CN103232398B - 一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用 - Google Patents
一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103232398B CN103232398B CN201310143090.5A CN201310143090A CN103232398B CN 103232398 B CN103232398 B CN 103232398B CN 201310143090 A CN201310143090 A CN 201310143090A CN 103232398 B CN103232398 B CN 103232398B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rosuvastatin
- acid
- solution
- amino acid
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 112
- -1 Rosuvastatin amino acid salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 84
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 75
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IJHZGLLGELSZAF-OKLSWEBGSA-N tert-butyl (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(=O)OC(C)(C)C IJHZGLLGELSZAF-OKLSWEBGSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 11
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 8
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 3
- 238000010025 steaming Methods 0.000 claims 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010060755 Type V hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 15
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 10
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 9
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 4
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(NCCCC(*=C)C(OC)=O)=N Chemical compound CC(NCCCC(*=C)C(OC)=O)=N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWTJOKSVPMDNNK-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound C=CC(O)CCCC(O)=O ZWTJOKSVPMDNNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- MRABEXUCIPZKBJ-AKYOMOSOSA-N CC(C)c1c(/C=C/[C@H](CC(CC(O)=O)O)O)c(-c(cc2)ccc2F)nc(N(C)S(C)(=C)=O)n1 Chemical compound CC(C)c1c(/C=C/[C@H](CC(CC(O)=O)O)O)c(-c(cc2)ccc2F)nc(N(C)S(C)(=C)=O)n1 MRABEXUCIPZKBJ-AKYOMOSOSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 206010010075 Coma hepatic Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 102400001190 Vastatin Human genes 0.000 description 1
- 101800000422 Vastatin Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000001059 hepatic coma Diseases 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002748 hepatotoxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical group [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M sodium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Na+].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法，瑞舒伐他汀酸与碱性氨基酸反应得到这类化合物，其制备方法：⑴称取瑞舒伐他汀酸，溶解于C1-C6的醇溶剂、水中或卤代烃溶剂中，溶解形成溶液甲；⑵称取碱性氨基酸，溶解于C1-C6的醇溶剂或水中，溶解形成溶液乙；⑶将乙溶液加入甲溶液，搅拌过夜，反应液冷却至室温，蒸除溶剂；⑷加入甲醇，析出并滤除过量的碱性氨基酸；⑸浓缩、回流、冷却、过滤、干燥，即得瑞舒伐他汀的氨基酸盐。本发明制备的瑞舒伐他汀氨基酸盐不仅具有治疗高胆固醇血脂和混合型高脂血症的作用，还增加了氨基酸具有的功能，因此所发明的盐有效弥补已知的钙盐、钾盐和钠盐等对肝脏损伤的副作用的缺陷。<!--1-->
Description
技术领域
本发明属于心血管病医药领域，涉及瑞舒伐他汀盐，尤其是一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用。
背景技术
心血管疾病严重危害了人类的健康、影响了人类的生活品质，可定（Crestor）,又名瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），作为他汀类血脂调节药,属HMG-CoA还原酶抑制剂，目前使用的主要是瑞舒伐他汀钙盐。
瑞舒伐他汀钙盐本身无活性，它的主要活性成分是经口服吸收后的水解产物。其在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加。其主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用，常被用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，冠心病和脑中风的防治。适用于高血症和高胆固醇血症，用于无心脏病临床表现但潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血管再造的风险。但是，长期服用它也会导致肝脏的问题。同其它降脂药一样，它与肝功能的生化异常有关，服用时，血氨基转移酶可能增高，长期治疗时，需定期检测肝功能。
瑞舒伐他汀的活性成分是有机酸，它能与碱发生反应，生成盐，同时瑞舒伐他汀有治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的作用。
精氨酸是人体必须的氨基酸之一，为碱性氨基酸，能与瑞舒伐他汀酸反应生成盐，精氨酸能有效地保护肝脏，降低血氨水平，常被用于肝昏迷、对肝脏过多地积累的氨引起中毒，具有解毒与减轻脂肪的作用，预防肝硬化的形成等其他很多有益的生理功能，因此被称为肝脏器官的忠诚卫士。
组氨酸可以维护生长与消化，并起到免疫的功能；赖氨酸能促进人体发育、增强免疫功能，改善药物的性能，提高药效，还可作为利尿剂的辅助药物，它能改善立普妥原药的对肾功能的损坏作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种水溶性好、能有效保护肝脏、提高免疫力和改善肾功能损坏的、药品纯度高的瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用。
本发明实现目的的技术方案是：
一种瑞舒伐他汀氨基酸盐，由瑞舒伐他汀酸与碱性氨基酸反应得到。
而且，所述的瑞舒伐他汀氨基酸盐的结构式如下：
或
或
或
或
或
或
或
或
或
或
或
而且，所述瑞舒伐他汀酸由瑞舒伐他汀叔丁酯C29H40FN3O6S制备得到。
而且，所述瑞舒伐他汀氨基酸盐的制备方法，步骤如下：
⑴称取瑞舒伐他汀，溶解于C1-C6的醇溶剂或水中或卤代烃溶剂中，溶解形成溶液甲；
⑵称取碱性氨基酸，与瑞舒伐他汀的摩尔比为1-5:1，溶解于C1-C6的醇溶剂或水中，溶解形成溶液乙；
⑶将上述乙溶液逐滴滴入或直接加入甲溶液，室温或加热回流反应2-35h；反应液冷却至室温，蒸除溶剂；
⑷加入甲醇，析出并滤除过量的碱性氨基酸；
⑸浓缩步骤⑷溶液中有机相，加入甲基叔丁基醚，回流0.5小时后冷却至室温，白色沉淀或无色晶体产生，过滤并干燥得到白色固体或无色晶体，即为瑞舒伐他汀的氨基酸盐。
而且，所述瑞舒伐他汀氨基酸盐的制备方法，反应步骤为：瑞舒伐他汀叔丁酯C29H40FN3O6S溶解在C1-C6的醇溶剂或卤代烃溶剂或水中→向溶液中加有机酸或无机酸→加入碱性氨基酸→得到瑞舒伐他汀氨基酸盐溶液→除去溶剂，加入甲醇除杂→浓缩有机相并用甲基叔丁基醚回流析晶→冷却、过滤得到瑞舒伐他汀氨基酸盐或直接蒸干溶剂得到瑞舒伐他汀氨基酸盐，其中瑞舒伐他汀叔丁酯：盐酸：碱性氨基酸的摩尔当量比为1:1:3。
而且，所述瑞舒伐他汀氨基酸盐的制备方法，所述反应步骤为：
⑴将瑞舒伐丁叔丁酯加入到C1-C6的醇或水中或四氢呋喃或卤代烃溶剂中溶剂中，搅拌溶解；
⑵向步骤⑴溶液中加入的有机酸或无机酸溶液，在30-35℃下搅拌反应，反应液开始时为白色悬浊液，经过一段时间后变为无色透明后，经TLC检测反应完成；
⑶继续加入碱性氨基酸，回流过夜，冷却至室温，蒸除溶剂；向其中加入甲醇使过量的氨基酸析出除去；
⑷浓缩步骤⑶溶液中有机相，加入甲基叔丁基醚，加热回流0.5小时；冷却至室温，析出晶体，过滤、干燥得到白色固体，即为瑞舒伐他汀氨基酸盐。
而且，所述瑞舒伐他汀氨基酸盐的制备方法，所述C1-C6醇溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇溶剂；所述无机酸为盐酸、三氟乙酸、冰醋酸、硫酸、硝酸、磷酸；所属卤代烃溶剂为：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷。
而且，所述瑞舒伐他汀氨基酸盐的制备方法，反应步骤为：瑞舒伐他汀叔丁酯C29H40FN3O6S溶解在C1-C6的醇溶剂中或四氢呋喃或卤代烃溶剂或水中→向溶液中加有机酸或无机酸→向溶液中加入有机碱或无机碱→向溶液中加有机酸或无机酸调成中性偏弱酸性→再加入碱性氨基酸→得到瑞舒伐他汀氨基酸盐溶液→溶液中析出晶体即瑞舒伐他汀氨基酸盐。
而且，所述瑞舒伐他汀氨基酸盐的制备方法，反应步骤如下：
⑴将瑞舒伐他汀叔丁酯加入到C1-C6醇溶剂或卤代烃溶剂或水中，搅拌溶解；
⑵向上述溶液中加入有机酸或无机酸溶液，在30-35℃搅拌反应，加热回流，溶液很快澄清，1-5h后，反应完全；
⑶向上述反应液中加入氢氧化钠溶液，室温下搅拌1小时后，将得到的混合液蒸干，向其中加入水，并用甲基叔丁基醚萃取除去杂质。
⑷水相用2mol/L的盐酸调节至中性或偏弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体，即为瑞舒伐他汀酸；
⑸上述固体加入甲醇溶解，并加入碱性氨基酸的水溶液，加热回流2-35h后，停止反应，冷却至室温，并旋蒸除去溶剂；
⑹加入甲醇，除去多余的碱性氨基酸；
⑺浓缩有机相，加入甲基叔丁基醚，回流0.5小时，冷却至室温，得到晶体，过滤、干燥即得瑞舒伐他汀的氨基酸盐；
其中，瑞舒伐他汀叔丁酯：盐酸：碱性氨基酸的摩尔当量比为1:1:3；
其中，所述的酸为无机酸或有机酸。所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸；
其中，所述碱为无机碱或有机碱。所述无机碱为碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；
其中，所述有机碱为氨水、氢氧化铵、甲基胺、三乙胺、二乙基胺、丙基胺、丁基胺。
上述的瑞舒伐他汀氨基酸盐在降低胆固醇药物中的应用，或治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的药物中的应用，或保护肝脏药物中的应用，或作为治疗高胆固醇血症同时保护肝脏的药物，或作为提高免疫力药物同时保护肾功能药物中的应用。
本发明的优点和有益效果为：
1、本发明针对已知的瑞舒伐他汀钙盐、钾盐和钠盐等盐做了改进和发明，本发明采用了瑞舒伐他汀酸与氨基酸反应生成盐的形式生成新的瑞舒伐他汀酸氨基酸盐。众所周知，氨基酸除生成能量以外，还有多种生理功效，如促进蛋白质合成、促进胶原合成、促进生长激素分泌、保护肝功能、解毒、预防酒精造成的肝功能损伤、以及提高免疫功能、安眠、美肤美容等等，改进后的药物不仅具有治疗高胆固醇血脂和混合型高脂血症的作用，还增加了氨基酸具有的功能，有效弥补该药治疗过程中的肝脏损伤的缺陷。
2、本发明制备的瑞舒伐他汀氨基酸盐的水溶性得到了很大的提高，溶解后可以制成更多的剂型，如注射液、口服液、片剂、冲剂、胶囊、滴丸、糖浆型等，丰富了瑞舒伐他汀类药物的剂型，提高了该类药物的应用范围。
4、本发明提供了三种制备瑞舒伐他汀氨基酸盐方法，该三种方法的起始物为瑞舒伐他汀叔丁酯，瑞舒伐他汀叔丁酯具有更加优惠的价格，并且在反应过程中能够控制反应的进行，有效控制瑞舒伐他汀氨基酸盐的成品率，提高反应效率，增加原始产品的利用率。
5、本发明所制备的瑞舒伐他汀氨基酸盐也对已知的瑞舒伐他汀钙盐、钾盐和钠盐等的生理功效做了改进；采用了瑞舒伐他汀酸与氨基酸反应生成的盐，比已知的钙盐药物提高了溶解度；瑞舒伐他汀氨基酸盐不仅具有治疗高胆固醇血脂和混合型高脂血症的作用，还增加了氨基酸具有的功能，例如精氨酸对肝脏有保护的功能，因此所发明的盐有效弥补已知的钙盐、钾盐和钠盐等对肝脏损伤的副作用的缺陷。又例如，赖氨酸能促进人体发育、增强免疫功能，改善药物的性能，提高药效，还可作为利尿剂的辅助药物，这就改善了可定原药的对肾功能的损坏作用。
6、本发明涉及的瑞舒伐他汀氨基酸盐与瑞舒伐他汀的钙盐相比，提高了水溶性，有利于人体的吸收。
附图说明
图1为本发明瑞舒伐他汀精氨酸盐的1HNMR图；
图2为本发明瑞舒伐他汀精氨酸盐的HPLC图；化合物纯度99.60%；
图3为本发明瑞舒伐他汀精氨酸盐的晶体照片；
图4为本发明瑞舒伐他汀精氨酸盐照片；
图5为本发明小鼠肝损伤后的血清转氨酶水瓶曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明涉及的瑞舒伐他汀氨基酸盐的原理是采用瑞舒伐他汀酸与氨基酸反应的，氨基酸的结构通式为，其中-R基中包括-NH2或-NH-基团类的氨基酸，也包括该类氨基酸的部分衍生物，本实施例中涉及的碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸、组氨酸。本发明中瑞舒伐他汀氨基酸盐中瑞舒伐他汀与氨基酸结合力包括离子键以及范德华力。
本发明涉及的瑞舒伐他汀氨基酸盐与瑞舒伐他汀的钙盐相比，提高了水溶性，有利于人体的吸收。
实施例1
一种瑞舒伐他汀精氨酸盐，其成盐后的结构式如下：
或
或
一种瑞舒伐他汀精氨酸盐的制备方法，步骤如下：
⑴称取2g瑞舒伐他汀叔丁酯(3.46mmol)，溶解于20ml甲醇和5ml四氢呋喃的溶剂中，搅拌溶解；
⑵向步骤⑴溶液中加入4ml1mol/L的盐酸（4mmol），30-35℃下搅拌2h，TLC检测反应完成；
⑶再向步骤⑵溶液中加入1.4ml3mol/L的氢氧化钠（4.2mmol），室温下搅拌反应1h后，将反应液溶剂蒸干；向其中加入水，并用甲基叔丁基醚萃取除去杂质；
⑷将步骤⑶溶液中水相用2mol/L的盐酸调节至中性或偏弱酸性，乙酸乙酯萃取，使用无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体，即为瑞舒伐他汀酸；
⑸将步骤⑷中1.8g瑞舒伐他汀酸（3.74mmol）溶于20ml甲醇中形成澄清溶液，称取976mgL-精氨酸（5.107mmol）溶于10ml水中，并滴入上述溶液中，80℃下加热回流、搅拌过夜；蒸干溶剂；
⑹加入甲醇，析出并滤除多余的L-精氨酸；
⑺浓缩有机相，并加入甲基叔丁基醚回流0.5h，冷却至室温，得到无色晶体，并过滤干燥，即得瑞舒伐他汀的氨基酸盐。
本实施例采用瑞舒伐他汀的酸，具有降血脂的作用，其与精氨酸作用形成水溶性好的盐，精氨酸不仅具有能与瑞舒伐他汀酸反应产生盐的功能，改善心血管系统疾病，还能有效保护肝脏，对肝脏过多地积累的氨引起中毒，有解毒与减轻脂肪的作用，预防肝硬化的形成大有益处，它被称为肝脏器官的忠诚卫士。两者成盐得到的新化合物能兼具降血脂和护肝的作用，减小了瑞舒伐他汀用药的副作用。
实施例2
一种瑞舒伐他汀赖氨酸盐，其成盐后的结构式如下：
或
或
一种瑞舒伐他汀赖氨酸盐的制备方法，步骤如下：
⑴称取2g瑞舒伐他汀叔丁酯(3.46mmol)，溶解于20ml甲醇和5ml四氢呋喃的溶剂中，搅拌溶解；
⑵向步骤⑴溶液中加入4ml1mol/L的盐酸（4mmol），30-35℃搅拌2h，TLC检测反应完成；
⑶再向步骤⑵溶液中加入1.4ml3mol/L的氢氧化钠（4.2mmol），室温下搅拌反应1h后，将反应液溶剂蒸干；向其中加入水，并用甲基叔丁基醚萃取除去杂质；
⑷将步骤⑶溶液中水相用2mol/L的盐酸调节至中性或偏弱酸性，乙酸乙酯萃取，浓缩，无水硫酸钠干燥，得到白色固体，即为瑞舒伐他汀酸；
⑸将步骤⑷中1.8g瑞舒伐他汀酸（3.74mmol）溶于20ml甲醇中形成澄清溶液，称取747mgL-赖氨酸（5.107mmol）溶于10ml水中，并滴入上述溶液中，80℃下加热回流、搅拌过夜，蒸干溶剂；
⑹加入甲醇，析出并滤除多余的L-赖氨酸；
⑺浓缩有机相，并加入甲基叔丁基醚回流0.5h，冷却至室温，得到无色晶体，并过滤干燥，即得瑞舒伐他汀的赖氨酸盐。
本实施例将瑞舒伐他汀酸与赖氨酸进行反应，生成它的盐，就进一步促进了原药瑞舒伐他汀的功效。赖氨酸是人体必需氨基酸之一，能促进人体发育、增强免疫功能，并有提高中枢神经组织功能的作用，由于谷物食品中的赖氨酸含量甚低，且在加工过程中易被破坏而缺乏，故称为第一限制性氨基酸；在医药上赖氨酸还可改善某些药物的性能，提高药效；赖氨酸在医药上还可作为利尿剂的辅助药物，这就改善了可定原药的对肾功能的损坏作用，同时它可以降低血中甘油三酯的水平，预防心脑血管疾病的产生。
实施例3
一种瑞舒伐他汀组氨酸盐，其成盐后的结构式如下：
或
或
一种瑞舒伐他汀组氨酸盐的制备方法，步骤如下：
⑴称取2g瑞舒伐他汀叔丁酯（3.46mmol），溶解于20ml甲醇和5ml四氢呋喃的溶剂中，搅拌溶解；
⑵向步骤⑴溶液中加入4ml1mol/L的盐酸（4mmol），30-35℃下搅拌2h，TLC检测反应完成；
⑶再向步骤⑵溶液中加入1.4ml3mol/L的氢氧化钠（4.2mmol），室温下搅拌反应1h后，将反应液溶剂蒸干；向其中加入水，并用甲基叔丁基醚萃取除去杂质；
⑷将步骤⑶溶液中水相用2mol/L的盐酸调节至中性或偏弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，得到瑞舒伐他汀酸；
⑸将步骤⑷中1.8g瑞舒伐他汀酸（3.74mmol）溶于20ml甲醇中形成澄清溶液，称取792mgL-组氨酸（5.107mmol）溶于10ml水中，并滴入上述溶液中，80℃下加热回流、搅拌过夜，蒸干溶剂；
⑹加入甲醇，析出并滤除多余的L-组氨酸；
⑺浓缩有机相，并加入甲基叔丁基醚回流0.5h，冷却至室温，得到晶体，并过滤干燥，即得瑞舒伐他汀氨基酸盐。
本实施例将瑞舒伐他汀酸与碱性组氨酸反应形成盐，具有改善原药瑞舒伐他汀用药中的副作用。组氨酸（L-Histidine）可以维护我们的生长与消化，组氨酸对生长、组织修护、溃疡、控制胃酸、消化及胃液等均具有重要的作用，它有助于治疗过敏、风湿性关节炎、贫血等病，制造红血球、白血球都需要组氨酸；组氨酸组成了组织氨，它能释放到细胞外，还能起到免疫的功能。
本发明中瑞舒伐他汀氨基酸盐可由瑞舒伐他汀叔丁酯先与酸反应，再与碱性氨基酸反应，最后生成瑞舒伐他汀氨基酸盐，具体实施方式如下：
以下实施例4、5、6是以瑞舒伐他汀叔丁酯与精氨酸反应为例来说明瑞舒伐他汀氨基酸盐的制备方法：
实施例4
一种瑞舒伐他汀精氨酸盐的制备方法，步骤如下：
⑴称取2g瑞舒伐他汀叔丁酯（3.46mmol），溶解于20ml甲醇和5ml四氢呋喃的溶剂中，搅拌溶解；
⑵向步骤⑴溶液中加入4ml1mol/L的盐酸（4mmol），30-35℃下搅拌2h，反应液开始时为白色悬浊液，经过一段时间后变为无色透明，TLC检测反应完成；
⑶再向步骤⑵溶液中加入1.952gL-精氨酸（10.214mmol）溶于10ml水中，并滴入上述溶液中，80℃下加热回流、搅拌过夜，蒸干溶剂；向其中加入甲醇，析出并滤除多余的L-精氨酸；
⑷浓缩步骤⑶溶液中有机相，并加入甲基叔丁基醚，加热回流0.5h，冷却至室温，析出晶体，并过滤干燥，得到白色固体，即为瑞舒伐他汀的氨基酸盐。
本实施例中瑞舒伐他汀精氨酸盐产率为86%。
实施例4的化学反应结构式如下所示：
实施例5
一种瑞舒伐他汀精氨酸盐的制备方法，步骤如下：
⑴称取10g瑞舒伐他汀叔丁酯，在250mL的三口瓶中溶解于70mL无水甲醇中，常温下搅拌溶解；
⑵向步骤⑴溶液中逐滴加入5mL浓盐酸，使溶液pH≤1，30-35℃下搅拌，数分钟后溶液澄清透明，过程TLC检测，一个小时后，反应完毕；
⑶将反应瓶置于冰浴中，用5mol/LNaOH溶液调pH=13-14，3h后反应完毕，旋蒸除去反应液中的甲醇，剩余残渣倒入100mL水中，该悬浊液用100mL×2（2次洗涤）甲基叔丁基醚洗涤；
⑷分离除去步骤⑶中甲基叔丁基醚，剩余水的悬浊液用1mol/L的HCl溶液调酸至pH=3-4，该溶液用80mL×3的乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用饱和的NaHCO3溶液调至pH=6-7，分离除去少量的水，有机相用饱和的氯化钠溶液40mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥2h，旋蒸去除乙酸乙酯，得到瑞舒伐他汀酸8.3g；
⑸将得到的8.3g瑞舒伐他汀酸，与30mL无水甲醇，4.7g的L-精氨酸，5mL的水混合溶解于三口瓶，加热回流8h；
⑹旋蒸除去溶剂，真空干燥2h，然后再使用50mL无水甲醇溶解干燥后的固体，过滤除L-精氨酸，反复五次，旋蒸除去甲醇，残渣用真空油泵干燥2h，得到瑞舒伐他汀精氨酸盐8.3g。
本实施例中瑞舒伐他汀精氨酸盐产率为73%。
实施例6
一种瑞舒伐他汀精氨酸盐的制备方法，步骤如下：
⑴在反应器中加入0.326g瑞舒伐他汀叔丁酯(0.564mmol)，甲醇5ml，搅拌溶解；
⑵再加入0.3ml的1mol/L的盐酸溶液，在30-35℃搅拌反应，反应液开始时为白色悬浊液，经过一段时间后变为无色透明，经TLC检测反应完成，反应完成；用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液至中性或弱碱性，再加入等摩尔量的氢氧化钠溶液，TLC跟踪反应，待反应结束后，此时溶液为瑞舒伐他汀钠盐溶液；
⑶用盐酸溶液调节步骤⑵中溶液pH=3-4，此时溶液为瑞舒伐他汀酸溶液；再调节溶液至弱酸性，再向溶液中加入1-1.5摩尔当量的精氨酸，在75℃下加热回流6-7小时，旋蒸除去溶剂，真空干燥2h，再使用10mL无水甲醇溶解干燥后的固体，过滤除去L-精氨酸，反复五次，旋蒸除去甲醇，残渣用真空油泵干燥2h，得到瑞舒伐他汀精氨酸盐。
实施例5-6的反应原理如下：
注：1）瑞舒伐他汀叔丁酯（即6-[1E-2]-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯）
分子式：C29H40FN3O6S
结构式如下：
2)瑞舒伐他汀酸（双-(E)-7-[4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]（3R，5S）-3，5-羟基庚-6-烯酸）
分子式：C22H28FN3O6S
结构式为：
本发明中瑞舒伐他汀氨基酸盐的结构式如下：
1、一个瑞舒伐他汀酸+多个精氨酸（即n个）结构式：
2、一个瑞舒伐他汀酸+多个组氨酸（即n个）结构式：
3、一个瑞舒伐他汀酸+多个赖氨酸（即n个）结构式：
4、瑞舒伐他汀酸+（精氨酸）m+(组氨酸)n+(赖氨酸)p等等或其中两个氨基酸的结构式：
或
或
动物实验部分
瑞舒伐他汀氨基酸盐肝脏毒性试验
用小鼠肝脏损伤动物模型验证瑞舒伐他汀氨基酸盐的肝脏毒性，并与同剂量下的刀豆蛋白A（阳性对照）、瑞舒伐他汀钙盐进行比较。
实验方法：小鼠眼静脉注射10mg/kg的刀豆蛋白A（阳性对照）、瑞舒伐他汀钙盐和瑞舒伐他汀氨基酸盐，在不同时间点赖氏法测转氨酶水平。实验结果：小鼠肝损伤后的血清转氨酶水瓶曲线（图5）
从实验结果中可以看出，在10mg/kg的浓度下，瑞舒伐他汀氨基酸盐的肝脏毒性显著低于同剂量的瑞舒伐他汀钙盐和刀豆蛋白A。因此可以得出结论：在10mg/kg剂量下，瑞舒伐他汀氨基酸盐的肝脏毒性明显低于同剂量的瑞舒伐他汀钙盐和阳性对照刀豆蛋白A。
Claims (4)
1.一种瑞舒伐他汀氨基酸盐的制备方法，其特征在于：所述反应步骤为：
⑴将瑞舒伐丁叔丁酯加入到C1-C6的醇或水中或四氢呋喃或卤代烃溶剂中溶剂中，搅拌溶解；
⑵向步骤⑴溶液中加入的有机酸或无机酸溶液，在30-35℃下搅拌反应，反应液开始时为白色悬浊液，经过一段时间后变为无色透明后，经TLC检测反应完成；
⑶继续加入碱性氨基酸，回流过夜，冷却至室温，蒸除溶剂；向其中加入甲醇使过量的氨基酸析出除去；
⑷浓缩步骤⑶溶液中有机相，加入甲基叔丁基醚，加热回流0.5小时；冷却至室温，析出晶体，过滤、干燥得到白色固体，即为瑞舒伐他汀氨基酸盐；
所述C1-C6醇溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇溶剂；所述无机酸为盐酸、三氟乙酸、冰醋酸、硫酸、硝酸、磷酸；所述卤代烃溶剂为：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷；
所述瑞舒伐丁叔丁酯的结构式如下：
2.一种瑞舒伐他汀氨基酸盐的制备方法，其特征在于：反应步骤如下：
⑴将瑞舒伐他汀叔丁酯加入到卤代烃溶剂中，搅拌溶解；
⑵向上述溶液中加入有机酸或无机酸溶液，在30-35℃搅拌反应，加热回流，溶液很快澄清，1-5h后，反应完全；
⑶向上述反应液中加入氢氧化钠溶液，室温下搅拌1小时后，将得到的混合液蒸干，向其中加入水，并用甲基叔丁基醚萃取除去杂质；
⑷水相用2mol/L的盐酸调节至中性或偏弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体，即为瑞舒伐他汀酸；
⑸上述固体加入甲醇溶解，并加入碱性氨基酸的水溶液，加热回流2-35h后，停止反应，冷却至室温，并旋蒸除去溶剂；
⑹加入甲醇，除去多余的碱性氨基酸；
⑺浓缩有机相，加入甲基叔丁基醚，回流0.5小时，冷却至室温，得到晶体，过滤、干燥即得瑞舒伐他汀的氨基酸盐；
其中，带双羟基保护的瑞舒伐他汀叔丁酯：盐酸：碱性氨基酸的摩尔当量比为1:1:3；
其中，所述的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸；
所述瑞舒伐丁叔丁酯的结构式如下：
3.一种瑞舒伐他汀精氨酸盐的制备方法，其特征在于：步骤如下：
⑴称取2g瑞舒伐他汀叔丁酯，溶解于20ml甲醇和5ml四氢呋喃的溶剂中，搅拌溶解；
⑵向步骤⑴溶液中加入4ml1mol/L的盐酸，30-35℃下搅拌2h，反应液开始时为白色悬浊液，经过一段时间后变为无色透明，TLC检测反应完成；
⑶再向步骤⑵溶液中加入1.952gL-精氨酸溶于10ml水中，并滴入上述溶液中，80℃下加热回流、搅拌过夜，蒸干溶剂；向其中加入甲醇，析出并滤除多余的L-精氨酸；
⑷浓缩步骤⑶溶液中有机相，并加入甲基叔丁基醚，加热回流0.5h，冷却至室温，析出晶体，并过滤干燥，得到白色固体，即为瑞舒伐他汀的氨基酸盐；
所述瑞舒伐丁叔丁酯的结构式如下：
4.一种瑞舒伐他汀组氨酸盐的制备方法，其特征在于：步骤如下：
⑴称取2g瑞舒伐他汀叔丁酯，溶解于20ml甲醇和5ml四氢呋喃的溶剂中，搅拌溶解；
⑵向步骤⑴溶液中加入4ml1mol/L的盐酸，30-35℃下搅拌2h，TLC检测反应完成；
⑶再向步骤⑵溶液中加入1.4ml3mol/L的氢氧化钠，室温下搅拌反应1h后，将反应液溶剂蒸干；向其中加入水，并用甲基叔丁基醚萃取除去杂质；
⑷将步骤⑶溶液中水相用2mol/L的盐酸调节至中性或偏弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，得到瑞舒伐他汀酸；
⑸将步骤⑷中1.8g瑞舒伐他汀酸溶于20ml甲醇中形成澄清溶液，称取792mgL-组氨酸溶于10ml水中，并滴入上述溶液中，80℃下加热回流、搅拌过夜，蒸干溶剂；
⑹加入甲醇，析出并滤除多余的L-组氨酸；
⑺浓缩有机相，并加入甲基叔丁基醚回流0.5h，冷却至室温，得到晶体，并过滤干燥，即得瑞舒伐他汀氨基酸盐；
所述瑞舒伐丁叔丁酯的结构式如下：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310143090.5A CN103232398B (zh) | 2012-04-28 | 2013-04-24 | 一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210132356.1 | 2012-04-28 | ||
| CN201210132356 | 2012-04-28 | ||
| CN2012101323561 | 2012-04-28 | ||
| CN201310143090.5A CN103232398B (zh) | 2012-04-28 | 2013-04-24 | 一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103232398A CN103232398A (zh) | 2013-08-07 |
| CN103232398B true CN103232398B (zh) | 2016-04-06 |
Family
ID=48880479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310143090.5A Active CN103232398B (zh) | 2012-04-28 | 2013-04-24 | 一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103232398B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6320260B2 (ja) * | 2014-09-26 | 2018-05-09 | 共和薬品工業株式会社 | 医薬組成物 |
| CN106588701A (zh) * | 2016-12-02 | 2017-04-26 | 南京华狮新材料有限公司 | 一种氨基酸衍生物、制备方法及其应用 |
| JP2018027987A (ja) * | 2017-11-24 | 2018-02-22 | 共和薬品工業株式会社 | 医薬組成物 |
| CN111100075B (zh) * | 2019-12-20 | 2022-04-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,6-二烯庚酸酯化合物的方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082816A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1145625C (zh) * | 1999-02-17 | 2004-04-14 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | ( e ) － ( 6 －{ 2 － [ 4 － ( 4－氟苯基 ) － 6 －异丙基 － 2 － [甲基 (甲磺酰基 )氨基 ]嘧啶 － 5 －基] |
| CN1906175A (zh) * | 2003-11-24 | 2007-01-31 | 特瓦制药工业有限公司 | 罗苏伐他汀的结晶铵盐 |
| WO2007089745A2 (en) * | 2003-07-29 | 2007-08-09 | Signature R & D Holdings, Llc | Novel compounds with high therapeutic index |
| WO2008038132A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Aurobindo Pharma Limited | Crystalline diamine salts of rosuvastatin |
| WO2010035284A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of rosuvastatin calcium |
| JP2011144120A (ja) * | 2010-01-13 | 2011-07-28 | Towa Yakuhin Kk | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤含有経口固形製剤 |
| CA2813388A1 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Laboratorios Senosiain S.A. De C.V. | New salt of a pyrimidin derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2543596A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Jj Pharma, Inc. | Hdl-boosting combination therapy complexes |
-
2013
- 2013-04-24 CN CN201310143090.5A patent/CN103232398B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1145625C (zh) * | 1999-02-17 | 2004-04-14 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | ( e ) － ( 6 －{ 2 － [ 4 － ( 4－氟苯基 ) － 6 －异丙基 － 2 － [甲基 (甲磺酰基 )氨基 ]嘧啶 － 5 －基] |
| WO2003082816A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2007089745A2 (en) * | 2003-07-29 | 2007-08-09 | Signature R & D Holdings, Llc | Novel compounds with high therapeutic index |
| CN1906175A (zh) * | 2003-11-24 | 2007-01-31 | 特瓦制药工业有限公司 | 罗苏伐他汀的结晶铵盐 |
| WO2008038132A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Aurobindo Pharma Limited | Crystalline diamine salts of rosuvastatin |
| WO2010035284A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of rosuvastatin calcium |
| JP2011144120A (ja) * | 2010-01-13 | 2011-07-28 | Towa Yakuhin Kk | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤含有経口固形製剤 |
| CA2813388A1 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Laboratorios Senosiain S.A. De C.V. | New salt of a pyrimidin derivative |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 不同剂量精氨酸对急性肝衰竭大鼠肝功能的影响;孙学丽 等;《天津医科大学学报》;20091231;第15卷(第4期);第581-582页，第592页 * |
| 琥珀酰明胶及赖氨酸降低肾摄取放射性拮抗剂的药效评估;王雪鹃 等;《中国医学影像学杂志》;20111231;第19卷(第8期);第620-625页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103232398A (zh) | 2013-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5759672B2 (ja) | アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ | |
| CN100509799C (zh) | 一种合成非手性，非肽类的抗凝血酶抑制剂的方法 | |
| JP5144658B2 (ja) | イブプロフェンの正荷電水溶性プロドラッグ | |
| CA2897571C (en) | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group | |
| CN103232398B (zh) | 一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN102731510B (zh) | 替卡格雷的衍生物、制备方法及其药物用途 | |
| WO2008020270A1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate | |
| CN102199194A (zh) | 一种二肽衍生物的制备方法 | |
| CN102317256B (zh) | 制备消旋卡多曲的方法 | |
| CN102653523A (zh) | 一种匹伐他汀钙重结晶制取方法 | |
| SK287644B6 (sk) | Kryštalický N-(trans)-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D- fenylalanín vo forme C a spôsob jeho prípravy | |
| JPS6253966A (ja) | 新規ピリジン誘導体 | |
| CN103274985B (zh) | 一种阿托伐他汀氨基酸盐 | |
| JP6588485B2 (ja) | アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ | |
| CN102180864B (zh) | 一种雷尼酸锶的制备方法 | |
| JP2013216670A (ja) | アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ | |
| JP6289438B2 (ja) | アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ | |
| AU2013206215A1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin | |
| JP5940036B2 (ja) | 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ | |
| CN102675140A (zh) | 一种邻硝基芳酰氮芥衍生物的制备及用途 | |
| CN112979577A (zh) | 一种噁二唑衍生物的制备方法 | |
| CN103288744A (zh) | 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法 | |
| CN107001280A (zh) | 环肌酸及其类似物的合成 | |
| CN105237487B (zh) | 含川芎嗪基查尔酮芳氧烷酸类化合物、制备方法及其应用 | |
| JP5629745B2 (ja) | 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANGHAI KEZHOU PHARMACEUTICAL RESEARCH + DEVELOPM Free format text: FORMER OWNER: BINJIANG PHARMA, INC. Effective date: 20140902 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 300457 BINHAI NEW DISTRICT, TIANJIN TO: 200051 CHANGNING, SHANGHAI |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20140902 Address after: 200051 Shanghai Zhangjiang hi tech Park Cailun Road, room 714 No. 780 Applicant after: KECHOW PHARMA, Inc. Address before: 300457 No. 220, Dongting Road, Tianjin Binhai New Area Development Zone, sixteen floor, experimental building, Tianjin international biological medicine Joint Research Institute, N1601 Applicant before: TIANJIN BINJIANG PHARMACEUTICAL Inc. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Room 714, 780 Cailun Road, Zhangjiang High tech Park, Shanghai 200051 Patentee after: Shanghai Kezhou Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: Room 714, 780 Cailun Road, Zhangjiang High tech Park, Shanghai 200051 Patentee before: KECHOW PHARMA, Inc. Country or region before: China |
|
| CP03 | Change of name, title or address |