。
实施例10
在0℃向根据实施例9制备的式（Boc-HSGH-II-1）化合物（6.17克，1当量），吡啶（2.86克，1.2当量）和DCM（30毫升）的混合物中加入DMAP（0.366克，0.1当量）。逐滴加入甲苯磺酰氯（6.31克，1.1当量）和DCM（45毫升）的混合物。将得到的混合物在室温下搅拌8天。然后将所得混合物倒入DCM（100毫升），将所得混合物用水洗涤（1次，用100毫升），然后将有机相用无水硫酸钠干燥。将得到的溶液进一步浓缩，并通过硅胶色谱法纯化（PE:EtOAc=6:1至PE:EtOAc=1:1(体积/体积))，得到8.1克的式（SGM-II-1）化合物，其为无色油状物（收率75％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=12.4Hz，J2=6.8Hz)，1.35至1.50(2H，m)，1.56至1.74(2H，m)，1.87(3H，s)，1.94至2.00(1H，m)，2.93至3.06(2H，m)，3.87(3H，s)，4.20(1H，t，J=7.6Hz)，4.34至4.39(1H，m)，5.43(2H，s)，6.00(1H，t，J=5.2Hz)，7.11(1H，dd，J1=8.8Hz，J2=1.6Hz)，7.41(1H，d，J=1.6Hz)，7.73(1H，d，J=8.8Hz)，7.89(1H，d，J=8.4Hz)，8.21(1H，d，J=7.2Hz)，10.24(1H，s)，10.62(1H，s)。
实施例11
将根据实施例7制备的式（6）化合物（3.00克，1当量），根据实施例10制备的式（SGM-II-1）化合物（4.65克，2当量）、K2CO3（1.82克，2当量）和无水DMF（30毫升）的混合物加热至50℃，并在氮气氛下搅拌7天。然后将反应混合物在真空下浓缩至干燥。向残余物加入甲醇（30毫升），将所得混合物搅拌10分钟，然后过滤。将湿滤饼用甲醇洗涤（3次，每次10毫升）。合并有机相，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化（DCM：甲醇=7:1（体积/体积）），得到3.40克的式（50-1）化合物，为浅黄色固体（收率81％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=12.8Hz，J2=6.8Hz)，1.38至1.51(2H，m)，1.56至1.80(2H，m)，1.89(3H，s)，1.92至2.01(1H，m)，2.92至3.05(2H，m)，3.07至3.12(2H，m)，3.50(2H，t，J=6.0Hz)，3.75至3.77(5H，m)，4.08至4.10(2H，m)，4.20(1H，dd，J1=8.4Hz，J2=6.8Hz)，4.34至4.40(1H，m)，5.42(2H，s)，5.99(1H，t，J=5.8Hz)，6.74(1H，t，J=5.6Hz)，7.26(1H，dd，J1=8.4Hz，J2=1.6Hz)，7.49(1H，d，J=2.0Hz)，7.68(1H，d，J=8.8Hz)，7.91(1H，d，J=8.4Hz)，8.19(1H，d，J=7.6Hz)，10.20(1H，s)。
ESI-MS:653.4(M+H)+，675.5(M+Na)+，553.5(M-tBuOCO+2H)+
实施例12
将根据实施例11制备的式（50-1）化合物（500毫克），和10％（重量/重量）的HCl在1,4-二恶烷（10毫升）中的溶液的混合物在室温下搅拌15小时。真空下除去溶剂，得到431毫克的HCl盐形式的式（50）化合物，其为微黄色固体（定量收率）。
ESI-MS:553.5(M+H)+，1105.2(2M+H)+
实施例13
在-30℃下向根据实施例12制备的HCl盐形式的式（50）化合物（1.10克，1.0当量）和无水THF（20毫升）的混合物中加入DIBAL-H在己烷中的溶液（1M，11.9ml，6.0当量）。然后将得到的混合物加热至0℃，并在氮气氛下搅拌15小时。然后加入甲醇（2.0毫升）。然后将饱和酒石酸钠钾水溶液（10毫升）加入到混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将所得的混合物蒸发至干燥，以产生白色的残余物，用甲醇洗涤（5次，每次10毫升）该残余物。浓缩合并的有机相，并用硅胶柱色谱法纯化（DCM：MeOH：Et3N=65：33：2（体积/体积）），得到0.65g的式（40）化合物，其为白色固体（收率72％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，60℃)δ0.86(6H，t，J=6.6Hz)，1.37至1.53(2H，m)，1.63至1.79(2H，m)，1.92(3H，s)，1.99至2.07(1H，m)，2.70(2H，brs)，2.99至3.02(2H，m)，3.47(2H，t，J=5.6Hz)，4.07(2H，t，J=5.8Hz)，4.18(1H，t，J=7.6Hz)，4.34至4.41(1H，m)，5.25(2H，s)，5.90(1H，brs)，7.16(1H，d，J=8.0Hz)，7.26(2H，d，J=8.0Hz)，7.32(1H，s)，7.76(1H，d，J=7.6Hz)，7.91(1H，d，J=4.4Hz)，9.69(1H，s).
ESI-MS:525.6(M+H)+
实施例14
在室温下向根据实施例13制备的式（40）化合物（500.2毫克，1.0当量），根据实施例8制备的式（CG1MR-IV-1）化合物（281.0毫克，1.1当量）和DMF（9.5毫升）的混合物中加入DIPEA（140.3毫克，1.1当量）。将得到的混合物在室温下搅拌17小时。然后，在真空下除去DMF，得到浅黄色残余物。然后将残余物与丙酮（10毫升）混合，并在室温下搅拌18小时。将混合物过滤，用丙酮洗涤（2次，每次用5毫升）湿滤饼，然后在真空下干燥，得到515.0毫克的式（30）化合物，其为浅黄色固体（收率80％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=11.2Hz，J2=6.8Hz)，1.32至1.48(2H，m)，1.55至1.76(2H，m)，1.89(3H，s)，1.94至2.02(1H，m)，2.33(2H，t，J=7.2Hz)，2.93至3.04(2H，m)，3.16至3.20(2H，q，J=5.6Hz)，3.46(2H，t，J=5.8Hz)，3.60(2H，t，J=7.8Hz)，3.73(2H，t，J=4.6Hz)，4.04(2H，t，J=4.6Hz)，4.18(1H，dd，J1=8.4Hz，J2=6.8Hz)，4.34至4.39(1H，m)，4.44(2H，s)，4.88(1H，brs)，5.42(2H，s)，6.00(1H，t，J=5.4Hz)，7.00(2H，s)，7.16(1H，dd，J1=8.4Hz，J2=2.0Hz)，7.26(1H，d，J=8.4Hz)，7.32(1H，d，J=1.6Hz)，7.92(1H，d，J=8.4Hz)，8.05(1H，t，J=5.6Hz)，8.12(1H，d，J=7.6Hz)，9.88(1H，s)。
实施例15
将根据实施例14制备的式（30）化合物（400毫克，1.0当量），DIPEA（231.0毫克，3.0当量），4埃分子筛（800毫克）和无水DMF（8.0毫升）的混合物搅拌5分钟。然后，加入式（II-1）化合物（361.2毫克，2当量）。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。然后加入HCl盐形式的式（DOXO）化合物（342.8毫克，1.0当量），并将该混合物搅拌4小时。然后加入MeCN（40.0毫升）。形成沉淀，并过滤，用MeCN和DMF（5：1（体积/体积），2次，每次用5毫升）的混合物洗涤。合并滤液，并在45℃真空干燥，得到暗红色残余物。将残余物用MeCN洗涤（2次，每次用10毫升），然后将残余物溶解在丙酮和水的混合物（20：1（体积/体积））中，并通过制备型硅胶TLC纯化（DCM：MeOH=5：1（体积/体积），Rf=0.15）。将产物由丙酮和水的混合物（20：1（体积/体积），6次，每次20毫升）从硅胶萃取，将合并的萃取液在真空下干燥，得到为红色固体的粗产物。然后将粗产物与乙腈（5.0毫升）混合，将混合物在室温下搅拌5小时，然后过滤。将滤饼与乙腈（5.0毫升）混合，将混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物过滤。在室温下将滤饼真空干燥，得到48.0毫克的式（20）化合物，其为红色固体（收率7％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.85(6H，dd，J1=11.2Hz，J2=6.8Hz)，1.13(3H，d，J=6.4Hz)，1.34至1.47(3H，m)，1.57至1.72(2H，m)，1.82至1.90(1H，m)，1.90(3H，s)，1.93至1.98(1H，m)，2.08至2.22(2H，m)，2.29(2H，t，J=7.2Hz)，2.91至3.01(4H，m)，3.11至3.16(2H，m)，3.41(2H，t，J=5.6Hz)，3.45至3.46(1H，m)，3.54(2H，t，J=7.2Hz)，3.68至3.74(3H，m)，3.98(3H，s)，4.03(2H，t，J=4.0Hz)，4.17(2H，t，J=7.6Hz)，4.32至4.38(1H，m)，4.58(2H，d，J=5.2Hz)，4.69(2H，d，J=5.6Hz)，4.85至4.89(2H，m)，4.94(1H，brs)，5.22(1H，brs)，5.40(2H，s)，5.46(1H，brs)，5.98(1H，t，J=4.8Hz)，6.80(1H，d，J=8.0Hz)，6.95(2H，s)，7.12(1H，d，J=8.4Hz)，7.19(1H，d，J=8.4Hz)，7.36(1H，s)，7.64(1H，brs)，7.89至7.91(3H，m)，7.99(1H，t，J=5.2Hz)，8.10(1H，d，J=7.2Hz)，9.92(1H，s)，13.26(1H，s)，14.02(1H，s)。
ESI-MS:1245.5(M+H)+
实施例16
在0℃下向式（HSGH-III-1）化合物（110.16克，5当量）和二恶烷（400毫升）的混合物逐滴加入Boc2O（22.10克，1当量）在二恶烷（200毫升）中的混合物。然后将所得混合物加热至室温，然后搅拌20小时。然后在真空下除去溶剂。将得到的残余物加入水（300毫升）中，将所得混合物用DCM萃取（2次，每次用300毫升）。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干燥。残余物通过硅胶柱色谱法纯化（DCM：乙酸乙酯=1：1（体积/体积），然后用DCM：MeOH：Et3N=89：9：2（体积/体积）），得到17.7克的式（Boc-HSGH-III-1）化合物，其为浅黄色油状物（收率55％）。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ1.44(9H，s)，1.64(2H，s)，1.72-1.78(4H，m)，2.81(2H，t，J=6.6Hz)，3.23(2H，q，J=6.0Hz)，3.55-3.62(8H，m)，3.64-3.66(4H，m)，5.14(1H，brs)。
实施例17
在0℃下在1小时内向根据实施例18制备的式（Boc-HSGH-III-1）化合物（5.00克，1.0当量）、K2CO3（4.30克，2.0当量）和DCM（40毫升）的混合物逐滴加入式（HSGHReac-1）化合物（2.17克，1.2当量）在DCM（20毫升）中的混合物。将得到的混合物温热至室温并搅拌20小时。然后将固体过滤，用DCM（2次，每次用5ml）洗涤滤饼。合并滤液并蒸发至干燥。然后将残留物用硅胶柱色谱法纯化（洗脱剂：EtOAc：PE=3：1），得到5.6克的式（SGM-III-1）化合物，其为浅黄色油状物（收率90％）。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ1.44(9H，s)，1.64(2H，s)，1.73-1.86(4H，m)，3.23(2H，q，J=6.0Hz)，3.44(2H，q，J=6.0Hz)，3.54(2H，t，J=6.0Hz)，3.58-3.66(10H，m)，4.04(2H，s)，4.98(1H，brs)，7.31(1H，brs).
实施例18
将根据实施例7制备的式（6）化合物（5.80克，1.0当量）、K2CO3（5.18克，2.0当量）、根据制备例17制备的式（SGM-III-1）化合物（9.95克，2.0当量）和DMF（45ml）混合。然后将得到的混合物加热至50℃，并在氮气氛下搅拌7天。将得到的反应混合物在真空下蒸发至干燥。向残留物中加入甲醇（40毫升），将所得混合物搅拌10分钟，然后过滤。将湿滤饼用甲醇洗涤（3次，每次10毫升）。将有机滤液收集并合并，然后蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化（DCM：MeOH=7:1（体积/体积）），得到7.20克式（51-1）化合物，其为浅黄色固体（收率70％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=13.6Hz，J2=6.8Hz)，1.32至1.49(2H，m)，1.37(9H，s)，1.55至1.78(6H，m)，1.89(3H，s)，1.94至1.99(1H，m)，2.93至3.07(4H，m)，3.26(2H，q，J=6.8Hz)，3.37(2H，t，J=6.4Hz)，3.43至3.52(10H，m)，3.81(3H，s)，4.20(1H，dd，J1=8.4Hz，J2=6.8Hz)，4.35至4.41(1H，m)，4.53(2H，s)，5.44(2H，s)，6.03(1H，t，J=5.6Hz)，6.74(1H，t，J=5.6Hz)，7.36(1H，dd，J1=8.4Hz，J2=2.0Hz)，7.41(1H，d，J=2.0Hz)，7.80(1H，d，J=8.8Hz)，7.90(1H，d，J=8.4Hz)，8.06(1H，t，J=5.6Hz)，8.21(1H，d，J=7.2Hz)，10.32(1H，s)。
ESI-MS:726.6(M-tBuOCO+2H)+，826.3(M+H)+，848.5(M+Na)+
实施例19
将根据实施例18制备的式（51-1）化合物（1.00克）和15％（体积/体积）的盐酸在1,4-二恶烷（10毫升）中的溶液混合。将混合物在室温下搅拌3小时。真空下除去溶剂，得到0.99克的HCl盐形式的式（51）化合物，其为微黄色固体（定量收率）。
ESI-MS:726.6(M+H)+
实施例20
将根据实施例19制备的HCl盐形式的式（51）化合物（6.08克，1当量）、水（100毫升）、氯化钙（1.86克，2.0当量）、和硼氢化钠（1.27克，4.0当量）的混合物在室温下搅拌。分批加入另外的硼氢化钠（1.27克，4.0当量，经过共15个小时的搅拌后；1.27克，4.0当量，经过共20个小时的搅拌后；1.27克，4.0当量，经过共24个小时的搅拌后）。经过共36个小时的搅拌后，向混合物中加入甲醇（30毫升）。然后将反应混合物过滤，用甲醇洗涤（3次，每次用10毫升）湿滤饼。将液相收集、合并、并接着蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化（洗脱液DCM：MeOH：Et3N=65：33：2（体积/体积）），得到2.70克的式（41）化合物，其为浅黄色固体（收率48％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=10.8Hz，J2=6.8Hz)，1.31至1.49(2H，m)，1.55至1.82(6H，m)，1.90(3H，s)，1.93至2.02(1H，m)，2.82(2H，t，J=7.4Hz)，2.98至3.05(2H，m)，3.15至3.20(2H，q，J=6.8Hz)，3.34至3.51(12H，m)，4.16至4.20(1H，m)，4.34至4.41(1H，m)，4.46(2H，s)，4.50(2H，s)，5.47(2H，s)，6.13(1H，t，J=5.6Hz)，7.25(2H，s)，7.26(1H，s)，7.95(1H，d，J=8.8Hz)，8.10(1H，t，J=5.6Hz)，8.14(1H，d，J=7.6Hz)，10.01(1H，s)。
ESI-MS:698.7(M+H)+
实施例21
将根据实施例20制备的式（41）化合物（2.78克，1.0当量）、根据实施例8制备的式（CG1MR-IV-1）化合物（1.18克，1.1当量）、和DMF（30毫升）在室温下混合。然后加入DIPEA（0.58克，1.1当量）。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。然后在真空下除去DMF，得到浅黄色残余物。然后将残余物与丙酮（30毫升）混合，并将该混合物在室温下搅拌5小时。然后将混合物过滤，湿滤饼用丙酮洗涤（2次，每次用15毫升），然后在真空下干燥，得到2.55克的式（31）化合物，其为浅黄色固体（收率75％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=11.2Hz，J2=6.8Hz)，1.32至1.48(2H，m)，1.55至1.73(2H，m)，1.89(3H，s)，1.93至2.01(1H，m)，2.31(2H，t，J=7.2Hz)，2.90至3.11(4H，m)，3.17(2H，q，J=6.4Hz)，3.36(2H，t，J=6.4Hz)，3.44至3.60(8H，m)，3.60(2H，t，J=7.2Hz)，4.19(1H，dd，J1=8.4Hz，J2=6.8Hz)，4.35至4.40(1H，m)，4.46(2H，s)，4.51(2H，s)，5.08(1H，brs)，5.42(2H，s)，6.00(1H，t，J=5.6Hz)，7.00(2H，s)，7.22(1H，s)，7.25(1H，s)，7.89至7.91(1H，m)，8.04(1H，t，J=5.6Hz)，8.10(1H，d，J=7.6Hz)，9.92(1H，s).
ESI-MS:831.6(M-OH)+，849.4(M+H)+
实施例22
将根据实施例21制备的式（31）化合物（500.4毫克，1.0当量）、DIPEA（305.7毫克，4.0当量）、4埃分子筛（500.5毫克）和无水DMF（10.0毫升）的混合物搅拌5分钟。然后，加入式（II-1）化合物（271.1毫克，1.5当量）。将得到的混合物在室温下搅拌5小时。然后，加入HCl盐形式的式（DOXO）化合物（342.8毫克，1.0当量），将所得混合物搅拌3.5小时。然后加入MeCN（50.0毫升）。形成沉淀，过滤，并用MeCN与DMF（5：1（体积/体积），3次，每次10毫升）洗涤。将滤液合并，在45℃下真空干燥，得到暗红色残余物。将残余物溶解在DCM与MeOH（7：1（体积/体积））的混合物中，并通过制备型硅胶TLC（DCM：MeOH=7:1（体积/体积），Rf=0.15）纯化。用丙酮与水的混合物（20：1（体积/体积），5次，每次用50毫升）将产物从硅胶萃取，将合并的萃取液在真空下干燥，得到为红色固体的粗产物。然后将粗产物与乙腈（30毫升）混合，将混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤。将滤饼与乙腈（10毫升）混合，并在室温下搅拌该混合物3小时。然后将混合物过滤。在室温下，将滤饼在真空下干燥，得到100.3毫克的式（21）化合物，其为红色固体（收率12％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.85(6H，dd，J1=11.8Hz，J2=6.8Hz)，1.13(3H，d，J=6.4Hz)，1.34至1.68(9H，m)，1.82至1.90(1H，m)，1.90(3H，s)，1.93至2.00(1H，m)，2.13至2.24(2H，m)，2.30(2H，t，J=7.2Hz)，2.91至3.04(6H，m)，3.10至3.15(2H，m)，3.29(2H，t，J=6.0Hz)，3.37至3.49(11H，m)，3.59(2H，t，J=7.2Hz)，3.68至3.76(1H，m)，3.99(3H，s)，4.13至4.19(2H，m)，4.33至4.41(3H，m)，4.58(2H，d，J=5.6Hz)，4.71(1H，d，J=5.2Hz)，4.86(1H，t，J=5.8Hz)，4.95(1H，brs)，5.02(2H，s)，5.23(1H，brs)，5.41(2H，s)，5.46(1H，brs)，5.99(1H，t，J=4.6Hz)，6.87(1H，d，J=7.2Hz)，7.00(2H，s)，7.21至7.25(3H，m)，7.66(1H，t，J=4.6Hz)，8.11(1H，d，J=7.2Hz)，9.97(1H，s)，13.28(1H，s)，14.04(1H，s).
ESI-MS:1417.8(M+H)+
实施例23
在室温下2小时内向式（HSGH-III-2）化合物（84.9克，5.0当量）和CHCl3（500毫升）的混合物中逐滴加入Boc2O（50.0克，1.0当量）在CHCl3（200毫升）中的混合物。在室温下将得到的溶液搅拌16小时。将所得悬浮液过滤，并用DCM（50毫升）洗涤湿滤饼。将滤液合并，蒸发至干燥，得到无色油状物。然后将该油状物溶于DCM（200毫升）中，用水（300毫升）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。然后将所得的有机相蒸发至干燥，产物用硅胶柱色谱法纯化（洗脱液DCM：MeOH=20：1至5：1（体积/体积）），得到13.0克的式（Boc-HSGH-III-2）化合物（收率33％）。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ1.32(9H，s)，1.46-1.53(4H，m)，2.64(2H，t，J=6.4Hz)，3.06至3.09(2H，m)，5.22(1H，brs).
实施例24
在0℃下在40分钟内向根据实施例23制备的式（Boc-HSGH-III-2）化合物（11.3克），K2CO3（18.0克）和DCM（200毫升）的混合物中逐滴加入式（HSGHReac-1）化合物与DCM（50毫升）的混合物。然后将所得混合物加热至室温并搅拌2小时。然后，加入柠檬酸水溶液（％（重量），基于溶液的重量，180毫升）。分离有机相，用饱和盐水（100毫升）洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干燥。然后残留物通过硅胶柱色谱法纯化（洗脱剂PE：EtOAc2：1至1：1至1：2（体积/体积）），得到13.9克的式（SGM-III-2）化合物，其为白色固体（收率89％）。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ1.46(9H，s)，1.68至1.71(2H，m)，3.20(2H，q，J=6.2Hz)，3.39(2H，q，J=6.4Hz)，4.07(2H，s)，4.87(1H，brs)，7.17(1H，brs).
实施例25
将根据实施例7制备的式（6）化合物（5.51克，1.0当量）、根据实施例24制备的式（SGM-III-2）化合物（6.02克，2.0当量）、K2CO3（3.31克，2.0当量）、和无水DMF（30毫升）的混合物加热至50℃，并在氮气气氛下搅拌7天。然后将反应混合物在真空下浓缩至干燥。将MeOH（40毫升）加入到残余物中，将所得混合物搅拌10分钟，然后过滤。将湿滤饼用甲醇洗涤（3次，每次用10毫升）。收集滤液，合并，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法（洗脱液DCM：MeOH=7:1（体积/体积））纯化，得到3.8克的式（52-1）化合物，其为浅黄色固体（收率46％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.88(6H，dd，J1=9.6Hz，J2=6.8Hz)，1.32至1.50(2H，m)，1.52至1.82(4H，m)，1.90(3H，s)，1.92至1.97(1H，m)，2.91至3.05(4H，m)，3.17至3.22(2H，m)，3.81(3H，s)，4.13(1H，t，J=7.6Hz)，4.33至4.39(1H，m)，5.42(2H，s)，5.98(1H，t，J=5.8Hz)，6.80(1H，t，J=5.4Hz)，7.45(1H，dd，J1=8.6Hz，J2=1.8Hz)，7.50(1H，d，J=1.6Hz)，7.80(1H，d，J=8.6Hz)，8.02至8.05(2H，m)，8.50(1H，d，J=11.6Hz)，10.14(1H，s).
ESI-MS:580.5(M-tBuOCO+2H)+，680.4(M+H)+，1359.0(2M+H)+
实施例26
在室温下将根据实施例25制备的式（52-1）化合物（3.40克），和10％（重量/重量）的盐酸在1,4-二恶烷（50毫升）中的溶液的混合物搅拌15小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，得到3.20克HCl盐形式的式（52）化合物，其为白色固体（定量收率）。在下一步骤中直接使用该粗混合物。
实施例27
将根据实施例26制备的HCl盐形式的式（52）化合物（3.00克，1当量）、水（60毫升）、氯化钙（1.09克，2.0当量）和硼氢化钠（0.75克，4.0当量）的混合物在室温下搅拌。分批加入额外的硼氢化钠（0.75克，4.0当量，经过共15个小时的搅拌后；0.74克，4.0当量，经过共19小时的搅拌后；0.74克，4.0当量，经过共23小时的搅拌后）。经过共40小时的搅拌后，向混合物中加入甲醇（15毫升）。然后将反应混合物过滤，湿滤饼用甲醇洗涤（3次，每次用10毫升）。将滤液收集，合并，然后蒸发至干燥。残余物通过硅胶柱色谱法纯化（洗脱液DCM：MeOH：Et3N=65：33：2（体积/体积）），得到1.05克的式（42）化合物，其为浅黄色固体（收率39％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=11.0Hz，J2=6.8Hz)，1.30至1.46(2H，m)，1.48至1.73(4H，m)，1.89(3H，s)，1.93至2.01(1H，m)，2.56(1H，t，J=6.8Hz)，2.91至3.06(4H，m)，3.13至3.22(2H，m)，4.16至4.20(1H，m)，4.34至4.39(1H，m)，4.46(2H，s)，4.50(2H，s)，5.45(2H，s)，6.06(1H，t，J=5.6Hz)，7.22至7.27(3H，m)，7.94(1H，d，J=8.4Hz)，8.16至8.19(2H，m)，9.96(1H，s).
ESI-MS:534.2(M-OH)+，552.2(M+H)+
实施例28
将根据实施例27制备的式（42）化合物（940.4毫克，1.0当量）、根据实施例8制备的式（CG1MR-IV-1）化合物（501.2毫克，1.1当量）、和DMF（10毫升）混合。然后，在室温下加入DIPEA（247.0毫克，1.1当量）。将得到的混合物在室温下搅拌4小时。然后在真空下除去DMF，得到浅黄色残余物。然后将残留物与丙酮（20毫升）混合，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物过滤，湿滤饼用丙酮洗涤（3次，每次用5毫升），然后在真空下干燥，得到950.0毫克的式（32）化合物，其为浅黄色固体（收率79％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=11.2Hz，J2=6.8Hz)，1.34至1.46(2H，m)，1.47至1.73(4H，m)，1.89(3H，s)，1.94至2.01(1H，m)，2.32(2H，t，J=7.6Hz)，2.92至3.05(4H，m)，3.10至3.15(2H，m)，3.60(2H，t，J=7.2Hz)，4.17至4.20(1H，m)，4.34至4.42(1H，m)，4.46(2H，s)，4.52(2H，s)，5.08(1H，brs)，5.42(2H，s)，5.99(1H，t，J=5.6Hz)，7.00(2H，s)，7.21(1H，s)，7.25(2H，s)，7.90(1H，d，J=8.4Hz)，7.95(1H，t，J=5.6Hz)，8.05(1H，t，J=5.6Hz)，8.11(1H，d，J=7.6Hz)，9.92(1H，s)。
实施例29
将根据实施例28制备的式（32）化合物（402.5毫克，1.0当量）、4埃分子筛（800.0毫克）、无水DMF（8.0毫升）和式（II-1）化合物（347.3毫克，2.0当量）的混合物搅拌5分钟。然后，加入DIPEA（297.7毫克，4.0当量）。将得到的混合物在室温下搅拌5小时。然后，加入HCl盐形式的式（DOXO）化合物（332.2毫克，1.0当量），然后将混合物搅拌4小时。然后加入MeCN（40.0毫升）。形成沉淀，过滤并用MeCN和DMF（5：1（体积/体积），2次，每次用5毫升）的混合物洗涤。合并滤液，在45℃下真空干燥，得到暗红色残余物。将残余物溶于DCM和MeOH（10：1（体积/体积））的混合物，并通过制备型硅胶薄层色谱法纯化（DCM：MeOH=7:1（体积/体积）中，Rf=0.15）。用丙酮和水的混合物（20：1（体积/体积），5次，每次用50毫升）从硅胶萃取该产物，将合并的萃取液在真空下干燥，得到为红色固体的粗产物。然后将粗产物与乙腈（20毫升）混合，将混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。在室温下将滤饼在真空下干燥，得到74.0毫克的式（22）化合物，其为红色固体（收率10％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.84(6H，dd，J1=10.8Hz，J2=6.8Hz)，1.13(3H，d，J=6.4Hz)，1.30至1.49(5H，m)，1.56至1.69(2H，m)，1.81至1.88(4H，m)，1.93至1.98(1H，m)，2.13至2.25(2H，m)，2.28(2H，t，J=7.2Hz)，2.92至3.07(8H，m)，3.45(1H，brs)，3.56(2H，t，J=7.2Hz)，3.73(1H，brs)，3.99(3H，s)，4.15至4.19(2H，m)，4.35至4.38(1H，m)，4.41(2H，s)，4.58(2H，d，J=5.8Hz)，4.71(1H，d，J=5.6Hz)，4.85(1H，t，J=6.0Hz)，4.94(1H，brs)，5.03(2H，s)，5.22(1H，brs)，5.42(2H，s)，5.47(1H，brs)，6.02(1H，t，J=4.6Hz)，6.87(1H，d，J=8.0Hz)，6.97(2H，s)，7.22至7.25(3H，m)，7.65(1H，t，J=4.8Hz)，7.88至7.90(5H，m)，8.11(1H，d，J=7.6Hz)，9.98(1H，s)，13.27(1H，s)，14.02(1H，s).
ESI-MS:1271.9(M+H)+，1294.4(M+Na)+
实施例30
在0℃在1小时内向式（HSGH-II-2）化合物（21.24克，1.0当量）和在MeOH（100毫升）中的Et3N（21.03克，1.1当量）的混合物中逐滴加入Boc2O（43.83克，1.1当量）在MeOH（50毫升）中的溶液。然后将混合物温热至室温并搅拌24小时。然后将得到的混合物在真空下蒸发至干燥，得到43.05克的式（Boc-HSGH-II-2）化合物，其为黄色油状物（定量收率）。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ1.30至1.43(4H，m)，1.45(9H，s)，1.48至1.61(4H，m)，1.70(1H，brs)，3.12(2H，q，J=6.8Hz)，3.64(2H，t，J=6.8Hz)，4.57(1H，brs).
实施例31
在0℃向根据实施例30制备的式（Boc-HSGH-II-2）化合物（20.02克，1.0当量）、吡啶（8.02克，1.1当量）和二氯甲烷（50毫升）的混合物中在2小时内逐滴加入TSCl（19.33克，1.1当量）在二氯甲烷（75mL）中的混合物。将得到的混合物在室温下搅拌7天。然后将溶液蒸发至干燥。将残余物与溶剂的混合物洗涤（PE：乙酸乙酯=6:1（体积/体积），4次，每次用100毫升），并过滤。合并滤液，然后蒸发至干燥。进一步将粗产物用硅胶柱色谱法纯化（PE：乙酸乙酯=6:1（体积/体积）），得到14.20克式（SGM-II-2）化合物，其为白色固体（收率41％）。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ1.22至1.37(4H，m)，1.39至1.47(11H，ms)，1.62至1.68(2H，m)，2.46(3H，s)，3.07(2H，t，J=6.6Hz)，4.02(2H，t，J=6.4Hz)，4.52(1H，brs)，7.36(2H，d，J=8.0Hz)，7.78至7.82(2H，m).
实施例32
将根据实施例7制备的式（6）化合物（9.31克，1.0当量）、根据实施例31制备的式（SGM-II-2）化合物（14.90克，2.0当量）、K2CO3（5.65克，2.0当量）和无水DMF（60毫升）的混合物加热至50℃，并在氮气气氛下搅拌9天。将反应混合物蒸发至干燥。向该残余物加入甲醇（40毫升），并将得到的混合物搅拌10分钟，然后过滤，进一步将滤饼用MeOH洗涤（3次，每次用15毫升）。合并滤液，蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到6.35克的式（53-1）化合物，其为微黄色固体（收率48％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=12.0Hz，J2=6.8Hz)，1.24至1.33(2H，m)，1.35至1.48(15H，m)，1.56至1.76(4H，m)，1.89(3H，s)，1.92至2.01(1H，m)，2.89至3.05(4H，m)，3.75(3H，s)，3.97(2H，t，J=6.2Hz)，4.17至4.21(1H，m)，4.34至4.39(1H，m)，5.41(2H，s)，5.99(1H，t，J=5.8Hz)，6.77(1H，t，J=5.2Hz)，7.24(1H，dd，J1=8.6Hz，J2=1.8Hz)，7.47至7.48(1H，m)，7.67(1H，d，J=8.6Hz)，7.90(1H，d，J=8.6Hz)，8.18(1H，d，J=7.4Hz)，10.17(1H，s).
ESI-MS:565.0(M-tBuOCO+2H)+，664.8(M+H)+，1329.1(2M+H)+
实施例33
将根据实施例32制备的式（53-1）化合物（8.10克）和10％（重量/重量）的HCl在1,4-二恶烷（50毫升）中的溶液进行混合。将混合物在室温下搅拌1.5小时。真空下除去溶剂，得到9.00克HCl盐形式的式（53）化合物，其为白色固体（定量收率）。
实施例34
在-30℃下向根据实施例33制备的HCl盐形式的式（53）化合物（4.01克，1.0当量）和无水THF（40毫升）的混合物中加入DIBAL-H在己烷（1M，51.1毫升，8.1当量）中的溶液。然后将得到的混合物加热至0℃，并在氮气气氛下搅拌2.5小时，然后自然地温热至室温并搅拌16小时。然后将该混合物冷却至0℃。加入甲醇（10毫升）。然后将饱和酒石酸钠钾（100毫升）水溶液加入到混合物中，将该混合物在室温下搅拌1小时。将所得的混合物蒸发至干燥，产生白色的残余物，将该白色残余物与甲醇（60毫升）混合，并搅拌1小时。过滤所得悬浮液，用甲醇进一步洗涤（3次，每次用30毫升）滤饼。将合并的滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化（DCM：甲醇：Et3N=66：32：2（体积/体积）），得到1.81克的式（43）化合物，其为白色固体（收率53％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=10.4Hz，J2=6.8Hz)，1.31至1.46(8H，m)，1.55至1.74(4H，m)，1.90(3H，s)，1.94至2.02(1H，m)，2.60(2H，t，J=6.8Hz)，2.91至3.05(2H，m)，3.92(2H，t，J=6.4Hz)，4.16至4.20(1H，m)，4.34至4.39(1H，m)，4.44(2H，s)，5.43(2H，s)，6.07(1H，t，J=5.6Hz)，7.14至7.17(1H，m)，7.25(1H，d，J=8.0Hz)，7.32(1H，d，J=2.0Hz)，7.94(1H，d，J=8.4Hz)，8.13(1H，d，J=7.6Hz)，9.90(1H，s).
ESI-MS:519.9(M-OH-)+，538.0(M+H)+，1129.5(2M+H)+
实施例35
将根据实施例34制备的式（43）化合物（1.13克，1.0当量）、马来酸酐（207.3毫克，1.1当量）、和DMF（10毫升）的混合物在室温下搅拌20小时。向所得的溶液中加入式（HOSu）化合物（225.1毫克，1.0当量）和EDC（以其单氢氯化物的形式存在）（745.0毫克，2.0当量）。将得到的混合物进一步在室温下搅拌4天。将混合物蒸发至干燥，然后与丙酮（30毫升）混合。将得到的混合物在室温搅拌20小时，然后过滤。将滤饼用丙酮洗涤（3次，每次用15毫升），然后在真空下干燥，得到1.10克的式（33）化合物，其为浅黄色固体（收率90％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=10.2Hz，J2=6.8Hz)，1.26至1.55(8H，m)，1.59至1.78(4H，m)，1.90(3H，s)，1.93至2.02(1H，m)，2.95至3.06(2H，m)，3.41(2H，t，J=7.0Hz)，3.89(2H，t，J=6.2Hz)，4.16至4.20(1H，m)，4.34至4.40(1H，m)，4.43(2H，s)，5.42(2H，brs)，6.05(1H，brs)，7.00(2H，s)，7.15至7.18(1H，m)，7.24至7.29(2H，m)，7.93(1H，d，J=8.4Hz)，8.11(1H，d，J=7.6Hz)，9.87(1H，s).
ESI-MS:599.6(M-OH-)+，639.8(M+Na)+
实施例36
将根据实施例35制备的式（33）化合物（50.2毫克，1.0当量）、4埃分子筛（100.0毫克）、无水DMF（1.0毫升）和式（II-1）化合物（37.0毫克，1.6当量）的混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入DIPEA（46.5毫克，4.4当量）。将得到的混合物在室温下搅拌3.5小时。然后，加入HCl盐形式的式（DOXO）化合物（37.8毫克，0.86当量），并且然后将混合物搅拌4.5小时。然后，加入MeCN（5.0毫升）。形成沉淀，并过滤，并用MeCN和DMF的混合物（5:1（体积/体积），分2次，每次用1毫升）洗涤。合并滤液，在45℃下真空干燥，得到暗的残余物。将残余物溶解在DCM和MeOH的混合物（10:1，体积/体积，3毫升）中，并通过制备型硅胶TLC纯化（DCM：MeOH=7:1（体积/体积），Rf=0.35）。通过丙酮和水的混合物（20:1，体积/体积，6次，每次用3毫升）将产物从硅胶中萃取。将合并的萃取液在真空下干燥，得到为红色固体的粗产物。将粗产物与乙腈（5ml）混合，将混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。滤饼用乙腈洗涤（2次，每次用1毫升），然后在25℃下真空干燥，得到9.0毫克的式（23）化合物，其为红色固体（收率9％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.84(6H，dd，J1=10.2Hz，J2=6.8Hz)，1.13(3H，d，J=6.4Hz)，1.19至1.23(2H，m)，1.35至1.50(7H，m)，1.56至1.68(4H，m)，1.81至1.86(1H，m)，1.88(3H，s)，1.91至2.01(1H，m)，2.11至2.23(2H，m)，2.91至3.01(4H，m)，3.32(2H，t，J=6.8Hz)，3.45至3.47(1H，m)，3.69至3.74(1H，m)，3.98(3H，s)，4.15至4.19(2H，m)，4.32至4.37(1H，m)，4.58(2H，d，J=5.8Hz)，4.66(2H，d，J=6.8Hz)，4.82至4.93(4H，m)，5.23(1H，brs)，5.39(2H，s)，5.46(1H，brs)，5.96(1H，t，J=5.6Hz)，6.74(1H，d，J=8.0Hz)，6.93(2H，s)，7.10至7.18(2H，m)，7.31(1H，brs)，7.62至7.65(1H，m)，7.89至7.90(3H，m)，8.09(1H，d，J=7.4Hz)，9.88(1H，s)，13.26(1H，s)，14.02(1H，s).
ESI-MS:1185.8(M+H)+，1208.4(M+Na)+
实施例37
将Z-L-Val（1.47克，0.95当量）、无水DMF（15毫升）、TBTU（2.97克，1.5当量）和DIPEA（2.00克，2.5当量）的混合物在室温下搅拌15分钟。向所得的混合物中加入根据实施例4制备的HCl盐形式的式（6-3）化合物（2.23克，1.0当量）。将混合物进一步在室温下搅拌14小时，然后在45℃蒸发至干燥。然后加入水（150毫升），将所得混合物用EtOAc萃取（3次，每次用200毫升）。用250毫升饱和盐水洗涤合并的有机相，然后用无水硫酸钠干燥。将得到的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法纯化（PE：EA=1:2至DCM：MeOH=10:1（体积/体积）），得到2.92克的式（6-5）化合物，其为白色固体（收率85％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.87(6H，dd，J1=17.6Hz，J2=6.8Hz)，1.36至1.50(2H，m)，1.58至1.74(2H，m)，1.94至2.02(1H，m)，2.91至3.08(2H，m)，3.87(3H，s)，3.90至3.96(1H，m)，4.37至4.43(1H，m)，5.04(2H，s)，5.43(2H，s)，5.99(1H，t，J=5.6Hz)，7.10(1H，dd，J1=8.8Hz，J2=2.0Hz)，7.30至7.37(6H，m)，7.41(1H，d，J=2.0Hz)，7.74(1H，d，J=8.8Hz)，8.19(1H，d，J=7.2Hz)，10.32(1H，s)，10.62(1H，s).
ESI-MS:557.6(M+H)+，579.9(M+Na)+，1114.8(2M+H)+，1136.5(2M+Na)+
实施例38
混合根据实施例37制备的式（6-5）化合物（20.00克，1.0当量）、K2CO3（9.91克，2.0当量）和无水DMF（80毫升）。将得到的混合物加热到50℃，并搅拌0.5小时。在2小时内分4份将根据实施例10制备的式（SGM-II-1）化合物（25.79克，2.0当量）加入到反应混合物中。将反应混合物在50℃下搅拌3天，然后在45℃蒸发至干燥。用MeOH洗涤（4次，每次用20毫升）残余物，合并滤液，然后浓缩至干燥。进一步将残余物通过硅胶柱色谱法纯化（DCM：MeOH=20：1，体积/体积），得到22.17克的式（54-1）化合物，其为白色固体（收率83％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.87(6H，dd，J1=17.6Hz，J2=6.8Hz)，1.36至1.49(11H，m)，1.59至1.73(2H，m)，1.96至2.03(1H，m)，2.92至3.14(4H，m)，3.50(2H，t，J=6.0Hz)，3.74至3.76(5H，m)，3.93至3.97(1H，m)，4.08(2H，t，J=4.6Hz)，4.39至4.44(1H，m)，5.05(2H，s)，5.42(2H，s)，5.98(1H，t，J=5.6Hz)，6.73(1H，t，J=5.4Hz)，7.25(1H，dd，J1=8.6Hz，J2=1.56Hz)，7.30至7.36(6H，m)，7.48(1H，s)，7.69(1H，d，J=8.6Hz)，8.15(1H，d，J=7.2Hz)，10.28(1H，s).
ESI-MS:745.0(M+H)+，1488.8(2M+H)+，645.3(M-tBuOCO+2H)+
实施例39
将根据实施例38制备的式（54-1）化合物（4.80克，1.0当量）、甲醇（200毫升）和Pd/C（5％，0.24克）的混合物脱气三次，然后在氢气气氛（6巴）下在30℃下搅拌18小时。将所得混合物过滤，将滤液在真空下浓缩至干燥，得到3.96克的式（54-2）化合物，其为白色固体（定量收率）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.81(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，1.36至1.49(11H，m)，1.58至1.78(2H，m)，1.91至1.99(1H，m)，2.92至3.12(5H，m)，3.50(2H，t，J=6.0Hz)，3.75至3.77(5H，m)，4.09(2H，t，J=4.8Hz)，4.47(1H，s)，5.45(2H，s)，6.07(1H，t，J=5.6Hz)，6.72(1H，t，J=5.2Hz)，7.24(1H，dd，J1=8.6Hz，J2=1.6Hz)，7.51(1H，d，J=1.4Hz)，7.69(1H，d，J=8.6Hz)，8.24(1H，d，J=8.6Hz)，10.42(1H，s).
ESI-MS:611.8(M+H)+，1221.4(2M+Na)+，512.0(M-tBuOCO+2H)+
实施例40
将N,N-二甲基甘氨酸（0.48克，1.0当量）、DMF（15毫升）和TBTU（3.01克，2.0当量）的混合物冷却至0℃。然后将得到的混合物搅拌15分钟，接着加入根据实施例39制备的式（54-2）化合物（2.86克，1.0当量）。然后将混合物自然升至室温，进一步搅拌18小时。然后将所得的混合物蒸发至干燥。所得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化（DCM：MeOH=7:1（体积/体积）），得到2.78克的式（54-3）化合物，其为白色固体（收率85％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.82(3H，d，J=6.8Hz)，0.89(3H，d，J=6.8Hz)，1.36至1.49(11H，m)，1.56至1.75(sH，m)，1.98至2.06(1H，m)，2.33(6H，s)，2.92至3.04(2H，m)，3.06至3.11(4H，m)，3.50(2H，t，J=6.0Hz)，3.74至3.77(5H，m)，4.09(2H，t，J=4.6Hz)，4.30至4.34(1H，m)，4.36至4.41(1H，m)，5.43(2H，s)，6.01(1H，t，J=5.8Hz)，6.73(1H，t，J=5.2Hz)，7.25(1H，dd，J1=8.6Hz，J2=1.8Hz)，7.28至7.32(1H，m)，7.35至7.39(1H，m)，7.46(1H，d，J=1.6Hz)，7.55(1H，d，J=8.4Hz)，7.68(1H，d，J=8.6Hz)，7.82(1H，d，J=9.0Hz)，7.85至7.87(1H，m)，8.38(1H，d，J=7.2Hz)，10.30(1H，s).
ESI-MS:696.2(M+H)+，1391.1(2M+H)+，596.3(M-tBuOCO+2H)+
实施例41
将根据实施例40制备的式（54-3）化合物和10％（重量/重量）的HCl在1,4-二恶烷（50毫升）中的溶液的混合物在室温下搅拌18小时。真空下除去溶剂，得到5.60克二盐酸盐形式的式（54）化合物，其为白色固体（定量收率）。
ESI-MS：596.4(M+H)+，1191.3(2M+H)+
实施例42
在0℃向根据实施例41制备的二盐酸盐形式的式（54）化合物（1.00克，1.0当量）与无水THF（15毫升）的混合物中加入DIBAL-H在己烷（1M，10毫升，6.7当量）中的溶液。将得到的混合物在0℃进一步搅拌1.5小时。然后逐滴加入甲醇（10毫升）。然后加入饱和酒石酸钾钠水溶液（30毫升），并在室温下搅拌1小时。将所得的混合物蒸发至干燥。将所得残余物用甲醇洗涤（3次，每次10毫升）。将合并的滤液浓缩，然后用硅胶柱色谱法纯化（DCM：MeOH：Et3N=65：33：2（体积/体积）），得到0.43克的式（44）化合物，其为白色固体（收率51％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，60℃)δ0.82(3H，d，J=6.8Hz)，0.87(3H，d，J=6.8Hz)，1.32至1.50(2H，m)，1.55至1.74(2H，m)，1.97至2.06(1H，m)，2.23(6H，s)，2.73(2H，t，J=5.6Hz)，2.91(2H，brs)，2.93至3.06(2H，m)，3.50(2H，t，J=5.6Hz)，3.75(2H，t，J=4.6Hz)，4.05至4.07(2H，m)，4.29至4.33(1H，m)，4.35至4.40(1H，m)，4.45(2H，s)，5.41(2H，s)，6.02(1H，t，J=5.6Hz)，7.15(1H，dd，J1=8.4Hz，J2=1.6Hz)，7.26(1H，d，J=8.0Hz)，7.31(1H，d，J=1.6Hz)，7.63(1H，d，J=9.2Hz)，8.31(1H，d，J=7.4Hz)，9.97(1H，s).
ESI-MS:550.3((M-OH-)+，568.2(M+H)+，1134.7(2M+H)+
实施例43
在室温下向根据实施例42制备的式（44）化合物（1.10克，1.0当量）、根据实施例8制备的式（CG1MR-IV-1）化合物（0.57克，1.1当量）、和DMF（4.0毫升）的混合物中加入DIPEA（0.28克，1.1当量）。将得到的混合物在室温下搅拌18小时。然后，在真空下除去DMF，得到浅黄色残余物，然后与丙酮（20毫升）混合，并在室温下搅拌18小时。将混合物过滤，用丙酮洗涤（2次，每次用5ml）滤饼，然后在真空下干燥，得到1.11克的式（34）化合物（收率80％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.82(3H，d，J=6.8Hz)，0.88(3H，d，J=6.8Hz)，1.34至1.46(2H，m)，1.55至1.73(2H，m)，1.97至2.05(1H，m)，2.25(6H，s)，2.34(2H，t，J=7.0Hz)，2.95至3.06(4H，m)，3.17至3.21(2H，m)，3.46(2H，t，J=5.8Hz)，3.60(2H，t，J=7.2Hz)，3.73(2H，t，J=4.4Hz)，4.03(2H，t，J=4.4Hz)，4.29至4.33(1H，m)，4.35至4.40(1H，m)，4.45(2H，s)，4.86(1H，brs)，5.41(2H，s)，5.99(1H，t，J=5.6Hz)，7.00(2H，s)，7.14至7.16(1H，m)，7.26至7.30(2H，m)，7.67(1H，d，J=9.2Hz)，8.03(1H，t，J=5.2Hz)，8.30(1H，d，J=7.4Hz)，9.95(1H，s).
ESI-MS:701.3(M-OH-)+，719.2(M+H)+，1436.7(2M+H)+
实施例44
将式（II-1）化合物（169.4毫克，2.0当量）、无水DMF（4.0毫升）和4埃分子筛（400.0毫克）的混合物在室温下搅拌15分钟。向所得的混合物中加入DIPEA（107.9毫克，3.0当量）和根据实施例43制备的式（34）化合物（200.0毫克，1.0当量）。将得到的混合物再搅拌2.5小时。然后加入HCl盐形式的式（DOXO）化合物（161.8毫克，1.0当量），并进一步搅拌2小时。然后，加入乙腈（20毫升）。形成沉淀，过滤，并用MeCN和DMF的混合物（5：1（体积/体积），3次，每次用3ml）洗涤。将滤液合并，并在48℃下真空干燥。将所得的残留物溶解于DCM和MeOH的混合物（5：1（体积/体积），5毫升），并通过制备型硅胶TLC纯化（DCM：MeOH=4:1（体积/体积），Rf=0.5）。由丙酮和水的混合物（7：1（体积/体积），6次，每次用10毫升）将产物从硅胶萃取。将合并的萃取液在真空下干燥，得到为红色固体的粗产物。然后将粗产物与乙腈（5ml）混合，在室温下搅拌2小时，然后过滤。在室温下将湿滤饼真空干燥，得到7.0毫克的式（24）化合物，其为红色固体（收率2％）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.80(3H，d，J=6.8Hz)，0.86(3H，d，J=6.6Hz)，1.13(3H，d，J=6.4Hz)，1.32至1.52(3H，m)，1.57至1.69(2H，m)，1.82至1.88(1H，m)，1.95至2.04(1H，m)，2.10至2.18(2H，m)，2.24(6H，s)，2.29(2H，t，J=7.4Hz)，2.92至3.02(6H，m)，3.12至3.16(2H，m)，3.41(2H，t，J=5.6Hz)，3.45(1H，brs)，3.55(2H，t，J=7.2Hz)，3.69至3.74(3H，m)，3.99(3H，s)，4.03(2H，brs)，4.13至4.17(1H，m)，4.28至4.31(1H，m)，4.33至4.38(1H，m)，4.58(2H，d，J=5.2Hz)，4.69(1H，d，J=5.6Hz)，4.86(1H，t，J=6.0Hz)，4.90(1H，s)，4.95(1H，t，J=4.4Hz)，5.23(1H，brs)，5.40(2H，s)，5.47(1H，s)，6.00(1H，t，J=5.6Hz)，6.79(1H，d，J=8.0Hz)，6.95(2H，s)，7.12(1H，d，J=8.2Hz)，7.19(1H，d，J=8.2Hz)，7.34(1H，s)，7.64至7.68(2H，m)，7.91(2H，d，J=4.8Hz)，7.98(1H，t，J=5.2Hz)，8.30(1H，d，J=7.2Hz)，10.02(1H，s)，13.27(1H，s)，14.02(1H，s).
ESI-MS:1288.3(M+H)+
实施例45
将根据实施例1制备的式（VII-1）化合物（26.10克，1.5当量）、THF（150毫升）、Boc-L-Lys(Ac)-OH（30.00克，1.0当量）和EEDQ（51.45克，2.0当量）的混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化（PE：EtOAc=2：1（体积/体积）至纯EtOAc），得到26.00克的式（6b-4）化合物，其为浅黄色固体（收率57％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ1.21至1.34(4H，m)，1.38(9H，s)，1.58至1.66(2H，m)，1.77(3H，s)，3.00至3.04(2H，m)，3.87(3H，s)，3.99至4.07(1H，m)，7.08至7.11(2H，m)，7.40(1H，d，J=2.0Hz)，7.74(1H，d，J=8.8Hz)，7.78至7.81(1H，m)，10.20(1H，s)，10.62(1H，s).
ESI-MS:437.9(M+H)+，460.3(M+Na)+，875.1(2M+H)+，896.9(2M+Na)+，338.1(M-tBuOCO+2H)+
实施例46
将根据实施例45制备的式（6b-4）化合物（26.00克）悬置在10％（重量/重量）的HCl在1,4-二恶烷（150毫升）中的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，得到22.05克HCl盐形式的式（6b-3）化合物，其为黄色固体（定量收率）。
ESI-MS：339.2(M+H)+
实施例47
将根据实施例46制备的HCl盐形式的式（6b-3）化合物（25.21克，1.0当量）、Boc-L-Val-OH（13.25克，1.0当量）、TBTU（23.66克，1.1当量18小时）、DIPEA（19.05克，2.2eq）和DMF（100毫升）的混合物在室温下搅拌18小时。将所得的混合物蒸发至干燥，然后用硅胶色谱法纯化（DCM：MeOH=10：1至7：1（体积/体积）），得到30.80克的式（6b-2）化合物，其为浅黄色固体（收率90％）。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ1.39至1.46(14H，m)，1.49至1.56(2H，m)，1.74至1.83(1H，m)，1.95至2.02(4H，m)，3.17至3.30(2H，m)，3.92(3H，s)，4.17至4.22(1H，m)，4.54至4.60(1H，m)，5.53(1H，brs)，6.32(1H，brs)，7.15(1H，d，J=8.0Hz)，7.31(1H，brs)，7.38(1H，s)，7.72(1H，dd，J1=8.8Hz，J2=1.0Hz)，9.38(1H，brs)，10.80(1H，s).
ESI-MS:509.3(M+H)+，1017.0(2M+H)+，1038.8(2M+Na)+，409.5(M-tBuOCO+2H)+
实施例48
将根据实施例47制备的式（6b-2）化合物（30.80克）悬置于10％（重量/重量）的HCl在1,4-二恶烷（150毫升）的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌23小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，得到25.90克HCl盐形式的式（6b-1）化合物，其为白色固体（收率96％）。
ESI-MS：409.0(M+H)+
实施例49
将根据实施例48制备的盐酸盐形式的式（6b-1）化合物（15.32克，1.0当量）、甲醇（100毫升）、吡啶（9.0毫升，3.2当量）和乙酸酐（14.0毫升，4.3当量）的混合物在室温下搅拌60小时。将得到的混合物在真空下蒸发至干燥。残余物通过硅胶柱色谱法纯化（DCM：MeOH=15：1至7：1（体积/体积）），得到12.51克的式（6b）化合物，其为浅黄色固体（收率80％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ1.21(3H，d，J=7.0Hz)，1.29至1.38(4H，m)，1.61至1.74(2H，m)，1.78(3H，s)，1.86(3H，s)，2.99至3.04(2H，m)，3.87(3H，s)，4.27至4.34(2H，m)，7.14(1H，d，J=8.8Hz)，7.42(1H，brs)，7.73(1H，d，J=8.6Hz)，7.81(1H，t，J=5.2Hz)，8.09(1H，d，J=7.0Hz)，10.18(1H，s)，10.62(1H，s).
ESI-MS:451.3(M+H)+，473.6(M+Na)+，900.9(2M+H)+，923.1(2M+Na)+
实施例50
将根据实施例49制备的式（6b）化合物（6.73克，1.0当量）、根据实施例10制备的式（SGM-II-1）化合物（11.50克，2.1当量）、K2CO3（4.40克，2.1当量）和无水DMF（60毫升）的混合物加热至0℃，并在氮气气氛下搅拌8天。将所得的混合物蒸发至干燥，残余物用MeOH洗涤（3次，每次用15毫升）。合并滤液，并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化（DCM：MeOH=15：1至7：1（体积/体积）），得到7.64克的式（55-1）化合物，其为白色固体（收率81％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ1.21(3H，d，J=7.2Hz)，1.25至1.40(13H，m)，1.59至1.74(2H，m)，1.78(3H，s)，1.87(3H，s)，2.99至3.04(2H，m)，3.08至3.12(2H，m)，3.50(2H，t，J=6.0Hz)，3.75至3.77(5H，m)，4.09(2H，t，J=4.6Hz)，4.24至4.34(2H，m)，6.74(1H，t，J=5.4Hz)，7.28(1H，dd，J1=8.6Hz，J2=1.6Hz)，7.51(1H，d，J=1.6Hz)，7.69(1H，d，J=8.6Hz)，7.81(1H，t，J=5.2Hz)，8.08至8.13(2H，m)，10.14(1H，s).
ESI-MS:638.2(M+H)+，660.4(M+Na)+，1275.0(2M+H)+，538.4(M-tBuOCO+2H)+
实施例51
将根据实施例50制备的式（55-1）化合物（7.60克）悬置在10％（重量/重量）的盐酸在1,4-二恶烷（50毫升）中的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌5小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，得到6.72克HCl盐形式的式（55）化合物，其为白色固体（收率98％）。
ESI-MS:538.5(M+H)+，1074.8(2M+H)+，1097.0(2M+Na)+
实施例52
在0℃向根据实施例51制备的HCl盐形式的式（55）化合物（6.00克，1.0当量）和无水THF（50毫升）的混合物中加入DIBAL-H在己烷（1M，63.0毫升，6.0当量）中的溶液。然后将得到的混合物加热至0℃，并在氮气气氛下搅拌6小时。然后加入甲醇（10毫升）。之后，将饱和酒石酸钠钾（150毫升）水溶液加入到混合物中，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将所得的混合物蒸发至干燥，产生白色残留物，将该残留物进一步用甲醇洗涤（3次，每次用50毫升）。合并滤液，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化（DCM：甲醇：Et3N=75：25：2（体积/体积）），得到3.27克式（45）化合物，其为白色固体（收率61％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ1.22(3H，d，J=4.4Hz)，1.27至1.41(4H，m)，1.62至1.78(2H，m)，1.79(3H，s)，1.88(3H，s)，2.68(2H，t，J=5.6Hz)，2.99至3.03(2H，m)，3.46(2H，t，J=5.6Hz)，3.73(2H，t，J=4.4Hz)，4.04(2H，t，J=4.4Hz)，4.21至4.38(2H，m)，4.45(2H，s)，5.36(1H，s)，7.22至7.28(2H，m)，7.40(1H，s)，8.00(1H，t，J=5.4Hz)，8.16(1H，d，J=8.0Hz)，8.27(1H，d，J=6.8Hz)，10.05(1H，s).
ESI-MS:510.5(M+H)+，1019.6(2M+H)+，492.6(M-OH-)+
实施例53
在室温下向根据实施例52制备的式（45）化合物（1.20克，1.0当量）、根据实施例8制备的式（CG1MR-IV-1）化合物（0.69克，1.1当量）、和DMF（25ml）的混合物中加入DIPEA（0.34克，1.1当量）。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。然后，在真空下除去DMF，得到浅黄色残余物，然后将该残余物与丙酮（50毫升）混合，并在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，滤饼用丙酮（2次，每次用10毫升）洗涤，然后在真空下干燥，得到1.12克的式（35）化合物（收率72％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ1.20(3H，d，J=7.2Hz)，1.24至1.40(4H，m)，1.58至1.75(2H，m)，1.78(3H，s)，1.87(3H，s)，2.33(2H，t，J=7.2Hz)，2.98至3.03(2H，m)，3.16至3.21(2H，m)，3.46(2H，t，J=5.8Hz)，3.60(2H，t，J=7.2Hz)，3.72至3.75(2H，m)，4.04(2H，t，J=4.4Hz)，4.24至4.36(2H，m)，4.44(2H，d，J=5.6Hz)，4.86(1H，t，J=5.6Hz)，7.00(2H，s)，7.16至7.18(1H，m)，7.26至7.28(1H，m)，7.34(1H，d，J=1.4Hz)，7.80(1H，t，J=5.4Hz)，7.99(1H，d，J=8.0Hz)，8.03(1H，t，J=5.4Hz)，8.10(1H，d，J=6.8Hz)，9.79(1H，s).
ESI-MS:661.5(M+H)+，643.6(M-OH-)+
实施例54
将根据实施例53制备的式（35）化合物（400.0毫克，1.0当量）、4埃分子筛（800.0毫克）、无水DMF（4.0毫升）和式（II-1）化合物（373.0毫克，2.0当量）的混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入DIPEA（313.5毫克，4.0当量）。将得到的混合物在室温下搅拌5小时。然后，加入HCl盐形式的式（DOXO）化合物（328.0毫克，0.9当量），然后将混合物搅拌4小时。然后，加入乙腈（20毫升）。形成沉淀，过滤，并用MeCN和DMF的混合物洗涤（5：1（体积/体积），2次，每次用10毫升）。合并滤液，在45℃下真空干燥，得到暗色残余物。将残余物溶解在DCM和MeOH混合物（7：1，体积/体积，5ml）中，并通过制备型硅胶薄层色谱法纯化（DCM：MeOH=7:1（体积/体积），Rf=0.15）。由丙酮和水的混合物（20:1，体积/体积，10次，每次20毫升）将产物从硅胶中萃取。将合并的萃取液在真空下干燥，得到为红色固体的粗产物。然后粗产物与乙腈（10毫升）混合，将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后过滤。滤饼用乙腈（5ml）洗涤，然后在室温下真空干燥，得到100.7毫克的式（25）化合物，其为红色固体（收率13％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ1.13(3H，d，J=6.4Hz)，1.20(3H，d，J=7.2Hz)，1.24至1.38(4H，m)，1.48至1.51(1H，m)，1.59至1.73(2H，m)，1.77(3H，s)，1.82至1.86(4H，m)，2.12至2.23(2H，m)，2.29(2H，t，J=7.2Hz)，2.89至3.02(4H，m)，3.11至3.15(2H，m)，3.41(2H，t，J=5.6Hz)，3.46(1H，brs)，3.54(2H，t，J=7.2Hz)，3.68至3.76(3H，m)，3.98(3H，s)，4.03(2H，brs)，4.14至4.18(1H，m)，4.22至4.34(2H，m)，4.58(2H，d，J=5.2Hz)，4.70(1H，d，J=5.8Hz)，4.85至4.92(4H，m)，5.22(1H，brs)，5.46(1H，s)，6.81(1H，d，J=8.0Hz)，6.95(2H，s)，7.14至7.20(2H，m)，7.39(1H，s)，7.61至7.64(1H，m)，7.82(1H，t，J=5.2Hz)，7.88至7.91(2H，m)，7.98至8.03(2H，m)，8.12(1H，d，J=6.8Hz)，9.89(1H，s)，13.24(1H，s)，14.00(1H，s).
ESI-MS:1252.1(M+Na)+
实施例55
将根据实施例6制备的HCl盐形式的式（6-1）化合物（22.81克，1.0当量）、购自Aldrich的2-[2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基]乙酸（8.00克，0.9当量）、TBTU（24.00克，1.5当量）和DIPEA（16.00克）溶解在DMF（100毫升）中。将得到的溶液在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩至干燥，然后将残留物用硅胶柱色谱法纯化（洗脱液DCM：MeOH=10：1至7：1（体积/体积）），得到12.02克的式（6c）化合物，其为浅黄色固体（收率41％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=24.4Hz，J2=6.8Hz)，1.37(9H，s)，1.39至1.52(2H，m)，1.56至1.75(4H，m)，1.97至2.06(1H，m)，2.91至3.07(4H，m)，3.19至3.22(2H，m)，3.42至3.47(2H，m)，3.52至3.64(6H，m)，3.81(3H，s)，3.95(2H，brs)，4.30至4.34(1H，m)，4.36至4.41(1H，m)，4.53(2H，s)，5.43(2H，s)，6.01(1H，t，J=5.8Hz)，6.78(1H，t，J=5.2Hz)，7.34至7.40(2H，m)，7.45(1H，d，J=8.8Hz)，7.79(1H，d，J=8.4Hz)，8.04(1H，t，J=5.6Hz)，8.38(1H，d，J=7.2Hz)，10.36(1H，s).
ESI-MS:584.7(M+H)+，1167.2(2M+H)+
实施例56
将根据实施例55制备的式（6c）化合物（8.01克，1.0当量）、根据实施例24制备的式（SGM-III-2）化合物（6.89克，2.0当量）、K2CO3（3.80克，2.0当量）和无水DMF（60毫升）的混合物加热至50℃，并在氮气气氛下搅拌7天。然后将反应混合物在真空下浓缩至干燥。将二氯甲烷（15ml）加入到残余物中，得到的混合物用硅胶柱色谱法纯化（洗脱剂：DCM：MeOH=7:1（体积/体积）），得到5.52克的式（56-1）化合物，其为微黄色固体（收率50％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=24.4Hz，J2=6.8Hz)，1.37(9H，s)，1.39至1.52(2H，m)，1.56至1.75(4H，m)，1.97至2.06(1H，m)，2.91至3.07(4H，m)，3.19至3.22(2H，m)，3.42至3.47(2H，m)，3.52至3.64(6H，m)，3.81(3H，s)，3.95(2H，brs)，4.30至4.34(1H，m)，4.36至4.41(1H，m)，4.53(2H，s)，5.43(2H，s)，6.01(1H，t，J=5.8Hz)，6.78(1H，t，J=5.2Hz)，7.34至7.40(2H，m)，7.45(1H，d，J=8.8Hz)，7.79(1H，d，J=8.4Hz)，8.04(1H，t，J=5.6Hz)，8.38(1H，d，J=7.2Hz)，10.36(1H，s).
ESI-MS:698.7(M-tBuOCO+2H)+，798.3(M+H)+，820.7(M+Na)+，1595.7(2M+H)+
实施例57
将根据实施例56制备的式（56-1）化合物悬置在10％（重量/重量）的HCl在1,4-二恶烷（60毫升）中的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌8小时，然后浓缩，得到4.99克的式（56）化合物，其为白色固体（定量收率）。
ESI-MS:698.4(M+H)+，1394.6(2M+H)+
实施例58
将根据实施例57中制备的HCl盐形式的式（56）化合物（4.91克，1.0当量）、水（45毫升）、氯化钙（1.49克，2.0当量）和硼氢化钠（1.02克，4.0当量）的混合物在室温下搅拌。分批加入额外量的硼氢化钠（1.02克，4.0当量，经过共2.5小时的搅拌后；1.01克，4.0当量，经过共4小时的搅拌后；1.03克，4.0当量，经过共6小时的搅拌后）。共搅拌22小时后，向混合物中加入甲醇（20毫升）。然后将反应混合物过滤，湿滤饼用甲醇洗涤（3次，每次用15毫升）。收集滤液，合并，然后蒸发至干燥。残余物通过硅胶柱色谱法纯化（洗脱液DCM：MeOH：Et3N=80：20：2.5（体积/体积）），得到1.12克的式（46）化合物，其为浅黄色固体（收率25％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.86(6H，dd，J1=22.8Hz，J2=6.8Hz)，1.32至1.48(4H，m)，1.51至1.73(4H，m)，1.96至2.06(1H，m)，2.58(2H，t，J=6.8Hz)，2.91至3.06(2H，m)，3.16至3.21(2H，m)，3.22(3H，s)，3.52至3.64(8H，m)，3.95(2H，brs)，4.29至4.33(1H，m)，4.36至4.41(2H，m)，4.46(2H，s)，4.51(2H，s)，5.44(2H，s)，6.10(1H，t，J=5.6Hz)，7.22至7.27(3H，m)，7.48(1H，d，J=8.8Hz)，8.19(1H，t，J=5.4Hz)，8.34(1H，d，J=7.6Hz)，10.05(1H，s).
ESI-MS:652.4(M-OH-)+，670.4(M+H)+，1338.7(2M+H)+
实施例59
向根据实施例58制备的式（46）化合物（250.7毫克，1.0当量）、根据实施例8制备的式（CG1MR-IV-1）化合物（103.1克，1.1当量）、和DMF（4ml）的混合物在室温下加入DIPEA（53.6毫克，1.1当量）。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后，在真空下除去DMF，得到浅黄色残余物，然后将该残余物有与丙酮（5ml）混合，并在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，滤饼用丙酮洗涤（3次，每次用3毫升），然后在真空下干燥，得到253.7克的式（36）化合物（收率83％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.85(6H，dd，J1=23.0Hz，J2=6.8Hz)，1.36至1.54(4H，m)，1.58至1.72(2H，m)，1.97至2.05(1H，m)，2.32(2H，t，J=7.2Hz)，2.92至3.05(4H，m)，3.08至3.13(2H，m)，3.22(3H，s)，3.44(2H，t，J=4.8Hz)，3.52至3.62(8H，m)，3.95(2H，s)，4.29至4.33(1H，m)，4.35至4.40(1H，m)，4.46(2H，s)，4.52(2H，d，J=5.2Hz)，5.08(1H，t，J=5.6Hz)，5.42(2H，s)，6.01(1H，t，J=5.2Hz)，6.99(2H，s)，7.20至7.27(3H，m)，7.46(1H，d，J=8.8Hz)，7.95(1H，t，J=5.4Hz)，8.05(1H，t，J=5.8Hz)，8.31(1H，d，J=7.6Hz)，10.00(1H，s).
ESI-MS:803.4(M-OH-)+，821.1(M+H)+，1641.1(2M+H)+
实施例60
将根据实施例59制备的式（36）化合物（201.3毫克，1.0当量）、4埃分子筛（400.0毫克）、无水DMF（4.0毫升）和式（II-1）化合物（146.9毫克，2.0当量）的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入DIPEA（105.7毫克，3.3当量）。将得到的混合物在室温下搅拌4.5小时。然后，加入HCl盐形式的式（DOXO）化合物（142.1毫克，1.0当量），然后将混合物搅拌2.5小时。然后，加入MeCN（20毫升）。形成沉淀，过滤，并用MeCN和DMF的混合物洗涤（5：1（体积/体积），4次，每次用4ml）。合并滤液，在45℃下真空干燥，得到暗色残余物。将残余物溶解在DCM和甲醇的混合物（7：1，体积/体积，3毫升）中，并通过制备型硅胶薄层色谱法纯化（DCM：甲醇=7:1（体积/体积），Rf=0.3）。由丙酮和水的混合物（10:1，体积/体积，6次，每次10毫升）将产物从硅胶中萃取。将合并的萃取液在真空下干燥，得到为红色固体的粗产物。然后将该粗产物与乙腈（5ml）混合，将混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。滤饼用乙腈（2次，每次用2毫升）洗涤，然后在室温下真空干燥，得到33.2毫克的式（26）化合物，其为红色固体（收率10％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.84(6H，dd，J1=23.2Hz，J2=6.8Hz)，1.13(3H，d，J=6.4Hz)，1.30至1.70(7H，m)，1.82至1.87(4H，m)，1.97至2.04(1H，m)，2.08至2.22(2H，m)，2.28(2H，t，J=7.2Hz)，2.91至3.09(8H，m)，3.22(3H，s)，3.42至3.46(3H，m)，3.52至3.61(8H，m)，3.70至3.76(1H，m)，3.95(2H，s)，3.99(3H，s)，4.13至4.18(2H，m)，4.28至4.32(1H，m)，4.34至4.41(3H，m)，4.58(2H，d，J=5.6Hz)，4.70(1H，d，J=5.2Hz)，4.85(1H，t，J=5.8Hz)，4.94(1H，brs)，5.03(2H，s)，5.22(1H，brs)，5.41(2H，s)，5.46(1H，brs)，5.99(1H，t，J=5.4Hz)，6.86(1H，d，J=8.0Hz)，6.97(2H，s)，7.19-7.24(3H，m)，7.44(1H，d，J=8.8Hz)，7.65(1H，t，J=4.8Hz)，7.85至7.91(4H，m)，8.30(1H，d，J=7.2Hz)，10.04(1H，s)，13.26(1H，s)，14.02(1H，s).
ESI-MS:1390.2(M+H)+
实施例61
将式（TAXO）化合物（200.0毫克，1.0当量）、4埃分子筛（100.0毫克）、无水DCM（4.0毫升）和式（II-1）化合物（146.9毫克，2.0当量）的混合物在0℃搅拌10分钟。然后向混合物中加入吡啶（28.1毫克，1.5当量）。在0℃在氮气下，将所得混合物再搅拌41小时。然后在0℃在氮气下向混合物中加入N,N′-二甲基-1，2-乙二胺（102.0毫克，5.0当量）。搅拌2小时后，将混合物过滤。用二氯甲烷（1毫升）洗涤滤饼。合并滤液，然后蒸发至干燥，得到黄色残余物。将残余物进一步通过制备型硅胶薄层色谱法纯化（DCM：甲醇=7:1（体积/体积）），以96％的分离收率，得到220.0毫克的式（TAXO-t1-1）化合物，其为浅黄色固体。
ESI-MS:968.5(M+Na)+
实施例62
将根据实施例21制备的式（31）化合物（252.0毫克，1.2当量）、式（II-1）化合物（136.0毫克，1.8当量）、4埃分子筛（100.0毫克）和无水DMF（1毫升）的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入DIPEA（80.1毫克，2.5当量）。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入根据实施例61制备的式（XXXX）化合物。将得到的混合物搅拌2小时。将所得悬浮液过滤；进一步用DCM洗涤（3次，每次用10毫升）滤饼。合并滤液，然后在35℃蒸发至干燥。将所得残余物与DCM（30毫升）混合，并搅拌0.5小时。将所得悬浮液过滤，将滤饼进一步用DCM洗涤（2次，每次用5毫升）。在室温下，将滤液在真空下干燥。将粗产物溶解在CH2Cl2-MeOH混合溶剂（8:1（体积/体积））中，并进一步用制备型硅胶薄层色谱法纯化（DCM：MeOH=8:1（体积/体积））。通过THF-水（20:1（体积/体积），6次，每次用30毫升）的混合物将该产物从凝胶萃取，在真空下干燥，得到为白色固体的粗产物。然后将粗产物与Et2O（5毫升）混合，在25℃下搅拌0.5小时，然后过滤。用Et2O洗涤（3次，每次用5毫升）滤饼，然后在室温下真空干燥，以21％分离收率，得到100.0毫克的式（21-TAXO-t1-1）化合物，其为白色固体。
ESI-MS:1842.1(M+H)+，1864.5(M+Na)+
比较例1
向根据实施例2制备的Boc-Cit-OH（1.00克，1.0当量）、EEDQ（1.35克，1.5当量）和THF（15毫升）的混合物中加入对-氨基苯甲酸甲酯（0.82克，1.5当量）。将得到的混合物在室温下搅拌14小时。然后，在真空下除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化（洗脱剂：PE：EtOAc=6:1（体积/体积），然后DCM：MeOH=10：1（体积/体积）），得到1.2克的式（Comp-6-4）化合物，其为白色固体（收率81％）。
硅胶TLC分析：洗脱液EtOAc(Rf=0.35，UV254)
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)δ1.28至1.45(11H，m)，1.55至1.65(2H，m)，2.91至3.08(2H，m)，3.83(3H，s)，4.09至4.14(1H，m)，5.43(2H，s)，5.99(1H，t，J=5.6Hz)，7.10(1H，d，J=7.6Hz)，7.75至7.77(2H，m)，7.91至7.93(2H，m)，10.32(1H，s).
ESI-MS:309.3(M-tBuOCO+2H)+，409.2(M+H)+，817.1(2M+H)+
比较例2
将根据比较例1制备的式（Comp-6-4）化合物（1.66克）和15％（重量/重量）的HC1在1,4-二恶烷（10毫升）中的溶液的混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，得到1.38g的HCl盐形式的式（Comp-6-3）化合物，其为白色固体（收率98％）。
比较例3
向根据比较例2制备的HCl盐形式的式（Comp-6-3）化合物（14.50克，1.0当量）、Boc-L-Val（10.05克，1.1当量）、TBTU（27.00克，2.0当量）和DMF（80毫升）的混合物中加入DIPEA（16.31克，3.0当量）。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用水（120毫升）稀释，然后用EtOAc萃取（5次，每次用100毫升），合并有机相并蒸发至干燥，将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化（洗脱剂：DCM：MeOH=20：1至10：1至7：1（体积/体积）），得到12.9克的式（Comp-6-2）化合物，其为固体（收率60％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.85(6H，dd，J1=17.4Hz，J2=6.6Hz)，1.39(9H，s)，1.43至1.50(2H，m)，1.57至1.76(2H，m)，1.91至1.97(1H，m)，2.91至3.09(2H，m)，3.83(3H，s)，3.85至3.88(1H，m)，4.43至4.48(1H，m)，5.43(2H，s)，5.99(1H，t，J=5.8Hz)，6.72(1H，d，J=8.8Hz)，7.73至7.76(2H，m)，7.90至7.94(2H，m)，8.07(1H，d，J=7.6Hz)，10.39(1H，s).
比较例4
将根据比较例3制备的式（Comp-6-2）化合物（12.3克）和10％（重量/重量）的盐酸在二恶烷（60毫升）中的溶液的混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物在真空下浓缩，得到10.9克HCl盐形式的式（Comp-6-1）化合物，其为白色固体（定量收率）。
比较例5
在-20℃向根据比较例4制备的HCl盐形式的式（Comp-6-1）化合物（10.20克，1.0当量）和无水THF（150毫升）的混合物中加入DIBAL-H的己烷溶液（1M，120.0毫升，6.2当量）。将混合物温热至室温并搅拌14小时。然后加入MeOH（20毫升），接着加入饱和酒石酸钾钠溶液（180毫升），并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将所得的混合物蒸发至干燥，得到白色残余物，用MeOH洗涤（5次，每次用50毫升）。将洗脱液合并，浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化（洗脱液DCM：MeOH=10:1至7:1至5:1（体积/体积）），得到5.10克的式（Comp-10）化合物，其为白色固体（收率58％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.89(6H，dd，J1=24.0Hz，J2=6.8Hz)，1.33至1.50(2H，m)，1.56至1.77(2H，m)，1.96至2.04(1H，m)，2.92至3.07(2H，m)，3.30(1H，d，J=5.2Hz)，4.12(2H，brs)，4.43(2H，s)，4.47至4.52(1H，m)，5.12(1H，brs)，5.50(2H，s)，6.10(1H，t，J=5.6Hz)，7.24(2H，d，J=8.8Hz)，7.54至7.57(2H，m)，8.37(1H，d，J=5.8Hz)，10.11(1H，s).
ESI-MS:380.4(M+H)+，759.2(2M+H)+
比较例6
向根据比较例5制备的式（Comp-10）化合物（1.02克，1.0当量）、式（CG1MR-IV-2）化合物（0.92克，1.1当量）、
和DMF（15毫升）的混合物中在室温下加入DIPEA（0.39克，1.1当量）。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。然后，在真空下除去DMF，得到浅黄色残余物。然后将残留物与丙酮（20毫升）混合，然后将混合物在室温下搅拌5小时。将混合物过滤，将湿滤饼用丙酮洗涤（2次，每次用10毫升），然后在真空下干燥，得到1.05克的式（Comp-11）化合物，其为浅黄色固体（收率67％）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.84(6H，dd，J1=12.2Hz，J2=6.6Hz)，1.17至1.31(2H，m)，1.37至1.75(8H，m)，1.95至2.00(1H，m)，2.11至2.21(2H，m)，2.92至3.06(2H，m)，3.38(2H，t，J=6.8Hz)，4.18至4.22(1H，m)，4.38至4.39(1H，m)，4.43(2H，d，J=4.8Hz)，5.09(1H，t，J=5.2Hz)，5.41(2H，s)，5.98(1H，t，J=5.6Hz)，7.00(2H，s)，7.23(2H，d，J=8.0Hz)，7.55(2H，d，J=8.2Hz)，7.81(2H，d，J=8.4Hz)，8.06(1H，d，J=7.2Hz)，9.90(1H，s).
比较例7
将根据比较例6制备的式（Comp-11）化合物（350.0毫克，1.0当量）、DIPEA（307.0毫克，3.9当量）、500.0毫克的4埃分子筛和无水DMF（5.0毫升）的混合物搅拌25分钟。然后，加入式（II-1）化合物（280.0毫克，1.5当量）。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。然后，加入HCl盐形式的式（DOXO）化合物（368.8毫克，1.0当量），然后将混合物搅拌12小时。然后，将MeCN（25.0毫升）加入到反应混合物中。形成沉淀，过滤，并用MeCN和DMF的混合物洗涤（5：1（体积/体积），3次，每次用5毫升）。将滤液合并，在45℃下在真空下干燥，得到暗红色残余物。将残余物溶于DCM和甲醇（7：1（体积/体积））的混合物，通过制备型硅胶TLC纯化（DCM：MeOH=7:1（体积/体积），Rf=0.15）。由丙酮和水的混合物（20：1（体积/体积），10次，每次用50毫升）将产物从硅胶中萃取，将合并的萃取液在真空下干燥，得到为红色固体的粗产物。然后将粗产物与乙腈（20毫升）混合，将混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤。将滤饼与乙腈（10毫升）混合，在室温下搅拌该混合物3小时。然后将混合物过滤。在室温下将滤饼在真空下干燥，得到61.0毫克的式（Comp-12）化合物，其为红色固体（收率8.7％）；
在式（Comp-12）中，多柔比星（doxorubicin）是式（DOXO）化合物，其通过在式（Comp-12）中并且在式（DOXO）中的（d1）表示的氨基连接。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，20℃)δ0.85(6H，dd，J1=12.0Hz，J2=6.8Hz)，1.12(3H，d，J=6.4Hz)，1.16至1.22(2H，m)，1.31至1.50(7H，m)，1.54至1.71(2H，m)，1.82至1.88(1H，m)，1.91至2.01(1H，m)，2.10至2.22(4H，m)，2.89至3.03(4H，m)，3.38(2H，t，J=6.8Hz)，3.44(1H，m)，3.71至3.75(1H，m)，3.99(3H，s)，4.16至4.20(2H，m)，4.33至4.39(1H，m)，4.58(2H，d，J=5.6Hz)，4.71(1H，d，J=5.6Hz)，4.86(1H，t，J=6.0Hz)，4.89(2H，s)，4.95(1H，brs)，5.22(1H，d，J=2.8Hz)，5.40(2H，s)，5.47(1H，s)，5.99(1H，t，J=4.8Hz)，6.84(1H，d，J=8.0Hz)，7.00(2H，s)，7.24(2H，d，J=8.4Hz)，7.55(2H，d，J=8.4Hz)，7.66(1H，t，J=4.8Hz)，7.80(1H，d，J=8.4Hz)，7.92(2H，d，J=4.8Hz)，8.06(1H，d，J=7.6Hz)，9.97(1H，s)，13.28(1H，s)，14.04(1H，s).
ESI-MS:1141.7(M+H)+
实施例100
在表1中给出的式（I）化合物的制备的通常方法说明：
向10mM的N-乙酰-半胱氨酸水溶液（2500微升，5当量）中加入10mM相应的式（Ⅱ）化合物在N,N-二甲基乙酰胺（500微升）中的溶液。用0.3M的磷酸氢钠溶液将pH值调节至7.5，将反应混合物在20℃下搅拌2小时。所产生的相应的式（I）化合物的溶液无需进一步纯化即可使用/测试。
详情列于表（1）
表1
实施例 式(II)化合物 式(I)化合物
100-1 根据比较实施例7制备的式(Comp-12)化合物 式(Comp-13)化合物
100-2 根据实施例36制备的式(23)化合物 式(13)化合物
100-3 根据实施例15制备的式(20)化合物 式(10)化合物
100-4 根据实施例22制备的式(21)化合物 式(11)化合物
100-5 根据实施例29制备的式(22)化合物 式(12)化合物
100-6 根据实施例54制备的式(25)化合物 式(15)化合物
100-7 根据实施例60制备的式(26)化合物 式(16)化合物
100-8 根据实施例44制备的式(24)化合物 式(14)化合物
方法RP-HPLC
使用以下参数完成根据实施例100制备的相应的式（I）化合物的溶液的RP-HPLC分析：
Luna5U C18250×4.6mm柱（从Phenomenex公司购买），溶剂A：0.1％（体积/体积）的TFA在水中，溶剂B：0.1％（体积/体积）的TFA在乙腈中，100％溶剂A持续10分钟，在接下来的70分钟内梯度从0到70％的溶剂B，且在接下来的3分钟内到100％，1毫升/分钟，在254nm处检测。
RT=保留时间
在表2中给出的值
表2 RT
式(DOXO)化合物 44.9分钟
式(Comp-13)化合物 54.5分钟
式(13)化合物 55.1分钟
式(10)化合物 51.2分钟
式(11)化合物 51.7分钟
式(12)化合物 50.7分钟
式(15)化合物 50.6分钟
式(16)化合物 52.2分钟
式(14)化合物 48.3分钟
溶解性测试
将根据实施例100制备相应的式（I）化合物的溶液（分别15，48和96微升）与水（分别135，102和54微升）混合，以得到共150微升的相应的三种稀释溶液。根据各溶液中的水的总体积，这三种稀释液的DMA浓度分别为1.5％，5.0％和10.0％，该百分比为体积百分比。将这些稀释液在20℃下搅拌1小时，然后通过方法RP-HPLC进行分析。
通过比较峰面积（相对于最易溶解的偶联物，即式（11）化合物，其峰面积被设置为100％，用表3中的（*ref）表示）对式（I）化合物的溶解度进行评估，值如表3所示：
表3 1.5%DMA 5.0%DMA 10.0%DMA
式(Comp-13)化合物 8% 41% 77%
式(13)化合物 17% 53% 82%
式(10)化合物 15% 47% 84%
式(11)化合物 19% 58% 100%(*ref)
式(12)化合物 16% 49% 85%
式(15)化合物 16% 45% 77%
式(16)化合物 16% 47% 80%
式(14)化合物 12% 36% 66%
与基准连接式（Comp-13）化合物相比，式（Ⅰ）化合物特别地在更相关的低DMA浓度的情况下的较高的溶解度提供了两个优点：
1）由于减少了聚合，在合成式（I）化合物时的较高收率
2）优良的药代动力学
式（DOXO）化合物的组织蛋白酶B释放
将牛脾组织蛋白酶B（SAFC C6286-10UN，10单位）溶解在1毫升pH值为5.0的醋酸盐缓冲液（25mM的醋酸盐和1mM的EDTA）以提供组织蛋白酶B原液。
将该组织蛋白酶B原液（16微升）与30mM的二硫苏糖醇以及15mM的EDTA的水溶液（32微升）混合，在20℃下将所得溶液静置不搅拌持续15分钟。然后加入25mM的醋酸盐和1mM的EDTA的水溶液（1175微升）、相应的式（I）化合物的溶液（142微升，根据实施例100制备）、N,N-二甲基乙酰胺（53.7微升）、和根据保留时间作为内标用于分配峰的10mM道诺霉素的水溶液（157.7微升）。将所得溶液在37℃下培养2天。如表4中给出的，定期取出并通过方法RP-HPLC分析未稀释的等分试样（100微升）。在实验过程中，相对于相应的式（I）化合物，式（DOXO）化合物释放的相对百分比在表4中给出：
表4 0h 4h 8h 24h 48h
式(13)化合物 <0.1% 18.0% 24.4% 32.2% 33.8%
式(10)化合物 <0.1% 15.8% 23.5% 35.5% 41.4%
式(11)化合物 <0.1% 6.4% 8.7% 13.5% 15.4%
式(12)化合物 <0.1% 3.0% 3.8% 5.3% 5.0%
式(15)化合物 <0.1% 1.3% 1.6% 2.3% 4.1%
式(16)化合物 <0.1% 0.6% 1.0% 2.0% 2.2%
式(14)化合物 <0.1% <0.1% 1.0% 1.7% 2.2%
在组织蛋白酶B的存在下所有化合物显示药物释放。
在人血清中的稳定性
向人血清（SAFC H4522，950微升）中加入相应的式（I）化合物的溶液（950微升，根据实施例100制备）和10mM道诺霉素的水溶液作为内标（100微升）。将所得溶液在37℃下温育7天。如列于表4，定期取出等分试样（100微升），用0到5℃的甲醇（400微升）稀释，过滤，将得到的滤液通过方法RP-HPLC分析。相对于道诺霉素（内标）将释放的式（DOXO）化合物进行定量，值在表5中给出：
表5 0小时 4小时 8小时 24小时 48小时 72小时
式(13)化合物 <0.1% <0.1% <0.1% 4.4% 6.3% 6.9%
式(10)化合物 <0.1% <0.1% <0.1% 2.4% 4.3% 4.3%
式(11)化合物 <0.1% <0.1% <0.1% <0.1% <0.1% <0.1%
式(12)化合物 <0.1% <0.1% <0.1% <0.1% <0.1% <0.1%
式(15)化合物 <0.1% <0.1% 0.2% 3.2% 5.2% 6.0%
式(16)化合物 <0.1% 1.3% 1.2% 1.9% 3.2% 1.6%
式(14)化合物 <0.1% <0.1% <0.1% 1.1% 2.5% 2.6%
所有支链联接体被证明具有良好的稳定性。
实施例101
衍生自式（22）化合物和单克隆抗白介素-1β抗体的式（12-101）化合物的制备方法如下：
将在小鼠中产生的单克隆抗白介素-1β抗体（5毫克，Sigma货号I3642）混合在PBS（8.0毫升）中。
向等份溶液（3ml）中加入1.0mM的三（2-羧基乙基）膦盐酸盐（25微升，2.0当量）的水溶液，并将该混合物在20℃下搅拌90分钟。加入根据实施例29制备的1.0mM的式（22）化合物在N,N-二甲基乙酰胺（64.4微升，5.15当量）中的溶液，并进一步将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。加入1.0mM的N-乙酰-半胱氨酸（64.4微升，5.15当量）的水溶液，并将所得混合物在20℃再搅拌36分钟，以产生所谓的偶联物混合物。NAP-25柱用PBS（25ml）漂洗，装填偶联物混合物（2.5毫升），并用PBS（5.0毫升）洗脱。收集部分，汇集那些含有蛋白质的部分。用悬浮在PBS中的单克隆抗白介素-1β抗体通过方法SEC-HPLC（结果列于表6）和方法HIC分析包括式（12-101）化合物的所汇集的蛋白质溶液。
实施例102
衍生自式（25）化合物和单克隆抗白介素-1β抗体的式（15-102）化合物的制备方法如下：
将在小鼠中产生的单克隆抗白介素-1β抗体（5毫克，Sigma货号I3642，如实施例101中所用）混合在PBS（8.0毫升）中。
向等份溶液（3ml）中加入1.0mM的三（2-羧基乙基）膦盐酸盐（25微升，2.0当量）的水溶液，并将该混合物在20℃下搅拌90分钟。加入根据实施例54制备的1.0mM的式（25）化合物在N,N-二甲基乙酰胺（64.4微升，5.15当量）中的溶液，并进一步将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。加入1.0mM的N-乙酰-半胱氨酸（64.4微升，5.15当量）的水溶液，并将所得混合物在20℃再搅拌42分钟，以产生所谓的偶联物混合物。NAP-25柱用PBS（25ml）漂洗，装填偶联物混合物（2.5毫升），并用PBS（5.0毫升）洗脱。收集部分，汇集那些含有蛋白质的部分。用悬浮在PBS中的单克隆抗白介素-1β抗体通过方法SEC-HPLC（结果列于表6）和方法HIC分析包括式（15-102）化合物的所汇集的蛋白质溶液。
方法SEC-HPLC
使用以下参数完成相应的所汇集的蛋白质溶液的SEC-HPLC分析：
TSK G3000SWXL300×7.8mm柱（平均孔径为250埃，平均颗粒尺寸为5微米，购自Tosoh Bioscience公司的基于二氧化硅的柱），洗脱剂：10％（体积/体积）异丙醇的0.2M磷酸钾缓冲液，0.5毫升/分钟，在280nm处检测。
RT=保留时间
通过比较未修饰的单克隆抗白介素-1β抗体来确定相应的式（I）化合物的峰值和及其保留时间，未修饰的单克隆抗白介素-1β抗体用作实施例101和102中的培养基。
HMW=高分子量部分，未分配
LMW=低分子量部分，未分配
方法HIC
使用以下参数完成相应的所汇集的蛋白质溶液的HIC分析：
TSK-凝胶丁基-NPR4.6毫米×35mm柱（NPR指非多孔树脂，具有平均粒径2.5微米的聚甲基丙烯酸酯的基体材料，购自Tosoh Bioscience公司），溶剂A：50mM磷酸钠缓冲液，溶剂B：25％（体积/体积）异丙醇在50mM的磷酸钠缓冲液中，在12分钟内溶剂梯度从100％溶剂A至100％溶剂B，0.8毫升/分钟，在280nm处检测。
图1示出了所得到的色谱图。
图1所用符号说明：

Claims (16)

1.一种用于连接配体LI与药物DR的方法(MI)，
LI选自：氨基酸LI-AA、单或多克隆抗体LI-Ab、抗体片段LI-AbFrag、蛋白质LI-Prot和肽LI-Pep；
DR是一种药学上的活性药物；
其特征在于联接体LIN用于共价连接LI与DR；
LIN包括连接基团CG2；
CG2从邻羟基对氨基苄醇衍生，并且是式(CG2-1)连接基团；
(***)表示用于连接LI的连接部位；
(****)表示用于连接DR的连接部位；
(******)表示连接直链肽的连接部位，所述肽具有2至8个氨基酸残基；
(4)表示CG2从其衍生的所述邻羟基对氨基苄醇的对氨基基团，其中，LI与DR以式(I)化合物的形式共价连接；
CG2如上所定义；
CG1是连接基团，其选自式(CG1-I)连接基团和式(CG1-IV)连接基团；
m30是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
在所述式CG1中的(*)表示T1和CG1之间的键，
共价连接的LI在式(Ⅰ)化合物中形成配位体残基LIRes，LIRes通过T1共价连接到CG1；
LI是式(LIRes-T1-H)化合物；
LIRes——T1——H   (LIRes-H)
LIRes选自：氨基酸残基LIRes-AA、单或多克隆抗体残基LIRes-Ab、抗体片段残基LIRes-AbFrag、蛋白质残基LIRes-Prot和肽残基LIRes-Pep；
LI具有选自SH、OH或NH2中的官能团，该官能团在式(I)中形成所述T1，所述T1通过所述键(*)键合到CG1；
T1是-S-、-O-或-NH-；
n1是1；
SG是选自式(SG-II)间隔基团和式(SG-III)间隔基团中的间隔基团；
m1和m2是相同的或不同的，并且彼此独立地是0或1；
m10、m11和m12是相同的或不同的，并且彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其条件为m2和m10不同时为0；
其条件为m1、m11和m12不同时为0；
SGPEG是式(SGPEG-I)连接基团；
m20是1、2、3、4、5或6；
n2是1；
T4是-O-；
CG3是式(CG3-I)连接基团；
对于n1为1，在所述式CG1和所述式SG中的所述(**)表示CG1和SG之间的键，在所述式SG和所述式CG2中的所述(***)表示SG和CG2之间的键；如果CG1是式(CG1-I)连接基团，那么用在SG中的(**)表示的氮原子形成环内氮原子，从而所述氮原子的氢原子被内环键取代；
对于n2为1，在所述式CG2和所述式CG3中的所述(****)表示将CG2和CG3连接到T4的键；且在式CG3中的所述(*****)表示CG3和T2之间的键；
所述式CG2中的所述(******)表示CG2和AAn4之间的键；
共价连接的DR在式(I)化合物中形成药物残基DRRes，所述DRRes通过T2共价连接至CG2；
DR是式(DRRes-T2-H)化合物；
H——T2——DRRes   (DRRes-T2-H)
DRRes是衍生自DR的药物残基；
DR具有选自-N(R4)H、-OH或-SH中的官能团，该官能团在式(I)中形成所述T2；
T2是-N(R4)-、-O-或-S-；
R4是H或C1-4烷基；
n3是2、3、4、5、6、7或8；
n4是1至n3中的整数；
AAn4是氨基酸残基，n4是所述氨基酸残基的指数，且(AAn4)n3是具有n3个氨基酸残基AAn4的直链肽，且n4表示从CG2开始的所述肽中的所述氨基酸残基AAn4的位置，在所述肽中单个氨基酸残基通过肽键彼此连接，AA1是链中的第一氨基酸残基，并通过键(******)连接到CG2，所述键(******)是AA1的羧酸基团与用CG2的(4)表示的所述氨基基团中间的键，且AAn3是所述链中的最后的氨基酸残基，单个AAn4彼此独立地是相同或不同的；
(3)表示所述线性肽的N-末端氨基基团，其是所述AAn3的氨基基团；
R1和R2是相同的或不同的，并且彼此独立地选自氢、C1-4烷基，C(O)-(CH2-O-)m5-(GRPEG)m4-R3和PGN；
R3是C1-4烷基；
m4是0或1；
m5是0或1；
PGN是保护基团；
GRPEG是式(GRPEG-I)连接基团；
m21是1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的方法(MI)；
其中式(I)化合物在步骤(MI)中制备；
步骤(MI)包括反应(MI)，其中式(II)化合物与式(LIRes-T1-H)化合物反应；
CG1M是选自式(CG1M-I)连接基团和式(CG1M-IV)连接基团中的连接基团；
SG、n1、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2、T4、CG3、n2、T2、DRRes和m30如在权利要求1中所定义；
CG2如在权利要求1中所定义。
3.一种用于制备式(II)化合物的方法(MII)，所述式(II)化合物如在权利要求2中所定义，
其中，
如果n2是1且CG3是式(CG3-I)连接基团，则方法(MII)包括步骤(MIIa)和步骤(MIIb)；
步骤(MIIa)包括反应(MIIa)，其中，式(III)化合物与式(II-I)化合物反应；
在式(III)中的n2如权利要求1中所定义；
式(II-I)化合物选自式(II-1)化合物、1,1'-羰二咪唑、4-硝基苯基氯甲酸酯、光气、双光气、三光气及其混合物；
步骤(MIIb)包括反应(MIIb)，其中，来自所述反应(MIIa)的反应产物与式(DRRes-T2-H)化合物反应；
对于CG1M是式(CG1M-IV)连接基团的情况，在步骤(MIII-IV)中制备式(III)化合物；或
对于CG1M是式(CG1M-I)连接基团的情况，在步骤(MIII-I)中制备式(III)化合物，
步骤(MIII-IV)包括式(IV)化合物与式(CG1MR-IV)化合物的反应(MIII-IV)，
在式(IV)中n2如权利要求1所定义；
R20是式(R20-1)的残基；
步骤(MIII-I)包括式(IV)化合物与式(MA)化合物的反应(MIII-I)；
式(IV)化合物是在步骤(MIV)中制备的；
步骤(MIV)包括反应(MIV)，反应(MIV)是用化合物(IV)的式(V)化合物的还原反应；
化合物(IV)选自：NaBH4、BH3、DIBAL-H、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠和它们的混合物；
式(V)化合物是在步骤(MVb)中制备的；
步骤(MVb)包括反应(MVb)，其中，R30用HCl从式(Va)化合物裂解；
R30通过用在所述式SG中的(**)表示的所述键连接到SG并且是Boc；
CG1M为如权利要求2所定义；
SG、n1、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2、T4、CG3、n2、T2、DRRes、式(DRRes-T2-H)化合物和m30如权利要求1所定义；
CG2如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的方法(MII)，其中
式(Va)化合物是在步骤(MVa)中制备的；
步骤(MVa)包括反应(MVa)，其中式(VI)化合物与式(SGM)化合物反应；
R30——SG——R31           (SGM) 
R31通过在式SG中用(***)表示的所述键连接到式SG，且为-OTs、-OMs、-OTf、-Br、-Cl或-I；
R30如权利要求3所定义；
SG、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2如权利要求1所定义。
5.根据权利要求4所述的方法(MII)，其中
式(VI)化合物在步骤(MVIa)中制备且任选在进一步的步骤(MVIb)制备；
在步骤(MVIa)中，所述n3个AAn4通过肽偶联反应连续地连接到式(VII-1)化合物并且然后连接到如前述的肽偶联反应的相应的产物；
步骤(MVIb)包括反应(MVIb)，其中，用式(VI)中的(3)表示的AAn3的所述N-末端氨基基团与化合物NTermProt反应；
NTermProt选自C1-4烷基碘、C1-4烷基溴、Cl-C(O)-(GRPEG)m4-R3、R3-C(O)-O-C(O)-R3和PGNPrec；
PGNPrec是在用式(VI)中的(3)表示的AAn3的所述N-末端氨基基团上引入PGN的试剂；
GRPEG、m4、R3和PGN如权利要求1所定义；
n4、n3、AAn4和(3)如权利要求1所定义。
6.一种式(I)化合物，该式(I)化合物如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物，其中，该式(I)化合物选自式(10)化合物、式(11)化合物、式(12)化合物、式(12-101)化合物、式(13)化合物、式(14)化合物、式(15)化合物、式(15-102)化合物和式(16)化合物；
在小鼠中产生的单克隆抗白介素-1β抗体
在小鼠中产生的单克隆抗白介素-1β抗体
其中多柔比星是所述式(DOXO)化合物，
其中，
式(DOXO)中的(d1)、(d2)、(d3)和(d4)表示官能团；
式(DOXO)化合物通过分别在式(10)、(11)、(12)、(12-101)、(13)、(14)、(15)、(15-102)和(16)中并且在式(DOXO)中的(d1)表示的所述氨基基团连接。
8.一种式(II)化合物，该式(II)化合物如权利要求2所定义。
9.根据权利要求8所述的式(II)化合物，其中该式(II)化合物选自：式(20)化合物、式(21)化合物、式(22)化合物、式(23)化合物、式(24)化合物、式(25)化合物和式(26)化合物；
其中，
多柔比星是如权利要求7中所定义的所述式(DOXO)化合物，
式(DOXO)化合物通过分别在式(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)和(26)中并且在式(DOXO)中的(d1)表示的所述氨基基团连接。
10.一种化合物，其选自式(III)化合物、式(IV)化合物、式(V)化合物和式(Va)化合物；
式(III)化合物、式(IV)化合物、式(V)化合物和式(Va)化合物如权利要求3所定义。
11.根据权利要求10所述的化合物，
其中，
式(III)化合物选自：式(30)化合物、式(31)化合物、式(32)化合物、式(33)化合物、式(34)化合物、式(35)化合物和式(36)化合物；
式(IV)化合物选自：式(40)化合物、式(41)化合物、式(42)化合物、式(43)化合物、式(44)化合物、式(45)化合物和式(46)化合物；
式(V)化合物选自：式(50)化合物、式(50-1)化合物、式(51)化合物、式(51-1)化合物、式(52)化合物、式(52-1)化合物、式(53)化合物、式(53-1)化合物、式(54)化合物、式(54-1)化合物、式(54-2)化合物、式(54-3)化合物、式(55)化合物、式(55-1)化合物、式(56)化合物和式(56-1)化合物；
12.一种式(VI)化合物，该式(VI)化合物如权利要求4中所定义。
13.根据权利要求12所述的式(VI)化合物，其中，
式(VI)化合物选自：式(6)化合物、式(6-1)化合物、式(6-2)化合物、式(6b)化合物、式(6b-1)化合物、式(6b-2)化合物、式(6c)化合物和式(6-5)化合物；
14.式(I)化合物用于药物组合物或药物的制备的用途，所述式(I)化合物如权利要求1中所定义。
15.一种药物组合物或药物，其中所述药物组合物和所述药物包括式(I)化合物，所述式(I)化合物如权利要求1中所定义。
16.一种式(I)化合物、药物组合物或药物，其用于治疗疾病或病，其中，所述式(I)化合物如权利要求1中所定义，且所述药物组合物和所述药物如权利要求15中所定义。
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