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CN103221408A - 三嗪-*二唑类化合物 - Google Patents

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CN103221408A
CN103221408A CN2011800544823A CN201180054482A CN103221408A CN 103221408 A CN103221408 A CN 103221408A CN 2011800544823 A CN2011800544823 A CN 2011800544823A CN 201180054482 A CN201180054482 A CN 201180054482A CN 103221408 A CN103221408 A CN 103221408A
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J·本特利
M·G·博克
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P·肖瓦提亚
J·R·多德
F·厄斯塔什
L·格里夫
J·哈格里夫
A·海费茨
R·劳
A·劳夫
D·维罗斯
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Abstract

本发明涉及新的式(I)衍生物，其中取代基如说明书中所定义；制备所述衍生物的方法；包含所述衍生物的药物组合物；作为药物的所述衍生物；用于治疗慢性疾病的所述衍生物。

Description

三嗪-*二唑类化合物
发明领域
本发明涉及新的三嗪-
Figure BPA00001718702600012
二唑类化合物；制备此类三嗪-
Figure BPA00001718702600013
二唑类化合物的方法；包含任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类三嗪-
Figure BPA00001718702600014
二唑类化合物；作为药物的任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类三嗪-二唑类化合物；用于治疗慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常(parethesias)、感觉迟钝(dyesthesias)、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛的任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类三嗪-
Figure BPA00001718702600016
二唑类化合物(还包括在哺乳动物尤其人类中治疗所述疾病的方法)；和此类三嗪-二唑类化合物在制备用于治疗慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失的药物组合物(药物)中的用途。
发明背景
本发明化合物是钠通道阻滞剂，尤其是与疼痛有关的电压门控钠通道1.7(Nav1.7)的选择性抑制剂。由于其它钠通道亚型参与不同的重要生理过程例如心脏活性(Nav1.5)、肌肉收缩(Nav1.4)和CNS神经传递(Nav1.1、1.2和1.6)，据认为对Nav1.7的选择性与潜在的副作用消除有关。
已描述了数种Nav1.7阻滞剂：狼蛛毒液肽Pro-TX-II是有效的Nav1.7抑制剂(Schmalhofer等人，Molecular Pharmacology 2008，74，1476-1484)。已描述一系列苯并氮杂
Figure BPA00001718702600018
酮Nav1.7阻滞剂在疼痛的临床前药理模型中显示活性(Williams等人，Biochemistry，2007，46(50)，14693-14703；McGowan等人.，Anesth Analg，2009，109，951-958)。已描述为Nav1.7抑制剂的氨基-噻唑类和氨基-吡啶类(WO2007109324)，并且描述了为Nav1.7抑制剂的异
Figure BPA00001718702600021
唑类(WO2009010784)。
SCN9A(编码Nav1.7的基因)中的无义突变似乎与先天性痛觉丧失(CIP)有关(Cox等人，Nature，2006，444(7121)，894-898)。患有CIP的患者对在大多数个体中引起疼痛的感觉例如骨折、烧伤、牙脓肿、阑尾炎和分娩基本上完全淡漠。同时，它们能够区别其它感觉例如热量(thermal)(热(hot))/冷)刺激和触觉(尖锐/钝)刺激(Goldberg等人，Clinical Genetics，2007，71(4)，311-319)。
最近的临床报告表明人Nav1.7中的功能获得突变通常与严重的病理情况相关。原发性红斑性肢痛症与Nav1.7中的突变T2573A和T2543C相关(Yang等人，Journal of Medical Genetics，2004，41(3)，171-4)。已报道突发性强烈疼痛障碍与位于Nav1.7的失活阀门区中的突变M1627K、T1464I和I1461T有关(Fertleman等人，Neuron，2006，52(5)，767-774)。
因此，选择性抑制Nav1.7通道可以提供广泛的(comprehensive)镇痛。
因此，持续需要可用于治疗和预防对Nav1.7的抑制响应的病症或疾病的化合物，特别是具有提高的效力、耐受性和/或选择性的化合物。
相关的但结构不同的三嗪类已经被Janssen报道为例如激酶抑制剂(WO2004009562)；被Biochem Pharma报道为整联蛋白抑制剂(WO2000075129)。
发明详述
在第一方面，本发明涉及式(I)的三嗪-
Figure BPA00001718702600022
二唑类化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
-C(O)-O-R’，其中R’选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基芳基；芳基-C1-C7-烷基-；杂芳基；杂芳基C1-C7-烷基-；杂环基；
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-C3-C10-环烷基；-S(＝O)2-C1-C7-烷氧基；
R3选自
(a)-L-Y，其中
-L-选自直接键(direct bond)；-(CH2)p-、-C(O)-、-NR7-、-NR7-C(O)-或-C(O)-NR7-，
其中p选自1、2或3
R7选自氢和C1-C7-烷基
Y选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、螺环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-；
C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基；卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基-氧基；
C1-C7-烷氧基-；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-；NC-C1-C7-烷氧基-；
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
C3-C10-环烷基-氧基-C1-C7-烷基-；
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氧基-；
C3-C10-环烷基-氧基-；
C3-C10-环烷基-NR7’-C1-C7-烷基-，其中R7’选自R7选自氢和C1-C7-烷基；
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
C2-C7-烯基；卤代-C2-C7-烯基；
羟基-；
羟基-C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-氧基-；
氨基-；
N-C1-C7-烷基-氨基-；
N-卤代-C1-C7-烷基-氨基-；
N-杂环基-氨基-、N-C3-C10-环烷基-氨基-，其中杂环基和环烷基任选被以下基团取代：卤代-C1-C7-烷基-氧基、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基和C1-C7-烷氧基；
N-C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-；
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-；N，N-二-卤代-C1-C7-烷基-氨基-；
N，N-二-杂环基-氨基-、N，N-二-C3-C10-环烷基-氨基-，其中杂环基和环烷基任选被以下基团取代：卤代-C1-C7-烷基-氧基、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基和C1-C7-烷氧基；
氰基-；氧代；
C1-C7-烷氧基-羰基-；
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
芳基；芳基-C1-C7-烷基-；芳基-氧基；
杂环基；
杂环基-C1-C7-烷基-；杂环基-氧基-；
杂环基-氧基-C1-C7-烷基-；芳基-氧基-C1-C7-烷基-；杂芳基-氧基-C1-C7-烷基-；
羟基-羰基-；
-S-卤代-C1-C7-烷基；-S-C1-C7-烷基；-S-芳基；
卤代-C1-C7-烷基-S-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-S-C1-C7-烷基；
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-卤代-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-芳基；
-S(＝O)2-杂芳基；-S(＝O)2-NR4’R4；-S(＝O)2-杂环基；
卤代-C1-C7-烷基-S(＝O)2-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-S(＝O)2-C1-C7-烷基；
-S(＝O)-C1-C7-烷基；-S(＝O)-卤代-C1-C7-烷基；-S(＝O)-C1-C7-烷氧基；-S(＝O)-C3-C10-环烷基；
-C(O)-C1-C7-烷基；-C(O)-卤代-C1-C7-烷基；-C(O)-C1-C7-烷氧基；-C(O)-C3-C10环烷基；
-C(O)O-C1-C7-烷基；-C(O)O-C3-C10-环烷基；-C(O)O-卤代-C1-C7-烷基；-C(O)O-C1-C7-烷氧基；
-C(O)-NR4’R4或-NHC(O)-R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基；
R4’选自氢；
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子，并且其中所述杂环任选被芳基、芳基-氧基-、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基取代，并且所述芳基任选被卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基取代，或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5和R5’选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基芳基；芳基-C1-C7-烷基-；芳基；杂芳基；杂芳基C1-C7-烷基-；杂环基；茚满；或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-9元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其中所述C3-C10-环烷基；芳基、杂芳基、杂环基和茚满任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基-氧基-、卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基和羟基-C1-C7-烷基；或
(c)-NR6’R6，其中
R6选自氢、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-；C3-C10-环烷基；
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
所述单环的和二环的杂环是未被取代的或被1-3个取代基取代的，所述取代基选自
C1-C7-烷基-、卤代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-、羟基-和C1-C7-烷氧基-羰基-；
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基；芳基；芳基-C1-C7-烷基-；杂芳基；杂芳基-C1-C7-烷基-；杂环基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-2；
R8是氢且R9选自氢、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和卤代-C1-C7-烷基；
其中C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基任选被芳基、杂芳基、杂环基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基、OH取代；
条件是排除6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600081
二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺和6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-二唑-3-基]-N，N，N’-甲基-N’-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600083
二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(CAS-899373-19-4)和6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600084
二唑-3-基]-N，N，N’-甲基-N’-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(CAS-899373-21-8)是来自化学库的化合物。
在另一方面，本发明涉及式(I)的三嗪-
Figure BPA00001718702600085
二唑类化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
R3选自
(a)-L-Y，其中
-L-选自直接键；-(CH2)p-、-C(O)-、-NR7-、-NR7-C(O)-或-C(O)-NR7-，
其中p选自1、2或3
R7选自氢、C1-C7-烷基
Y选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5和R5’选自氢、C1-C7-烷基；
或
(c)-NR6’R6，其中
R6选自氢、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
m是0-1；且
n是0-2；
条件是排除6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600111
二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(CAS-899373-19-4)是来自化学库的化合物。
在第二方面，本发明涉及式(I)的三嗪-
Figure BPA00001718702600113
二唑类化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，
Figure BPA00001718702600114
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
R3选自
(a)-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5选自氢、苄基、茚满基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷基(oxiranyl)、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基，
或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；或
(c)-N R6’R6，其中
R6选自氢、苄基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自C3-C10-环烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-1；
条件是排除6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600141
二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
当提及式(I)化合物时，其还意欲包括所述化合物的N-氧化物、其互变异构体和/或其(优选药学上可接受的)盐。
为了解释本说明书，将应用下面的定义，并且当适当时，以单数使用的术语还包括其复数形式，反之亦然。
除非另外说明，术语“卤素”在文中用于描述选自氟代(氟)、氯代(氯)、溴代(溴)或碘代(碘)的基团。
如文中所用，术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链(包括单个或多个分支)或未分支的烃基团。除非另外指出，烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的烃基团。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。典型地，烷基基团具有1-7个、更优选1-4个碳原子。
如文中所用，术语“卤代-烷基”是指文中所定义的烷基，其被一个或多个文中所定义的卤素基团取代。卤代-烷基可以是单-卤代-烷基、二-卤代-烷基或多-卤代-烷基包括全-卤代-烷基。单-卤代-烷基可在烷基基团内含有1个碘、溴、氯或氟。二-卤代-烷基和多-卤代-烷基基团可在烷基内含有两个或更多个相同卤素原子或不同卤素基团的组合。典型地，多-卤代-烷基含有至多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟-甲基、二-氟-甲基、三-氟-甲基、氯-甲基、二-氯-甲基、三-氯-甲基、五-氟-乙基、七-氟-丙基、二-氟-氯-甲基、二-氯-氟-甲基、二-氟-乙基、二-氟-丙基、二-氯-乙基和二-氯-丙基。全-卤代-烷基是指所有氢原子被卤素原子代替的烷基。
如文中所用，术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环烃基团。除非另外指出，环烷基是指具有3至10个环碳原子或3至7个环碳原子的环烃基团。示例性单环烃基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。示例性二环烃基团包括octahydroindyl、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基。示例性三环烃基团包括金刚烷基。如文中所用，术语“环烷基”优选是指环丙基、环戊基或环己基。
如文中所用，术语“C2-C7-烯基”是指包含2-5个碳原子的线性的或分支的烃基团，其包含至少一个碳碳双键。该基团的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基。除非指明特定结构，术语丁烯基和戊烯基等包括所有可能的E和Z异构体。
如文中所用，术语“芳基”是指6-碳单环的、10-碳二环的、14-碳三环的芳环系统。“芳基”的实例是苯基和萘基。
如文中所用，术语“芳基”优选是指苯基。
如文中所用，术语“杂芳基”是指4-、5-、6-或7-元单环的、7-、8-、9-、10-、11-或12-元二环的或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环的不饱和的环或环体系(在环中具有最多可能数的共轭双键)，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中N和S也可任选被氧化为各种氧化状态。‘杂芳基’可在杂原子或碳原子处连接。‘杂芳基’可包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂芳基的实例包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、
Figure BPA00001718702600161
唑基、异
Figure BPA00001718702600162
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、
Figure BPA00001718702600163
二唑基-例如1，2，5-二唑基、1，2，4-
Figure BPA00001718702600165
二唑基、1，2，3-
Figure BPA00001718702600166
二唑基、1，3，4-
Figure BPA00001718702600167
二唑基、噻二唑基-例如1，2，5-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、三唑基-例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、三嗪基-例如1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3，5-三嗪基、四唑基。如文中所用，术语“杂芳基”优选是指呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、异
Figure BPA00001718702600168
唑基、咪唑基、吡咯基、苯并呋喃基、嘧啶基、唑基。
如文中所用，术语“杂环基”是指4-、5-、6-、7或8-元单环的、7-、8-、9-、10-、11-或12-元二环的或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环的饱和的或部分不饱和的环或环体系，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中N和S也可任选被氧化为各种氧化状态。‘杂环基’可在杂原子或碳原子处连接。‘杂环基’可包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环基的实例包括二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异
Figure BPA00001718702600171
唑烷基、吗啉基、
Figure BPA00001718702600172
唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基以及“杂芳基”的二-、四-、六-、八-或十-氢衍生物。如文中所用，术语“杂环基”优选是指吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢苯并呋喃基。如文中所用，对于Y而言，术语“杂环基”优选是指四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢苯并呋喃基。
如文中所用，对于由R4和R4’与它们所连接的氮原子一起或由R5和R5’与它们所连接的氮原子一起或由R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成的杂环而言，术语“杂环基”优选是指吗啉基、哌啶基、吡咯烷基。
如文中所用，术语“螺环基”是指如上文所定义的“4至7元单环杂环基”，其通过一个单个原子与第二个3-6元饱和环稠合，并且其中所述第二个环包含0、1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子。
如文中所用，术语“氧基”是指-O-连接基团。
如文中所用，术语“氧代”是指二价的氧取代基，即＝O。
如文中所用，所有取代基以显示它们组成的功能基团的次序的方式来书写。功能基团如上文所定义。它们的连接点根据情况用连字符(-)或等号(＝)来表示。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
R3选自
(a)-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5选自氢、苄基、茚满基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基，
或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(c)-N R6’R6，其中
R6选自氢、苄基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自C3-C10-环烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-1；
条件是排除6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600211
二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(CAS-899373-19-4)是来自化学库的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R1选自
氢-
氯-
氟-
甲基-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R1选自
氢-
氟-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R2选自
氢-
C1-C4-烷基-
卤代-C2-C4-烷基-
N，N-二-C1-C2-烷基-氨基-C2-C4-烷基-
羟基-C2-C4-烷基-
C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷基-
C3-C6-环烷基-C1-C7-烷基-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R2选自
氢-
甲基-
乙基-
异丙基-
2，2，2-三氟-乙基-
N，N-二-甲基-氨基-乙基-
羟基-乙基-
甲氧基-乙基-
环丙基-甲基-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R2选自
氢-
甲基-
乙基-
2，2，2-三氟-乙基-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R1和R2一起选自
-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R1和R2一起选自
-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R1选自
氢-
氯-
氟-
甲基-；
R2选自
氢-
C1-C4-烷基-
卤代-C2-C4-烷基-
N，N-二-C1-C2-烷基-氨基-C2-C4-烷基-
羟基-C2-C4-烷基-
C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷基-
C3-C6-环烷基-C1-C7-烷基-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
氰基-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R选自
氯-
氟-
甲基-
三氟甲基-
甲氧基-
氰基-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R3选自
-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R3选自
-Y，其中
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
C3-C7-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C4-烷基-氧基-
氨基-
氰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C4-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R3选自
苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、异唑基、咪唑基、吡咯基、苯并呋喃基、嘧啶基、
Figure BPA00001718702600262
唑基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢苯并呋喃基，其是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
C3-C7-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C4-烷基-氧基-
氨基-
氰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C4-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R3选自
苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、异唑基、咪唑基、吡咯基、苯并呋喃基、嘧啶基、
Figure BPA00001718702600272
唑基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢苯并呋喃基，其是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自
氯-
溴-
氟-
甲基-
三氟甲基-
2，2，2-三氟-乙基-
甲氧基-
环戊基-氧基-
三氟甲基-氧基-
2，2，2-三氟-乙基-氧基-
氨基-
氰基-
甲氧基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、甲基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R3选自
-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5选自氢、苄基、茚满基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基，
或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R3选自
-N R6’R6，其中
R6选自氢、苄基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-羰基-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R3选自
-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自C3-C10-环烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
其中
m是0。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R1选自
氢-
氟-；
R2选自
氢-
C1-C4-烷基-
卤代-C2-C4-烷基-
N，N-二-C1-C2-烷基-氨基-C2-C4-烷基-
羟基-C2-C4-烷基-
C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷基-
C3-C6-环烷基-C1-C7-烷基-；
或
R1和R2一起选自
-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
R选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
氰基-；且
R3选自
-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子，
m是0；且
n是0-1。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
R1选自
氢-
氟-；
R2选自
氢-
C1-C4-烷基-
卤代-C2-C4-烷基-
N，N-二-C1-C2-烷基-氨基-C2-C4-烷基-
羟基-C2-C4-烷基-
C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷基-
C3-C6-环烷基-C1-C7-烷基-；
或
R1和R2一起选自
-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
R选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
氰基-；且
R3选自
苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、异
Figure BPA00001718702600311
唑基、咪唑基、吡咯基、苯并呋喃基、嘧啶基、
Figure BPA00001718702600312
唑基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢苯并呋喃基，其是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
C3-C7-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C4-烷基-氧基-
氨基-
氰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C4-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，
m是0；且
n是0-1。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其选自
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600321
二唑-3-基)-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600322
二唑-3-基)-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600323
二唑-3-基)-N-甲基-N-(3-甲基苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600324
二唑-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600325
二唑-3-基)-N-甲基-N-(3-甲氧基苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600327
二唑-3-基)-N-甲基-N-(3-氯苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600328
二唑-3-基)-N-甲基-N-(4-氯苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600329
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-苯基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003210
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003211
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-6-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600332
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2-氟-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氟-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600334
二唑-3-基)-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(4-氟-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600335
二唑-3-基)-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2-氯-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600336
二唑-3-基)-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600337
二唑-3-基)-N-甲基-N-邻-甲苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-6-[5-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600338
二唑-3-基]-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-苄基-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600339
二唑-3-基)-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-乙基-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003310
二唑-3-基)-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2-基胺，
6-[5-(2-氯-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003312
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003313
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003314
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600341
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-邻-甲苯基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600342
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-间-甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-对-甲苯基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600344
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600345
二唑-3-基)-N-异丙基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-苄基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600346
二唑-3-基)-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氯-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600347
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氯-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600348
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600349
二唑-3-基)-N-甲基-N-(2，3-二氟苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003410
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003411
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-3-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003412
二唑-3-基)-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-乙基-N-苯基-6-(5-噻唑-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003413
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-苯基-6-(吡啶-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003414
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-苯基-6-[5-(1H-吡唑-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003415
二唑-3-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600351
二唑-3-基}-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600352
二唑-3-基}-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(3-溴吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-6-[5-(5-甲基-异
Figure BPA00001718702600354
唑-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600355
二唑-3-基]-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-6-(5-吗啉-4-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600356
二唑-3-基)-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-哌啶-1-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600357
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600358
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600359
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003510
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(3-氨基-吡啶-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003511
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(3-氨基-吡啶-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003512
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-噻唑-5-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003513
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(2-氨基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(5-氨基-吡啶-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003515
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600361
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-[5-(四氢-吡喃-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600362
二唑-3-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-[5-(四氢-吡喃-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-6-[5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600364
二唑-3-基]-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600365
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600366
二唑-3-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600367
二唑-3-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-6-[5-(5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600368
二唑-3-基]-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-苯并呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003610
二唑-3-基)-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-咪唑-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003611
二唑-3-基)-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-[5-(四氢-呋喃-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003612
二唑-3-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003613
二唑-3-基}-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003614
二唑-3-基)-N-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2-二甲基氨基-乙基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600371
二唑-3-基)-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
2-{[4-氨基-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基-氨基}-乙醇，
3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600373
二唑-5-甲酸苄基酰胺，
3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600374
二唑-5-甲酸环戊基酰胺，
3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600375
二唑-5-甲酸乙酯，
6-[5-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600376
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600377
二唑-5-基}-噻吩-2-甲酸甲基酰胺，
6-[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600378
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003710
二唑-5-基}-吡啶-2-腈，
(5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003711
二唑-5-基}-噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮，
2-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003712
二唑-5-基}-苄腈，
6-[5-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003713
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003714
二唑-5-基}-噻吩-2-甲酸甲酯，
N-(3-氯-苯基)-6-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600381
二唑-3-基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氯-苯基)-6-[5-(2-氯-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600382
二唑-3-基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氟-苯基)-6-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600383
二唑-3-基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(2-氯-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600384
二唑-3-基]-N-(3-氟-苯基)-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氟-苯基)-N-甲基-6-[5-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600385
二唑-3-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2-氟-苯基)-6-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600386
二唑-3-基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2-氟-苯基)-6-[5-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600387
二唑-3-基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2-氟-苯基)-N-甲基-6-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600388
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2-氟-苯基)-N-甲基-6-[5-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600389
二唑-3-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003810
二唑-3-基]-N-甲基-N-间-甲苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-6-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003811
二唑-3-基)-N-间-甲苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-乙基-6-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003812
二唑-3-基]-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-乙基-6-[5-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003813
二唑-3-基]-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-乙基-N-苯基-6-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003814
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-乙基-6-[5-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600391
二唑-3-基]-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氟-苯基)-6-[5-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600392
二唑-3-基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氟-苯基)-N-甲基-6-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600393
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氯-苯基)-6-[5-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600394
二唑-3-基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氯苯基)-N-甲基-6-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600395
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氯-苯基)-N-甲基-6-[5-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(5-氯-2-氟-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600397
二唑-3-基)-N-，
甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2，5-二氟-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600398
二唑-3-基)-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2-氟-5-甲基-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600399
二唑-3-基)-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2-氟-3-甲基-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003911
二唑-3-基)-N-，
甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(5-氯-2-氟-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003912
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2，5-二氟-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003913
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2-氟-3-甲基-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026003914
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2-氟-3-甲基-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600402
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(2，3-二氟-苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600403
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-吡啶-3-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600405
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
4-(3，4-二氢喹啉-1-基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2-胺，
N-(3-氟苯基)-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600407
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600408
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600409
二唑-3-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-嘧啶-4-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026004010
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-环丙基甲基-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026004011
二唑-3-基)-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026004012
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026004013
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA000017187026004014
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-噻唑-2-基-[1，2，4]
Figure BPA000017187026004015
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-6-[5-(3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600411
二唑-3-基]-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-6-(5-唑-5-基-[1，2，4]二唑-3-基)-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-6-(5-
Figure BPA00001718702600414
唑-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600415
二唑-3-基)-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-6-[5-(5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600416
二唑-3-基]-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-苯基-6-(5-噻唑-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600417
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-甲基-N-苯基-6-(5-吡咯烷-1-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600418
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
6-[5-(3-甲氧基-2-吡啶基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600419
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004110
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004111
二唑-3-基}-2-N-(2-氟苯基)-2-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-N-(3-氟苯基)-2-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004113
二唑-3-基}-2-N-(3-氟苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026004114
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-N-(2-氟苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004116
二唑-3-基}-2-N-(2，3-二氟苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-N-(2，3-二氟苯基)-2-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[6-(氧杂环戊-3-基氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600422
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600423
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600424
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-(5-{6-[(氧杂环戊-3-基氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-二唑-3-基)-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(1R，5S)-8-(3，3，3-三氟丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600426
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600427
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-乙基-2-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600428
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600429
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004210
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004211
二唑-3-基}-2-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004212
二唑-3-基}-4-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-[5-(3-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004213
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004214
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600431
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600432
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(2-甲氧基乙基)-2-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600433
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(2-甲氧基乙基)-4-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(6-氟吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
1-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600436
二唑-5-基)哌啶-1-基]-2，2，2-三氟乙-1-酮；
6-[5-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600437
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
1-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；
1-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基]乙-1-酮；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004310
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
1-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026004311
二唑-5-基)哌啶-1-基]-3，3，3-三氟丙-1-酮；
6-{5-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004312
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004313
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026004314
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-1-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{1-[(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]哌啶-4-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600442
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[1-(乙烷磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600443
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600444
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600445
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(1-苄基哌啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-(5-{4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600447
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(4-{[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]甲基}哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600448
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(苯基硫烷基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-二
Figure BPA00001718702600449
唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(丙-2-基硫烷基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026004410
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(4-{[(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]甲基}哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004411
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{4-[(苯磺酰基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026004412
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(丙烷-2-亚磺酰基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026004413
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(丙烷-2-磺酰基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026004414
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
3-[(4-氨基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600451
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酸甲酯；
6-[5-(2-乙氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600452
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-(3-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600453
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-(3-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600454
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-(3-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600455
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-(3-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600456
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-(3-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2，4-二甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600457
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-(3-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3-甲磺酰基苯基)-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600458
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-乙基-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600459
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-乙基-6-[5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004510
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004511
二唑-3-基]-2-N-乙基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2-氯-4-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-乙基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-(3-甲基苯基)-6-{5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004513
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004514
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-(3-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2-乙氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-乙基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-乙基-6-[5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-乙基-2-N-苯基-6-{5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600463
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600464
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-1-磺酰基)吡咯烷-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600465
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-2-磺酰基)吡咯烷-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600466
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{1-[(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]吡咯烷-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600467
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[1-(苯磺酰基)吡咯烷-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600468
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600469
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(4，4，4-三氟丁-2-基)吡咯烷-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004610
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(6-{[(1，1，1-三氟丙-2-基)氧基]甲基}吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004611
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004612
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{6-[(环丙基甲氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026004613
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026004614
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-[5-(6-{[(1，1，1-三氟丙-2-基)氧基]甲基}吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600471
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{6-[(环丙基甲氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600472
二唑-3-基)-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-(5-{6-[1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]吡啶-3-基}-1，2，4-二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-(环丁氧基甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600474
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{4-[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600475
二唑-3-基)-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[4-(环丁氧基甲基)哌啶-1-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600476
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{4-[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[4-(环丁氧基甲基)哌啶-1-基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
3-[4-氨基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-环戊基-1，2，4-
Figure BPA00001718702600479
二唑-5-甲酰胺；
3-{4-氨基-6-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-环戊基-1，2，4-
Figure BPA000017187026004710
二唑-5-甲酰胺；
2-N-苯基-6-{5-[(吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004711
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-[5-(哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004712
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
3-[4-氨基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026004713
二唑-5-甲酰胺；
3-{4-氨基-6-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026004714
二唑-5-甲酰胺；
3-{4-氨基-6-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-环丁基-1，2，4-
Figure BPA000017187026004715
二唑-5-甲酰胺；
3-{4-氨基-6-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600481
二唑-5-甲酰胺；
3-{4-氨基-6-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600482
二唑-5-甲酰胺；
2-N-(3-氟苯基)-6-{5-[(吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600483
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
3-[4-氨基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-环丁基-1，2，4-二唑-5-甲酰胺；
3-[4-氨基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600485
二唑-5-甲酰胺；
6-{5-[(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)羰基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600486
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(环戊基氨基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
2-N-(3-氟苯基)-6-{5-[(吗啉-4-基)羰基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600488
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
3-{4-氨基-6-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-[(3R)-氧杂环戊-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600489
二唑-5-甲酰胺；
3-{4-氨基-6-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-(丙-2-基)-1，2，4-二
Figure BPA000017187026004810
唑-5-甲酰胺；
6-[5-(环戊基氨基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004811
二唑-3-基]-2-N-(3-氟苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3-氟苯基)-6-[5-(哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004812
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
2-N-(3-氟苯基)-6-[5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004813
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004814
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
2-N-(3-氟苯基)-6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600491
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(4-氟苯基)-6-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(环己基氨基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(4-甲基哌啶-1-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
3-[4-氨基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600495
二唑-5-甲酰胺；
2-N-(3-氟苯基)-6-[5-(4-甲基哌啶-1-基)-1，2，4-二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}-1，2，4-二唑-3-基)-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
2-N-(3-氟苯基)-6-[5-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600499
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(5-氨基吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004910
二唑-3-基]-2-N-(3-氟苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
3-{4-氨基-6-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺；
6-[5-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004912
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004913
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004914
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026004915
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600501
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-二
Figure BPA00001718702600502
唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，2，4-二
Figure BPA00001718702600503
唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600504
二唑-5-甲酰胺；
3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-{[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-甲酰胺；
3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600506
二唑-5-甲酰胺；
2-N-甲基-6-[5-(3-苯氧基环丁基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600507
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)哌啶-1-基]羰基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600508
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600509
二唑-5-甲酰胺；
2-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-[5-(吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026005010
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3-氯苯基)-6-[5-(吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026005011
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-环己基-1，2，4-
Figure BPA000017187026005012
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005013
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-[5-(2-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026005014
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600511
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
2-N-甲基-6-{5-[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600512
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600513
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3-氯苯基)-6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600514
二唑-3-基]-2-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(3-氯吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600515
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[1-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-4-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
6-[5-(2-氯吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600517
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600518
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(哌啶-1-基)羰基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(嘧啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026005110
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005111
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯；
5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005112
二唑-5-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺；
6-[5-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026005113
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(3，5-二甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026005114
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-[5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026005115
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600521
二唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600523
二唑-5-基)-N-环丁基吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600524
二唑-5-基)-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-甲酸丙-2-基酯；
5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-甲酸环戊酯；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600528
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600529
二唑-5-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005210
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{5-[1-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005211
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
[5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005212
二唑-5-基)吡啶-2-基]甲醇；
1-[6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005213
二唑-5-基)吡啶-3-基]乙-1-酮；
5-{3-[4-氨基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005214
二唑-5-基}吡啶-2-甲酸甲酯；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600531
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600532
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{6-[(环丁基氨基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600533
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{2-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600534
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{3-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600535
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-(5-{6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600536
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
1-[5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600537
二唑-5-基)吡啶-2-基]乙-1-酮；
6-[5-(4-乙烯基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600539
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-1-磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1，2，4-二
Figure BPA000017187026005310
唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-2-磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1，2，4-二
Figure BPA000017187026005311
唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[1-(乙烷磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005312
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{1-[(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]氮杂环丁-3-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005313
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
5-(3-{4-氨基-6-[(2-甲氧基乙基)(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005314
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯；
2-N-(2-甲氧基乙基)-2-N-苯基-6-(5-{6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[1-(苯磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600544
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(6-{[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]甲基}吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(6-{[(2，2，2-三氟乙烷)亚磺酰基]甲基}吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600547
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-{5-[6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(2，2，2-三氟乙烷)亚磺酰基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600549
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(6-{[(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]甲基}吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026005410
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{[4-(3，3，3-三氟丙亚基)哌啶-1-基]羰基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005411
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{5H，6H，7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005412
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[4-(3，3，3-三氟丙亚基)哌啶-1-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005413
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(5-氯-2-氟苯基)-6-[5-(吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026005414
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600551
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600552
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-(5-{6-[(氧杂环戊-3-基)氨基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600553
二唑-3-基)-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600554
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-{[5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600555
二唑-5-基)吡啶-2-基]氧基}乙腈；
6-[5-(6-环丁氧基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600556
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600557
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{6-[(环丙基甲基)氨基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600558
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600559
二唑-5-基)-1，2-二氢吡啶-2-酮；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005510
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-[5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026005511
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{[(1r，4r)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)环己基]氨基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005512
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[4-(苄基氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005513
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600561
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-[5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600562
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-[5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600563
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(2，5-二氟苯基)-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600564
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600565
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600566
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600567
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
1-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600568
二唑-5-基)哌嗪-1-基]-2，2，2-三氟乙-1-酮；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600569
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005610
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-(5-{5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-2-基}-1，2，4-二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(4-苯基哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026005613
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
(2R)-2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600571
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
1-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)-4-苯基哌啶-4-醇；
6-{5-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(1，1，1-三氟丙-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600574
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{5-[1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]吡啶-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600575
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600576
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(4-甲氧基-4-苯基哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600577
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[6-(
Figure BPA00001718702600578
烷-4-基氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600579
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005710
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-{5-[6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005711
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-(5-{6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005712
二唑-3-基)-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005713
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005714
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[4-(丙-2-基硫烷基)哌啶-1-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005715
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[4-(丙烷-2-亚磺酰基)哌啶-1-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600581
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600582
二唑-5-基)-N-(环丙基甲基)吡啶-3-甲酰胺；
3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600583
二唑-5-基)-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600584
二唑-5-基)-N-环丁基吡啶-3-甲酰胺；
6-{5-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600585
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600586
二唑-5-基)-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺；
3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)-N-环丁基吡啶-2-甲酰胺；
3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600588
二唑-5-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)-N-环丙基吡啶-3-甲酰胺；
2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-3-甲酸环丙基甲基酯；
3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005811
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸环丙基甲基酯；
2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005812
二唑-5-基)吡啶-3-甲酸环戊酯；
3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026005813
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸环戊酯；
2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺；
3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600591
二唑-5-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯；
6-[5-(1-苄基氮杂环丁-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600592
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
1-[3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600593
二唑-5-基)氮杂环丁-1-基]乙-1-酮；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁-3-基]-1，2，4-二
Figure BPA00001718702600594
唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600595
二唑-5-基)-3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)-N，N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600598
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-{5-[6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600599
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[6-(苯氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-二
Figure BPA000017187026005910
唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-(苯氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005911
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-[(环丙基甲氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005912
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-{5-[6-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-[(环丙基甲氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026005914
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-[(丙-2-基氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600602
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-{5-[(1R，5S，6S)-6-[(丙-2-基氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600603
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-[(环戊基氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600604
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-[(环戊基氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600605
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(4-{[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600606
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{[-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]羰基}-1，2，4-二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{[-6-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]羰基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600608
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{[-6-[(环丙基甲氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]羰基}-1，2，4-二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{[-6-[(环戊基氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]羰基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026006010
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-(5-{[-6-(苯氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]羰基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026006011
二唑-3-基)-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3-氟苯基)-2-N-甲基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006012
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(2-氟苯基)-2-N-甲基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006013
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3-氯苯基)-2-N-甲基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006014
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(4-氟苯基)-2-N-甲基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600611
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(2，3-二氟苯基)-2-N-甲基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600612
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-(3-甲基苯基)-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-二
Figure BPA00001718702600614
唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-N-甲基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600615
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600616
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3，4-二氟苯基)-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(2，4-二氟苯基)-2-N-甲基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600618
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006111
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026006112
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(4-氨基环己基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026006113
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026006114
二唑-5-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯；
4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)环己-1-醇；
N-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)环己基]-2-甲基丙酰胺；
N-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600623
二唑-5-基)环己基]-2-环丙基乙酰胺；
N-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600624
二唑-5-基)环己基]-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600625
二唑-5-基)环己基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
2-N-甲基-6-[5-(4-苯氧基环己基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600626
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-{5-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600627
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(3-氯吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600628
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
2-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-N-甲基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600629
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[(3S)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006210
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006211
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(2-甲氧基乙基)-2-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006212
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(2-甲氧基乙基)-6-[5-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-(2-甲氧基乙基)-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006215
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺盐酸盐；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(2R)-吡咯烷-2-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺盐酸盐；
(2S)-2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600632
二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(2S)-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(2R)-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600634
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(3R)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷-1-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600635
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600636
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(3S)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷-1-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600637
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600638
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[(2R)-1-[(2-甲基丙烷)磺酰基]吡咯烷-2-基]-1，2，4-二
Figure BPA00001718702600639
唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(2R)-1-[(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]吡咯烷-2-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006310
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
1-[(2R)-2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二
Figure BPA000017187026006311
唑-5-基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基乙-1-酮；
1-[(2S)-2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026006312
二唑-5-基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基乙-1-酮；
1-[(2S)-2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-1-基]-3，3，3-三氟丙-1-酮；
6-(5-{6-[(环丙基甲基)硫烷基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026006314
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(3，3，3-三氟丙基)硫烷基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600641
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(3，3，3-三氟丙烷)磺酰基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600642
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(3，3，3-三氟丙烷)亚磺酰基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600643
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[6-(环丙基甲烷)亚磺酰基吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600644
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-(5-{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)哌啶-1-基]羰基}-1，2，4-二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[(4-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-({4-[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600647
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-({4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600648
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-[5-({4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600649
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]羰基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026006410
二唑-3-基)-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-({4-[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-({4-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026006412
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-({4-[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]哌啶-1-基}羰基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026006413
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-[5-({4-[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]哌啶-1-基}羰基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026006414
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-[5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600651
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(吡嗪-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(哒嗪-4-基)-1，2，4-二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{5-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600655
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600656
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600657
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(4-氟苯基)-6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600658
二唑-3-基]-2-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(2-氟苯基)-6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600659
二唑-3-基]-2-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3-氟苯基)-6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026006510
二唑-3-基]-2-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006511
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(哒嗪-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026006513
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(3-乙氧基吡啶-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[3-(环丙基氨基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600661
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600663
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[3-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600664
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{3-[(环丙基甲基)氨基]吡啶-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600667
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[3-(环丁基氨基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600668
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-[5-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600669
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[3-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006610
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(3-环丁氧基吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026006611
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[3-(丙-2-基氧基)氮杂环丁-1-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006612
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1，2，4-
Figure BPA000017187026006613
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁-1-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006614
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[3-(苯氧基甲基)氮杂环丁-1-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600671
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{3-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]氮杂环丁-1-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600672
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]呋喃-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600673
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁-1-基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁-1-基]-1，2，4-二
Figure BPA00001718702600675
唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-(5-{8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600676
二唑-3-基)-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702600677
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-{5-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600678
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-[5-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702600679
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006710
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA000017187026006711
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
6-{5-[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-(5-{1-[(2-甲基丙烷)磺酰基]哌啶-4-基}-1，2，4-二唑-3-基)-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[1-(丁烷-2-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA000017187026006714
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[1-(环戊烷磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600681
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-6-{5-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600682
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600683
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
4-{3-[4-氨基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600684
二唑-5-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
6-{5-[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600685
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[1-(丁烷-2-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600686
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600687
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-{5-[1-(环戊烷磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600688
二唑-3-基}-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；和
4-{3-[4-氨基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702600689
二唑-5-基}-N，N-二甲基哌啶-1-磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以具有不同异构体形式。如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”涉及给出的本发明化合物可以存在的任何不同立体异构构型，并包含几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体、旋转异构体、阻转异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对互为不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。该术语酌情用于命名外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但互相不为镜像的立体异构体。依据Cahn-lngold-PrelogR-S系统指明绝对立体化学。当化合物是纯的对映异构体时，在每个手性碳的立体化学可以通过R或S来指明。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。某些本文所述的化合物包含一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体，以及其它可以以绝对立体化学如(R)-或(S)-定义的立体异构体形式。本发明意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成元或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。如果所述化合物包含双键，其取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物包含二取代的环烷基，所述环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。如果所述化合物包含手性轴，其可以以阻转异构体形式存在，该阻转异构体为围绕单键旋转被限制时的构象异构体。阻转异构体可以指定为(Ra)-或(Sa)-异构体。还意图包含全部的旋转异构形式。还意图包含全部的互变异构形式。
如文中所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学效应和性质的盐，并且其通常不是生物学或其它方面所不希望的。在许多情况中，由于存在氨基和/或羧基基团或与其类似的基团，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
可以与无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/酸酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfornate)、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以与无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自周期表第1到12族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适当的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分(moiety)通过常规化学方法合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应来制备。典型地，此类反应在水或有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般来讲，当可用时，应用非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是合乎需要的。其它适当的盐的列表可见于例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
对于分离或纯化目的，也可以使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅可应用药学上可接受的盐或游离化合物。
鉴于游离形式的式(I)新化合物与其盐形式的化合物(包括可用作例如纯化或鉴定所述新化合物的中间体的那些盐)间的密切关系，上下文中任何对式(I)化合物的提及应当理解为涉及游离形式的化合物和/或还涉及其一种或多种盐，在适当和方便时，还涉及一种或多种溶剂化物例如水合物。
文中给出的任何式还意欲表示未标记形式的和同位素标记形式的化合物。除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子替换外，同位素标记的化合物具有文中所给出的式描述的结构。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的文中所定义的化合物，例如放射性同位素例如3H和14C存在于其中的那些或非放射性同位素例如13C存在于其中的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机体层摄影(SPECT)包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。具体来讲，18F或标记的化合物可能特别适于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物和其前药通常可以如下制备：通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行流程或下面所述的实施例和制备中所公开的方法。
此外，用较重同位素特别是氘(即，2H或D)取代可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数改善。应当理解，在本文中将氘看作是式(I)化合物的取代基。所述较重同位素特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来确定。本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定的同位素的同位素丰度和天然丰度的比例。如果本发明化合物中的取代基指明为氘，对于每一指定的氘原子，所述化合物具有至少3500(在每一指定的氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术来制备或通过与下面的实施例和制备中描述的方法类似的方法采用适当的同位素标记的试剂代替之前应用的非标记的试剂来制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可以被同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些。
包含能够充当氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物即式(I)化合物可能能够与适当的共晶形成物(former)形成共晶。这些共晶可以由式(I)化合物通过已知的共晶形成操作来制备。此类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物与共晶形成物在溶液中接触且分离如此形成的共晶。适当的共晶形成物包括如WO 2004/078163中所述的那些。因此本发明还提供包含式(I)化合物的共晶。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和其组合，这是本领域技术人员所熟知的(例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEd.Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329)。除了与活性成分不相容的载体外，在治疗或药物组合物中考虑使用任何常规载体。
“组合产品”是指在一个(one)剂量单位形式中的固定组合产品或用于联合施用的套盒(kit of parts)，其中式(I)化合物和组合搭档可以在同一时间独立地施用或以时间间隔分别施用，尤其允许组合搭档显示协作例如协同作用时。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指本发明化合物的引起受试者产生生物或医疗反应(例如酶或蛋白质活性的下降或抑制)的、或改善症状、缓解病情、减缓或延缓疾病恶化或预防疾病等的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指如下的本发明化合物的量：当施用于受试者时，其能有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善疾患、病症或疾病，所述疾患、病症或疾病(i)选自慢性疼痛，例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失，或(ii)由Nav1.7失调所介导，或(iii)与Nav1.7失调相关，或(iv)特征在于Nav1.7失调；或者(2)降低或抑制Nav1.7的活性。
在另一非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞、组织、非细胞生物材料或培养基时，本发明化合物的有效地至少部分降低或抑制Nav1.7的量。
如文中所用，术语“受试者”是指动物。典型地，动物为哺乳动物。受试者也可以指例如灵长类动物(比如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼类以及鸟类等。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在另外的实施方案中，受试者是人类。
如文中所用，术语“抑制”或“抑制的”是指给定疾患、症状、病症或疾病的减轻或抑制，或生物活动或过程的基线活性的显著降低。
如文中所用，术语“治疗”任何疾病或病症在某一实施方案中是指，改善疾病或病症(即，延缓、遏制及减轻疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种身体参数，包括患者可能未察觉的那些。在又一实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定化)、生理上(例如身体参数的稳定化)或在两方面同时对疾病或病症进行调节。在又一实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或病症的发作、发展或恶化。
如文中所用，如果受试者将在生物学、医药或生活质量方面从治疗受益则其“需要”治疗。
如文中所用，除非文中另外指出或与上下文明显矛盾，术语“一个(a/an)”和“该(the)”以及本发明中(尤其在权利要求中)使用的类似术语被解释为包括单数和复数。
除非文中另外指出或与上下文明显矛盾，文中所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。文中提供的任何及所有示例或示例性语言(如“例如”)仅旨在更好地阐明本发明，而不对其它地方要求保护的本发明的范围施加任何限制。
本发明化合物以游离形式、其盐或其前药衍生物形式获得。
当在同一分子中存有碱性基团和酸基团时，本发明化合物还可形成内盐例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明化合物的前药，该前药在体内转化为本发明化合物。前药是活性或无活性的化合物，在将前药施用给受试者后其通过体内生理作用例如水解、代谢等化学修饰转化成本发明化合物。与制备和使用前药相关的适当性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药可概念性地分为两种非排他的类型：生物前体前药和载体前药。参见The Practice ofMedicinal Chemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。一般而言，生物前体前药与相应的活性药物化合物相比是无活性的或具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物都应当具有可接受的低毒性。
载体前药是包含例如改善摄取和/或使递送局限于作用位置的转运部分的药物化合物。对于此类载体前药希望的是，药物部分和转运部分间的连接是共价键，所述前药是无活性或比药物化合物活性小，并且任何释放的转运部分是可接受地无毒性的。对于其中转运部分旨在提高摄取的前药，转运部分的释放通常应当是快速的。在其它情况下，期望利用提供慢释放的部分(moiety)，例如某些聚合物或其它部分(例如环糊精)。载体前药例如能用于改善一种或多种下述性质：增加亲脂性、增加药理学效应的持续时间、增加位点特异性、减小毒性和副作用和/或改良药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的器官感觉性质或生理化学性质)。例如，能通过(a)羟基基团与亲脂的羧酸(例如，具有至少一个亲脂部分的羧酸)的酯化或(b)羧酸基团与亲脂的醇(例如，具有至少一个亲脂部分的醇，如脂肪族醇)的酯化来增加亲脂性。
示例性前药例如是游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有文中所定义的含义。适当的前药通常是在生理条件下可通过溶剂解转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如本领域常规使用的低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯例如新戊酰基氧基甲基酯等。此外，胺已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解释放游离的药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，已经将含有酸性NH基团例如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物用N-酰基氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrug，Elsevier(1985))。羟基基团已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。
而且，包括其盐的本发明化合物也可以以其水合物的形式获得，或包含用于其结晶的其它溶剂。
在第三方面，本发明涉及如文中所述的式(I)化合物的制备。
式(I)化合物或其盐依据本身已知的方法制备，例如4，6-二取代的2-(5-烷基-1，2，4-
Figure BPA00001718702600751
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪的合成和结构已被报道(RussianChemical Bulletin，2005，54(8)，1900-1906)，但是以前未描述用于制备式(I)化合物。
式(I)化合物可依据流程1-4来制备。
流程1
Figure BPA00001718702600761
Figure BPA00001718702600771
一般反应方法：
在一个实施方案中(方法I)，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其包括步骤a)：使式(IV)化合物
Figure BPA00001718702600781
其中取代基如上所定义，
与式(III)的酰化剂
Figure BPA00001718702600782
其中取代基如上所定义，
在碱例如吡啶存在下、适当地在一种或多种稀释剂特别是溶剂例如甲苯存在下反应，随后是导致环化的脱水，其通常由加热诱导。酰化和脱水的典型反应条件是本领域已知的并且可适用于该方法。许多式(III，X＝Cl)化合物是可商购的，或者它们可以使用例如草酰氯、磷酰氯或亚硫酰氯在适当溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷存在下、任选在催化的DMF存在下、在室温至回流温度的温度下从相应的式(III，X＝OH)羧酸制备。
式(IV)化合物的获得包括步骤b)：使式(V)化合物
Figure BPA00001718702600783
其中取代基如上所定义，
与羟胺在适当的溶剂例如乙醇和水存在下、任何使用碱例如碳酸氢钠、在需要时加热例如至回流的条件下反应。该反应的典型反应条件是本领域已知的并且可以适用于本反应步骤。
式(V)化合物的获得包括步骤c)：使式(VI)化合物
Figure BPA00001718702600791
其中取代基如上所定义，
与试剂例如氰化钾或氰化钠在适当的溶剂例如DMF或DMSO中、任选加热例如至120C反应；或者可以在50C、任选在辅助试剂(co-reagent)例如二氮杂二环辛烷存在下使用在溶剂例如乙腈中的试剂例如四丁基氰化铵。该反应的典型的反应条件是本领域已知的并且可以适用于本反应步骤。
其中R2＝烷基的式(V)化合物可以通过与烷化剂例如碘甲烷在碱例如碳酸钾存在下在适当溶剂例如DMF中反应由其中R2＝H的式(V)化合物制备。
式(VI)化合物的获得包括步骤d)：首先使式(VII)化合物
Figure BPA00001718702600792
其中取代基如上所定义，
与氰尿酰氯(VIII)在0C至室温反应，随后用氨水在适当溶剂例如THF中处理。典型的反应条件是本领域已知的并且可以适用于本反应步骤。式(VII)的胺是可商购的，或者可以根据本领域技术人员已知的标准方法制备。
在另一实施方案(方法II)中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其包括步骤a)和b)，其中
式(V)化合物的获得包括步骤c’)：使式(VII)化合物
Figure BPA00001718702600801
其中取代基如上所定义，
与氯三嗪(IX)在适当的溶剂例如DMF或DMSO中在适当的碱例如DIPEA存在下、任选加热至例如90C条件下反应。典型的反应条件是本领域已知的并且可以适用于本反应步骤。
氯三嗪(IX)的获得包括步骤d’)：用氯化试剂例如磷酰氯在回流下处理6-氨基-4，5-二氢-4-氧代-1，3，5-三嗪-2-腈(X)(J.Am.Chem.Soc.，1961，83，1261-2)。典型的氯化条件是本领域已知的并且可以适用于本反应步骤。
在另一实施方案(方法2)中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其包括步骤a)：使式(IX)的酯
Figure BPA00001718702600802
与式(X)的胺或式(XI)的醇任选在试剂例如三甲基铝二氮杂二环-辛烷复合物(对于胺(X))或者酸或碱存在下反应。
Figure BPA00001718702600803
典型的酰胺或转酯条件是本领域已知的并且可以适用于本反应步骤。式(X)和(XI)的胺和醇是可商购的，或者可以根据本领域技术人员已知的标准方法制备。
式(IX)的酯在如下步骤b)中制备：使式(IV)化合物与草酰氯乙酯反应。
Figure BPA00001718702600811
在另一实施方案(方法3)中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其包括步骤a)：使式(XII)化合物
Figure BPA00001718702600812
与式(XIII)的胺在适当的碱例如碳酸钾存在下在适当的溶剂例如DMF中、任选加热条件下反应。式(XIII)的胺是可商购的，或者可以根据本领域技术人员已知的标准方法制备。
Figure BPA00001718702600813
式(XIII)化合物在如下步骤b)中制备：使式(IV)化合物与三氯乙酸酐反应。
本发明还包括所述方法的任何变体，其中在其任何阶段可获得的中间体产物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以它们的盐或光学纯的对映体形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以根据本领域技术人员普遍已知的方法相互转化。
中间体和终产物可以根据标准方法例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶等后处理和/或纯化。
下面内容一般适用于上下文中提到的所有方法。
所有上述方法步骤可以在本领域技术人员已知的反应条件下进行，包括具体提到的那些，不存在或通常存在溶剂或稀释剂包括例如对所用的试剂是惰性的并且溶解它们的溶剂或稀释剂，不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，例如阳离子交换剂，例如H+形式的，取决于反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度，例如在约-100℃至约190℃的温度下，包括例如大约-80℃至大约150℃，例如-80至-60℃，室温下，-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在密闭容器中，适当时在压力下，和/或在惰性气氛，例如在氩气或氮气气氛下。
在反应的所有阶段，例如用上文所述相类似的方法，可以将形成的异构体混合物分离为单独的异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或分离为任何希望的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物。
可以从中选择适于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提到的那些，或例如水；酯，例如低级烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂肪醚，例如乙醚，或环醚，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳香烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤化烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酸酐，例如低级烷酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非方法的说明中另外指出。此类溶剂混合物还可用于后处理，例如通过色谱或分配进行的后处理。
所述化合物包括它们的盐还可以以水合物的形式获得，或它们的晶体可以例如包含用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及所述方法的那些形式，其中在方法的任何阶段作为中间体可获得的化合物用作原料并进行剩余的方法步骤，或者其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式例如保护的形式或盐形式使用，或根据本发明方法可获得的化合物在所述方法条件下产生并在原位进一步处理。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法生产。
在上述方法中，存在于原料中且不欲参与反应的官能团，如果需要的话，以被保护的形式存在，且存在的保护基团可被除去，其中所述起始化合物还可以以盐形式存在，条件是存在成盐基团且以盐形式反应是可能的。在另外的方法步骤中，按照所期望那样进行，起始化合物的不应参与反应的官能团可以以未保护的形式存在或者可以被例如一个或多个保护基团保护。所述保护基团随后根据已知方法之一全部或部分地除去。保护基团、以及将其引入和除去的方法例如记载在″Protective Groups in OrganicChemistry″，Plenum Press，London，New York 1973和″Methoden derorganischen Chemie″，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974和Theodora W.Greene，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，John Wiley&Sons，New York 1981中。保护基团的特征是它们可以被容易地移除(即，不发生不希望的继发反应)，例如可通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下除去。
在第四方面，本发明涉及本发明化合物作为药物的用途。具体而言，式(I)化合物具有如上下文所述的有价值的药理性质。因此本发明提供了：
■如本文所定义的式(I)化合物，其作为药物/用作药物；
■如本文所定义的式(I)化合物，其作为药剂/用作药剂；
■如本文所定义的式(I)化合物，其用来治疗/用于治疗慢性疼痛；
■如文中所定义的式(I)化合物，其用来治疗/用于治疗选自以下的病症或疾病：慢性疼痛、例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失；
■如文中所定义的式(I)化合物，其用来治疗/用于治疗一种或多种Nav1.7介导的病症或疾病；
■如文中所定义的式(I)化合物在制备用于治疗慢性疼痛的药物中的用途；
■如文中所定义的式(I)化合物在制备用于治疗选自以下的病症或疾病中的用途：慢性疼痛，例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛，以及阴性症状例如感觉丧失；
■如文中所定义的式(I)化合物在制备用于治疗一种或多种Nav 1.7介导的病症或疾病的药物中的用途；
■如文中所定义的式(I)化合物用于治疗一种或多种Nav 1.7介导的病症或疾病的用途；
■如文中所定义的式(I)化合物用于治疗慢性疼痛的用途；
■如文中所定义的式(I)化合物用于治疗选自以下的病症或疾病的用途：慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛，以及阴性症状例如感觉丧失；
■如文中所定义的式(I)化合物用于抑制Nav 1.7的用途；
■如文中所定义的式(I)化合物用于治疗一种或多种Nav 1.7介导的病症或疾病的用途；
■如文中所定义的式(I)化合物用于治疗慢性疼痛的用途；
■如文中所定义的式(I)化合物用于治疗选自以下的病症或疾病的用途：慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失；
■治疗选自以下的病症或疾病的方法：慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失，其包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物的步骤；
■在受试者中调节Nav 1.7活性的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物的步骤；
■治疗Nav 1.7介导的病症或疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物的步骤；
■抑制细胞中Nav 1.7的方法，其包括使所述细胞接触有效量的如本文所定义的式(I)化合物。
在第五方面，本发明涉及包含本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可以被配制用于特定施用途径，例如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以制备为固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。可以将药物组合物进行常规制药处理例如灭菌和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含所述活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要的话，
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据本领域已知的方法将片剂膜包衣或肠包衣。
用于口服施用的适当组合物包含片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。旨在用于口服应用的组合物根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法制备，并且该组合物可以含有一种或多种选自以下的物质：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂可以含有活性成分以及无毒的药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的或通过已知技术包衣，以延缓在胃肠道的崩解和吸收，从而提供经较长时间的持续作用。例如，可以应用时延材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊存在，或作为其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊存在。
一些可注射组合物是水性的等渗溶液或混悬液，且栓剂有利地由脂性乳剂或混悬液制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或约1-50％的活性成分。
用于经皮施用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物和适当的载体。适于用于经皮递送的载体包括有助于穿过宿主的皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。例如，经皮装置是绷带形式的，所述绷带包括背衬部件、含有所述化合物以及任选的载体的贮库、任选的用于以受控和预定速率经延长的时间段将化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障，和将所述装置固定至皮肤的工具。
用于局部应用例如至皮肤和眼睛的适当的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或例如通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。此类局部递送系统特别适合于皮肤施用，例如用于治疗皮肤癌，例如以防晒霜、洗剂、喷雾剂等用于预防应用。因此，它们特别适于以本领域公知的局部制剂(包括化妆品)应用。其可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如文中所用，局部应用还可以涉及吸入或鼻内施用。它们可以以干粉形式(单独的，作为混合物，例如与乳糖的干混合物，或例如与磷脂的混合成分颗粒)从干粉吸入器中方便地递送，或从应用或未应用适当的抛射剂的加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器以气雾喷雾形式方便地递送。
本发明还提供包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可能加快某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以采用无水或低水含量的成分和低湿气或低湿度条件下制备。可以以维持其无水性质的方式制备和贮存无水药物组合物。因此，采用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，从而可以将它们包含在适当的药盒(formulary kits)中。适当包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装(blister packs)和板条包装(strip packs)。
本发明还提供药物组合物和剂型，其包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的物质。此类物质，文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
因此，本发明提供了
■包含(即含有或由其组成)如本文所定义的式(I)化合物和一种或多种载体/赋形剂的药物组合物；
■包含治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂的药物组合物。
在第六方面，本发明涉及包含式(I)化合物和一种或多种其它活性成分的组合产品。因此，本发明提供了
■组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)化合物和一种或多种治疗活性剂，特别是疼痛缓解剂；
■适用于同时或依次施用的组合的药物组合物，其包含治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物；治疗有效量的一种或多种组合搭档，特别是疼痛缓解剂；一种或多种药学上可接受的赋形剂；
■如本文所定义的组合的药物组合物，其(i)作为药物，(ii)用于治疗Nav1.7介导的疾病，(iii)用于治疗Nav1.7介导的疾病的方法中。
如文中所定义的疼痛治疗可以作为单一治疗应用，或除了本发明的化合物外，可以涉及施用其它镇痛药或辅助疗法。所述治疗可以例如包括与本发明化合物联用的一种或多种下列类别的疼痛缓解成分：
a)阿片类镇痛药，例如吗啡、凯托米酮或芬太尼；b)NSAID或COX-1/2类的镇痛药，例如布洛芬、萘普生、塞来昔布或乙酰水杨酸以及它们的含有一氧化氮捐供基团的类似物；c)镇痛辅助剂，例如阿米替林、丙米嗪、度洛西汀或美西律；d)NMDA拮抗剂，例如氯胺酮或右美沙芬(dextrometorfan)；e)钠通道阻滞剂，例如利多卡因；f)抗惊厥药，例如卡马西平、托吡酯或拉莫三嗪；g)抗惊厥/镇痛性氨基酸，例如加巴喷丁或普瑞巴林；h)大麻酚类。
根据代号、通用名或商标名确定的活性剂的结构可以从“Merck Index”标准摘要的现行版本或者从数据库例如国际专利(如IMS WorldPublications)中获得。
上文提及的可以与式(I)化合物组合使用的化合物，可以根据现有技术例如上文所引述的文献中所述那样进行制备和施用。
在又一实施方案中，附加的活性成分是激素药物。
实验
实施例：
下面的实施例用于解释本发明而不限制其范围。所用的缩写是本领域中常规的那些。
在下面的方法中，在每一原料后，通常提供了参引描述。将其提供仅用于辅助本领域化学人员。所述原料可能不一定是从所提及的批次中制备的。
NMR方法
采用Bruker DPX 250MHz NMR或Bruker DRX 500MHz NMR测定NMR波谱。值以位移(ppm)报告，零对应于作为内标的四甲基硅烷。化学位移以ppm报告([δ])。分裂模式指定为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽的。在25至90C的温度下记录NMR波谱。当检测到超过一个构象异构体时，报告丰度最大的构象异构体的化学位移。
分析HPLC-MS
方法A
柱：Waters Atlantis dC18(2.1x100mm，3um柱)
流速：0.6ml/min
溶剂A：0.1％甲酸/水
溶剂B：0.1％甲酸/乙腈
进样体积：3μl
柱温：40℃
UV检测波长：215nm
洗脱：0mins至5mins，从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B的恒定梯度；5mins至5.4mins，100％溶剂B；5.4mins至5.42mins，从100％溶剂B至95％溶剂A+5％溶剂B的恒定梯度；5.42mins至7.00mins，95％溶剂A+5％溶剂B
方法B
柱：Waters Atlantis dC18(2.1x50mm，3um)
溶剂A＝甲酸水溶液0.1％
溶剂B＝甲酸(乙腈)0.1％
流速1ml/min
进样体积3ul
UV检测波长：215nm
洗脱：0至2.5分钟，从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B的恒定梯度；2.5分钟至2.7分钟，100％溶剂B；2.71至3.0分钟，95％溶剂A+5％溶剂B。
方法C
柱：Waters Atlantis dC18(2.1x30mm，3um柱)
流速：1ml/min
溶剂A：0.1％甲酸/水
溶剂B：0.1％甲酸/乙腈
进样体积：3ul
UV检测波长：215nm
洗脱：0mins至1.5mins，从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B的恒定梯度；1.5mins至1.6mins，100％溶剂B；1.60min至1.61mins，从100％溶剂B至95％溶剂A+5％溶剂B的恒定梯度；1.61mins至2.00min，95％溶剂A+5％溶剂B。
方法D
柱：Waters Atlantis dC18(3.0x50mm，3um)
流速1.2ml/min
溶剂A＝甲酸水溶液0.1％
溶剂B＝甲酸(乙腈)0.1％
进样体积5ul
UV检测波长：215nm
洗脱：0至3.5分钟，从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B的恒定梯度；3.5分钟至3.8分钟，100％溶剂B；3.9至4.5分钟，95％溶剂A+5％溶剂B。
方法E
柱：Waters Atlantis dC18(2.1x50mm，5um)
流速1.0ml/min
溶剂A＝甲酸水溶液0.1％
溶剂B＝甲酸(乙腈)0.1％
进样体积15ul
UV检测波长：215nm
洗脱：0至2.5分钟，从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B的恒定梯度；2.5分钟至2.7分钟，100％溶剂B；2.71至3.5分钟，95％溶剂A+5％溶剂B。
MS检测采用Waters LCT或LCT Premier、或ZQ或ZMD
UV检测采用Waters 2996光电二极管阵列或Waters 2787UV或Waters 2788UV
制备HPLC-MS
方法A
柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(5um 19x100mm)
流速：26ml/min
溶剂A：0.1％TFA/水
溶剂B：0.1％TFA/乙腈
进样体积：1000μl
柱温：室温
检测：质量指示的
洗脱：0mins至1分钟，90％溶剂A+10％溶剂B；1分钟至7.5mins，从90％溶剂A+10％溶剂B至100％溶剂B的恒定梯度；7.5mins至9mins，100％溶剂B；9mins至9.1mins，从100％溶剂B至90％溶剂A+10％溶剂B的恒定梯度；9.1mins至10mins，90％溶剂A+10％溶剂B。
Waters Micromass Platform LCZ单四极杆质谱仪
Waters 600溶剂递送模块
Waters 515辅助泵
Waters 2487UV检测器
Gilson 215自动进样器和流分收集器
方法B
柱：Waters XBridge Prep C18 OBD(5μm 19x100mm)
溶剂A：0.2％氢氧化铵/水
溶剂B：0.2％氢氧化铵/乙腈
进样体积：1000μl
柱温：室温
检测：UV指示的
洗脱：0mins至2.5mins，90％溶剂A+10％溶剂B；2.5mins至14.5mins，从90％溶剂A+10％溶剂B至100％溶剂B的恒定梯度；14.5mins至16.5mins，100％溶剂B；16.5mins至16.1mins，100％溶剂B至90％溶剂A+10％溶剂B；16.1mins至17mins，90％溶剂A+10％溶剂B。
Gilson 119UV/VIS检测器
Gilson 306泵
Gilson 215自动进样器和流分收集器
方法C
柱：Waters Sunfire Prep C18OBD(5μm 19x100mm)
溶剂A：水100％(milli-Q级，18.2mega欧姆)
溶剂B：乙腈100％HPLC级
进样体积：最多至1500μl
柱温：室温
检测：UV指示的
洗脱：0mins至2.0mins，95％溶剂A+5％溶剂B；2.0-2.5mins90％溶剂A+10％溶剂B：；2.5mins至14.5mins，90％溶剂A+10％溶剂B至100％溶剂B的梯度；14.5mins至16.5mins，100％溶剂B梯度保持(gradient hold)；16.5mins至16.7mins，100％溶剂B至95％溶剂A+5％溶剂B；16.1mins至17.2mins，95％溶剂A+5％溶剂B。
Gilson 119UV/VIS检测器
Gilson 306泵
Gilson 215自动进样器和流分收集器
方法D
柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(5um 19x100mm)
流速：26ml/min
溶剂A：0.1％甲酸/水
溶剂B：0.1％甲酸/乙腈
进样体积：1000μl
柱温：室温
检测：质量指示的
洗脱：0mins至1分钟，90％溶剂A+10％溶剂B；1分钟至7.5mins，从90％溶剂A+10％溶剂B至100％溶剂B的恒定梯度；7.5mins至9mins，100％溶剂B；9mins至9.1mins，从100％溶剂B至90％溶剂A+10％溶剂B的恒定梯度；9.1mins至10mins，90％溶剂A+10％溶剂B。
Waters Micromass Platform LCZ单四极杆质谱仪
Waters 600溶剂递送模块
Waters 515辅助泵
Waters 2487UV检测器
Gilson 215自动进样器和流分收集器
化合物命名：
所有的化合物使用ACD Labs 10.0命名软件和ChemAxon Marvinsketch 5.5.1.0命名工具(其与IUPAC命名方案一致)命名或类似于熟练的技术人员所熟悉的习惯命名那样命名。一些化合物作为TFA盐(其没有被化学名称所反映)分离得到。在本发明的意图中，化学名称代表中性形式的化合物以及，适当时，其TFA盐或任何其它盐，尤其是药学上可接受的盐。
快速硅胶色谱法在230-400目硅胶或预填装硅胶柱上进行。
缩写
Figure BPA00001718702600941
Figure BPA00001718702600951
所有使用的酰氯或商业上购买或通过下面的一般方法制备：
在氮气下，将4-氯苯甲酸(67mg，425μmol)、DCM(2ml)和DMF(1滴)装载在RBF中。将混合物冷却至0C然后在搅拌下用草酰氯(70μμL，811μmol)处理。将混合物升温至室温并搅拌1h。将混合物在真空下浓缩并没有进一步纯化即使用。
实施例1：6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600961
二唑-3-基)-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺是可商购的((CAS-899373-19-4)例如Ambinter、Aurora Fine Chemicals、Tim Tec Inc.、Interchim)。或者其可通过下面的操作制备(方法1)：
在0C、氮气气氛下，在密闭管中，向4-氨基-N-羟基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-甲脒(中间体1，95mg，0.37mmol)的无水甲苯(3mL)和无水吡啶(1mL)的混悬液中加入2-糠酰氯(53mg，0.41mmol)的无水甲苯(3mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物在115C下加热18h，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗产物用DCM(10mL)稀释，用水(5mL)萃取并用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩后将粗产物通过制备HPLC方法A纯化，得到实施例1(62mg，50％)。
实施例39：N-苯基-6-(吡啶-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600963
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(方法2)
将皮考啉酸(90mg，0.73mmol)和羰基二-咪唑(0.12g，0.73mmol)在吡啶(1ml)中的混合物搅拌2h。加入N-苯基-6-(5-噻唑-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600964
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(以与中间体4类似的方法制备，100mg，0.41mmol)并将得到的混合物加热至100C并搅拌24h。在独立的容器中，将在吡啶(1ml)中的皮考啉酸(90mg，0.73m mol)和羰基二-咪唑(0.12g，0.73mmol)的第二混合物搅拌90分钟并加入到第一混合物中，将其再在100C下搅拌24h。将混合物冷却至室温，在真空下浓缩并混悬在碳酸氢钠水溶液中。滤出固体，用水、乙酸乙酯和甲醇洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(73mg，54％)。
实施例42：N-甲基-N-苯基-6-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600965
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(方法3)
向2-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600966
二唑-5-基}-吡啶-3-酚(以与中间体58类似的方法制备，85mg，0.23mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入氢氧化钾(77mg，138μmol)和1，1，1-三氟-2-碘代-乙烷(159mg，760μmol)。将得到的溶液在120C下加热12h，冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释并用盐水(3x 10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备HPLC(方法A)纯化得到标题化合物，为乳膏状固体(58mg，57％)。
实施例46：N-甲基-N-苯基-6-(5-哌啶-1-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600971
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(方法4)
将哌啶(51μL，518μmol)加入到已在氮气下预先加入到RBF中的N-甲基-N-苯基-6-(5-三氯甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600972
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中间体60，100mg，259μmol)的无水DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌18h。然后将混合物用35mL EtOAc稀释。然后将溶液用饱和氯化铵水溶液(3x 6ml)、盐水(6mL)萃取，用硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。通过制备HPLC(方法A)纯化后，随后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化游离，获得标题化合物(17mg，19％).
实施例67：N-甲基-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600973
二唑-3-基}-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
在氮气下，在密闭管中放入4-氨基-N-羟基-6-(甲基-3-甲基苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-甲脒(中间体1，100mg，380μmol)。然后加入5mL无水吡啶，随后加入6-(2，2，2-三氟乙氧基)-烟酰氯(以与中间体57类似的方法制备，91mg，380μmol)。将混合物在室温下搅拌48hrs。然后将混合物在115C下加热18h，冷却并在真空下浓缩。将粗残留物用最小量的DCM装载到2g Isolute硅胶柱上，并用乙酸乙酯-庚烷20-50％洗脱得到标题化合物(54mg，32％)。
实施例70：2-{[4-氨基-6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600974
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基-氨基}-乙醇(方法5)
在密闭管中，将6-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(以与实施例2类似的方法制备，100mg，310μmol)和碳酸钾(86mg，620μmol)在DMF(5ml)中一起搅拌。加入2-溴乙醇(26μL，310μmol)并将反应在110C下加热18h。加入碳酸钾(43mg，310μmol)和2-溴乙醇(26μL，310μmol)并将反应在110C下再搅拌18h。冷却并蒸发溶剂后将粗残留物溶解在水(30mL)中并用DCM(30mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗残留物通过制备HPLC方法B纯化得到预期的标题化合物(14mg，12％)。
实施例71：3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]二
Figure BPA00001718702600982
唑-5-甲酸苄基酰胺(方法6)
将3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600983
二唑-5-甲酸乙酯(以与实施例73，实施例73，类似的方法制备，80mg，230μmol)、苄胺(50μL，230μmol)和乙醇(4mL)在回流下加热4h。蒸发溶剂后，将粗残留物用最小量的DCM装载到5g Isolute预装硅胶柱上并用10-30％乙酸乙酯-庚烷洗脱得到标题化合物(79mg，85％)。
实施例75：5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600984
二唑-5-基}-噻吩-2-甲酸甲基酰胺
向5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600985
二唑-5-基}-噻吩-2-甲酸(中间体62，316mg，0.80mmol)的无水DMF(4mL)溶液中加入CDI(190mg，1.17mmol)。将混合物搅拌2h然后在50C下加热3h。然后再加入CDI(190mg，1.17mmol)并将混合物在65C下加热18h。冷却至室温下，加入甲胺(2M的THF溶液，3.5mL，7mmol)并将混合物在室温下搅拌1hr，然后将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1M，20mL)、饱和的盐水(20mL)萃取并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到橙色树胶状物，将其通过制备HPLC(方法A)纯化，然后通过硅胶色谱法用4％MeOH-DCM洗脱，得到标题化合物(27mg，8％)。
实施例76：6-[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600991
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
向3-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600992
二唑-5-基}-吡啶-2-酚(中间体63，0.31mmol)中加入DMF(2mL)、碳酸钾(85mg，0.52mmol)和碘甲烷(19μL，0.31mmol)。将得到的混合物搅拌2h，之后加入另外的碘甲烷(40μL，0.62mmol)。将反应再搅拌1.5h，之后加入另外的碘甲烷(60μL，0.93mmol)。按该序列重复两次以上直至起始原料消耗尽。将粗混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(5mL)萃取并用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩后，将粗产物通过硅胶色谱法用2％至6％MeOH-DCM梯度洗脱纯化，然后用热甲醇(2mL)研磨，得到标题化合物(44mg，38％)。
实施例79：(5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮
向5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-噻吩-2-甲酸(以与中间体62类似的方法制备，24mg，61μmol)的无水DMF(0.5mL)混合物中加入(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(17mg，73μmol)、HOAt(4.1mg，31μmol)和吗啉(10μL，92μmol)。将反应混合物搅拌2h，再加入吗啉(10μL，92μmol)和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(9mg，39μmol)。将混合物再搅拌2h，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释，并用柠檬酸水溶液(1M，5mL)、1M NaOH(5mL)、饱和的盐水(5mL)萃取并用硫酸钠干燥。除去溶剂得到胶状物，将其用乙酸乙酯-10％庚烷洗脱在硅胶上纯化得到标题化合物(20mg，71％)。
实施例137：{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702600995
二唑-5-基}-[3-(4-氟-苯基)-氮杂环丁-1-基]-甲酮
向N-甲基-N-苯基-6-(5-三氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(以与中间体60类似的方法制备，63mg，0.16mmol)中加入3-(4-氟-苯基)-氮杂环丁烷盐酸盐(中间体122，39mg，0.19mmol)。加入二异丙基乙胺(42μL)和二氧六环(1mL)并将混合物在70C下加热4h。将混合物用1M柠檬酸稀释得到沉淀物，将其过滤。将垫层用1M碳酸氢钠水溶液(2mL)、水(2mL)洗涤，然后将固体在MeOH(2mL)中浆化得到标题化合物(48mg，65％)。
实施例143：6-{5-[6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601001
二唑-3-基}-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(方法7)
在氮气气氛下，向干燥的THF(2mL)中加入2-甲氧基乙醇(20mg，0.26mmol)，然后加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，10mg，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，然后加入甲磺酸5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601002
二唑-5-基)吡啶-2-基]甲基酯(中间体128，78mg，0.17mmol)。混合物变黑并在室温下搅拌18h。将混合物用DCM(5mL)稀释并用1M碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和的盐水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到胶状物，其通过HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(6.8mg，8％)。
实施例144：N-甲基-N-苯基-6-{5-[6-(四氢-呋喃-3-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
向乙酸铑(3mg，0.007mmol)、三乙胺(15μL，0.11mmol)的3-羟基四氢呋喃(0.15mL)溶液中加入6-[5-(6-N-甲苯磺酰基-肼叉甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601004
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中间体100，30mg，0.55mmol)。将混合物在90C下加热2.5h。冷却至室温下，将混合物用DCM(2mL)稀释，用1M碳酸氢钠水溶液(2mL)萃取，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到红色胶状物，其通过HPLC(方法C)纯化得到标题化合物(2.3mg，9.4％)。
实施例145：外消旋的N-甲基-N-苯基-6-{5-[(1R，3R，5S)-8-(3，3，3-三氟-丙基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601011
二唑-3-基}-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(方法8)
向外消旋的6-[(1R，3R，5S)-5-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601012
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中间体101，30mg，0.08mmol)中加入DCE(1mL)、冰醋酸(14mg)、氰基硼氢化钠(8mg，0.12mmol)和3，3，3-三氟丙醛(13mg，0.1mmol)。将混合物在搅拌2h，再加入氰基硼氢化钠(8mg，0.12mmol)和3，3，3-三氟丙醛(13mg，0.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。然后再加入氰基硼氢化钠(16mg，0.24mmol)和3，3，3-三氟丙醛(26mg，0.2mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。然后将反应用DCM(3mL)稀释，用1M碳酸氢钠水溶液(5mL)萃取，并用硫酸钠干燥。蒸发得到淡黄色固体将其通过HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(20mg，53％)。
实施例156：2-N-(2-甲氧基乙基)-2-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
在室温下，将2-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(以与实施例41类似的方法制备，0.100g，0.232mmol)加入到碳酸铯(0.151g，0.465mmol)的DMF(3mL)混合物中，然后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(22μL，0.232mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后在50C下加热18h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物溶解在EtOAc中并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到棕色固体。将该固体通过制备HPLC(方法A)纯化得到标题化合物(2.8mg，2.5％)。
实施例157：2-N-(2-甲氧基乙基)-4-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601015
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
根据实施例156所述的方法从2-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601016
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(以与实施例41类似的方法制备，0.100g，0.232mmol)制备2-N-(2-甲氧基乙基)-4-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601021
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。将粗化合物通过制备HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(1.6mg，1.4％)。
实施例159：1-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601022
二唑-5-基)哌啶-1-基]-2，2，2-三氟乙-1-酮(方法9)
向2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(哌啶-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601023
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺盐酸盐(中间体105，0.050g，0.129mmol)的DCM(5mL)混合物中加入三乙胺(44.8μL，0.321mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10min。加入三氟乙酸酐(24μL，0.257mmol)，并将混合物在室温下搅拌36h。将混合物用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过用庚烷研磨纯化，并将收集的沉淀物在真空下过滤得到标题化合物(2.4mg，4.2％)。
实施例161：1-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮
在室温下，向2-甲基丙酸(27.0μL，0.299mmol)的DMF(5mL)混合物中加入DIPEA(109μL，0.624mmol)，并将混合物搅拌5min。将(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]
Figure BPA00001718702601025
六氟磷酸盐(0.121g，0.274mmol)加入到反应混合物中并搅拌5min。加入2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(哌啶-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601026
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺盐酸盐(中间体105，0.100g，0.249mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取并将有机层用盐水洗涤。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过FCC(DCM∶MeOH 90∶10)纯化得到标题化合物(96mg，88％).
实施例167：2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601031
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
在室温下，将2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(三氯甲基)-1，2，4-二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(以与中间体60类似的方法制备，0.110g，0.285mmol)加入到碳酸钾(0.071g，0.518mmol)的DMF(2mL)混合物中，并将混合物搅拌5min。将4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶盐酸盐(中间体179，0.060g，0.259mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，溶解在水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过FCC(EtOAc∶庚烷1∶1)和制备HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(22.1mg，18％)。
实施例173：6-[5-(1-苄基哌啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
在0C下，向2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(哌啶-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601034
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺盐酸盐(中间体105，0.100g，0.257mmol)的DMF(2mL)混合物中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.012g，0.309mmol)并搅拌5min。加入溴苄(30.6μL，0.257mmol)，将反应混合物升温至室温并搅拌18h。然后将混合物在45C下加热18h并再用溴苄处理(30.6μL，0.257mmol)。然后将混合物在50C下加热18h并在室温下搅拌72h。将反应混合物用DCM稀释，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过制备HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(2.2mg，1.9％)。
实施例174：2-N-苯基-6-(5-{4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601035
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
向2-N-苯基-6-[5-(三氯甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601036
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体134，0.100g，0.268mmol)的DMF(2mL)混合物中加入DIPEA(93.6μL，0.537mmol)，将混合物在室温下搅拌5min。加入4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶盐酸盐(中间体179，0.063g，0.268mmol)并将混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物在50C下加热18h并在70C下加热36h。将反应混合物在减压下浓缩，溶解在EtOAc中并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过制备HPLC(方法C)纯化，得到标题化合物(10.8mg，8.9％)。
实施例178：2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(4-{[(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]甲基}哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601041
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法10)
在0C下，向2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(4-{[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]甲基}哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601042
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(来自实施例175的批次1，36.8mg，0.077mmol)的DCM(2mL)混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(13.22mg，0.077mmol)。将反应混合物在0C下搅拌1h，然后在室温搅拌1h。将反应混合物再用3-氯过氧苯甲酸(13.22mg，0.077mmol)处理并在室温下搅拌1h。将反应混合物用5％的硫代硫酸钠水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过制备HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(6.2mg，16％)。
实施例216：6-(5-{4-[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
在室温下，将碳酸钾(0.107g，0.776mmol)和2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(三氯甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601044
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(以与中间体60类似的方法制备，0.150g，0.388mmol)加入到4-[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶盐酸盐(中间体198，0.160g，0.776mmol)的DMF(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后真空下蒸发除去DMF。将粗残留物溶解在EtOAc(5mL)中并用水(3x3mL)洗涤。将水性洗涤物合并，再用EtOAc(2x3mL)萃取。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到粗的棕色残留物，将其通过制备HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(28mg，16％)。
实施例221：2-N-苯基-6-[5-(哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601051
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法11)
在室温下，将哌啶(0.483mL，4.902mmol)加入到2-N-苯基-6-[5-(三氯甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601052
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(以与中间体134类似的方法制备，0.913g，2.451mmol)的二氧六环(4mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌两天后浓缩。将得到的残留物溶解在EtOAc和水中，并且连续地用1M HCl水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗化合物通过快速色谱法纯化(庚烷∶EtOAc 3∶2)得到标题化合物(100mg，26％).
实施例256：2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601053
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法12)
将1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(中间体204，0.312g，1.5mmol)溶解在THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(1mL)的混合物中；加入氢氧化锂(0.188g，4.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。将混合物浓缩，将残留物溶解在水(1mL)中并将混合物中和。将其用EtOAc(2x10mL)萃取，将有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗物质用戊烷(2x10mL)洗涤，得到1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.200g，69％)。然后根据实施例251所述的方法从1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.159g，0.820mmol)和4-氨基-N-羟基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体1类似的方法制备，0.125g，0.483mmol)制备2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601054
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，得到标题化合物(0.110g，55％)。
实施例258：3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601055
二唑-5-甲酰胺(方法13)
在0C下，向3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二
Figure BPA00001718702601056
唑-5-甲酸乙酯(以与实施例73类似的方法制备，0.2g，0.58mmol)的甲苯(10mL)溶液中历经5min加入三甲基铝(2M在甲苯中，0.88mL，1.7mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2h。加入6-甲氧基吡啶-3-胺(0.21g，1.7mmol)并将混合物在60C下加热15h。将混合物冷却至室温并用冰水淬灭。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取并将有机层在真空下浓缩。将残留物在乙腈中浆化30min，并将得到的沉淀物过滤，得到标题化合物(0.100g，43％)。
实施例261：2-N-甲基-6-[5-(3-苯氧基环丁基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601061
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
将三乙胺(2mL，14.04mmol)和溴苄(1.2mL，10.0mmol)加入到3-氧代环丁烷-1-甲酸(1.0g，8.77mmol)的THF(10mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌2h。加入EtOAc(10mL)并将混合物用水洗涤，然后用1M盐酸、然后盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过FCC纯化，用0-15％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到3-氧代环丁烷-1-甲酸苄基酯(0.938g，53％)。将一部分3-氧代环丁烷-1-甲酸苄基酯(0.800g，3.92mmol)溶解在THF(2.5mL)和水(2.5mL)的混合物中并冷却至0C。加入硼氢化钠(0.051g，1.96mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在真空下浓缩并加入EtOAc(10mL)。将其用水然后盐水洗涤，然后将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过FCC纯化，用0-10％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到3-羟基环丁烷-1-甲酸苄基酯(0.715g，88％)。将一部分3-羟基环丁烷-1-甲酸苄基酯(0.400g，1.94mmol)溶解在THF(10mL)和苯酚(0.547g，5.83mmol)中并加入三苯基膦(0.662g，2.52mmol)。逐渐地加入偶氮二甲酸二乙酯(0.4mL，2.52mmol)，并将混合物在室温下搅拌24h。将混合物蒸发，然后用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤并在真空下浓缩。将残留物通过FCC纯化，用0-15％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到3-苯氧基环丁烷-1-甲酸苄基酯(0.450g，82％)。将一部分3-苯氧基环丁烷-1-甲酸苄基酯(0.400g，1.42mmol)溶解在EtOH(10mL)中并加入10％钯碳(0.010g)。将混合物在氢气气氛下在室温搅拌2h。将混合物过滤并将滤液蒸发。将残留物通过FCC纯化，用0-10％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到，3-苯氧基环丁烷-1-甲酸(0.245g，95％)。然后根据实施例209所述的方法从3-苯氧基环丁烷-1-甲酸(0.190g，0.985mmol)和4-氨基-N-羟基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体1类似的方法制备，0.150g，0.579mmol)制备2-N-甲基-6-[5-(3-苯氧基环丁基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601071
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。将残留物通过FCC，用10％MeOH的己烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为异构体的混合物(0.095g，42％)。
实施例264：2-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-[5-(吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601072
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法14)
在室温下，将三乙胺(1.10mL，7.58mmol)和1H-苯并三唑-1-醇(0.77g，5.05mmol)加入到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.97g，5.05mmol)的DMF(10mL)溶液中并将混合物搅拌20min。在室温下加入皮考啉酸(0.62g，5.05mmol)并将混合物搅拌30min。加入4-氨基-6-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-N′-羟基-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体73类似的方法制备，1.50g，5.05mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜，然后在85C下加热大约24h。将粗化合物通过Ambersep树脂纯化，但是残留有杂质。然后将残留物连续地用EtOAc、丙酮和MeOH最后热MeOH洗涤，得到标题化合物(330mg，17％)。
实施例279：(5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601073
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯)
在惰性气氛下，将草酰氯(91μL，1078μmol)加入到吡啶-2，5-二甲酸2-甲基酯(91mg，501μmol)的DCM(3mL)和DMF(0.3mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌1h，然后蒸发至干。将得到的固体混悬在无水吡啶(10mL)中，加入4-氨基-N-羟基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-甲脒(以与中间体1类似的方法制备，100mg，385μmol)。在氮气气氛下，将得到的溶液在室温下搅拌16h。随着酯中间体的形成，用LCMS检测，将反应混合物在100C下再加热4h，然后冷却至室温。然后将反应混合物倾入水中并用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机物用硫酸镁干燥并蒸发至干。将得到的残留物通过在热MeOH中重结晶进一步纯化，得到标题化合物，为淡棕色固体(59mg，38％)。方法A HPLC-MS：MH+要求m/z＝405；实测：m/z＝405.1，Rt＝3.72min(96％).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.39(1H，s)，8.69(1H，d)，8.29(1H，d)，7.52(1H，s)，7.42(4H，m)，7.28(2H，d)，3.94(3H，s)和3.48(3H，s).
实施例280：(5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601081
二唑-5-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺)
向2，2，2-三氟-乙胺(39mg，395μmol)的无水甲苯(3mL)混悬液中加入双(三甲基铝)-1，4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷(DABAL-Me3)(101mg，395μmol)。将得到的溶液在40C下搅拌1h。然后将5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601082
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(以与实施例279类似的方法制备，80mg，197μmol)加入到溶液中，并将反应混合物在80C下再搅拌16h。将反应混合物用1M HCl(1mL)淬灭，蒸发至干并在DCM中再溶解。将有机溶液用水(3x25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发并通过硅胶色谱法纯化(50∶50EtOAc∶庚烷)得到标题化合物，为白色固体(40mg，43％)。
实施例282：6-[5-(3，5-二甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
通过将2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(嘧啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601084
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(实施例281，20mg，52.3μmol)和碳酸铯(20mg，61.3μmol)溶解在MeOH(1mL)中制备6-[5-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601085
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。将得到的混合物蒸发至干，混悬在热水中并过滤。将收集的白色固体进一步用蒸馏水洗涤并在真空下干燥获得标题化合物，为白色固体(13mg，62％)。
实施例284：5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601091
二唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺(方法15)
向5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601092
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸(中间体124，50mg，128μmol)的DCE(10mL)和DMF(100μL)溶液中加入草酰氯(22μL，256μmol)。将得到的溶液在室温下搅拌2h，蒸发至干，并再混悬在氨的二氧六环溶液(7N，10mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入水(50mL)中。将混合物用DCM(3X50mL)萃取，并将合并的有机物干燥，并在真空下浓缩获得粗黄色固体。将粗物质混悬在MeOH中，过滤并再用MeOH洗涤。将得到的固体在二氧六环和水中重结晶得到标题化合物，为白色固体(15mg，30％)。
实施例291：2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601093
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
向[5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601094
二唑-5-基)吡啶-2-基]甲醇(实施例295，30mg，79μmol)的无水THF(10mL)溶液中加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯(56mg，239μmol)。将溶液冷却至0C并在惰性气氛下加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，7mg，159μmol)，并将混合物在室温下搅拌24h。然后在室温下将反应混合物再用三氟甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯(56mg，239μmol)和氢化钠(60％在矿物油中的分散体，7mg，159μmol)处理并再搅拌48h。将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机物用硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物通过硅胶色谱法(3％MeOH的DCM溶液)纯化，然后通过制备HPLC-MS(方法B)再纯化得到标题化合物，为灰白色固体(5.6mg，15％).
实施例293：2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601095
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法16)
向[5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601101
二唑-5-基)吡啶-2-基]甲醇(中间体125，50mg，132μmol)的DCM(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(11μL，139μmol)和三乙胺(20μL，145μmol)。在室温、惰性气氛下，将反应混合物搅拌90min。然后蒸发至干。将得到的固体溶解在DCM(10mL)、吡咯烷(24μL，333μmol)和三乙胺(46μL，333μmol)中并在室温下再搅拌3h。观察到反应不完全，所以将反应在35C下再加热16h。然后将反应混合物用水(3x25mL)洗涤并将合并的有机物用硫酸镁干燥并蒸发至干。将得到粗产物通过硅胶色谱法(5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物，为米色固体(25mg，45％)。
实施例294：2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{5-[1-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601102
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
在0C、氮气下，向1-[6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601103
二唑-5-基)吡啶-3-基]乙-1-酮(以与实施例296类似的方法制备，100mg，257μmol)和吡咯烷(53μL，643μmol)的无水THF(5mL)溶液中滴加异丙氧钛(183mg，643μmmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至0C并加入硼氢化钠(29mg，771μmmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机物用硫酸镁干燥，蒸发并将粗产物通过硅胶色谱法(2％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物，为米色固体(13mg，12％)。
实施例295：[5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601104
二唑-5-基)吡啶-2-基]甲醇
在氮气气氛、0C下，向5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601105
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(以与实施例279类似的方法制备，500mg，1.23mmol)的无水THF(50mL)溶液中分次加入硼氢化钠(95mg，2.46mmol)。将得到的溶液短暂地超声处理并在40C下搅拌1h。然后将反应混合物在室温下再搅拌16h。将反应用水(25mL)淬灭并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机物用硫酸镁干燥并蒸发至干至得到粗产物，为黄色固体。将固体用MeOH研磨，过滤并再用乙醚(100mL)洗涤得到标题化合物，为橙红色固体(305mg，67％)。
实施例304：1-[5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601111
二唑-5-基)吡啶-2-基]乙-1-酮
在-78C、惰性气氛下，向5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601112
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(以与实施例279类似的方法制备，1.00g，2.47mmol)的无水THF(30mL)溶液中滴加甲基溴化镁(3M的乙醚溶液，907μL，2.72mmol)。将得到的溶液在-78C下搅拌1h，然后升温至室温并将其再持续搅拌1h。将反应混合物再次冷却并用丙酮(1mL)和10％柠檬酸水溶液(5mL)淬灭。将反应混合物用EtOAc(3x50mL)萃取并将得到有机物用盐水(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。将得到的50毫克粗物质通过制备HPLC-MS(方法C)纯化得到标题化合物，为灰白色固体(21mg)。
实施例312：2-N-(2-甲氧基乙基)-2-N-苯基-6-(5-{6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601113
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法17)
向[5-(3-{4-氨基-6-[(2-甲氧基-乙基)-苯基-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601114
二唑-5-基)-吡啶-2-基]-甲醇(中间体130，185mg，0.44mmol)的DCM(40mL)溶液中滴加甲磺酰氨(48μL，0.61mmol)，然后加入三乙胺(92μL，0.66mmol)。在惰性气氛下，将得到的溶液搅拌3h。观察到反应不完全，因此再加入甲磺酰氯(9μL，0.10mmol)和三乙胺(16μL，0.11mmol)并持续搅拌1h。将反应混合物用水(2x50mL)洗涤，并将有机相用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到甲磺酸5-(3-{4-氨基-6-[(2-甲氧基-乙基)-苯基-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601115
二唑-5-基)-吡啶-2-基甲酯中间体。在一个单独的烧瓶中，在0C、氮气气氛下，将2，2，2-三氟-乙醇(190μL，2.64mmol)滴加到氢化钠(60％在矿物油中的分散体，97mg，2.42mmol)的无水THF(30mL)混悬液中。将得到的溶液在0C下搅拌30min，然后在0C下通过套管滴加转移到甲磺酸5-(3-{4-氨基-6-[(2-甲氧基-乙基)-苯基-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601121
二唑-5-基)-吡啶-2-基甲酯中间体(220mg，0.44mmol)的无水THF(30mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应用饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(2％MeOH的DCM溶液)，然后通制备HPLC-MS(方法C)进一步纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(21mg，10％)。
实施例314：2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601122
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺在0C、氮气气氛下，向氢化钠(60％在矿物油中的分散体，16mg，0.41mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入6-[5-(氮杂环丁-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601123
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺盐酸盐(中间体129，50mg，0.138mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯(160mg，0.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后用饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭并蒸发至干。将获得的固体溶解在EtOAc(20mL)中，用水(2x25mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。将得到粗产物通过硅胶色谱法(2％MeOH的DCM溶液)纯化，然后通过制备HPLC-MS(方法B)进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体(5mg，9％)。
实施例317：2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(6-{[(2，2，2-三氟乙烷)亚磺酰基]甲基}吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601124
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法18)
向2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(6-{[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]甲基}吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601125
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(实施例316，75mg，0.158mmol)的THF(2.5mL)和丙酮(2.5mL)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(oxone)(202mg，0.328mmol)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)。将得到的混悬液在室温下搅拌4h并在30C下搅拌16h。再将过硫酸氢钾制剂(97mg，0.158mmol)加入到反应混合物中，并在35C下再持续搅拌12h。将溶液冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤。将合并的有机物用硫酸镁干燥，蒸发至干并通过制备HPLC-MS(方法C)纯化，得到标题化合物，为白色固体(16mg，21％)。
实施例323：2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{5H，6H，7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601131
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
在室温下，向6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(38mg，0.231mmol)的无水THF(3mL)溶液中加入DABAL-Me3(双(三甲基铝)-1，4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷)(57mg，0.231mmol)。在氮气气氛、40C下，将溶液加热3h并加入N-甲基-N-苯基-6-(5-三氯甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601132
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中间体60，60mg，0.155mmol)。将得到的反应混合物在80C下加热5h，然后滴加水(2mL)淬灭。将溶液用EtOAc(3x25mL)萃取，并将合并的有机物用1M HCl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干并通过制备HPLC-MS(方法B)纯化，得到标题化合物，为白色固体(5mg，8％)。
实施例324：2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[4-(3，3，3-三氟丙亚基)哌啶-1-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601133
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
在0C、氮气气氛下，向三苯基-(3，3，3-三氟-丙基)-碘化
Figure BPA00001718702601134
(146mg，0.30mmol)的无水二氧六环(10mL)溶液中分次加入叔丁醇钾(34mg，0.3mmol)。将混悬液在0C下搅拌10min，然后滴加到1-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601135
二唑-5-基}-哌啶-4-酮(中间体131，55mg，0.150mmol)的无水二氧六环(10mL)溶液中。将得到的反应混合物在室温下搅拌16h并蒸发至干。将获得的固体溶解在DCM(25mL)中，并用水(25mL)、饱和的氯化铵水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，蒸发至干并通过制备HPLC-MS(方法B)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(8mg，12％)。
实施例327：2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}-1，2，4-二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法19)
在氮气、室温下，将DavePhos(2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯0.023g，0.058mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.024g，0.026mmol)加入到6-[5-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601142
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体135，0.100g，0.263mmol)和2，2，2-三氟乙-1-胺(0.084mL，1.050mmol)的THF(1mL)混合物中。将反应混合物通过氮气鼓泡脱气，并在室温下滴加1M的LiHMDS的THF溶液(2.10mL，2.10mmol)。将反应混合物在微波条件下加热(200W，T＝120C)40min(20min斜坡(ramp)；20min，120C)同时搅拌。在室温下，将反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将收集的固体溶取在MeOH中，过滤并用大量的MeOH洗涤，并通过制备HPLC进一步纯化，得到标题化合物(7mg，6％)。
实施例330：2-{[5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-基]氧基}乙腈
在压力管中，将5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601144
二唑-5-基)吡啶-2-酚(中间体136，0.150g，0.414mmol)、2-碘乙腈(0.036mL，0.497mmol)、碳酸铯(0.270g，0.827mmol)的DMF(2mL)混合物在90C下搅拌18h。再加入0.6当量的2-碘乙腈，并将混合物在90C下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥。将得到的固体通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(3mg，2％)。
实施例332：2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601145
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法20)
将6-[5-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601146
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体135，0.100g，0.263mmol)、异丙胺(0.087mL，1.052mmol)、DIPEA(0.091mL，0.525mmol)的EtOH(1mL)混合物在微波条件下加热3次(第一次处理：100W，130C，40min；第二次处理：100W，130C，45min；第三次处理：100W，130C，45min)。将反应混合物冷却并在真空下浓缩。将得到的黑色油状物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(29mg，27％)。
实施例346：6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601151
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
将3-氟吡啶-2-甲酸(1.75g，12.38mmol)溶解在吡啶(15mL)中并加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.74g，14.28mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。加入4-氨基-N′-羟基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体4类似的方法制备，2.33g，9.52mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。LCMS显示未完全转化，因此进一步加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.30g，6.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h，然后在60C、氮气下加热16h。在真空下除去吡啶并将水(100mL)加入到残留物中。将混合物用EtOAc(100mL)萃取，加入盐水(100mL)以助乳液分离。然后将水相用DCM(100mL)萃取，其也形成乳液。分离后，将水相过滤除去不溶的胶状物。然后将水相进一步用DCM(2x100mL)萃取。将合并的DCM和EtOAc层用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩得到淡橙色固体。将其通过FCC(采用0-8％的MeOH的DCM溶液梯度)纯化。将粗产物通过用DCM研磨进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.425g，13％)。
实施例358：2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{5-[1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]吡啶-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601152
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
将1-[6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601153
二唑-5-基)吡啶-3-基]乙基2，2，2-三氯乙烷亚氨代甲酸酯(carboximidate)(中间体139，0.497g，0.93mmol)混悬在DCE(8mL)中。加入2，2，2-三氟乙醇(0.669mL，9.29mmol)和四氟硼酸乙醚络合物(0.025mL，0.19mmol)，并将混合物在室温下搅拌7h。LCMS显示未完全转化，因此进一步加入四氟硼酸乙醚络合物(0.125mL，0.93mmol)，并将混合物在室温下搅拌21h。加入DCM(100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)。将有机层分离，用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩得到棕色固体，将其通过采用0-5％MeOH的DCM溶液梯度的FCC纯化。然后将粗产物通过制备HPLC(方法D)纯化，得到灰白色固体。将其通过FCC进一步纯化，采用0-3％MeOH的DCM溶液的梯度，得到标题化合物，为灰白色固体(0.022g，5％).
实施例366：2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601161
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
将6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-甲酸(中间体242，0.133g，0.50mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.081g，0.50mmol)合并在吡啶(3mL)中，并在室温下搅拌3h。加入4-氨基-N-羟基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体1类似的方法制备，0.100g，0.39mmol)，并将混合物在室温下搅拌4h，然后在80C下加热16h。真空下除去吡啶，并将残留物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到橙色固体。将其通过FCC纯化(采用30-70％EtOAc的庚烷溶液梯度)，获得标题化合物，为白色固体(0.116g，61％)。方法A HPLC-MS：MH+要求m/z＝489实测：m/z＝489，Rt＝4.58min(100％).1H NMR(500MHZ，CDCl3)δppm 9.06(1H，s)，8.41(1H，d)，7.47(2H，m)，7.34(3H，m)，6.96(1H，d)，5.34(2H，br s)，4.64(2H，t)，4.04(2H，t)，3.97(2H，q)和3.65(3H，s).
实施例384：1-[3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)氮杂环丁-1-基]乙-1-酮
将6-[5-(氮杂环丁-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601163
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体149，85mg，0.26mmol)、3，3，3-三氟丙醛(32μL，0.28mmol)和乙酸(45μL，0.78mmol)合并在DCE(5mL)中，并在室温下搅拌3h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(83mg，0.39mmol)并将混合物在70C下加热5h。将反应混合物在室温下冷却，在真空下浓缩并通过制备HPLC(方法C)纯化，得到标题化合物，为白色固体(25mg，26％)。
实施例386：(1R，5S，6S)-6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601171
二唑-5-基)-3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮)
将(1R，5S，6S)-3-苄基-2，4-二氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-甲酸乙酯(中间体254，0.300g，1.098mmol)溶解在THF(9mL)和水(3mL)中并加入氢氧化锂(32mg，1.31mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。然后进一步加入1当量的氢氧化锂，并将混合物在室温下搅拌2h，得到(1S，5R，6S)-3-苄基-2，4-二氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-甲酸。将部分该酸(0.090g，0.367mmol)溶解在吡啶(2mL)中并加入1，1′-羰基二咪唑(0.089g，0.551mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。加入4-氨基-N-羟基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体1类似的方法制备，0.095g，0.367mmol)，并将混合物在90C下加热过夜。然后加入采用1，1′-羰基二咪唑活化的另外的0.5当量的酸，并将混合物在90C下搅拌约1h。然后加入采用1，1′-羰基二咪唑活化的另外的0.5当量的酸，并将混合物在100C下搅拌约3h。将反应混合物在真空下浓缩并将残留物用MeOH研磨。然后将粗物质通过制备HPLC(方法C)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(0.085g，49％)。
实施例401：2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(4-{[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601172
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法21)
在密闭管中、室温下，将双(三甲基铝)-1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物(225mg，0.88mmol)加入到4-{[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]甲基}哌啶盐酸盐(中间体267，219mg，0.88mmol)的干燥的THF(6mL)混合物中。将反应混合物在40C下搅拌2h。在40C下，加入3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601173
二唑-5-甲酸乙酯(以与实施例73类似的方法制备，200mg，0.58mmol)。将反应在80C下加热2h，然后真空下浓缩。将残留物溶取在DMSO(6mL)中并将无机残留物过滤。将滤液通过制备HPLC(方法C)纯化，得到两批标题化合物(批次1：33mg，11％)。从制备HPLC纯化中回收一些不纯的产物，将该物质浓缩，用水(50mL)稀释，用1N HCl水溶液酸化(至pH 4)，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并用硫酸镁干燥。然后将粗物质通过制备HPLC(方法C)纯化，得到标题化合物(批次2：83mg，28％)。
实施例414：2-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-N-甲基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601181
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
向2-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601182
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(实施例413，0.049g，0.101mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(0.028g，0.028mmol)和碘甲烷(0.021g，0.152mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h，此后再加入碘甲烷(0.042g，0.304mmol)并将混合物在室温下搅拌56h。LCMS显示未完全转化，因此再加入碘甲烷(0.014g，0.105mmol)，并将混合物在50C下加热12h。然后加入碳酸铯(0.032g，0.105mmol)，并将混合物在50C下加热1h。再加入碘甲烷(0.021g，0.152mmol)和碳酸铯(0.064g，0.201mmol)并将混合物在50C下加热14h。加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.004g，0.105mmol)并再加入碘甲烷(0.042g，0.304mmol)，并将混合物在50C下搅拌1h。将混合物用水/氨水/MeOH(1mL)淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将固体溶解在DMF(0.5mL)中并加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.006g，0.152mmol)和碘甲烷(0.042g，0.304mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水/氨水/MeOH(1mL)淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(0.004g，8％)。
实施例422：6-[5-(4-氨基环己基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601183
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法23)
向N-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601191
二唑-5-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(实施例423，2.349g，5.035m mol)中加入氯化氢溶液(4M在1，4-二氧六环中，10mL，40mmol)并将混合物在室温下搅拌4h。将混合物真空下浓缩，加入水，并将该水混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH7。将得到的沉淀物通过过滤收集，得到标题化合物，为白色固体(0.877g，48％)。
实施例425：N-[4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601192
二唑-5-基)环己基]-2-甲基丙酰胺(方法22)
向2-甲基丙酸(0.03g，0.327mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.122mL，0.682mmol)，然后加入(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]六氟磷酸盐(0.13g，0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min并加入6-[5-(4-氨基环己基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(来自实施例422的批次1，0.1g，0.273mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩，用EtOAc萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过FCC纯化(用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱)。将粗产物溶解在EtOAc中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，获得标题化合物(0.0255g，21％)。
实施例429：2-N-甲基-6-[5-(4-苯氧基环己基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601195
二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
向4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601196
二唑-5-基)环己-1-醇(实施例424，0.1g，0.272mmol)的THF(4mL)溶液中加入苯酚(0.03g，0.272mmol)、三苯基膦(0.09g，0.327mmol)和N-{[(叔-丁氧基)羰基]亚氨基}(叔-丁氧基)甲酰胺(0.08g，0.327mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物浓缩并通过制备HPLC(方法D)纯化，得到标题化合物(0.010g，8％)。
实施例432：2-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-N-甲基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601201
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
将6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酸(以与中间体206类似的方法制备，0.216g，0.051mmol)加入到N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.049g，0.252mmol)的吡啶(1mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌16h。再加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0255g，0.1mmol)，并将混合物在50C下搅拌4h。加入4-氨基-6-[(6-氟吡啶-3-基)(甲基)氨基]-N′-羟基-1，3，5-三嗪-2-甲脒(中间体156，0.05g，0.18mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0163g，0.09mmol)，并将混合物在50C下搅拌16h，然后在60C下搅拌5h。将混合物溶解在EtOAc中并用水洗涤，然后用饱和的氯化铵水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液、然后盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过制备HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(0.002g，3％)。
实施例436：2-N-(2-甲氧基乙基)-6-[5-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
将三氯乙酸酐(0.181mL，0.989mmol)加入到4-氨基-N′-羟基-6-[(2甲氧基乙基)(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-甲脒(中间体160，0.250g，0.824mmol)的甲苯(10mL)溶液中，并在室温下搅拌5min。加入吡啶(3mL)并将混合物在85C下加热1h。将混合物在真空下浓缩并将残留物溶解在EtOAc中。将其用水、饱和的碳酸氢钠水溶液然后盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶解在DMF(2mL)中并加入3-苯氧基氮杂环丁烷盐酸盐(0.13g，0.685mmol)和DIPEA(0.499mL，1.370mmol)。将混合物在室温下搅拌13h，然后在真空下浓缩。将混合物用EtOAc(30mL)萃取，用水、饱和的碳酸氢钠水溶液然后盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过FCC纯化(用0-2％MeOH的DCM溶液洗脱)。将粗物质进一步通过FCC纯化(用50％EtOAc的庚烷溶液然后是0-2％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到标题化合物(0.091g，29％)。
实施例441：2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(2S)-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601211
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(方法24)
向2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601212
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺盐酸盐(实施例438，0.2g，0.535mmol)的DCE(5mL)溶液中加入乙酸钠(0.07g，0.8mmol)和3，3，3-三氟丙醛(0.12g，1.070mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g，0.8mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。加入DCM并将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液然后盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过FCC纯化(用20-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱)，获得标题化合物(0.045g，19％)。
实施例445：2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(3S)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷-1-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601213
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
将偶氮二甲酸二叔丁酯(2.96g，12.83mmol)加入到冰冷却的(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，10.70mmol)、2，2，2-三氟乙醇(10.70g，106.95mmol)和三苯基膦(3.37g，12.83mmol)的THF(24mL)混合物中。将混合物在70C下搅拌18h。将混合物在真空下浓缩并将残留物通过FCC纯化(用EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱)，获得(3S)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.393g，14％)。将其溶解在氯化氢溶液(4M在1，4-二氧六环中，3mL，12mmol)中并将混合物搅拌2h。将混合物浓缩得到(3S)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷盐酸盐(0.203g，68％产率)。将其与2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(三氯甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601214
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(以与中间体60类似的方法制备，0.1g，0.259mmol)和碳酸钾(0.13g，0.952mmol)的DMF(2mL)混合，并将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物浓缩并将残留物溶解在EtOAc中。将其用饱和的碳酸氢钠水溶液然后用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过制备HPLC(方法D)纯化，得到标题化合物(0.006g，6％)。
实施例464：2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-({4-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702601221
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
将4-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体291，0.256g，0.82mmol)溶解在4M HCl的二氧六环溶液中，将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩并和甲苯共沸两次。根据实施例463所述的方法使用得到的部分残留物([(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]哌啶盐酸盐)(97mg，0.39mmol)和3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702601222
二唑-5-甲酸乙酯(以与实施例73类似的方法制备，90mg，0.26mmol)制备标题化合物。将粗残留物通过制备HPLC(方法C)纯化，得到标题化合物(36mg，27％)。
实施例478：5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601223
二唑-5-基}-吡啶-2-甲酸二甲基酰胺
在氮气气氛下，将二甲胺(248μL，0.495mmol)和双(三甲基铝)-1，4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷(128mg，0.495mmol)一起在无水甲苯(2mL)中、在40C搅拌1h。加入5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601224
二唑-5-基}-吡啶-2-甲酸甲酯(以与实施例279类似的方法制备，80mg，0.198mmol)并将反应在80C下搅拌大约18h。然后将混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。然后将溶液用2M HCl(2x6mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2x6mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗残留物通过快速色谱法(0-3％MeOH的DCM溶液)纯化，并将得到的物质进一步通过快速色谱法(0-80％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(10mg，12％).
实施例481：6-{5-[3-(环丙基氨基)吡啶-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702601225
二唑-3-基}-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
在密闭管中、室温下，将1，1′-羰基二咪唑(62mg，0.380mmol)加入到3-氟吡啶-2-甲酸(50mg，0.354mmol)的无水吡啶(1mL)溶液中，并将混合物搅拌1h。加入4-氨基-N-羟基-6-(甲基-3-甲基苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-甲脒(以与中间体1类似的方法制备，66mg，0.253mmol)，并将混合物在室温下搅拌60min，然后在90C下搅拌大约18h。然后将混合物用环丙胺(300μL，4.32mmol)处理并在80C下搅拌7h。然后将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(10mL)、饱和的氯化铵水溶液(2x6mL)和2M盐酸(3x5mL)洗涤。将合并的盐酸萃取物用DCM(2x6mL)洗涤，然后通过加入2M氢氧化钠水溶液来碱化。将得到的溶液用DCM(4x7mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗残留物通过快速色谱法(0-3％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(17mg，17％)。
实施例482：6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601231
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(方法26)
在密闭管中，在室温、氮气气氛下，将N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(633mg，3.3mmol)加入到3-氟吡啶-2-甲酸(400mg，2.83mmol)的无水吡啶(6mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入4-氨基-N-羟基-6-(甲基-3-甲基苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-甲脒(以与中间体1类似的方法制备，611mg，2.36mmol)，并将混合物在室温下搅拌大约18h。加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(315mg，1.15mmol)的无水吡啶(1mL)溶液，并将混合物搅拌2h。然后再加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(100mg，0.52mmol)和3-氟吡啶-2-甲酸(70mg，0.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h，然后在60C下搅拌大约18h。然后将混合物用EtOAc(75mL)稀释并用饱和的氯化铵水溶液(4x15mL)洗涤，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(3x15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗残留物通过快速色谱法(0-2％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(220mg)。将20mg的该物质溶解在热DMSO(0.3mL)和MeOH(0.5mL)中，然后加入1∶1MeCN∶水(1mL)。将得到的沉淀物过滤，将固体用水(2x1mL)洗涤，然后真空干燥得到标题化合物，为白色固体(14mg，2％)。
实施例487：6-{5-[3-(环丙基甲基氨基)-吡啶-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601241
二唑-3-基}-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(方法25)
在密闭管中，在室温、氮气气氛下，将6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]二
Figure BPA00001718702601242
唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(以与实施例482类似的方法制备，50mg，0.137mmol)、1-环丙基甲胺(24μL，0.274mmol)和碳酸钾(57mg，0.411mmol)混悬在无水DMF(2mL)中。将反应混合物在90C下搅拌3h，然后在100C下搅拌18h。将混合物用DCM(10mL)稀释，然后用饱和的氯化铵水溶液(3x5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗残留物通过快速色谱法(0-1％(7M氨的MeOH溶液)的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(25mg，44％)。
实施例492：6-[5-(3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601243
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(方法27)
在0C、氮气气氛下，将氢化钠(60％在矿物油中的分散体，9mg，0.22mmol)加入到1-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601244
二唑-5-基}-氮杂环丁-3-醇(中间体166，50mg，0.147mol)的无水DMF(0.5mL)溶液中，并将混合物搅拌10min。然后加入甲磺酸丙-2-基酯(26.7μL，0.221mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌18h。然后再加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，9mg，0.22mmol)和甲磺酸丙-2-基酯(26.7μL，0.221mmol)，并将混合物在室温下搅拌4h。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，然后用饱和的碳酸钠水溶液(4x5mL)、盐水(5mL)洗涤并在真空下蒸发。将粗残留物通过快速色谱法(0-2％(7M氨水的MeOH溶液)的DCM溶液)纯化，得到标题化合物，为淡黄色玻璃状物(22mg，39％)。
实施例495：N-甲基-6-[5-(3-苯氧基甲基氮杂环丁-1-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601251
二唑-3-基]-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(方法28)
在室温下，将3-苯氧基甲基-氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(中间体166，50mg，0.189mmol)在DCM(1mL)和三氟乙酸(0.25mL)的混合物中搅拌30min。将混合物在真空下蒸发并将残留物溶解在无水DMF(0.5mL)中。加入DIPEA(165μL，0.945mmol)，然后加入N-甲基-N-苯基-6-(5-三氯甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702601252
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(以与中间体60类似的方法制备，37mg，0.095mmol)的DMF(1.5mL)溶液。将反应在室温下搅拌大约42h。将混合物用EtOAc(15mL)稀释，然后用饱和的氯化铵水溶液(3x5mL)、饱和的碳酸钠水溶液(3x5mL)、盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗残留物通过快速色谱法(0-2％MeOH的DCM溶液)纯化，然后进一步通过制备HPLC(方法D)纯化，得到标题化合物(6mg，7％)。
实施例的表格
根据在第三栏中所示的方法(M)制备下面表格中的实施例。
当使用方法4时，取决于实施例，碱的存在(例如二异丙基乙胺或碳酸钾)是任选的。
a.IonWork Quattro数据，b＝手动膜片钳数据，c＝自动膜片钳数据M＝方法
Figure BPA00001718702601261
Figure BPA00001718702601271
Figure BPA00001718702601281
Figure BPA00001718702601291
Figure BPA00001718702601311
Figure BPA00001718702601331
Figure BPA00001718702601361
Figure BPA00001718702601381
Figure BPA00001718702601391
Figure BPA00001718702601401
Figure BPA00001718702601421
Figure BPA00001718702601431
Figure BPA00001718702601451
Figure BPA00001718702601461
Figure BPA00001718702601471
Figure BPA00001718702601481
Figure BPA00001718702601491
Figure BPA00001718702601501
Figure BPA00001718702601511
Figure BPA00001718702601521
Figure BPA00001718702601541
Figure BPA00001718702601551
Figure BPA00001718702601571
Figure BPA00001718702601581
Figure BPA00001718702601591
Figure BPA00001718702601601
Figure BPA00001718702601621
Figure BPA00001718702601631
Figure BPA00001718702601651
Figure BPA00001718702601661
Figure BPA00001718702601671
Figure BPA00001718702601681
Figure BPA00001718702601691
Figure BPA00001718702601701
Figure BPA00001718702601711
Figure BPA00001718702601721
Figure BPA00001718702601731
Figure BPA00001718702601741
Figure BPA00001718702601751
Figure BPA00001718702601761
Figure BPA00001718702601771
Figure BPA00001718702601781
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实施例269、实施例298、实施例435、实施例485和实施例511不存在。
中间体1：4-氨基-N-羟基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-甲脒
将4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-腈(中间体2，138mg，0.6mmol)的EtOH(4mL)溶液加入到羟胺盐酸盐(51mg，0.7mmol)和碳酸氢钠(61mg，0.73mmol)的水(2mL)溶液中。将混合物在70C下加热2h，冷却至室温并蒸发溶剂。将粗固体残留物用水(4mL)浆化，然后在减压下过滤，得到中间体1(95mg，60％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝260；
实测：m/z＝260，Rt＝0.88min(98％).
以与中间体1类似的方法制备下列N-羟基-甲脒中间体。
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中间体2：4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-腈
向2-氨基-4-氯-6-氰基-[1，3，5]三嗪(中间体3，243mg，1.6mmol)中加入无水DMF(5mL)、二异丙基乙胺(0.54mL，3.1mmol)和N-甲基-苯胺(184mg，1.7mmol)。将混合物在压力管中在90C下加热18h，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2x10mL)洗涤并将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到预期的产物，其不需要进一步纯化直接使用(138mg，39％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝227；实测：m/z＝227，Rt＝1.20min(93％).
根据与中间体2类似的方法制备下列腈。
Figure BPA00001718702602831
或者，4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-腈根据下述方法制备：
向搅拌着的6-氯-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中间体41，360mg，2.67mmol)的DMF(25ml)溶液中加入氰化钾(435mg，6.68mmol)。在氮气气氛下，将该反应在120C下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(80ml)稀释；然后将溶液用5％碳酸氢钠水溶液(2x20mL)和饱和的盐水(2x 5mL)萃取。蒸发溶剂后，将粗残留物通过FCC经硅胶纯化(用庚烷∶EtOAc1∶0至8∶2至6∶4洗脱)，得到预期产物(380mg，63％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝227；实测：m/z＝227，Rt＝1.24min(95％).
采用与中间体2类似的方法制备下列腈。
中间体3：2-氨基-4-氯-6-氰基-[1，3，5]三嗪
向2-氨基-4-氰基-6-氧代-1，3，5-三嗪(J.Am.Chem.Soc.，1961，83，1261-2，2.30g，16.8mmol)中加入三氯氧磷(50mL，547mmol)并将混合物在90C下加热2h。将反应混合物冷却至室温，然后倾入冰水(250mL)中并用碳酸钠固体碱化至pH 8。然后将混合物萃入DCM(3x250mL)中，并将合并的有机物用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到预期化合物，其没有进一步纯化以粗品使用(343mg，13％)。方法C HPLC-MS：2MH+要求m/z＝311；实测：m/z＝311，Rt＝0.74min(100％).
中间体7：4-氰基-N-甲基-N-3-甲基苯基-[1，3，5]三嗪-2，6-二胺
向2-氨基-4-氯-6-氰基-[1，3，5]三嗪(以与中间体3类似的方法制备，46mg，296μmol)中加入1mL无水DMSO、二异丙基乙胺(77μL，444μmol)和N-甲基-间-甲苯胺(40mg，326μmol)。将混合物在90C下加热2h，然后冷却并用10mL乙酸乙酯稀释。然后将混合物用水(10mL)、0.5M HCl(3x 10mL)、水(10mL)和饱和的盐水(10mL)萃取。将有机层进一步用无水硫酸钠干燥并蒸发得到预期产物，其没有进一步纯化或鉴定直接使用(42mg，59％)。
采用与中间体7类似的方法制备下列腈。
Figure BPA00001718702602841
中间体18：吡啶-2-甲酰氯
商业可购买。
中间体19：5-氯-噻吩-2-甲酰氯
商业可购买。
中间体20：6-环戊氧基烟酰氯
在氮气气氛下，向6-环戊氧基烟酸(中间体21，74mg，358μmol)中加入2mL DCE和草酰氯(63μL，716μmol)。将混合物在80C下加热1h，冷却至室温后，蒸发得到澄清的油状物(81mg，100％)。方法B HPLC-MS(在MeOH中，鉴定其甲酯)：MH+要求m/z＝222；实测：m/z＝222，Rt＝2.19min(94％).
以与中间体20类似的方法制备下列酰氯。
Figure BPA00001718702602851
中间体21：6-环戊氧基烟酸
商业可购买。
中间体33：4-氨基-6-(苄基-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-腈
向N-苄基-6-氯-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中间体34，350mg，1.40mmol)中加入四正丁基氰化铵(1.15g，4.28mmol)和无水乙腈(15mL)。将反应混合物在50C下搅拌1h，用EtOAc(20mL)稀释，用水(2x10mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩获得预期产物，其没有进一步纯化直接使用(327mg，97％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝241；实测：m/z＝241，Rt＝1.29min(86％).
以与中间体33类似的方法制备下列腈。
Figure BPA00001718702602861
中间体34：N-苄基-6-氯-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
向氰尿酰氯(250mg，1.4mmol)中加入无水THF(10mL)、二异丙基乙胺(0.36mL，2.0mmol)和N-甲基苄基胺(164mg，1.4mmol)。将混合物在0C下搅拌0.5h，然后升温至室温再搅拌1.5h。将反应混合物用浓的氨水(d＝0.88，0.4mL，6.2mmol)处理并在室温下搅拌18h。将溶剂蒸发并将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用1M HCl水溶液(5mL)和饱和的氯化钠(5mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩获得预期产物，其没有进一步纯化直接使用(350mg，103％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝250；实测：m/z＝250，Rt＝1.25min(95％).
以与中间体34类似的方法制备下列三嗪-二胺。
Figure BPA00001718702602871
Figure BPA00001718702602881
中间体36：4-氨基-6-(乙基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-腈
将6-氯-N-乙基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中间体37，400mg，1.60mmol)溶解在无水DMSO(5mL)中，然后加入氰化钾(200mg，3.07mmol)。在压力管中将反应混合物在120C下搅拌2h，然后冷却至室温。将产物混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2x10mL)、饱和的氯化钠(5mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。得到预期产物并且没有进一步纯化直接使用(300mg，78％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝241；实测：m/z＝241，Rt＝1.27min(89％).
以与中间体36类似的方法制备下列腈。
Figure BPA00001718702602891
中间体39：4-氨基-6-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-[1，3，5]三嗪-2-腈
将4-氯-6-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-[1，3，5]三嗪-2-基胺(中间体40，680mg，2.48mmol)、氰化钾(323mg，4.96mmol)和18-冠-6(328mg，1.24mmol)装载到圆底烧瓶中，然后溶取在DMF(12mL)中。将得到的混合物置于预加热至110C的加热块中，并在氮气气氛下搅拌2h，然后在室温下搅拌56h。然后将反应用EtOAc(60ml)稀释并用5％碳酸钠水溶液(2x10ml)、盐水(10ml)萃取。并进一步用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将粗残留物通过FCC经硅胶纯化，用庚烷∶EtOAc 1∶0至8∶2至1∶1至0∶1洗脱，并将柱THF冲洗，得到标题化合物(155mg，26％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝239；实测：m/z＝239，Rt＝1.36min(75％).
中间体41：6-氯-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
向搅拌着的(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-苯基-胺(中间体42，2.7g，10.58mmol)的THF(45ml)溶液中加入浓氨水水溶液(3ml，52.91mmol)。将反应在室温下搅拌1h，然后将反应物用THF(50ml)稀释，用浓氨水水溶液(1ml，17.64mmol)处理并搅拌18h。将反应物在真空下浓缩并溶取在DCM(150ml)中；然后将溶液用2M HCl水溶液(2x50mL)和饱和的盐水(20mL)萃取并进一步用无水硫酸钠干燥。将有机相蒸发至干得到产物，为灰白色固体(2.743g，110％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝236；实测：m/z＝236，Rt＝1.76min(88％).1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.09-7.44(5H，m)，5.21-5.65(2H，m)，3.40(3H，s).
中间体42：(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-苯基-胺
在0-5℃下，向搅拌着的氰尿酰氯(2g，10.84mmol)的DCM(40ml)溶液中滴加N-甲基苯胺(1.16ml，0.84mmol)和DIPEA(2.08ml，12.26mmol)的DCM(30ml)溶液。将得到的混合物升温至室温并搅拌48h。将反应混合物用DCM(40ml)稀释，然后将溶液用2M HCl水溶液(2x40mL)和饱和的盐水(30mL)萃取并进一步用无水硫酸钠干燥。将有机相蒸发至干，得到标题化合物为灰白色固体(2.726g，99％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝255；实测：m/z＝255，Rt＝1.48min(100％).1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.35-7.42(2H，m)，7.29(1H，d)，7.15-7.21(3H，m)，3.48(3H，s).
中间体53：2-氨基-4-氰基-6-(2，3-二氟苯基-N-甲基氨基)-[1，3，5]三嗪
向2-氨基-4氰基-6-(2，3-二氟苯基氨基)-[1，3，5]三嗪(中间体54，332mg，1.34mmol)中加入碳酸钾(203mg，1.46mmol)、碘甲烷(83μL，1.34mmol)和无水DMF(3mL)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用1M柠檬酸水溶液(10mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯(2x10mL)萃取，并将合并的萃取物用水(4x10mL)、饱和的盐水(10mL)洗涤，并进一步用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到胶状物，将其装载在硅胶柱上并用庚烷-30％乙酸乙酯洗脱，得到预期化合物(320mg，91％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝262；实测：m/z＝262，Rt＝1.76min(98％).
中间体54：2-氨基-4氰基-6-(2，3-二氟苯基氨基)-[1，3，5]三嗪
向2-氨基-4-氯-6-(2，3-二氟苯基氨基)-[1，3，5]三嗪(中间体55，1.0g，3.89mmol)中加入DABCO(540mg，4.67mmol)、四正丁基氰化铵(1.15g，4.28mmol)和无水乙腈(15mL)。将反应混合物在50C下搅拌1h，用50mL乙酸乙酯稀释，用1M柠檬酸水溶液(2x50mL)、水(2x50mL)、饱和的盐水(50mL)萃取，并进一步用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到红色胶状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM-2％乙酸乙酯洗脱，得到预期化合物(429mg，69％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝249；实测：m/z＝249，Rt＝1.64min(91％).
以与中间体54类似的方法制备下列腈。
Figure BPA00001718702602911
采用方法2制备下列
Figure BPA00001718702602922
二唑化合物。
Figure BPA00001718702602923
Figure BPA00001718702602931
中间体57：6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰氯
在氮气气氛下，向6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(100mg，0.45mmol)中加入DCE(5mL)和草酰氯(60ul，0.68mmol)。将混合物在rt下搅拌1.5h，然后在80C下加热2h，冷却至室温后，蒸发得到标题化合物，为淡黄色油状物(110mg，100％)。方法C HPLC-MS(在MeOH中，鉴定其甲酯)：MH+要求m/z＝236；实测：m/z＝236，Rt＝1.41min(95％).
中间体60：N-甲基-N-苯基-6-(5-三氯甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001718702602941
二唑-3-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
在氮气气氛下，向4-氨基-N-羟基-6-(甲基-3-甲基苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-甲脒(采用类似中间体1的方法制备，1g，3.86mmol)的无水甲苯(2.5mL)溶液中加入三氯乙酸酐(845μL，4.63mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，在该点加入无水吡啶(2.5mL)并将混合物搅拌45min。然后加入无水吡啶(10mL)和三氯乙酸酐(300μL，1.64mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min然后在85C下加热35min。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(3x50ml)、盐水(50mL)萃取，并用无水硫酸钠干燥。获得标题化合物，为棕色固体(1.22g，82％)。方法BHPLC-MS：MH+要求m/z＝386；实测：m/z＝386，Rt＝2.20min(77％).
中间体61：6-甲氧基-烟酸
在氮气气氛下，在RBF中将叔丁醇钾(323mg，2.88mmol)和甲醇(64μL，1.58mmol)溶取在无水THF(6mL)中，将混合物搅拌10min，此时缓慢地加入6-氯吡啶-3-腈(200mg，1.44mmol)的无水THF(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18h。将反应物用甲醇(6μL，0.148mmol)处理，搅拌2h，然后用甲醇(20μL，0.494mmol)处理，搅拌2h，然后用叔丁醇钾(50mg，0.446mmol)处理并搅拌18h。然后将混合物在真空下浓缩，混悬在饱和碳酸氢钠水溶液中并用EtOAc(5x10mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，并在真空下浓缩，获得标题化合物(80mg，36％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.94(1H，s)，8.22(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，4.03(3H，s).
中间体62：5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基][1，2，4]
Figure BPA00001718702602942
二唑-5-基}-噻吩-2-甲酸
向搅拌着的5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702602951
二唑-5-基}-噻吩-2-甲酸甲酯(实施例82，1.02g，2.45mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，5mL)。将混合物搅拌18h，然后用盐酸(1M，10mL)酸化。将形成的沉淀物过滤，并在真空、50C下干燥2h，得到标题化合物(450mg，46％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝396；实测：m/z＝396，Rt＝1.84min(68％).
中间体90：4-氨基-6-[(2-甲氧基-乙基)-苯基-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-腈
将4-氨基-6-苯基氨基-[1，3，5]三嗪-2-腈(以与中间体5类似的方法制备，100mg，470μmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(50μl，0.52mmol)和碳酸钾130mg，0.94mmol)的DMF(5ml)混合物加热至100C并搅拌3h。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩得到粗产物，其没有进一步纯化即使用(400mg，＞100％，包含DMF)。方法CHPLC-MS：MH+要求m/z＝271；实测：m/z＝271，Rt＝1.23min(52％).
中间体92：4-氨基-6-(环丙基甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-腈
向4-氨基-6-苯基氨基-[1，3，5]三嗪-2-腈(以与中间体5类似的方法制备，160mg，0.75mmol)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸钾(207mg，150μmol)，然后加入溴甲基-环丙烷(111mg，830μmol)。将混合物在120C下加热3h，冷却至室温后，萃取至乙酸乙酯(10mL)中，并用水(3x10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，其没有进一步纯化即使用(300mg，＞100％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝267；实测：m/z＝267，Rt＝1.38min(43％).
中间体93：3-甲氧基吡啶-2-甲酰氯
在0C(冰浴)下，向搅拌着的3-甲氧基吡啶-2-甲酸钠(中间体94，～3.3mmol)的二氯甲烷(10ml)和吡啶(5ml)混悬液中滴加草酰氯(0.58ml，6.6mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后加入DMF(1滴)。将混合物升温至室温并搅拌2h，然后真空下浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(10ml)中并通过脱脂棉塞过滤。将滤液在真空下浓缩得到标题化合物，为棕色油状物(0.16g)，其没有进一步纯化或鉴定即使用。
中间体94：3-甲氧基吡啶-2-甲酸钠
向搅拌着的3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(中间体95，0.55g，3.3mmol)的甲醇(10ml)溶液中滴加氢氧化钠水溶液(1M，4ml，4mmol)。将混合物放置过夜。将混合物在真空下浓缩得到白色固体，其没有进一步纯化或鉴定即使用。
中间体95：3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯
将3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(中间体96，1.2g，7.8mmol)、碳酸钾(1.2g，8.7mmol)、碘甲烷(0.63ml，1.0mmol)和DMF(10ml)的混合物搅拌过夜。将混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤并在真空下浓缩。将残留物(0.82g)通过快速柱色谱法(5g硅胶；庚烷-乙酸乙酯，1∶0-5∶1-2∶1)纯化，得到标题化合物，为澄清油状物(0.58g，45％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝168；实测：m/z＝168，Rt＝0.76min(100％).
中间体96：3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯
将3-羟基吡啶-2-甲酸(2.0g，14.4mmol)、浓硫酸(0.5ml)和甲醇(100ml)的混合物加热至回流并搅拌48小时。将混合物冷却至室温并搅拌60小时然后真空下浓缩。将残留物溶解在水(20ml)中，使用固体碳酸钠碱化至pH 8(小心：气体产生！)并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，并在真空下浓缩得到标题化合物，为白色固体(1.22g，55％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝154；实测：m/z＝154，Rt＝0.78min(100％).
中间体100：6-[5-(6-N-甲苯磺酰基-肼叉甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001718702602971
二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
向(5-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702602972
二唑-5-基}-吡啶-2-基)-甲醇(以与实施例297类似的方法制备，150mg，0.40mmol)的DCM(5mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(185mg，0.44mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物蒸发，向粗残留物中加入对-甲苯磺酰肼(74mg，0.40mmol)和冰醋酸(4mL)。将混合物在50C下加热2h，然后蒸发。将残留物溶取在DCM(5mL)中，用1M碳酸氢钠水溶液(5mL)萃取并用无水硫酸钠干燥，得到268mg粗固体。然后将该固体用EtOH(4x3mL)研磨，得到标题化合物(104mg，535)方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝543；实测：m/z＝543，Rt＝1.99min(64％)。
中间体101：外消旋的6-[(1R，3R，5S)-5-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基-N-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
向3-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702602974
二唑-5-基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(中间体102，125mg，0.37mmol)中加入DCM(3mL)和三氟乙酸(3mL)。将混合物在室温下搅拌1h，然后蒸发。将残留物溶取在DCM(5mL)中并用1M碳酸氢钠溶液(5mL)、饱和盐水(5mL)洗涤并用硫酸钠干燥，蒸发得到标题化合物，其直接用于下一阶段(74mg，53％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝379；实测：m/z＝379，Rt＝1.37min(95％).
中间体103：8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸8-叔丁酯
向3-氰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(中间体104，190mg，0.81mmol)中加入氢氧化钾(270mg，4.83mmol)、EtOH(3mL)和水(1mL)。将混合物在95C下加热4h，冷却并用1M柠檬酸水溶液酸化至pH＝2。然后将混合物用EtOAc(2x5mL)萃取并将合并的萃取物用饱和的盐水(10mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。蒸发得到粗标题化合物，其没有进一步纯化直接使用(190mg，94％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝255；实测：m/z＝200(MH-tBu)，Rt＝1.68min(76％).
中间体104：3-氰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(300mg，1.33mmol)中加入DME(9mL)和EtOH(0.2mL)。将混合物冷却至0C，此时加入TOSMIC(530mg，2.65mmol)和叔丁醇钾(609mg，5.2mmol)。将混合物搅拌至室温，然后在50C下加热18h。然后将反应物蒸发并装载在硅胶柱上并用庚烷-10％至30％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(216mg，69％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝237；实测：m/z＝237，Rt＝1.35min(86％).
中间体105：2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(哌啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺盐酸盐
在0C下，将4-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702602982
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体106，934mg，2.06mmol)和4M氯化氢的1，4-二
Figure BPA00001718702602983
烷溶液(5mL)合并在DCM(5mL)中。将反应升温至RT并放置搅拌18h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(832mg)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝352实测：m/z＝353，Rt＝1.23min(100％).
中间体109：3-[(4-氨基-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酸甲酯
在0C下，将3-氨基苯甲酸甲酯(0.69g，4.55mmol)和1N NaOH水溶液(0.91mL，0.91mmol)加入到4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺(0.75g，4.55mmol)的1∶1MeCN/水混合物(40mL)溶液中。将混合物在0C下搅拌1h并在室温下搅拌3天。真空下除去乙腈并将水中的得到的白色固体过滤并在真空下干燥，获得标题化合物(1.1g，87％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝280/282实测：m/z＝280/282，Rt＝1.69min(95％).
中间体113：2-N-甲基-2-N-苯基-6-[5-(吡咯烷-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702602991
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺盐酸盐
在室温下，将4N的HCl的二氧六环溶液(7mL，28.2mmol)缓慢地加入到3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702602992
二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体114，1.24g，2.82mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空下浓缩，获得标题化合物，为黄色固体(1.05g，100％)。方法B HPLC-MS：MH+(基于游离的)要求m/z＝339实测：m/z＝339，Rt＝1.20min(96％).
中间体115：3-{4-氨基-6-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二
Figure BPA00001718702602993
唑-5-甲酸乙酯
在室温下，将氯氧代乙酸乙酯(0.12g，0.84mmol)加入到(4-氨基-6-[(3-氟苯基)氨基]-N-羟基-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体97类似的方法制备，0.20g，0.76mmol)的吡啶(0.12mL)和甲苯(4mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1h并在110C下搅拌3h。然后在室温下将混合物冷却；加入DCM(20mL)和1M HCl水溶液(50mL)。分离相并将水相用DCM(2x20mL)萃取。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗残留物用乙醚洗涤。将有机滤液浓缩并通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(45mg，17％)。方法D HPLC-MS：MH+要求m/z＝346实测：m/z＝346，Rt＝2.70min(40％).
中间体116：2-N-(3-氟苯基)-6-[5-(三氯甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702602994
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
在0C下，将三氯乙酸酐(2.61mL，14.3mmol)加入到包含分子筛(3匙)的4-氨基-6-[(3-氟苯基)氨基]-N-羟基-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体97类似的方法制备，3.13g，11.9mmol)的二氧六环(60mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3.5h，在100C下搅拌30min并在110C下搅拌30min。将反应混合物浓缩，将得的残留物溶解在EtOAc(100mL)中并连续地用1MHCl水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相浓缩得到标题化合物(4.2g，91％)，其没有进一步纯化即用于后来的步骤。
根据方法4制备下列氨基-
Figure BPA00001718702603001
二唑化合物。
Figure BPA00001718702603002
中间体122：3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向搅拌着的1-(二苯基甲基)-3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷(中间体123，3.2g，9.6mmol)的DCE(20ml)溶液中滴加氯甲酸1-氯乙酯(1.6ml，1.5eq)。将混合物搅拌10min，然后在加热下回流6h。再加入氯甲酸1-氯乙酯(1.6ml)并且持续加热3h。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残留物溶解在MeOH(20mL)中并放置过夜。将混合物在回流下加热并搅拌1h，然后冷却至室温并在真空下浓缩。将残留物在乙醚下结晶；将固体用铲打碎，过滤-用乙醚洗涤，并在真空下干燥得到标题化合物，为乳膏状固体(1.78g，91％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝168实测：m/z＝168，Rt＝0.69min(92％).1H NMR(250MHZ，DMSO-d6)δppm 9.50(2H，br s)，7.15(2H，t)，6.89(2H，dd)，5.03(1H，m)，4.39(2H，m)，和3.93(2H，m).
中间体123：1-(二苯基甲基)-3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷
在氮气气氛下，向搅拌着氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.80g，20mmol)的无水DMF(10ml)混悬液中滴加1-二苯甲基-氮杂环丁-3-醇(3.5g，15mmol)的DMF(10ml)溶液(小心：氢气产生！)。气体产生停止后将混合物搅拌30min，然后滴加1，4-二氟苯(1.8mL，18mmol)。将混合物加热至100C并搅拌12h，然后冷却至室温并倾入碳酸氢钠水溶液(50ml)中，并用EtOAc(2x50ml)萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，在真空下浓缩并通过快速柱色谱法纯化(25g硅胶；庚烷-EtOAc：1∶0-9∶1)。将包含产物的部分合并，真空下浓缩，用庚烷洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(3.256g，67％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝334实测：m/z＝334，Rt＝1.69min(89％).1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.48-7.39(4H，m)，7.39-7.12(6H，m)，6.94(2H，t)，6.71(2H，dd)，4.75(1H，m)，4.46(1H，s)，3.78-3.65(2H，m)，和3.20-3.07(2H，m).
中间体124；5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603011
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸
向(5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯)(以与实施例279类似的方法制备，500mg，1.23mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.85mL，1.85mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜并蒸发至干。将得到的固体溶解在水(20mL)中并将溶液用1M HCl水溶液酸化至pH 3。将得到的固体过滤并干燥，得到预期的产物，为米色固体(418mg，87％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝391；实测：m/z＝390.9，Rt＝1.16min(95％).
中间体126：甲磺酸[2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603021
二唑-5-基)吡啶-3-基]甲酯、甲磺酸[3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603022
二唑-5-基)吡啶-2-基]甲酯和甲磺酸[2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603023
二唑-5-基)吡啶-3-基]甲酯、甲磺酸[3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-基]甲酯(区域异构体混合物)
在氮气气氛下，向[2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-3-基]甲醇和[3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603026
二唑-5-基)吡啶-2-基]甲醇；(中间体127-区域异构体混合物，300mg，0.797mmol)的DCM(25mL)溶液中加入甲磺酰氯(93μL，1.19mmol)和三乙胺(177μL，1.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后用水(3x25ml)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发至干，获得标题化合物，其没有进一步纯化即使用(312mg，86％)。方法CHPLC-MS：MH+要求m/z＝455；实测：m/z＝455，Rt＝1.25min(70％).
根据对于中间体126所述的方法制备下列甲磺酸酯。
Figure BPA00001718702603027
Figure BPA00001718702603031
中间体127：[2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603032
二唑-5-基)吡啶-3-基]甲醇和[3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603033
二唑-5-基)吡啶-2-基]甲醇(区域异构体混合物)
在氮气、0C下，向3-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702603034
二唑-5-基}-吡啶-2-甲酸甲酯和2-{3-[4-氨基-6-(甲基-苯基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702603035
二唑-5-基}-烟酸甲酯(中间体147-区域异构体混合物，800mg，1.98mmol)的无水THF(75mL)溶液中分次加入硼氢化钠(187mg，4.95mmol)。将溶液升温至室温并再搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干并用乙醚研磨。将分离的淡黄色固体真空干燥得到标题化合物(540mg，73％)。方法A HPLC-MS：MH+要求m/z＝377；实测：m/z＝377，Rt＝3.40min(64％).
中间体130：[5-(3-{4-氨基-6-[(2-甲氧基乙基)(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-基]甲醇
在0C、氮气下，向5-(3-{4-氨基-6-[(2-甲氧基乙基)(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603037
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(实施例311，212mg，0.472mmol)的无水THF(50mL)溶液中分次加入硼氢化钠(45mg，1.18mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌16h，然后用饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭。将溶液用EtOAc(3x25mL)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到标题化合物，为黄色固体(186mg，94％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝421；实测：m/z＝421，Rt＝1.19min(73％).
中间体131：1-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603041
二唑-5-基)哌啶-4-酮
在0C下，向1-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603042
二唑-5-基)哌啶-4-醇(中间体132，120mg，0.325mmol)的DCM(20mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(138mg，0.325mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌2h，然后再加入戴斯-马丁氧化剂(138mg，0.325mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌16h，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。将得到的两层分离并将有机物进一步用1M HCl水溶液(10mL)洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，蒸发至干并通过硅胶色谱法纯化(0至3％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物，为灰白色固体(还存在戴斯-马丁氧化剂杂质(17％))(179mg，150％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝367；实测：m/z＝367，Rt＝1.14min(74％).
中间体133：3-[4-氨基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702603043
二唑-5-甲酸乙酯
在0C下，将草酰氯单乙酯(0.396mL，3.55mmol)加入到(Z)-4-氨基-N′-羟基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体4类似的方法制备，0.792g，3.23mmol)在甲苯和吡啶的1∶1混合物(40mL)中的溶液中。将混合物加热至室温并在50C下加热2h。将混合物冷却至室温，并且真空下浓缩。将残留物用水稀释并将得到的固体过滤收集，并在真空下干燥，获得标题化合物，为黄色固体(0.923g)，没有进一步纯化。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝328；实测：m/z＝328，Rt＝1.77min(42％).
中间体134：2-N-苯基-6-[5-(三氯甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702603044
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
在0C下，将三氯乙酰基2，2，2-三氯乙酸酯(0.875mL，4.90mmol)缓慢地加入到(Z)-4-氨基-N′-羟基-6-(苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体4类似的方法制备，1.00g，4.08mmol)的甲苯(20mL)混悬液中。在0C下，加入吡啶(0.62mL)并将混合物在室温下搅拌45min，然后在65C下加热45min。然后将混合物冷却至室温，并且再加入0.6当量的三氯乙酰基2，2，2-三氯乙酸酯。将反应混合物在室温下搅拌10min并在65C下搅拌40min。将混合物真空下浓缩。将得到的残留物溶解在EtOAc(60mL)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(3x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩获得标题化合物，为淡棕色固体(1.445g，95％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝372/374；实测：m/z＝372/374，Rt＝1.41min(72％).
中间体135：6-[5-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702603051
二唑-3-基]-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
将6-氯吡啶-3-甲酸(1g，6.35mmol)和亚硫酰氯(10mL，138mmol)加热回流2小时。将混合物在真空下浓缩并将残留物用乙醚共沸并蒸发。然后将部分该酰氯(0.75g，4.26mmol)加入到4-氨基-N-羟基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体1类似的方法制备，0.920g，3.55mmol)的吡啶(12mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜，然后在70C下加热3h。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。加入水并将混合物搅拌30min。将固体过滤并进一步用水洗涤。然后将该固体与甲苯共沸并在真空下干燥，获得标题化合物，其不需要纯化即用于下一步骤。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝381实测：m/z＝381，Rt＝1.99min(35％).
中间体136：5-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603052
二唑-5-基)吡啶-2-酚
根据对于中间体135所述的方法，由6-羟基吡啶-3-甲酸(0.556g，4mmol，亚硫酰氯(1.2mL，16mmol)和4-氨基-N-羟基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体1类似的方法制备，0.52g，2mmol)制备。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝363实测：m/z＝363，Rt＝1.52min(87％).
中间体139：1-[6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-3-基]乙基2，2，2-三氯乙烷亚氨代甲酸酯
将1-[6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603062
二唑-5-基)吡啶-3-基]乙-1-醇(中间体140，0.400g，1.02mmol)混悬在DCM中。加入三氯乙腈(0.123mL，1.22mmol)和1，8-二氮杂二环十一-7-烯(几滴)并将混合物在室温下搅拌19h。加入DCM(30mL)和水(30mL)，将有机层分离并用盐水(30mL)洗涤，之后用硫酸钠干燥和在真空下浓缩，获得标题化合物，为金褐色固体(0.497g，91％)，其没有进一步纯化即用于下一步骤。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝534实测：m/z＝534，Rt＝1.55min(57％).
中间体140：1-[6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603063
二唑-5-基)吡啶-3-基]乙-1-醇
1-[6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603064
二唑-5-基)吡啶-3-基]乙-1-醇
将1-[6-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603065
二唑-5-基)吡啶-3-基]乙-1-酮(中间体141，0.934g，2.40mmol)混悬在THF(60mL)中，加入硼氢化钠(0.227g，6.01mmol)并将混合物在室温下搅拌2h。加入EtOAc(50mL)和水(100mL)并将有机层分离。将水层使用1M盐酸水溶液中和，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，获得标题化合物，为淡黄色固体(1.0g)，其没有进一步纯化即用于下一步骤。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝391实测：m/z＝391，Rt＝1.18min(84％).
中间体142：2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603066
二唑-5-基)吡啶-3-甲酸和3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603071
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸的1∶1混合物
将4-氨基-N′-羟基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-甲脒(以与中间体1类似的方法制备，500mg，1.93mmol)和2，3-吡啶二甲酸酐(290mg，1.92mmol)的吡啶(10mL)混合物在80C下搅拌18h，然后另外加入1当量的2，3-吡啶二甲酸酐，并将混合物进一步在80C下加热12h。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩并通过制备HPLC(方法C)纯化，得到标题化合物的1∶1混合物(135mg，18％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝392；实测：m/z＝392，Rt＝1.52和1.58min(45和53％).
中间体143：2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603072
二唑-5-基)吡啶-3-甲酸
将来自中间体147的制备的水层用1N HCl水溶液酸化并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到酸异构体的粗混合物，将其通过制备HPLC(方法C)纯化，得到标题化合物(120mg，3％).方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝391；实测：m/z＝391，Rt＝1.62(100％).
中间体144：3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603073
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸
从如中间体143所述的相同混合物制备3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-甲酸并通过制备HPLC(方法C)纯化，得到标题化合物(160mg，4％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝391；实测：m/z＝3911.55(100％).
中间体145：3-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸和2-(甲氧基羰基)吡啶-3-甲酸的(3∶1)混合物
将2，3-吡啶二甲酸酐(5g，33.11mmol)溶解在MeOH(25mL)中并将混合物在80C下加热4h。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩得到标题混合物，为白色固体(6g，定量的)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝182；实测：m/z＝182，Rt＝0.75min(94％).
中间体146：2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603081
二唑-5-基)吡啶-3-甲酸和3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603082
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸的(1∶1.25)混合物
将2-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-3-甲酸甲酯和3-(3-{4-氨基-6-[甲基(苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603084
二唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体147，1.4g，3.46mmol)的3∶1的混合物溶解在MeOH∶THF的1∶1混合物(40mL)中，然后加入2M氢氧化钠水溶液(14mL)并将混合物搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩并用1N HCl水溶液(pH 1-2)酸化，并用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)然后盐水(50mL)洗涤，并在减压下浓缩。将残留物通过制备HPLC(方法C)纯化，得到标题混合物(135mg)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝391；实测：m/z＝391，Rt＝1.51和1.56min(59和41％).
中间体158：6-氯-2-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
在0C、氮气气氛下，向6-氯-2-N-(6-氟吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体159，0.52g，2.17mmol)的DMF(1mL)溶液中分次加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.0869g，2.17mmol)。将混合物搅拌5min，然后加入碘甲烷(0.3g，2.17mmol)并将混合物在50C下加热16h。加入EtOAc并将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过FCC纯化(用10-50％EtOAc的庚烷洗脱)，获得标题化合物(0.089g，16％产率)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝255实测：m/z＝255，Rt＝1.52min(74％).
中间体163：N-(2-甲氧基乙基)苯胺
向苯基硼酸(5g，41.0mmol)的DCM(50mL)溶液中加入乙酸铜(II)(0.78g，4.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌5min。加入2-甲氧基乙胺(3.08g，41.0mmol)并将混合物在40C下搅拌19h。然后将混合物通过硅胶塞，然后通过FCC纯化(用10％EtOAc的庚烷溶液洗脱)，获得标题化合物(1.065g，17％产率)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝152实测：m/z＝152，Rt＝1.08min(87％).
中间体168：5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯
将5-氨基吡啶-2-甲酸(1.60g，11.6mmol)溶解在MeOH(100mL)中并加入浓硫酸(1.7mL，12.8mmol)并将混合物在80C下加热5小时。将反应混合物真空下浓缩，通过加入1M碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩获得标题化合物，为淡黄色固体(1.813g，定量的)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝153实测：m/z＝153，Rt＝0.35min(通过MS).
中间体169：5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰氯
将5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.313g，1.41mmol)、氢氧化钾(0.076g，1.35mmol)在5∶1MeOH∶水混合物(3mL)中的混合物在室温下搅拌1h。再加入氢氧化钾(0.015g，0.267mmol)的水(0.2mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物蒸发至干，并和甲苯共沸两次，得到5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸钾中间体(404mg 100％)。将部分该中间体(0.173g，0.706mmol)溶解在草酰氯(4mL)中并将混合物在室温下搅拌2h，然后蒸发至干并且没有进一步纯化即在下一步骤中使用。
中间体171：6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-烟酸
向6-氯-烟酸(415mg，2.59mmol)中加入3-羟基四氢呋喃(468mg，5.16mmol)、氢氧化钾(579mg，10.3mmol)和DMSO(5mL)。将混合物在120C下加热24h。再加入氢氧化钾(579mg)和3-羟基四氢呋喃(468mg)并将混合物在120C下加热24h。将反应冷却至室温，用2M的HCl水溶液(13mL)酸化至pH＝1-2并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的萃取物用水(5x20mL)、饱和的盐水(2x20mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得标题化合物，为橙色固体，将其在高真空下干燥除去痕量的溶剂(209mg，39％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝210；实测：m/z＝210，Rt＝1.32min(100％).
中间体173：6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-甲酸
将6-氯吡啶-3-甲酸(1.00g，6.347mmol)、环丙基甲醇(0.759mL，9.520mmol)和氢氧化钾(1.424g，25.39mmol)溶解在DMSO(25mL)中，并在100C下加热18h。将反应混合物冷却至室温；加入水并用1M盐酸酸化至pH4-5。将得到的沉淀物真空下过滤得到标题化合物(1.079g，88％)。方法BHPLC-MS：MH+要求m/z＝193实测：m/z＝194，Rt＝1.95min(96％).
中间体174：6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
将6-氯吡啶-2-甲酸(1.00g，6.347mmol)、2，2，2-三氟乙-1-醇(0.683mL，9.520mmol)和氢氧化钾(1.424g，25.387mmol)溶解在DMSO(25mL)中并在100C下加热18h。将反应混合物再用氢氧化钾(0.356g，6.347mmol)处理并在100C下加热18h。然后将反应混合物再用2，2，2-三氟乙-1-醇(1.367mL，19.040mmol)和氢氧化钾(0.356g，6.347mmol)处理并在110C下加热18h。然后将反应混合物进一步用氢氧化钾(0.356g，6.347mmol)和2，2，2-三氟乙-1-醇(0.683mL，9.520mmol)再处理，并将混合物在室温下搅拌72h。加入水(10mL)并用1M盐酸酸化至pH 1。将水相用EtOAc(3x15mL)萃取并将有机层用盐水(15mL)洗涤。将其用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到棕色胶状物。将粗物质通过FCC纯化(DCM∶MeOH，90∶10)得到标题化合物，为黄色固体(1.26g，90％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝222实测：m/z＝222，Rt＝1.71min(79％).
中间体175：4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐
将4M氯化氢的1，4-二
Figure BPA00001718702603111
烷溶液(807μL，3.23mmol)加入到4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体176，74mg，0.323mmol)中，并将混合物在室温下搅拌18h，然后蒸发至干得到标题化合物(47.7mg，89％)。方法BHPLC-MS：MH+要求m/z＝130实测：m/z＝130，Rt＝0.24min.
根据对于中间体175所述的方法制备下列中间体。
Figure BPA00001718702603112
Figure BPA00001718702603121
中间体176：4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0C下，将4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，1.395mmol)的DMF(2.5mL)溶液滴加到氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.067g，1.674mmol)的无水DMF(2.5mL)混悬液中。将反应混合物在0C下搅拌10min，然后滴加碘甲烷(86μL，1.395mmol)。将混合物升至室温并搅拌18h。将反应混合物再用氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.067g，1.674mmol)和碘甲烷(86μL，1.395mmol)处理并在室温下搅拌18h。将反应混合物在减压下蒸发，溶解在DCM中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机萃取物合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过FCC纯化(EtOAc∶庚烷，1∶1)，得到标题化合物(0.074g，23％)。方法BHPLC-MS：MH+要求m/z＝229实测：m/z＝174(MH+-tBu)Rt＝1.98min(99％).
以与中间体176类似的方法制备下列醚类。
Figure BPA00001718702603132
Figure BPA00001718702603141
中间体178：4-(苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，1.393mmol)、苯酚(0.122mL，1.393mmol)、三苯基膦(0.440g，1.672mmol)和N-{[(叔-丁氧基)羰基]亚氨基}(叔-丁氧基)甲酰胺(0.390g，1.672mmol)合并在THF(4mL)中并在室温下搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩并通过FCC(EtOAc∶庚烷，1∶1)纯化，得到白色固体。将其进一步用乙醚研磨纯化，得到标题化合物(0.289g，71％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝292实测：m/z＝235(MH+-tBu)，Rt＝2.44min(71％).
中间体179：4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶盐酸盐
将4M氯化氢的1，4-二
Figure BPA00001718702603142
烷溶液(2.48mL，9.93mmol)加入到4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体180，0.289g，0.993mmol)中，并将混合物在室温下搅拌18h，然后蒸发至干，获得标题化合物(0.136g，59％)。方法B HPLC-MS：MH+(HCl盐)要求m/z＝198实测：m/z＝198，Rt＝0.72min.
中间体180：4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，1.393mmol)、2，2，2-三氟乙-1-醇(1.00mL，13.935mmol)、三苯基膦(0.440g，1.672mmol)和N-{[(叔-丁氧基)羰基]亚氨基}(叔-丁氧基)甲酰胺(0.390g，1.672mmol)合并在THF(10mL)中，并在室温下搅拌36h，然后在75C下加热18h。将反应混合物在减压下浓缩并通过FCC(EtOAc∶庚烷，1∶1)纯化，得到标题化合物(0.192g，50％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝297实测：m/z＝242(MH+-tBu)，Rt＝2.25min(100％).
以与中间体180类似的方法制备下列的三氟乙氧基醚类。
Figure BPA00001718702603151
中间体183：4-{[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0C下，将2，2，2-三氟乙-1-硫醇(0.151mL，1.636mmol)滴加到氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.065g，1.636mmol)的无水DMF(3mL)混悬液中。然后滴加4-[(甲磺酰基氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体181，0.320g，1.091mmol)的DMF(4mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)然后是盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗物质通过FCC(EtOAc∶庚烷，20∶80)纯化，获得标题化合物，为无色油状物(0.288g，82％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝313实测：m/z＝257(M减叔丁基)，Rt＝2.28min(97％).
中间体185：4-[(苯基硫烷基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据对于中间体183所述的方法由4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体181，0.320g，1.091mmol)和苯硫酚(0.117mL，1.145mmol)制备4-[(苯基硫烷基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.483g)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.22(5H，m)，4.10(2H，m)，2.83(2H d)，2.64(2H，t)，1.84(2H，d)，1.63(1H，m)，1.44(9H，s)和1.17(2H，m).
中间体187：4-[(丙-2-基硫烷基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据对于中间体183所述的方法由4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体181，0.320g，1.091mmol)和丙硫醇钠(0.161g，1.636mmol)制备4-[(丙-2-基硫烷基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.180g，60％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝274实测：m/z＝218(M-叔-Bu)，Rt＝2.51min.
中间体188：6-{[(1，1，1-三氟丙-2-基)氧基]甲基}吡啶-3-甲酸
在0C下，将1，1，1-三氟丙-2-醇(0.406mL，4.483mmol)滴加到氢化钠(60％在矿物油中)(0.239g，5.977mmol)的干燥的THF(20mL)混悬液中。将混合物在0C下搅拌15分钟。滴加6-(甲磺酰基氧基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯(中间体189，0.733g，2.989mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物在0C下搅拌30分钟并在室温下搅拌3天。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(30mL)稀释。分离相，并将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(3x15mL)萃取。将水萃取物合并，用EtOAc(1x10mL)洗涤。将有机相弃去并将水相用2N HCl酸化至pH 4，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发获得棕色粗残留物。将粗物质通过快速色谱法(DCM∶MeOH 98∶2)纯化，得到标题化合物，为米色固体(0.345g，46％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝250实测：m/z＝250，Rt＝1.61min(89％).
以与中间体188类似的方法，在适当时加热至80C，制备下列醚类。
Figure BPA00001718702603161
Figure BPA00001718702603171
中间体190：6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
将氯化钙(22.7g，204.9mmol)加入到吡啶-2，5-二甲酸二甲酯(10.0g，51.2mmol)在1∶2THF∶MeOH混合物(300mL)中的混悬液中。将混合物在0C冷却。分次加入硼氢化钠(4.85g，128.1mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌18h。再加入2.5当量的硼氢化钠，并将反应混合物在室温下搅拌2天。再加入THF(100mL)和MeOH(100mL)，并将混合物搅拌～15h。再加入2.5当量硼氢化钠(更新的一批)并将反应混合物在室温下搅拌15h。将混合物缓慢地倾入冰水中并用EtOAc(～200mL)稀释。将白色固体过滤并弃去。将来自滤液的相分离，将有机相用水(3x100mL)洗涤。将水性洗涤物合并，并再用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，获得标题化合物，为灰白色固体(5.8g，73％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝168实测：m/z＝168，Rt＝0.91min(100％).
中间体194：6-(1-羟基乙基)吡啶-3-甲酸甲酯
在-78C下，将甲基溴化镁的溶液(1M在THF中)(3.03mL，3.03mmol)滴加到6-甲酰基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体195，0.50g，3.03mmol)的THF(20mL)溶液中。将反应混合物在-78C下搅拌1h并加入水(20mL)。将混合物升至室温并用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，获得标题化合物，为灰白色固体(0.407g，74％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝182实测：m/z＝182，Rt＝1.11min(98％).
中间体195：6-甲酰基吡啶-3-甲酸甲酯
在室温下，将戴斯-马丁氧化剂(2.54g，5.98mmol)加入到6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间体190，1.00g，5.98mmol)的DCM(75mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24hrs，然后用DCM(50mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液的1∶1混合物(3x75mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发获得标题化合物(1.02g，105％)。方法BHPLC-MS：MH+要求m/z＝166实测：m/z＝166，Rt＝1.44min(62％).
中间体198：4-[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶盐酸盐
在室温下，将4N HCl的二氧六环溶液(5mL，20.0mmol)加入到4-[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体199，0.75g，2.77mmol)的二氧六环(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后蒸发至干，获得标题化合物，为淡粉色粘性固体(0.7g，125％)。方法B HPLC-MS：MH+(基于游离的)要求m/z＝170实测：m/z＝170，Rt＝0.87min.
中间体199：4-[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0C，将N-boc-4-哌啶甲醇(0.500g，2.322mmol)的DMF(10mL)溶液滴加至氢化钠(60％在矿物油中)(0.186g，4.645mmol)的干DMF(15mL)混悬液中。将混合物在0C搅拌15分钟，并在室温搅拌10分钟，然后再次冷却，并滴加加入(溴甲基)环丙烷(0.227mL，2.322mmol)。将反应混合物在0C下搅拌10分钟，在室温搅拌1h，并在80C搅拌4h。将反应混合物用EtOAc(60mL)稀释并用水(3x20mL)洗涤。将水洗涤物合并，并用EtOAc(3x20mL)再萃取。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到为无色油状物的标题化合物(0.614g，98％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝270实测：m/z＝214(MH+-tBu)，Rt＝2.33min(83％).
中间体202：4-(2，2，2-三氟乙氧基)哌啶
在室温下，将三氟乙酸(1.15mL)滴加至4-(2，2，2-三氟乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(以与中间体203类似的方法制备，1.14g，4.0mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物真空下浓缩，将粗残留物溶解在水中，并将产物用乙醚萃取(2次)。采用固体碳酸钾将水相碱化至pH 10，用DCM萃取(4次)。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩获得标题化合物(610mg，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.84(2H，q)，3.53(1H，m)，3.10(2H，m)，2.61(2H，m)，1.76(2H，m)和1.54(2H，s).
中间体204：1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.0g，7.94mmol)溶解在DMF(25mL)中，加入碳酸铯(12.9g，39.7mmol)。将混合物冷却至0C，逐渐加入甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(2.4mL，19.8mmol)。将混合物升至室温并搅拌16h。加入水，并将混合物用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机萃取物用盐水(3x10mL)洗涤并在真空下浓缩。将残留物通过FCC纯化，用己烷洗脱，随后用0.5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到为黄色油状物的标题化合物(0.312g，19％)。方法D HPLC-MS：MH+要求m/z＝209实测：m/z＝209，Rt＝2.08min(98％).
中间体205：1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
从对于中间体204所述的相同混合物中制备1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯，得到标题化合物，为黄色油状物(0.063g，4％)。方法DHPLC-MS：MH+要求m/z＝209实测：m/z＝209，Rt＝1.26min(96％).
中间体206：6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酸
将6-氯吡啶-3-甲酸(6.0g，38.1mmol)、2，2，2-三氟乙醇(8.2mL，114.2mmol)和氢氧化钾(10.7g，190.4mmol)的DMSO(50mL)混合物在120C下搅拌18h，并置于室温下2天。再加入2当量的氢氧化钾和1.5当量的2，2，2-三氟乙醇，并将反应混合物在120C下搅拌18h。将混合物用浓的HCl水溶液酸化，直到出现乳膏状沉淀。通过过滤收集沉淀物，用1N HCl水溶液洗涤，然后溶解在EtOAc中，用1N HCl水溶液洗涤3次，用盐水洗涤3次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，获得标题化合物，为乳膏状固体(6.9g，82％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝222实测：m/z＝222，Rt＝1.24min(98％).
中间体207：6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-甲酸
向6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-腈(中间体208，189mg，0.945mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入氢氧化钾(265mg，4.72mmol)。将溶液在100C下加热6h，然后另外加入氢氧化钾(53mg，0.94mmol)。在105C下再搅拌3h后，将反应混合物冷却至室温，蒸发至干并再溶解在水(20mL)中。将溶液用1M HCl水溶液酸化至pH 3并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机物用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到标题化合物，为淡棕色固体(183mg，89％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝220；实测：m/z＝220，Rt＝1.12min(91％).
中间体208：6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-腈
在-78C、氮气气氛下，向6-甲基-烟腈(118mg，1.0mmol)的无水THF(20mL)溶液中滴加二异丙基氨基锂(2M的THF/庚烷/乙基苯溶液，550μL，1.1mmol)。将得到的溶液升温至室温保持5min，然后再冷却回-78C。然后将1，1，1-三氟-2-碘代-乙烷(524mg，2.5mmol)滴加到溶液中并将反应混合物升温至室温并在该温度下搅拌2h。将反应混合物在0C下冷却并用水淬灭；将得到的溶液用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机物用盐水(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥并通过硅胶色谱法纯化(25％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物，为淡黄色油状物(191mg，95％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝201；实测：m/z＝201，Rt＝1.22min(86％).
中间体209：6-[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]吡啶-3-甲酸
向6-[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]吡啶-3-甲酸甲酯(中间体210，345mg，1.37mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(1.37mL，2.74mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌4h，然后蒸发至干。将剩余的残留物溶解在水(20mL)中，并用1M HCl水溶液酸化至pH 4.5并用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机物用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体(300mg，93％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝238；实测：m/z＝238，Rt＝1.35min(98％).
中间体210：6-[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]吡啶-3-甲酸甲酯
在0C、氮气气氛下，向氢化钠(60％在矿物油中的分散体，90mg，2.25mmol)的无水THF(40mL)溶液中滴加2，2，2-三氟-乙硫醇(200μL，2.25mmol)。将得到的溶液搅拌15min并在0C下滴加到6-氯-烟酸甲酯(257mg，1.5mmol)的无水THF(40mL)溶液中。将反应混合物升温至室温并再持续搅拌3h。将溶液在0C下用水淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干并通过硅胶色谱法纯化(25％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物，为无色油状物(370mg，98％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝252；实测：m/z＝252，Rt＝1.41min(94％).
中间体212：4-(3，3，3-三氟丙亚基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0C、氮气气氛下，向三苯基(3，3，3-三氟丙基)溴化
Figure BPA00001718702603221
(中间体213，972mg，2mmol)的THF(20mL)溶液中加入叔丁醇钾(235mg，2.1mmol)。将得到的反应混合物在0C下搅拌15min，然后加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(398mg，2mmol)的THF(5mL)溶液。将溶液在0C下再搅拌1h，然后蒸发至干。将得到的残留物溶解在EtOAc(25mL)中并用水(2x25mL)洗涤。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗固体溶解在乙醚(50mL)中，然后过滤除去不溶的杂质。将滤液蒸发至干，得到4-(3，3，3-三氟丙亚基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体212，0.99g，三苯基膦检测为杂质)，其没有进一步纯化即使用。
中间体213：三苯基(3，3，3-三氟丙基)溴化
Figure BPA00001718702603222
向1，1，1-三氟-3-碘代-丙烷(3g，0.0133mol)的甲苯(20mL)溶液中加入三苯基膦(3.51g，0.0133mol)。将得到的混悬液在90C下加热28h，然后冷却至rt。将反应混合物蒸发至干并在乙醚(100mL)中超声处理5min。将得到的白色沉淀物过滤，用乙醚进一步洗涤并在真空下干燥，获得标题化合物，为白色结晶固体(3.89g，60％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝359(游离盐)；实测：m/z＝359，Rt＝1.06min(100％).
中间体214：5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸
将5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-腈(中间体215，0.12g，0.622mmol)溶解在EtOH(2mL)中并加入氢氧化钠水溶液(35％w/w)(2mL)。将混合物在90C下搅拌3h并在室温下静置2天。真空下除去EtOH。将得到的白色沉淀物过滤收集，真空干燥并和甲苯共沸，并在高真空下干燥6h，得到标题化合物(120mg，90％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝193；实测：m/z＝193，Rt＝1.21min(98％).
中间体215：5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-腈
在室温下，将环丙基甲醇(0.120mL，1.504mmol)加入到氢化钠(60％在矿物油中)(0.072g，1.805mmol)的DMF(4mL)混悬液中。将混合物在室温下搅拌30min，加入4-氯苄腈(0.139g，1.002mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3次)。将有机萃取物合并，用水(2次)、盐水(2次)洗涤，干燥并在真空下蒸发。将粗残留物通过快速色谱法纯化(己烷∶EtOAc 9∶1至85∶15)，得到标题化合物(0.120g，69％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝175；实测：m/z＝175，Rt＝1.73min(100％).
中间体216：6-乙氧基吡啶-3-甲酸
在室温下，将氢氧化钾粉末(0.373g，12.005mmol)和EtOH(0.3mL，6.002mmol)加入到6-氯吡啶-3-甲酸(0.473g，3.001mmol)的DMSO(12mL)溶液中。将反应混合物在100C下加热21h，并且冷却至室温。加入1M HCl水溶液。将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥，获得标题化合物(356mg，71％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝168；实测：m/z＝168，Rt＝1.50min(95％).
以与中间体216类似的方法制备下列烷氧基吡啶化合物。
Figure BPA00001718702603241
中间体222：5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
将5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体223，0.650g，2.77mmol)溶解在MeOH(10mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(3.46mL，6.93mmol)并将混合物在室温下搅拌2h。真空下除去MeOH并将水混悬液通过加入2M盐酸水溶液(3.5mL)中和。将得到的沉淀物过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥，获得标题化合物，为白色固体(0.179mg，29％)。1H NMR(500MHZ，MeOH-d4)δppm 8.41(1H，d)，8.15(1H，d)，7.59(1H，dd)和4.77(2H，q).
中间体223：5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
将5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(中间体224，0.610g，3.59mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入碳酸铯(1.40g，4.31mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.0g，4.31mmol)并将混合物在室温下搅拌18h。将混合物在EtOAc(50mL)和水(15mL)间分配，并将水层进一步用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗物质通过FCC纯化，用0-50％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，获得标题化合物，为白色固体(0.652g，77％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)δppm 8.40(1H，d)，8.09(1H，d)，7.27(1H，dd)，4.41(2H，q)和3.93(3H，s).
中间体224：5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯
在氮气气氛下，将6-羟基皮考啉酸(0.500g，3.59mmol)溶解在MeOH(20mL)中并冷却至0C。滴加亚硫酰氯(0.651mL，8.98mmol)，将混合物升温至室温并搅拌2h。TCL显示没有反应，因此再加入亚硫酰氯(0.781mL，10.77mmol)并将混合物在75C下加热8h。将混合物在真空下浓缩获得标题化合物，为白色固体(0.685g)，其没有进一步纯化即用于下一步骤。NMR显示大约25％未反应的5-羟基皮考啉酸。1H NMR(500MHZ，MeOH-d4)δppm 8.44(1H，d)，8.39(1H，d)，8.02(1H，dd)和4.09(3H，s).
中间体225：5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-2-甲酸
将粉末的氢氧化钾(0.331g，5.90mmol)溶解在EtOH(2mL)中并加入到5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-2-腈(中间体226，0.255g，1.18mmol)中。将混合物在110C下加热16h。冷却后将残留物溶解在水(3mL)中，通过加入10％盐酸水溶液酸化至pH 1并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，为棕色胶状物(0.252g，91％)，其没有进一步纯化即用于下一步骤。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝236实测：m/z＝236，Rt＝0.83min(82％).
中间体226：5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-2-腈
将2-氯-5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶(中间体227，0.537g，2.38mmol)溶解在DMF(6mL)中并加入氰化锌(0.279g，2.38mmol)。将混合物在氮气流下搅拌脱气10min。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.275g，0.24mmol)和DMF(2mL)，并将混合物在密闭管中在100C下加热6h。将混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配并将有机层再用水(2x50mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到橙色油状物。将其通过FCC纯化(用0-30％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱)，获得标题化合物，为无色油状物(0.255g，50％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)δppm 8.62(1H，d)，7.79(1H，dd)，7.66(1H，d)，4.72(2H，s)和3.89(2H，q).
中间体227：2-氯-5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶
将(6-氯吡啶-3-基)甲醇(1.0g，6.97mmol)溶解在THF(20mL)中，加入叔丁醇钾(0.860g，7.66mmol)并将混合物在室温下搅拌。在冰冷却下滴加三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.78g，7.66mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2h。加入EtOAc(50mL)和水(50mL)，将有机层分离并将水层中和至pH 6。然后将水层进一步用EtOAc(3x20mL)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体。将其通过FCC纯化，用0-50％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，获得标题化合物，为无色油状物(0.537g，34％)。1HNMR(500MHZ，CDCl3)δppm 8.30(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.30(1H，d)，4.61(2H，s)和3.82(2H，q).
中间体228：6-(环己基氧基)吡啶-3-甲酸
将6-氯烟酸(0.500g，3.17mmol)、粉末的氢氧化钾(0.712g，12.69mmol)和环己醇(0.636g，6.35mmol)合并在DMSO(12mL)中并在密闭管中在100C下加热18h，然后在120C下加热21h。将混合物通过加入2M盐酸酸化至pH 1。然后将混合物在室温下放置过夜并将得到的沉淀物过滤，用水洗涤并在真空下干燥，获得标题化合物，为乳膏状固体(0.389g，55％)。1HNMR(500MHZ，MeOH-d4)δppm 8.76(1H，d)，8.19(1H，dd)，6.79(1H，d)，5.11(1H，m)，2.03(2H，m)，1.83(2H，m)，1.64(1H，m)，1.56(2H，m)，1.47(2H，m)和1.38(1H，m).
中间体229：6-[(1，1，1-三氟丙-2-基)氧基]吡啶-3-甲酸
将6-氯烟酸(0.500g，3.17mmol)、粉末的氢氧化钾(0.712g，12.69mmol)和1，1，1-三氟丙-2-醇(0.724g，6.35mmol)合并在DMSO(12mL)中，并在密闭管中在100C下加热18h。将混合物通过加入2M盐酸酸化至pH 1。然后将混合物在室温下放置过夜并将得到的沉淀物过滤，用水洗涤并在真空下干燥，获得标题化合物，为乳膏状固体(0.527g，71％).1H NMR(500MHZ，MeOH-d4)δppm 8.82(1H，d)，8.29(1H，dd)，6.94(1H，d)，5.96(1H，m)和1.52(3H，d).
中间体230：6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-甲酸
将6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间体231，0.240g，0.91mmol)溶解在EtOH(7.5mL)中并加入2M氢氧化钠水溶液(1.37mL，2.74mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。然后将混合物浓缩至最小体积并通过加入2M盐酸酸化。将混合物用DCM萃取，将有机层分离并在真空下浓缩，获得标题化合物，为白色固体(0.102g，48％)。1H NMR(250MHZ，MeOH-d4)δppm 8.76(1H，d)，8.20(1H，dd)，6.80(1H，d)，4.61(2H，t)和2.71(2H，m).
中间体231：6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-甲酸乙酯
在氮气气氛下，将3，3，3-三氟丙醇(0.338g，2.96mmol)溶解在THF(5mL)中并冷却至0C。加入叔丁醇钾(0.332g，2.96mmol)并将混合物搅拌5min。加入6-氯烟酸乙酯(0.500g，2.69mmol)，将混合物升至室温并搅拌3h。加入盐水(10mL)并将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状物。将其通过FCC纯化，用0-10％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，获得标题化合物，为无色油状物(0.240g，34％)，其没有进一步纯化即用于下一步骤。NMR显示大约15％的未反应6-氯烟酸乙酯。1H NMR(500MHZ，MeOH-d4)δppm 8.75(1H，d)，8.11(1H，dd)，6.71(1H，d)，4.55(2H，t)，4.31(2H，q)，2.57(2H，m)和1.33(3H，t).
中间体234：4-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-羟基-4-苯基哌啶(1.0g，5.64mmol)和二碳酸二-叔丁酯(1.35g，6.21mmol)合并在DCM(30mL)中并在室温下搅拌3h。将混合物用DCM(100mL)稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液(3x30mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(1.759g)，其没有进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(500MHZ，CDCl3)：7.50(2H，d)，7.40(2H，t)，7.31(1H，t)，4.06(2H，br s)，3.27(2H，br s)，2.03(2H，br s)，1.73(2H，d)和1.51(9H，s).
中间体235：6-(烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酸
将6-(
Figure BPA00001718702603282
烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酸乙基酯(中间体236，0.239g，0.95mmol)溶解在EtOH(5mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(1.43mL，2.85mmol)，并将混合物在室温下搅拌4h。将混合物在真空下浓缩并将残留物通过加入2M盐酸水溶液酸化至pH 6。然后将混合物用DCM萃取，然后用氯仿/异丙醇萃取。将有机层使用疏水釉料分离并在真空下浓缩，获得标题化合物，为白色固体(0.162g，47％)，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝224实测：m/z＝224，Rt＝1.06min(91％).
中间体236：6-(
Figure BPA00001718702603283
烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酸乙酯
在氮气气氛下，将
Figure BPA00001718702603284
烷-4-醇(0.302g，2.96mmol)溶解在THF(5mL)中并冷却至0C。加入叔丁醇钾(0.332g，2.96mmol)并将混合物搅拌5min。加入6-氟烟酸乙酯(0.500g，2.69mmol)，将混合物升至室温并搅拌3h。加入水(5mL)并将混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过FCC纯化(用5-20％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱)，获得标题化合物，为无色油状物(0.239g，35％)。1H NMR(250MHZ，CDCl3)δppm 8.80(1H，dd)，8.14(1H，m)，6.73(1H，dd)，5.25(1H，m)，4.39(2H，dq)，3.96(2H，m)，3.60(2H，m)，2.05(2H，m)，1.81(2H，m)和1.40(3H，dt).
中间体238：4-[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将2，2，2-三氟乙醇(0.133mL，1.49mmol)溶解在DMF中并冷却至0C。加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.060g，1.49mmol)并将混合物搅拌10min。加入4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体239，0.320g，1.15mmol)并将混合物在室温下搅拌18h。然后将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水(10mL)然后饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到淡黄色油状物。将其通过FCC纯化(用0-20％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱)，获得标题化合物，为无色油状物(0.197g，57％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)δppm 4.02(2H，br s)，3.14(2H，q)，2.98(3H，m)，1.97(2H，d)，1.52(2H，m)和1.48(9H，s).
中间体240：6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-3-甲酸
将6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体241，0.089g，0.36mmol)溶解在EtOH(2mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(0.53mL，1.07mmol)并将混合物在室温下搅拌4h。将混合物在真空下浓缩并将残留物通过加入2M盐酸酸化至pH 6。然后将混合物浓缩并在真空下干燥，获得标题化合物，为乳膏状固体(0.136g)，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝223实测：m/z＝223，Rt＝0.38min(17％通过ELS).
中间体241：6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-3-甲酸乙基酯
根据对于中间体236所述的方法从1-甲基吡咯烷-3-醇(0.161g，1.59mmol)和6-氯烟酸乙酯(0.269g，1.45mmol)制备6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-3-甲酸乙酯。将粗物质通过FCC纯化(用0-20％MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(0.089g，25％)。1H NMR(250MHZ，CDCl3)δppm 8.82(1H，m)，8.13(1H，dt)，6.74(1H，m)，5.43(1H，m)，4.39(2H，dq)，2.82(3H，m)，2.40(3H，s)，2.39(2H，m)，2.04(1H，m)和1.40(3H，dt).
中间体242：6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-甲酸
将6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-甲酸甲酯(中间体243，0.453g，1.62mmol)溶解在MeOH(5mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(1.62mL，3.24mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物在真空下浓缩并用2M盐酸酸化。将得到的沉淀物过滤并在真空下干燥，获得标题化合物，为白色固体(0.245g，57％)。1H NMR(500MHZ，MeOH-d4)δppm 8.79(1H，d)，8.23(1H，dd)，6.90(1H，d)，4.55(2H，dd)，4.03(2H，q)和4.01(2H，dd).
中间体243：6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-甲酸甲酯
将2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醇(0.462g，3.21mmol)溶解在THF(5mL)中并冷却至0C。加入叔丁醇钾(0.360g，3.21mmol)，将混合物搅拌5min并加入6-氯烟酸甲酯(0.500g，2.91mmol)。将混合物升至室温并搅拌3h。加入盐水(10mL)并将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状物，将其通过FCC纯化得到标题化合物，为无色油状物(0.453g，56％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)δppm 8.73(1H，d)，8.10(1H，dd)，6.74(1H，d)，4.50(2H，t)，3.93(2H，t)，3.87(2H，q)和3.84(3H，s).
中间体245：4-(丙-2-基硫烷基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体239，0.320g，1.15mmol)和2-丙硫醇钠(0.147g，1.50mmol)合并在DMF(3mL)中并在室温下搅拌18h。然后将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水(3x10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状物。将其通过FCC纯化，用0-20％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，获得标题化合物，为无色油状物(0.179g，60％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)δppm 3.88(2H，br s)，2.94(1H，m)，2.86(2H，m)，2.77(1H，m)，1.83(2H，d)，1.42(2H，m)，1.38(9H，s)和1.20(6H，d).
中间体247：4-(丙烷-2-亚磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(丙-2-基硫烷基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(以与中间体245类似的方法制备，0.160g，0.62mmol)溶解在DCM(3mL)中并冷却至0C。加入间氯过氧苯甲酸(0.138g，0.62mmol)，将混合物升温至室温并搅拌17h。再加入间氯过氧苯甲酸(0.040g，0.18mmol)并将混合物在室温下搅拌3h。然后将混合物用DCM(10mL)稀释并用饱和的硫代硫酸钠水溶液(10mL)洗涤。将有机层分离并通过FCC纯化，用50-100％EtOAc的庚烷溶液然后10％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.124g，73％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝276实测：m/z＝298(M+Na)，Rt＝1.14min(100％).
中间体248：4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]苯甲酸
将4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]苯甲酸甲酯(中间体249，1.05g，4.23mmol)溶解在MeOH(10mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(6.4mL，12.69mmol)并将混合物在室温下搅拌3h。然后加入THF(2mL)并将混合物在室温下搅拌过周末。然后将混合物在真空下浓缩并将残留物通过加入2M盐酸酸化。将混合物用少量的水稀释并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥和在真空下浓缩，获得标题化合物，为白色固体(0.974g，98％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)δppm 8.14(2H，d)，7.49(2H，d)，4.79(2H，s)和3.91(2H，q).
中间体249：4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，将2，2，2-三氟乙醇(0.35mL，4.80mmol)溶解在THF(2mL)中并冷却至0C。分次加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.192g，4.80mmol)并将混合物搅拌10min。加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯的THF(3mL)溶液。将混合物升温至室温，然后在50C下加热3h。然后将混合物用水(15mL)和EtOAc(20mL)稀释。将有机层分离并将水相用1M盐酸中和。将水层进一步用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得标题化合物，为无色油状的残留物(1.05g，97％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)δppm 7.95(2H，d)，7.33(2H，d)，4.64(2H，s)，3.83(3H，s)和3.77(2H，q).
中间体250：6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-甲酸
将粉末的氢氧化钾(712mg，12.7mmol)加入到6-氯烟酸(500mg，3.17mmol)和2，2-二氟乙醇(520mg，6.35mmol)的DMSO(15mL)混合物中，并将混合物在120C下搅拌14h。再加入两个当量的2，2-二氟乙醇和氢氧化钾并将混合物加热24h。将混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，用1NHCl水溶液酸化(至pH 1)并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 25mL)然后盐水(50mL)洗涤并在减压下浓缩，得到标题化合物，为米色固体(620mg，96％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝204；实测：m/z＝204，Rt＝1.54min(90％).
中间体251：(1R，5S，6S)-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
将(1R，5S，6S)-3-苄基-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(中间体252，360mg，1.26mmol)和在炭上的氢氧化钯(20wt.％，108mg，0.15mmol)合并在EtOH(95mL)中并将混合物在50C、4bar氢气气氛下加热18h。将混合物通过硅藻土过滤，将新鲜的催化剂加入到滤液中并将混合物在60C、4bar氢气气氛下下加热14h。将混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，为油状物(203mg，82％)。方法BHPLC-MS：MH+要求m/z＝196；实测：m/z＝196，Rt＝0.23min(通过MS).以与中间体251类似的方法制备下列中间体。
Figure BPA00001718702603331
中间体252：(1R，5S，6S)-3-苄基-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
在室温下，将甲磺酰氯(320μL，4.13mmol)加入到[(1R，5S，6S)-3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲醇(中间体253，600mg，2.95mmol)和三乙胺(620μL，4.43mmol)的DCM(20mL)溶液中。将混合物搅拌3h，然后加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)。将混合物用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)然后盐水(20mL)洗涤并在减压下浓缩，得到预期的甲磺酸酯中间体。将2，2，2-三氟乙醇(255μL，3.54mmol)和氢化钠(60％在矿物油中的分散体，141mg，3.54mmol)的DMF(3mL)混合物在0C下搅拌30分钟，然后在0C下加入到甲磺酸酯中间体的DMF(5mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌14h。加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)并将混合物用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并的有机层用水(3x20mL)然后盐水(20mL)洗涤，在减压下浓缩并通过快速色谱法(40％EtOAc∶庚烷)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(360mg，42％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝286；实测：m/z＝286，Rt＝1.24min(73％).
中间体253：[(1R，5S，6S)-3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲醇
在0C下，将氢化铝锂(5.6g，147.5mmol)的干燥THF(50mL)溶液滴加到(1R，5S，6S)-3-苄基-2，4-二氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-甲酸乙酯(中间体254，10g，36.6mmol)的溶液中，将混合物升温至室温并在70C下加热18h。将混合物冷却至室温并用饱和的氯化铵水溶液(5mL)然后用水(1mL)淬灭并搅拌1h。将残留物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(7.7g，定量的)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝204；实测：m/z＝204，Rt＝0.67min(60％).
中间体254：(1R，5S，6S)-3-苄基-2，4-二氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-甲酸乙酯
将5-苄基-4，6-二氧代-1H，3aH，4H，5H，6H，6aH-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(中间体255，40g，132.9mmol)在500mL烧瓶中在190C下加热。产生氮气后，再分次加入5-苄基-4，6-二氧代-1H，3aH，4H，5H，6H，6aH-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(3x10g)，并将混合物加热30min直至气体停止产生。将混合物冷却至室温并用乙醚稀释并在室温下搅拌1h。将混合物冷却至-30C并搅拌30min。将混合物过滤并用冷的乙醚洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(26.1g，40％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝274；实测：m/z＝274，Rt＝1.96min(82％).
中间体255：5-苄基-4，6-二氧代-1H，3aH，4H，5H，6H，6aH-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
将重氮基乙酸乙酯(30.3mL，288.5mmol)经30min时间滴加到N-苄基顺丁烯二酰亚胺(49.5g，264.7mmol)的乙醚(300mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌4天。将得到的沉淀物过滤，用乙醚(100mL)洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(72g，90％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝302；实测：m/z＝302，Rt＝1.74min(83％).
中间体268：4-{[(2，2，2-三氟乙基)硫烷基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0C下，将2，2，2-三氟乙-1-硫醇(471μL，3.41mmol)滴加到氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.065g，1.636mmol)的干燥DMF(10mL)混悬液中并将混合物搅拌15min。滴加4-[(甲磺酰基氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(以与中间体181类似的方法制备，1g，3.41mmol)的DMF(5mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)然后盐水(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩得到标题化合物，为浅黄色油状物(1.13g，定量的)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝314实测：m/z＝258(MH+-tBu)，Rt＝2.39min(98％).
中间体270：(3S)-3-苯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将偶氮二甲酸二异丙酯(1.19g，5.87mmol)加入到冰冷却的(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，5.34mmol)、苯酚(0.5g，5.34mmol)和三苯基膦(1.5g，5.8mmol)的THF(14mL)混合物中。将混合物在室温下搅拌20h。然后将混合物在真空下浓缩并将残留物用乙醚研磨两次。将得到的固体过滤并丢弃。将滤液用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过FCC纯化，用10％EtOAc的庚烷溶液洗脱，获得标题化合物(0.893g，63％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝208实测：m/z＝208，Rt＝2.20min(91％).
中间体272：(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
根据对于中间体270所述的方法由(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.43g，2.286m mol)制备(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.312g，51％产率)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝208实测：m/z＝208，Rt＝2.20min(100％).
中间体274：(3R)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将偶氮二甲酸二叔丁酯(2.96g，12.83mmol)加入到冰冷却的(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2g，10.70mmol)、2，2，2-三氟乙醇(10.70g，106.95mmol)和三苯基膦(3.37g，12.83mmol)的THF(24mL)混合物中。将混合物在70C下搅拌16h。将混合物在真空下浓缩并将残留物通过FCC纯化，用EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。将收集的白色固体用庚烷洗涤，并将滤液浓缩得到标题化合物(1.263g，44％)，其没有进一步纯化即使用。方法BHPLC-MS：MH+要求m/z＝270实测：m/z＝214(M减叔丁基)，Rt＝2.02min(82％).
中间体275：6-[(环丙基甲基)硫烷基]吡啶-3-甲酸
根据对于中间体276所述的方法由6-硫烷基吡啶-3-甲酸(0.5g，3.22mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.44g，3.22mmol)制备6-[(环丙基甲基)硫烷基]吡啶-3-甲酸，得到标题化合物(0.521g，61％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝210实测：m/z＝210，Rt＝1.77min(79％).
中间体276：6-[(3，3，3-三氟丙基)硫烷基]吡啶-3-甲酸
在0C下，向搅拌着的6-硫烷基吡啶-3-甲酸(0.5g，3.22mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入醋酸钠(0.26g，3.22mmol)和1，1，1-三氟-3-碘丙烷(0.72g，3.22mmol)并将混合物在80C下加热24h。将混合物在真空下浓缩，加入水并将混合物用醋酸酸化至pH 4。将得到的黄色沉淀物通过过滤收集并通过FCC纯化(用2％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到标题化合物(0.459g，57％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝252实测：m/z＝252，Rt＝1.84min(91％).
中间体279：5-(2，2，2-三氟乙基氨基)-吡啶-2-甲酸
将5-(2，2，2-三氟乙基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体280，75mg，0.320mmol)溶解在THF(0.75mL)和水(0.25mL)的混合物中并加入氢氧化锂一水化物(27mg，0.640mmol)。将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用水(5mL)稀释，通过加入1M HCl调节大约pH 4，然后用DCM(4x9mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到标题化合物，为白色固体(51mg，72％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝221；实测：m/z＝221，Rt＝1.30min(100％).
中间体280：5-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(中间体168，200mg，1.31mmol)和碳酸铯(642mg，1.97mmol)溶解在无水DMF(2mL)中，并在氮气气氛下搅拌10min。加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(246μL，1.70mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。再加入碳酸铯(642mg，1.97mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(246μL，1.70mmol)，并将混合物在85C下搅拌6h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(3x20mL)然后盐水(20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗残留物通过快速色谱法(0-10％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(75mg，24％)。方法BHPLC-MS：MH+要求m/z＝235；实测：m/z＝235，Rt＝1.76min(84％).
中间体281：2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-甲酸
在氮气气氛下，将2-氯吡啶-4-甲酸(200mg，1.27mmol)、叔丁醇钾(381mg，3.81mmol)和2，2，2-三氟乙醇(2.6mL)装载在密闭管中，并在170C下搅拌3h。加入2，2，2-三氟乙醇(1mL)，并将反应在170C下搅拌17h。将混合物在真空下蒸发并将残留物溶解在水(5mL)中。加入2M HCl使得溶液至pH 5并将混合物用DCM(3x10mL)萃取。然后将2M HCl加入至水层使得溶液至pH 3并将混合物用DCM(4x6mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到标题化合物，为白色固体(210mg，75％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝222；实测：m/z＝222，Rt＝1.26min(95％).
中间体282：2-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸
将2-氟吡啶-3-甲酸(200mg，1.42mmol)溶解在2，2，2-三氟乙醇(2mL)中并加入叔丁醇钾(477mg，4.25mmol)。然后将混合物加热至90C反应4h。将混合物用水(4mL)稀释，加入2M HCl使得溶液至pH 4并将混合物用DCM(3x4mL)萃取。将2M HCl加入到水层中使得溶液至pH 3并将混合物用DCM(4x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到标题化合物(100mg，32％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝222；实测：m/z＝222，Rt＝1.17min(100％).
中间体283：3-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸
在氮气气氛下，将3-氟吡啶-2-甲酸(150mg，1.06mol)、2-甲氧基乙醇(1.5mL)和叔丁醇钾(356mg，3.18mmol)装载到密闭管中，然后在100C下搅拌18h。然后将混合物用水(3mL)稀释，加入1M HCl使得溶液至pH 5并将混合物用DCM(2x5mL)萃取。将1M HCl加入到水层中使得溶液至pH 3并将混合物用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到标题化合物，为棕色胶状物(54mg，26％)。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝198；实测：m/z＝198，Rt＝0.29min.
中间体285：3-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-甲酸
将叔丁醇钾(954mg，8.51mmol)与2，2，2-三氟乙醇(4mL)和3-氟吡啶-2-甲酸(400mg，2.84mmol)装载到密闭管中并将混合物在130C下加热26h，然后在150C下加热4h，然后在120C下加热大约18h。将混合物用水(6mL)稀释并用DCM(2x4mL)洗涤，然后将其弃去。加入1M HCl使得溶液至pH 7并将水相用DCM(2x4mL)萃取。在pH 5、4和3重复以上的萃取过程。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到标题化合物，为白色固体(305mg，49％)。方法B HPLC-MS：MH+要求m/z＝222；实测：m/z＝222，Rt＝0.73min(100％).
中间体286：3-环丁氧基-吡啶-2-甲酸
将叔丁醇钾(358mg，3.19mmol)混悬在环丁醇(0.5mL)中，加入3-氟吡啶-2-甲酸(150mg，1.06mmol)并将反应在100C下搅拌18h。将混合物在真空下蒸发，得到标题化合物(假定转化100％)，其没有进一步纯化即用于下一步骤。方法C HPLC-MS：MH+要求m/z＝194；实测：m/z＝194，Rt＝0.83min(100％).
中间体290：5-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)-呋喃-2-甲酸
将氢化钠(60％在矿物油中的分散体，60mg，1.50mmol)加入到2，2，2-三氟乙醇(99μL，1.38mmol)的无水DMF(1mL)溶液中并将混合物在氮气气氛下搅拌20min。然后加入5-氯甲基呋喃-2-甲酸甲酯(200mg，1.15mmol)并将混合物在室温下搅拌18h，然后在60C搅拌3h，然后在100C下搅拌3h。在氮气气氛下，加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，30mg，0.75mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18h。加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，30mg，0.75mmol)并将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(4x6mL)、饱和的氯化铵水溶液(2x6mL)和盐水(6mL)洗涤。将水萃取物合并，并通过加入2M HCl调节至pH 1，然后用DCM(5mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x6mL)然后盐水(6mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到标题化合物(123mg，48％)，其没有进一步纯化即使用。方法C HPLC-MS：(MH+)要求m/z＝225；实测：m/z＝252，Rt＝1.15min(97％).
中间体125、中间体148、中间体165和中间体284不存在。
生物学数据
全细胞电压钳电生理学测试
膜片钳电生理学被认为是研究离子通道功能和药理学的黄金标准技术。利用该方法，可以测量细胞中的钠通道电流，其稳定地(或短暂地)表示感兴趣的钠通道亚型。在此类实验期间化合物的施用提供影响感兴趣的离子通道的化合物的活性和效力的功能测量。
电生理学研究可以采用自动或手动膜片钳技术进行。适于该一工作的自动膜片钳仪器包括Ion Works HT(MDS)、Ion Works Quattro(MDS)、PatchLiner(Nanion Technologies)、Port-A-Patch(Nanion Technologies)、QPatch(Sophion)或任何其它适合的平台。
为了在自动膜片钳仪器中记录，将表达感兴趣的电压门控钠通道亚型的细胞分配至适当的芯片(具有超过一个记录室的板，每个记录室含有一个或多个孔，以产生全细胞膜片(patches))，其由生产商提供。典型地，将全细胞穿孔的膜片配置(patch configuration)用于探测自动膜片钳电生理学中化合物对钠通道的药理学。根据文献或根据仪器的生产商提供的说明书配制用于实验的细胞外和细胞内缓冲液。通过通常整合到机器中的移液系统将含有待测试化合物的测试溶液施用至表达感兴趣的钠通道的细胞。
还可以采用文献(例如Pflugers Arch.，1981，391(2)，85-100)中所述的标准手动膜片钳技术的全细胞配置进行电生理学研究。在这种测试中，通过常规微量灌注系统或自制灌注系统使表达感兴趣的电压门控钠通道蛋白的细胞暴露于药物下。使用合适的电压刺激方案来活化电压门控钠通道。
使用合适的电压刺激方案来活化感兴趣的电压门控钠通道蛋白。典型的刺激方案可以由下述组成：从控制电位(即-65mV)开始，至更正性和去极化试验脉冲电位(即-10mV)，并且最终至更负性和超极化电位(即-100mV)的连续(sequential)电压脉冲扫描。根据感兴趣的电压门控离子通道的生物物理学和通道配置中的兴趣点，应用的脉冲的电压和持续时间以及扫描的总体频率可以改变。因此，基于化合物阻断NaV1.7通道基本处于失活状态的能力，设计刺激方案来评价化合物。通过反映通道的天然(native)功能(即心率或神经元的发送(firing))的方案来评价相对其它电压门控钠通道成员的选择性。
还可以采用文献(例如Pflugers Arch.，1981，391(2)，85-100)中所述的标准手动膜片钳技术的全细胞配置进行电生理学研究。在这种测试中，通过常规微量灌注系统或自制灌注系统使表达感兴趣的人电压门控钠通道蛋白的细胞暴露于药物下。使用合适的电压刺激方案来活化电压门控钠通道。适当的电压刺激方案可以由下述组成：从控制电位开始，各自首先使细胞超极化，然后使通道去极化一短时间的连续电压脉冲。特别适当的控制电位可以是允许一部分通道保持失活状态的电压，如-60mV。适当的超极化电压和持续时间可以是-120mV、100ms，并有去极化电压和持续时间可以是-20mV、25ms，并且适当的脉冲频率可以是0.1Hz，但还可以具有其它参数。因此，基于化合物阻断NaV1.7通道基本处于失活状态的能力，设计刺激方案来评价化合物。通过反映通道的天然功能(即心率或神经元的发送)的方案来评价相对其它电压门控钠通道成员的选择性。
采用QPatch测量的式(I)化合物对Nav1.5的抑制
Figure BPA00001718702603411
采用手动膜片钳测量的式(I)化合物对Nav1.5的抑制
Figure BPA00001718702603412
药理模型
式(I)化合物在大鼠的FCA(弗氏完全佐剂)测试中可显示镇痛活性，大鼠的FCA(弗氏完全佐剂)测试是通过趾内注射完全弗氏佐剂诱导的炎性疼痛的模型(Stein等人.Pharmac.Biochem.Behav.，1988，31，445-451)。在不产生导致神经纤维的传导阻滞的组织浓度的剂量可以获得模型中的镇痛作用。因此，局部镇痛作用不可能掩蔽所述化合物的镇痛性质(Scott等人.，British Journal of Anaesthesia，1988，61，165-8)。实施例125和130在1mg/kg(口服(p.o.))剂量下是有效的，实施例67在3mg/kg(口服)剂量下是有效的。所有化合物在FCA注射后72h测试。
实施方案：
实施方案1：式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BPA00001718702603421
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
-C(O)-O-R’，其中R’选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基芳基；芳基-C1-C7-烷基-；杂芳基和杂芳基C1-C7-烷基-；杂环基；
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-C3-C10-环烷基；-S(＝O)2-C1-C7-烷氧基；
R3选自
(a)-L-Y，其中
-L-选自直接键；-(CH2)p-、-C(O)-、-NR7-、-NR7-C(O)-或-C(O)-NR7-，
其中p选自1、2或3
R7选自氢和C1-C7-烷基
Y选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、螺环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-；
C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基；卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基-氧基；
C1-C7-烷氧基-；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-；NC-C1-C7-烷氧基-；
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
C3-C10-环烷基-氧基-C1-C7-烷基-；
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氧基-；
C3-C10-环烷基-氧基-；
C3-C10-环烷基-NR7’-C1-C7-烷基-，其中R7’选自氢和C1-C7-烷基；
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
C2-C7-烯基；卤代-C2-C7-烯基；
羟基-；
羟基-C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-氧基-；
氨基-；
N-C1-C7-烷基-氨基-；
N-卤代-C1-C7-烷基-氨基-；
N-杂环基-氨基-、N-C3-C10-环烷基-氨基-，其中杂环基和环烷基任选被以下基团取代：卤代-C1-C7-烷基-氧基、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基和C1-C7-烷氧基；
N-C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-；
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-；N，N-二-卤代-C1-C7-烷基-氨基-；
N，N-二-杂环基-氨基-、N，N-二-C3-C10-环烷基-氨基-，其中杂环基和环烷基任选被以下基团取代：卤代-C1-C7-烷基-氧基、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基和C1-C7-烷氧基；
氰基-；氧代；
C1-C7-烷氧基-羰基-；
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
芳基；芳基-C1-C7-烷基-；芳基-氧基；
杂环基；
杂环基-C1-C7-烷基-；杂环基-氧基-；
杂环基-氧基-C1-C7-烷基-；芳基-氧基-C1-C7-烷基-；杂芳基-氧基-C1-C7-烷基-；
羟基-羰基-；
-S-卤代-C1-C7-烷基；-S-C1-C7-烷基；-S-芳基；
卤代-C1-C7-烷基-S-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-S-C1-C7-烷基；
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-卤代-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-芳基；-S(＝O)2-杂芳基；-S(＝O)2-NR4’R4；-S(＝O)2-杂环基；
卤代-C1-C7-烷基-S(＝O)2-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-S(＝O)2-C1-C7-烷基；
-S(＝O)-C1-C7-烷基；-S(＝O)-卤代-C1-C7-烷基；-S(＝O)-C1-C7-烷氧基；-S(＝O)-C3-C10-环烷基；
-C(O)-C1-C7-烷基；-C(O)-卤代-C1-C7-烷基；-C(O)-C1-C7-烷氧基；-C(O)-C3-C10环烷基；
-C(O)O-C1-C7-烷基；-C(O)O-C3-C10-环烷基；-C(O)O-卤代-C1-C7-烷基；-C(O)O-C1-C7-烷氧基；
-C(O)-NR4’R4或-NHC(O)-R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基；
R4’选自氢；
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子，并且其中所述杂环任选被芳基、芳基-氧基-、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基取代，并且所述芳基任选被卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基取代。
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5和R5’选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基芳基；芳基-C1-C7-烷基-；芳基；杂芳基；杂芳基C1-C7-烷基-；杂环基；茚满；或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-9元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其中所述C3-C10-环烷基；芳基、杂芳基、杂环基和茚满任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基-氧基-、卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基和羟基-C1-C7-烷基；
或
(c)-NR6’R6，其中
R6选自氢、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-；C3-C10-环烷基；
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
所述单环的和二环的杂环是未被取代的或被1-3个取代基取代的，所述取代基选自
C1-C7-烷基-、卤代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-、羟基-和C1-C7-烷氧基-羰基-；(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基；芳基；芳基-C1-C7-烷基-；杂芳基；杂芳基-C1-C7-烷基-；杂环基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-2；
R8是氢且R9选自氢、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和卤代-C1-C7-烷基；
其中C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基任选被芳基、杂芳基、杂环基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基、OH取代；
条件是排除6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702603471
二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺和6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702603472
二唑-3-基]-N，N，N’-甲基-N’-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
实施方案2：根据实施方案1所述的化合物，其中
Figure BPA00001718702603481
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
R3选自
(a)-L-Y，其中
-L-选自直接键；-(CH2)p-、-C(O)-、-NR7-、-NR7-C(O)-或-C(O)-NR7-，
其中p选自1、2或3
R7选自氢、C1-C7-烷基
Y选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5和R5’选自氢、C1-C7-烷基；
或
(c)-NR6’R6，其中
R6选自氢、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
m是0-1；且
n是0-2；
条件是排除6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702603501
二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
实施方案3：根据实施方案1或2所述的化合物，其中
Figure BPA00001718702603511
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
R3选自
(a)-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或
部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5选自氢、苄基、茚满基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基，
或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(c)-N R6’R6，其中
R6选自氢、苄基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自C3-C10-环烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-1；
条件是排除6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702603541
二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
实施方案4：根据实施方案1至3中任意一项所述的化合物，其中
Figure BPA00001718702603542
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
R3选自
(a)-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5选自氢、苄基、茚满基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基，
或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(c)-N R6’R6，其中
R6选自氢、苄基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自C3-C10-环烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-1；
条件是排除6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702603571
二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
实施方案5：根据实施方案1-3中任意一项所述的化合物，其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-。
实施方案6：根据实施方案1-5中任意一项所述的化合物，其中R1选自氢-、氯-、氟-和甲基-。
实施方案7：根据实施方案1-6中任意一项所述的化合物，其中R1选自氢-和氟-。
实施方案8：根据实施方案1-7中任意一项所述的化合物，其中
R2选自
氢-
C1-C4-烷基-
卤代-C2-C4-烷基-
N，N-二-C1-C2-烷基-氨基-C2-C4-烷基-
羟基-C2-C4-烷基-
C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷基-
C3-C6-环烷基-C1-C7-烷基-。
实施方案9：根据实施方案1-8中任意一项所述的化合物，其中
R2选自
氢-
甲基-
乙基-
异丙基-
2，2，2-三氟-乙基-
N，N-二-甲基-氨基-乙基-
羟基-乙基-
甲氧基-乙基-
环丙基-甲基-。
实施方案10：根据实施方案1-9中任意一项所述的化合物，其中
R2选自
氢-
甲基-
乙基-
2，2，2-三氟-乙基-。
实施方案11：根据实施方案1-4中任意一项所述的化合物，其中
R1和R2一起选自
-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-。
实施方案12：根据实施方案11中任意一项所述的化合物，其中R1和R2一起选自-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
实施方案13：根据实施方案1-4中任意一项所述的化合物，其中R1选自
氢-
氯-
氟-
甲基-；
R2选自
氢-
C1-C4-烷基-
卤代-C2-C4-烷基-
N，N-二-C1-C2-烷基-氨基-C2-C4-烷基-
羟基-C2-C4-烷基-
C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷基-
C3-C6-环烷基-C1-C7-烷基-。
实施方案14：根据实施方案1-13中任意一项所述的化合物，其中
R选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
氰基-。
实施方案15：根据实施方案1-14中任意一项所述的化合物，其中
R选自
氯-
氟-
甲基-
三氟甲基-
甲氧基-
氰基-。
实施方案16：根据实施方案1-15中任意一项所述的化合物，其中
R3选自
-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-卤代-C1-C7-烷基；
-S(＝O)-C1-C7-烷基；-S(＝O)-卤代-C1-C7-烷基；
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子。
实施方案17：根据实施方案1-16中任意一项所述的化合物，其中
R3选自
-Y，其中
Y选自芳基、杂芳基、杂环基、其是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
C3-C7-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C4-烷基-氧基-
氨基-
氰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-卤代-C1-C7-烷基；
-S(＝O)-C1-C7-烷基；-S(＝O)-卤代-C1-C7-烷基
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C4-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子。
实施方案18：根据实施方案1-17中任意一项所述的化合物，其中R3选自
-Y，其中
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
C3-C7-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C4-烷基-氧基-
氨基-
氰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C4-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子。
实施方案19：根据实施方案1-17中任意一项所述的化合物，其中
R3选自
苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、异
Figure BPA00001718702603621
唑基、咪唑基、吡咯基、苯并呋喃基、嘧啶基、
Figure BPA00001718702603622
唑基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢苯并呋喃基，其是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
C3-C7-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C4-烷基-氧基-
氨基-
氰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-卤代-C1-C7-烷基；
-S(＝O)-C1-C7-烷基；-S(＝O)-卤代-C1-C7-烷基
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C4-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基。
实施方案20：根据实施方案1-18中任意一项所述的化合物，其中
R3选自
苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、异
Figure BPA00001718702603631
唑基、咪唑基、吡咯基、苯并呋喃基、嘧啶基、
Figure BPA00001718702603632
唑基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢苯并呋喃基，其是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自
氯-
溴-
氟-
甲基-
三氟甲基-
2，2，2-三氟-乙基-
2，2，2-三氟-乙基-氧基-甲基-
环丙基-甲氧基-甲基-
-S(＝O)2-2，2，2-三氟-乙基-；
-S(＝O)2-丙基；
-S(＝O)-3，3，3-三氟-丙基；
3，3，3-三氟-丙基-氧基-甲基-；
甲氧基-
环戊基-氧基-
三氟甲基-氧基-
2，2，2-三氟-乙基-氧基-
氨基-
氰基-
甲氧基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、甲基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基。
实施方案21：根据实施方案1-18中任意一项所述的化合物，其中
R3选自
苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、异
Figure BPA00001718702603641
唑基、咪唑基、吡咯基、苯并呋喃基、嘧啶基、
Figure BPA00001718702603642
唑基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢苯并呋喃基，其是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自
氯-
溴-
氟-
甲基-
三氟甲基-
2，2，2-三氟-乙基-
环丙基-甲氧基-甲基-
甲氧基-
环戊基-氧基-
三氟甲基-氧基-
2，2，2-三氟-乙基-氧基-
氨基-
氰基-
甲氧基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、甲基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基。
实施方案22：根据实施方案1-21中任意一项所述的化合物，其中
R3选自
-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5选自氢、苄基、茚满基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基，
或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子。
实施方案23：根据实施方案1-22中任意一项所述的化合物，其中
R3选自
-N R6’R6，其中
R6选自氢、苄基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-羰基-。
实施方案24：根据实施方案1-23中任意一项所述的化合物，其中
R3选自
-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自C3-C10-环烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基。
实施方案25：根据实施方案1-24中任意一项所述的化合物，其中m是0。
实施方案26：根据实施方案1-25中任意一项所述的化合物，其中n是0或1，特别是0。
实施方案27：根据实施方案1所述的化合物，其中
R1选自
氢-
氟-；
R2选自
氢-
C1-C4-烷基-
卤代-C2-C4-烷基-
N，N-二-C1-C2-烷基-氨基-C2-C4-烷基-
羟基-C2-C4-烷基-
C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷基-
C3-C6-环烷基-C1-C7-烷基-；
或
R1和R2一起选自
-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
R选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
氰基-；且
R3选自
-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-卤代-C1-C7-烷基；
-S(＝O)-C1-C7-烷基；-S(＝O)-卤代-C1-C7-烷基
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子，
m是0；且
n是0-1。
实施方案28：根据实施方案1所述的化合物，其中
R1选自
氢-
氟-；
R2选自
氢-
C1-C4-烷基-
卤代-C2-C4-烷基-
N，N-二-C1-C2-烷基-氨基-C2-C4-烷基-
羟基-C2-C4-烷基-
C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷基-
C3-C6-环烷基-C1-C7-烷基-；
或
R1和R2一起选自
-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
R选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
氰基-；且
R3选自
苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、异
Figure BPA00001718702603691
唑基、咪唑基、吡咯基、苯并呋喃基、嘧啶基、
Figure BPA00001718702603692
唑基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢苯并呋喃基，其是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
C3-C7-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C4-烷基-氧基-
氨基-
氰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-卤代-C1-C7-烷基；
-S(＝O)-C1-C7-烷基；-S(＝O)-卤代-C1-C7-烷基
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C4-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，
m是0；且
n是0-1。
实施方案29：式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于药物中，
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
-C(O)-O-R’，其中R’选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基芳基；芳基-C1-C7-烷基-；杂芳基；杂芳基C1-C7-烷基-；杂环基；
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-C3-C10-环烷基；-S(＝O)2-C1-C7-烷氧基；
R3选自
(a)-L-Y，其中
-L-选自直接键；-(CH2)p-、-C(O)-、-NR7-、-NR7-C(O)-或-C(O)-NR7-，
其中p选自1、2或3
R7选自氢和C1-C7-烷基
Y选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、螺环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-；
C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基；卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基-氧基；
C1-C7-烷氧基-；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-；NC-C1-C7-烷氧基-；
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
C3-C10-环烷基-氧基-C1-C7-烷基-；
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氧基-；
C3-C10-环烷基-氧基-；
C3-C10-环烷基-NR7’-C1-C7-烷基-，其中R7’选自R7选自氢和C1-C7-烷基；
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
C2-C7-烯基；卤代-C2-C7-烯基；
羟基-；
羟基-C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-氧基-；
氨基-；
N-C1-C7-烷基-氨基-；
N-卤代-C1-C7-烷基-氨基-；
N-杂环基-氨基-、N-C3-C10-环烷基-氨基-，其中杂环基和环烷基任选被以下基团取代：卤代-C1-C7-烷基-氧基、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基和C1-C7-烷氧基；
N-C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-；
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-；N，N-二-卤代-C1-C7-烷基-氨基-；
N，N-二-杂环基-氨基-、N，N-二-C3-C10-环烷基-氨基-，其中杂环基和环烷基任选被以下基团取代：卤代-C1-C7-烷基-氧基、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基和C1-C7-烷氧基；
氰基-；氧代；
C1-C7-烷氧基-羰基-；
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
芳基；芳基-C1-C7-烷基-；芳基-氧基；
杂环基；
杂环基-C1-C7-烷基-；杂环基-氧基-；
杂环基-氧基-C1-C7-烷基-；芳基-氧基-C1-C7-烷基-；杂芳基-氧基-C1-C7-烷基-；
羟基-羰基-；
-S-卤代-C1-C7-烷基；-S-C1-C7-烷基；-S-芳基；
卤代-C1-C7-烷基-S-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-S-C1-C7-烷基；
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-卤代-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-芳基；-S(＝O)2-杂芳基；-S(＝O)2-NR4’R4；-S(＝O)2-杂环基；
卤代-C1-C7-烷基-S(＝O)2-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-S(＝O)2-C1-C7-烷基；
-S(＝O)-C1-C7-烷基；-S(＝O)-卤代-C1-C7-烷基；-S(＝O)-C1-C7-烷氧基；-S(＝O)-C3-C10-环烷基；
-C(O)-C1-C7-烷基；-C(O)-卤代-C1-C7-烷基；-C(O)-C1-C7-烷氧基；-C(O)-C3-C10环烷基；
-C(O)O-C1-C7-烷基；-C(O)O-C3-C10-环烷基；-C(O)O-卤代-C1-C7-烷基；-C(O)O-C1-C7-烷氧基；
-C(O)-NR4’R4或-NHC(O)-R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基；
R4’选自氢；
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子，并且其中所述杂环任选被芳基、芳基-氧基-、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基取代，并且所述芳基任选被卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基取代。
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5和R5’选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基芳基；芳基-C1-C7-烷基-；芳基；杂芳基；杂芳基C1-C7-烷基-；杂环基；茚满；或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-9元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其中所述C3-C10-环烷基；芳基、杂芳基、杂环基和茚满任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基-氧基-和羟基-C1-C7-烷基；
或
(c)-NR6’R6，其中
R6选自氢、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-；C3-C10-环烷基；
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
所述单环的和二环的杂环是未被取代的或被1-3个取代基取代的，所述取代基选自
C1-C7-烷基-、卤代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-、羟基-和
C1-C7-烷氧基-羰基-；
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基；芳基；芳基-C1-C7-烷基-；杂芳基；杂芳基-C1-C7-烷基-；杂环基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-2；
R8是氢且R9选自氢、卤代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和卤代-C1-C7-烷基；
其中C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基任选被芳基、杂芳基、杂环基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基、OH取代。
实施方案30：根据实施方案29所述的化合物，其中
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
R3选自
(a)-L-Y，其中
-L-选自直接键；-(CH2)p-、-C(O)-、-NR7-、-NR7-C(O)-或-C(O)-NR7-，
其中p选自1、2或3
R7选自氢、C1-C7-烷基
Y选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5和R5’选自氢、C1-C7-烷基；
或
(c)-NR6’R6，其中
R6选自氢、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
m是0-1；且
n是0-2。
实施方案31：根据实施方案29或30所述的化合物，其中
Figure BPA00001718702603781
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
R3选自
(a)-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5选自氢、苄基、茚满基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基，
或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(c)-N R6’R6，其中
R6选自氢、苄基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自C3-C10-环烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-1。
实施方案32：根据实施方案29至31中任意一项所述的化合物，其中
Figure BPA00001718702603811
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
R3选自
(a)-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5选自氢、苄基、茚满基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基，
或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(c)-N R6’R6，其中
R6选自氢、苄基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自C3-C10-环烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-1。
实施方案33：药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施方案1至28中任意一项所述的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂。
实施方案34：组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的根据实施方案1至28中任意一项所述的式(I)化合物，和一种或多种治疗活性剂，特别是疼痛缓解剂。
实施方案35：根据实施方案1至28中任意一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗慢性疼痛的药物中的用途。
实施方案36：根据实施方案1至28中任意一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗一种或多种Nav 1.7介导的病症或疾病的药物中的用途。
实施方案37：根据实施方案1至28中任意一项所述的式(I)化合物用于治疗一种或多种Nav 1.7介导的病症或疾病的用途。
实施方案38：根据实施方案1至28中任意一项所述的式(I)化合物用于治疗慢性疼痛的用途。
实施方案39：根据实施方案37所述的用途，其用于治疗选自慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失的病症或疾病。
实施方案40：治疗慢性疼痛的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至28中任意一项所述的式(I)化合物的步骤。
实施方案41：根据实施方案40所述的方法，其中所述病症或疾病选自慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失。
实施方案42：在受试者中调节Nav 1.7活性的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至28中任意一项所述的式(I)化合物的步骤。
实施方案43：根据实施方案1所述的化合物，其选自实施例1至517，或其药学上可接受的盐。
实施方案44：根据实施方案43所述的化合物，其中所述化合物选自
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603851
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{4-[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603853
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3-氟苯基)-6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001718702603854
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-1，2，4-二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(2R)-1-[(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]吡咯烷-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702603861
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(3，3，3-三氟丙烷)亚磺酰基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603862
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure BPA00001718702603863
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001718702603864
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；和
N-甲基-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001718702603865
二唑-3-基}-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；
或其药学上可接受的盐。

Claims (21)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
-C(O)-O-R’，其中R’选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基芳基；芳基-C1-C7-烷基-；杂芳基；杂芳基C1-C7-烷基-；杂环基；
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-C3-C10-环烷基；-S(＝O)2-C1-C7-烷氧基；
R3选自
(a)-L-Y，其中
-L-选自直接键；-(CH2)p-、-C(O)-、-NR7-、-NR7-C(O)-或-C(O)-NR7-，
其中p选自1、2或3
R7选自氢和C1-C7-烷基
Y选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、螺环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-；
C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基；卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基-氧基；
C1-C7-烷氧基-；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-；NC-C1-C7-烷氧基-；
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
C3-C10-环烷基-氧基-C1-C7-烷基-；
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氧基-；
C3-C10-环烷基-氧基-；
C3-C10-环烷基-NR7’-C1-C7-烷基-，其中R7’选自R7选自氢和C1-C7-烷基；
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
C2-C7-烯基；卤代-C2-C7-烯基；
羟基-；
羟基-C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-氧基-；
氨基-；
N-C1-C7-烷基-氨基-；
N-卤代-C1-C7-烷基-氨基-；
N-杂环基-氨基-、N-C3-C10-环烷基-氨基-，其中杂环基和环烷基任选被以下基团取代：卤代-C1-C7-烷基-氧基、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基和C1-C7-烷氧基；
N-C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-；
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-；N，N-二-卤代-C1-C7-烷基-氨基-；
N，N-二-杂环基-氨基-、N，N-二-C3-C10-环烷基-氨基-，其中杂环基和环烷基任选被以下基团取代：卤代-C1-C7-烷基-氧基、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基和C1-C7-烷氧基；
氰基-；氧代；
C1-C7-烷氧基-羰基-；
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
芳基；芳基-C1-C7-烷基-；芳基-氧基；
杂环基；
杂环基-C1-C7-烷基-；杂环基-氧基-；
杂环基-氧基-C1-C7-烷基-；芳基-氧基-C1-C7-烷基-；杂芳基-氧基-C1-C7-烷基-；
羟基-羰基-；
-S-卤代-C1-C7-烷基；-S-C1-C7-烷基；-S-芳基；
卤代-C1-C7-烷基-S-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-S-C1-C7-烷基；
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-卤代-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-芳基；-S(＝O)2-杂芳基；-S(＝O)2-NR4’R4；-S(＝O)2-杂环基；
卤代-C1-C7-烷基-S(＝O)2-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-S(＝O)2-C1-C7-烷基；
-S(＝O)-C1-C7-烷基；-S(＝O)-卤代-C1-C7-烷基；-S(＝O)-C1-C7-烷氧基；-S(＝O)-C3-C10-环烷基；
-C(O)-C1-C7-烷基；-C(O)-卤代-C1-C7-烷基；-C(O)-C1-C7-烷氧基；-C(O)-C3-C10环烷基；
-C(O)O-C1-C7-烷基；-C(O)O-C3-C10-环烷基；-C(O)O-卤代-C1-C7-烷基；-C(O)O-C1-C7-烷氧基；
-C(O)-NR4’R4或-NHC(O)-R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基；
R4’选自氢；
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子，并且其中所述杂环任选被芳基、芳基-氧基-、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基取代，并且所述芳基任选被卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基取代；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5和R5’选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基芳基；芳基-C1-C7-烷基-；芳基；杂芳基；杂芳基C1-C7-烷基-；杂环基；茚满；或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-9元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其中所述C3-C10-环烷基；芳基、杂芳基、杂环基和茚满任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基-氧基-、卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基和羟基-C1-C7-烷基；
或
(c)-NR6’R6，其中
R6选自氢、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-；C3-C10-环烷基；
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
所述单环的和二环的杂环是未被取代的或被1-3个取代基取代的，所述取代基选自
C1-C7-烷基-、卤代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-、羟基-和C1-C7-烷氧基-羰基-；
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基；芳基；芳基-C1-C7-烷基-；杂芳基；杂芳基-C1-C7-烷基-；杂环基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-2；
R8是氢且R9选自氢、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和卤代-C1-C7-烷基；
其中C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基任选被芳基、杂芳基、杂环基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基、OH取代；
条件是排除6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺和6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-二唑-3-基]-N，N，N’-甲基-N’-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I)的结构
Figure FPA00001718702500063
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
R3选自
(a)-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5选自氢、苄基、茚满基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基，
或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；或
(c)-N R6’R6，其中
R6选自氢、苄基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自C3-C10-环烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-1；
条件是排除6-[5-(2-呋喃基)-1，2，4-
Figure FPA00001718702500091
二唑-3-基]-N2-甲基-N2-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，
其中
R1选自
氢-
氯-
氟-
甲基-；
R2选自
氢-
C1-C4-烷基-
卤代-C2-C4-烷基-
N，N-二-C1-C2-烷基-氨基-C2-C4-烷基-
羟基-C2-C4-烷基-
C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷基-
C3-C6-环烷基-C1-C7-烷基-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R3选自
-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-卤代-C1-C7-烷基；
-S(＝O)-C1-C7-烷基；-S(＝O)-卤代-C1-C7-烷基
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R3选自
-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
羟基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R3选自
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5选自氢、苄基、茚满基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基，
或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
或
(c)-N R6’R6，其中
R6选自氢、苄基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-，
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自C3-C10-环烷基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中
m是0。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自
氢-
氟-；
R2选自
氢-
C1-C4-烷基-
卤代-C2-C4-烷基-
N，N-二-C1-C2-烷基-氨基-C2-C4-烷基-
羟基-C2-C4-烷基-
C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷基-
C3-C6-环烷基-C1-C7-烷基-；
或
R1和R2一起选自
-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
R选自
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-
氰基-；且
R3选自
-(CH2)p-Y，其中
p选自0、1、2或3，并且
Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C3-C10-环烷基-氧基-
羟基-
卤代-C1-C7-烷基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
-C(O)-NR4’R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基；
R4’选自氢，
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子，
m是0；且
n是0-1。
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自实施例1至517或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物选自
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure FPA00001718702500151
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure FPA00001718702500152
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(5-{4-[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure FPA00001718702500153
二唑-3-基)-2-N-甲基-2-N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-(3-氟苯基)-6-[5-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure FPA00001718702500154
二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure FPA00001718702500155
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[(2R)-1-[(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]吡咯烷-2-基]-1，2，4-
Figure FPA00001718702500156
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{6-[(3，3，3-三氟丙烷)亚磺酰基]吡啶-3-基}-1，2，4-
Figure FPA00001718702500157
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-(5-{4-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-
Figure FPA00001718702500158
二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-N-甲基-2-N-苯基-6-{5-[1-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4-
Figure FPA00001718702500159
二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；和
N-甲基-N-苯基-6-{5-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FPA000017187025001510
二唑-3-基}-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；
或其药学上可接受的盐。
10.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物，
Figure FPA00001718702500161
其中
R1选自
氢-
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-；
R2选自
氢-
C1-C7-烷基-
卤代-C2-C7-烷基-
氨基-C2-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C2-C7-烷基-
羟基-C2-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C2-C7-烷基-；
或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的杂环，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
氰基-C1-C7-烷基-；
R选自
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
氰基-
卤代-C1-C7-烷氧基-
硝基；
-C(O)-O-R’，其中R’选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基芳基；芳基-C1-C7-烷基-；杂芳基；杂芳基C1-C7-烷基-；杂环基；
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-C3-C10-环烷基；-S(＝O)2-C1-C7-烷氧基；
R3选自
(a)-L-Y，其中
-L-选自直接键；-(CH2)p-、-C(O)-、-NR7-、-NR7-C(O)-或-C(O)-NR7-，
其中p选自1、2或3
R7选自氢和C1-C7-烷基
Y选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、螺环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自
卤素-；
C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基；卤代-C1-C7-烷基-氧基-C1-C7-烷基-氧基；
C1-C7-烷氧基-；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-；NC-C1-C7-烷氧基-；
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
C3-C10-环烷基-氧基-C1-C7-烷基-；
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氧基-；
C3-C10-环烷基-氧基-；
C3-C10-环烷基-NR7’-C1-C7-烷基-，其中R7’选自R7选自氢和C1-C7-烷基；
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
C2-C7-烯基；卤代-C2-C7-烯基；
羟基-；
羟基-C1-C7-烷基-；
卤代-C1-C7-烷基-氧基-；
氨基-；
N-C1-C7-烷基-氨基-；
N-卤代-C1-C7-烷基-氨基-；
N-杂环基-氨基-、N-C3-C10-环烷基-氨基-，其中杂环基和环烷基任选被以下基团取代：卤代-C1-C7-烷基-氧基、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基和C1-C7-烷氧基；
N-C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-；
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-；N，N-二-卤代-C1-C7-烷基-氨基-；
N，N-二-杂环基-氨基-、N，N-二-C3-C10-环烷基-氨基-，其中杂环基和环烷基任选被以下基团取代：卤代-C1-C7-烷基-氧基、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基和C1-C7-烷氧基；
氰基-；氧代；
C1-C7-烷氧基-羰基-；
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-；
芳基；芳基-C1-C7-烷基-；芳基-氧基；
杂环基；
杂环基-C1-C7-烷基-；杂环基-氧基-；
杂环基-氧基-C1-C7-烷基-；芳基-氧基-C1-C7-烷基-；杂芳基-氧基-C1-C7-烷基-；
羟基-羰基-；
-S-卤代-C1-C7-烷基；-S-C1-C7-烷基；-S-芳基；
卤代-C1-C7-烷基-S-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-S-C1-C7-烷基；
-S(＝O)2-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-卤代-C1-C7-烷基；-S(＝O)2-芳基；-S(＝O)2-杂芳基；-S(＝O)2-NR4’R4；-S(＝O)2-杂环基；
卤代-C1-C7-烷基-S(＝O)2-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-S(＝O)2-C1-C7-烷基；
-S(＝O)-C1-C7-烷基；-S(＝O)-卤代-C1-C7-烷基；-S(＝O)-C1-C7-烷氧基；-S(＝O)-C3-C10-环烷基；
-C(O)-C1-C7-烷基；-C(O)-卤代-C1-C7-烷基；-C(O)-C1-C7-烷氧基；-C(O)-C3-C10环烷基；
-C(O)O-C1-C7-烷基；-C(O)O-C3-C10-环烷基；-C(O)O-卤代-C1-C7-烷基；-C(O)O-C1-C7-烷氧基；
-C(O)-NR4’R4或-NHC(O)-R4，其中
R4选自氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基；
R4’选自氢；
或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子，并且其中所述杂环任选被芳基、芳基-氧基-、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基取代，并且所述芳基任选被卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基取代；
或
(b)-C(O)-NR5’R5或-C(O)-O-R5，其中
R5和R5’选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基芳基；芳基-C1-C7-烷基-；芳基；杂芳基；杂芳基C1-C7-烷基-；杂环基；茚满；或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-9元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
其中所述C3-C10-环烷基；芳基、杂芳基、杂环基和茚满任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基-氧基-和羟基-C1-C7-烷基；
或
(c)-NR6’R6，其中
R6选自氢、C1-C7-烷基，
R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-；C3-C10-环烷基；
或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子；
所述单环的和二环的杂环是未被取代的或被1-3个取代基取代的，所述取代基选自
C1-C7-烷基-、卤代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-、羟基-和
C1-C7-烷氧基-羰基-；
(d)-NR5’-C(O)-R5，其中
R5选自氢、C1-C7-烷基；C3-C10-环烷基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷基；芳基；芳基-C1-C7-烷基-；杂芳基；杂芳基-C1-C7-烷基-；杂环基；
R5’选自氢、C1-C7-烷基；
m是0-1；且
n是0-2；
R8是氢且R9选自氢、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和卤代-C1-C7-烷基；
其中C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基任选被芳基、杂芳基、杂环基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基、OH取代。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂。
12.组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物，和一种或多种治疗活性剂，特别是疼痛缓解剂。
13.根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物在制备用于治疗慢性疼痛的药物中的用途。
14.根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物在制备用于治疗一种或多种Nav 1.7介导的病症或疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物用于治疗一种或多种Nav 1.7介导的病症或疾病的用途。
16.根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物用于治疗慢性疼痛的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其用于治疗选自以下的病症或疾病：慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失。
18.治疗慢性疼痛的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物的步骤。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症或疾病选自慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失。
20.在受试者中调节Nav 1.7活性的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物的步骤。
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