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CN103373973A - 新的左西替利嗪合成工艺及其关键中间体 - Google Patents

新的左西替利嗪合成工艺及其关键中间体 Download PDF

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CN103373973A CN2011103118389A CN201110311838A CN103373973A CN 103373973 A CN103373973 A CN 103373973A CN 2011103118389 A CN2011103118389 A CN 2011103118389A CN 201110311838 A CN201110311838 A CN 201110311838A CN 103373973 A CN103373973 A CN 103373973A
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compound
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levocetirizine
solvent
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CN2011103118389A
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朱志宏
卜振军
郑霞辉
谭军华
杨静
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Hunan Jiudian Pharmaceutical Co Ltd
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Hunan Jiudian Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种新的化合物，即式(Ⅳ)的化合物，其中，R选自Cl、Br、NO2、OH、对甲苯磺酰基、OR’或烷基，且R’是烷基，以及其在左西替利嗪的合成中的应用，包括其在制备(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的合成中的应用，以及可用于左西替利嗪的合成中的中间体。本发明还提供了化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)，其可用于化合物(Ⅳ)的合成工艺中。

Description

新的左西替利嗪合成工艺及其关键中间体
发明领域
本发明属化学药品领域，涉及一种制备(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的新方法、以及用于合成左西替利嗪所述方法过程中产生的关键新中间体。
背景技术
左西替利嗪于2001年2月上市，为第三代抗过敏药物，由于是西替利嗪的左旋体，所以药理作用与西替利嗪相似，主要用于治疗呼吸系统、皮肤和眼睛等处的过敏性疾病，如过敏性鼻结膜炎、过敏性皮肤病、过敏性哮喘等，具有作用起效快、效应强而持久，但避免了西替利嗪的镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用。
Figure 2011103118389100002DEST_PATH_IMAGE002
(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪是合成左西替利嗪的重要中间体，美国专利US5478941公开了合成(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的方法，其包括在4-羟基苯甲酸的存在下用氢溴酸水解1-[(4-氯苯基)-苯甲基]哌嗪-4-(4-甲基苯基)磺酰基哌嗪。但按该方法在产业化过程中左西替利嗪的纯度及收率并不尽人意。本发明人经过产业化过程中不断地摸索，并成功开发出一种合成左西替利嗪及其中间体的新工艺，该方法不仅纯度高且收率大大提高，节约成本，减低能耗，能带来巨大的经济效益与社会效益。
发明内容
本发明的一个目的是提供制备用于合成左西替利嗪或其盐的关键的中间体即(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的方法。
本发明的另一个目的是提供可用于左西替利嗪的合成中的新中间体。
本发明的另一个目的是提供可用于左西替利嗪合成中的新中间体制备方法。根据本发明的第一个目的，其提供式(Ⅳ)的化合物：      
Figure 2011103118389100002DEST_PATH_IMAGE004
(Ⅳ)
其中，R选自Cl、Br、NO2、OH、对甲苯磺酰基、OR’或烷基，且R’是烷基；较优选地R’可以是直链或支链的C1-C6的烷基，更优选地R是对甲苯磺酰基。
根据本发明的另一目的，其提供式(Ⅳ)化合物的制备方法，所述方法包括在溶剂和催化剂的存在下，使式(Ⅲ)的化合物和溴苯反应：
Figure 2011103118389100002DEST_PATH_IMAGE006
(Ⅲ)                (Ⅳ) 
其中，R选自Cl、Br、NO2、OH、对甲苯磺酰基、OR’或烷基，且R’是烷基。
用于所述反应的溶剂可以是二异丙基乙基胺、二甲亚砜、乙腈、环丁砜、二氧六环、N-甲基吡咯烷、甲苯、二甲基乙酰胺、四氢呋喃和它们的混合物。最优选乙腈。
用于所述反应的催化剂可以是溴化钴、溴化锌、锌粉或其混合物，最优选为溴化钴与溴化锌为1：1的混合物。
最优选的实施方案中，在化合物(Ⅲ)与溴苯反应过程中加入对甲苯磺酰基哌嗪。
所述方法可以进一步包括纯化化合物(Ⅳ)，纯化可以包括：在溶剂例如甲醇存在的情况下，通过用盐如氢氯酸处理而将化合物(Ⅳ)转化为盐，使所述盐与碱溶液反应，并分离化合物(Ⅳ)。
用于反应所述碱溶液可以是氢氧化钠溶液，所得产物选用合适的溶剂以分离纯化的化合物(Ⅳ)。提取溶剂可以选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和甲苯，优选甲醇。
如上制备的化合物(Ⅳ)可用于下述用于制备化合物(Ⅰ)的任一方法。
根据本发明的另一目的，其提供用于制备左西替利嗪或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将化合物(Ⅳ)转化为左西替利嗪。该转化可以根据下面描述的任一方法进行。
根据本发明的另一目的，其提供式(Ⅲ)的化合物：
Figure 2011103118389100002DEST_PATH_IMAGE008
(Ⅲ)
用于上述方法中的化合物(Ⅲ)可以根据下述方法制备。
本发明的另一个目的是提供化合物(Ⅲ)的制备方法，其包括在碱和溶剂的存在下，使化合物(Ⅱ)与无水哌嗪反应而制备的：
Figure 2011103118389100002DEST_PATH_IMAGE010
             (Ⅱ)                       (Ⅲ)
其中，所述的碱选自有机碱或无机碱，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸钠、甲醇钠、甲醇钾；有机碱选自吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺；最优选的是三乙胺。
所述的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈和甲醇，最优选的是二氯甲烷。
最优选的实施方案中，在化合物(Ⅱ)与无水哌嗪反应过程中加入对甲苯磺酰氯，则可得本发明化合物(Ⅲ)。
如上制备的化合物(Ⅲ)可以用于上述制备化合物(Ⅳ)的任一方法。
根据本发明的另一个目的，其提供用于制备左西替利嗪或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将化合物(Ⅲ)转化为左西替利嗪。所述转化可以根据下述任一方法进行。
用于上述方法中的化合物(Ⅱ)可以提供下述方法来制备。
根据本发明的另一个目的，其提供式(Ⅱ)的化合物：
(Ⅱ)
根据本发明的另一个目的，其提供用于制备式 (Ⅱ)的化合物的方法，其包括在酸和溶剂的存在下使式(Ⅴ)与过硫氢钾和二氯亚砜制备的：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE018
(Ⅴ)                       (Ⅱ)
其中，所述酸选自有机酸或无机酸，无机酸选自碳酸、硫酸、盐酸和磷酸；有机酸选自醋酸、酒石酸、草酸和苹果酸；最优选的是醋酸。
其中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈和甲醇，最优选的是丙酮。
如上制备的化合物(Ⅱ)可以用于制备化合物(Ⅲ)的任一方法。
根据本发明的另一个目的，其提供用于制备左西替利嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将化合物(Ⅳ)转化为左西替利嗪。所述转化可以根据下述任一方法进行。
根据本发明的另一目的，其提供用于制备式(Ⅰ)的化合物的方法，其包括将式(Ⅳ)的化合物转化为化合物(Ⅰ)。
Figure DEST_PATH_IMAGE020
   (Ⅰ)
化合物(Ⅳ) 转化为化合物(Ⅰ)可以包括：使化合物(Ⅳ)在碱和溶剂的存在下水解而制备。
所述碱可以是有机碱或无机碱，无机碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾；有机碱可以选自吡啶和三乙胺。最优的是氢氧化钾。
所述溶剂选自正已烷、正丁醇。
其中使用甲醇进行水解。
根据本发明的另一目的，其提供用于制备左西替利嗪或其盐的方法，其包括：将化合物(Ⅳ)转化为左西替利嗪，以及任选地将左西替利嗪转化为其盐。
其中包括在碱和溶剂存在下，使化合物(Ⅰ)与2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯反应，并将反应物用氢氧化钠水解以得到左西替利嗪。
优选的用于制备左西替利嗪的方法，包括：
A、在丙酮与乙酸的存在下，加入过硫氢钾和次氯酸钠，二氯亚砜与式(Ⅴ)进行反应，得到式(Ⅱ)的化合物；
B、在二氯甲烷和三乙胺的存在下，使化合物(Ⅱ)与无水哌嗪和对甲苯磺酰氯反应，以得到式(Ⅲ)的化合物；
C、在乙腈和溴苯的存在下，使化合物(Ⅲ)与对甲苯磺酰基哌嗪反应，以得到式(Ⅳ)的化合物；
D、在乙酸和溴化氢存在的情况下，使化合物(Ⅳ)转化得到式(Ⅰ)的化合物；
E、在碳酸钾和碘化钠存在下，将化合物(Ⅰ)用2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯处理，反应物用氢氧化钠进行水解，最终得到左西替利嗪。
本发明中式(Ⅱ) 、(Ⅲ) 和(Ⅳ)的新的化合物作为中间体可用于制备左西替利嗪的新方法中，所述新中间体使用方便、安全，最终得到的左西替利嗪纯度高，且大生产的收率也很高，具有实用性。
以下，用下面的实施例对本发明进行解释。
具体实施方式
实施例1、化合式(Ⅱ)的化合物的制备
在反应容器中加入1,4-氧环已烷50g、二氯亚砜80g，过硫氢钾20g，在室温下反应1小时，而后缓缓加入无水乙酸10g，再加入次氯酸钠3g，反应3小时，过滤，滤饼加水100g溶解，分别用丙酮80g萃取2次；合并有机相，过滤后减压浓缩，所得即为标题化合物。
实施例2、化学式(Ⅲ) 的化合物的制备
在反应容器中，将由实施例1得到的产物10g加无水哌嗪100g，再加入三乙胺，在室温条件下分别逐滴加入二氯甲烷40g和对甲苯磺酰氯50g，滴完后反应2小时，分取有机相，用20g饱和盐水洗涤，干燥，过滤后减压浓缩得标题化合物。
实施例3、化学式(Ⅳ) 的化合物的制备
将实施例2得到的产物20g置于反应容器中，加入溴苯15g，乙腈60ml，溴化钴12g，之后，将混合物进行搅拌并升温至70—80℃，保温1.5小时，滴加对甲苯磺酰哌嗪20g，滴完后保温5小时，减压浓缩，回收乙腈，过滤，烘干即得标题化合物。
实施例4、 (-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的制备
在封闭的反应容器中加入实施例4所得产物5g，再逐滴加入乙酸100g，在反应中通入溴化氢，再加入正已烷10g萃取2次，加入活性炭脱色后减压浓缩，搅拌下冷却结晶，过滤，0—5℃，烘干即得标题化合物。
实施例5、左西替利嗪的制备
将实施例4所得的产物20g置于反应容器中，加入50g乙醇、碳酸钾12g、碘化钠1g，随后升温至80℃搅拌反应2小时，保温滴加保温滴加2-（2-氯乙氧基）乙酸乙酯6g，搅拌反应2小时，减压浓缩干，加水100g, 用乙酸乙酯进行萃取3次，每次用量为20g，分液，有机层减压浓缩干，加2%氢氧化钠溶液50g回流反应4小时，用盐酸调pH5-6，用二氯甲烷萃取2次，每次用量为30g，合并有机层，减压蒸干，加6N盐酸20kg在50~60℃搅拌反应1小时，减压蒸干，残余物加丁酮30kg加热溶解，降温析晶，过滤，50℃干燥，得盐酸左西替利嗪15g。

Claims (12)

1.式(Ⅳ)的化合物：
其中，R选自Cl、Br、NO2、OH、对甲苯磺酰基、OR’或烷基，且R’是烷基。
2.制备式(Ⅳ)的化合物的方法，其包括在溶剂和催化剂的存在下，使式(Ⅲ)的化合物和溴苯反应：
Figure 237794DEST_PATH_IMAGE002
(Ⅲ)                   (Ⅳ) 
其中，R选自Cl、Br、NO2、OH、对甲苯磺酰基、OR’或烷基，且R’是烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的溶剂选自二异丙基乙基胺、二甲亚砜、乙腈、环丁砜、二氧六环、N-甲基吡咯烷、甲苯、二甲基乙酰胺、四氢呋喃和它们的混合物；所述的催化剂选自溴化沽、溴化锌、锌粉和它们的混合物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中式(Ⅲ)的化合物是通过在碱和溶剂的存在下使式(Ⅱ)的化合物与无水哌嗪反应而制备的：
Figure 776223DEST_PATH_IMAGE003
(Ⅱ)                      (Ⅲ)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的碱选自有机碱或无机碱，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸钠、甲醇钠、甲醇钾；有机碱选自吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺；所述的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈和甲醇。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中式(Ⅱ)的化合物是通过在酸和溶剂的存在下使式(Ⅴ)与过硫氢钾和二氯亚砜制备的：
Figure 505144DEST_PATH_IMAGE004
Figure 147741DEST_PATH_IMAGE005
Figure 645718DEST_PATH_IMAGE006
(Ⅴ)                           (Ⅱ)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述酸选自有机酸或无机酸，无机酸选自碳酸、硫酸、盐酸和磷酸；有机酸选自醋酸、酒石酸、草酸和苹果酸；所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈和甲醇。
8.制备式(Ⅰ)的化合物的方法，其包括使式(Ⅳ)的化合物通过在酸和溶剂的存在下制备的：
Figure 338736DEST_PATH_IMAGE001
Figure 289375DEST_PATH_IMAGE007
Figure 171880DEST_PATH_IMAGE008
(Ⅳ)                             (Ⅰ)。
9.根据权利要求8所述，其中所述酸选自有机酸或无机酸，无机酸选自碳酸、硫酸、盐酸和磷酸；有机酸选自醋酸、酒石酸、草酸和苹果酸；所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈和甲醇。
10.制备左西替利嗪或其盐的方法，其包括将式(Ⅳ)的化合物转化为左西替利嗪，并且任选地将左西替利嗪转化为其盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述转化包括：根据权利要求10由式(Ⅳ)的化合物制备式(Ⅰ)的化合物，以及将化合物(Ⅰ)转化为左西替利嗪。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物(Ⅰ)至左西替利嗪转化包括：在碱和溶剂存在下，使化合物(Ⅰ)与2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯反应，以及将反应物氢氧化钠水解以得到左西替利嗪。
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