CN103169837B

CN103169837B - 一种防治骨质疏松的组合物

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Publication number: CN103169837B
Application number: CN201310115819.8A
Authority: CN
Inventors: 穆灵敏; 丰慧根; 马贵州; 闫晓晓; 郭红云; 焦俊娜; 赵峰; 李金娜; 孙伟伟; 高建辉
Original assignee: Xinxiang Medical University
Current assignee: Xinxiang Medical University
Priority date: 2013-04-07
Filing date: 2013-04-07
Publication date: 2015-01-21
Anticipated expiration: 2033-04-07
Also published as: CN103169837A

Abstract

本发明公开了一种防治骨质疏松的组合物。所述组合物由下列重量百分比的成分组成：香附挥发油β-环糊精包合物5.0～15.0％；山药熟地黄提取物50.0～80.0％；石决明微粉5.0～25.0％；维生素D₃5.0～15.0％。本发明具有以下优点：该组合物中的香附挥发油具有雌激素样作用，能改善人体因生理性雌激素缺乏造成的骨质疏松；同时该组合物中还加入了石决明微粉和维生素D₃，可补充钙及促进钙的吸收；组合物中加入了有补肾作用的山药和熟地黄，从而使本组合物通过补充植物雌激素、补肾和补钙，更好地达到防治骨质疏松的目的。

Description

一种防治骨质疏松的组合物

技术领域

本发明属于中医药技术领域，涉及一种防治骨质疏松的组合物，具体涉及一种包括香附挥发油、山药、熟地黄、石决明微粉和维生素D₃为为原料制成的组合物。

背景技术

骨质疏松症(OPS)是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨骼疼痛、骨骼变形和骨脆性增加，易于发生骨折。

目前全世界骨质疏松症患者超过2亿，在世界常见病多发病中居第七位。多见于60岁以上的老人和绝经后的妇女。中国老年人居于世界首位，现有骨质疏松症患者9000万，占总人口的7.1％。骨质疏松严重影响老年人生活质量，60岁以上人群中，1/2的女性、1/5的男性在他们的一生中都会出现骨质疏松性骨折，一旦患者经历了第一次骨质疏松性骨折，继发性骨折的危险明显加大。老年人骨折可引发或加重心脑血管并发症，导致肺部感染和褥疮等多种并发症的发生，严重危害老年人的身体健康，甚至危及生命，病死率可达10％～20％。骨质疏松的危害性还在于多数人无明显症状，而随着年龄增长，骨钙在不断流失，一旦出现症状，骨钙丢失常在50％以上，短期治疗难以凑效。

骨质疏松是Pornmer在1885年提出来的，但人们对骨质疏松的认识是随着历史的发展和技术的进步逐渐深化的。直到1990年在丹麦举行的第三届国际骨质疏松研讨会，以及1993年在香港举行的第四届国际骨质疏松研讨会上，骨质疏松才有一个明确的定义，并得到世界的公认：原发性骨质疏松是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。原发性骨质疏松的发生是由于骨重建过程中，激素的系统调节和各种细胞因子的局部调节发生变化，从而导致激活频率增加或骨吸收和骨组成的偶联机制障碍，使得骨再建失衡所致。可见在原发性骨质疏松症中，雌激素水平低下是主要原因；另外中医理论认为原发性骨质疏松症，属肾虚证，治宜是补肾壮骨。补肾方药可以促进下丘脑-垂体-性腺轴系统的功能活动，从而改善骨质疏松的症状。

香附挥发油中的主要成分香附烯和α-香附酮，有雌激素样作用，被誉为“植物雌激素”。目前治疗原发性骨质疏松症大多是补充雌激素(如尼尔雌醇等)，这些都是化学合成品，长期服用可导致乳腺癌、宫颈癌等的发生，而用“植物雌激素”替代，则完全不必担心；此外目前治疗原发性骨质疏松时采用的天然钙源多为珍珠粉，珍珠价格昂贵，而石决明价廉易得，成分与珍珠几无二致。故采用石决明微粉，在同样的治疗效果下，减轻了患者的经济负担。

发明内容

本发明的目的在于公开了一种高效、安全、全面的用于防治骨质疏松的组合物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种防治骨质疏松的组合物，其中，所述组合物由下列重量百分比的成分组成：香附挥发油β-环糊精包合物5.0～15.0％；山药熟地黄提取物50.0～80.0％；石决明微粉5.0～25.0％；维生素D₃5.0～15.0％；

其中所述香附挥发油β-环糊精包合物是通过下述方法制备：取香附粉末，加入9倍量的水，浸泡2小时，用水蒸汽蒸馏法提取10小时，得香附挥发油，将香附挥发油与β-环糊精按照重量比1∶6进行搅拌得到香附挥发油β-环糊精包合物；

其中所述山药熟地黄提取物是通过下述方法制备：按重量比1∶1称取山药和熟地黄，加水按照常规煎煮提取方法，提取液经浓缩，喷雾干燥后制得重量为山药熟地黄总重量5％的粉粒。

上述技术方案所述的防治骨质疏松的组合物，其中，所述组合物由下列重量百分比的成分组成：香附挥发油β-环糊精包合物8.0％～12.0％；山药熟地黄提取物60.0～70.0％；石决明微粉10.0～20.0％；维生素D₃8.0％～12.0％。

上述技术方案所述的防治骨质疏松的组合物，其中，所述组合物由下列重量百分比的成分组成：香附挥发油β-环糊精包合物9.0～11.0％；山药熟地黄提取物62.0～68.0％；石决明微粉12.0～18.0％；维生素D₃9.0～11.0％。

上述技术方案所述的防治骨质疏松的组合物，其中，所述组合物由下列重量百分比的成分组成：香附挥发油β-环糊精包合物10％、山药熟地黄提取物65％、石决明微粉15％和维生素D₃10％。

上述技术方案所述的防治骨质疏松的组合物，其中，其中所述的石决明微粉是由石决明经超微粉碎的微粉。

上述技术方案所述的防治骨质疏松的组合物，其中，组合物剂型为医学上可接受的剂型。

上述技术方案所述的防治骨质疏松的组合物，其中，所述的剂型为片剂、胶囊、冲剂或散粒剂。

上述技术方案所述的防治骨质疏松的组合物，其中，所述的胶囊可以是硬胶囊或软胶囊。

上述技术方案所述的防治骨质疏松的组合物，其中，所述的散粒剂可作为原料用于药物，保健食品及食品的原料。

上述技术方案中所述的香附挥发油是采用常规技术方法水蒸汽蒸馏法从香附(莎草科植物莎草Cyperus rotundus L.的干燥根茎)中提取的挥发油，其主要成分为香附烯和α-香附酮。该挥发油在制备制剂时可用β-环糊精包成包合物。

上述技术方案中所述的石决明微粉是超微粉碎的石决明，石决明为鲍科动物杂色鲍Haliotis diversicolor Reeve、皱纹盘鲍Haliotis discus hannai Ino、羊鲍Haliotis ovinu Gmelin、澳洲鲍Haliotis ruber cleach、耳鲍Haliotis sinina Linnaeus或白鲍Haliotis Laevigata(Donovan)的贝壳，其主要成分为碳酸钙。

该组合物可以根据最后使用的剂型而添加本领域技术人员公知的无药理活性的药物载体或者添加剂适当地调整，以便能够制成相应的剂型。

产品的剂型包括片剂、胶囊(硬胶囊和软胶囊)、口服液、冲剂及散粒剂等。散粒剂可作为原材料用于药物、保健食品及食品的原料。

药理实验表明本发明组合物对防治骨质疏松具有明显的效果，这与香附挥发油的雌激素样作用有关，同时也因为山药、熟地黄的补肾作用和石决明微粉、维生素D₃的补钙作用。对于老年人，特别是妇女，尤其是绝经后的妇女发生的骨质疏松具有明显的效果。

一般其口服有效剂量以组合物中的香附挥发油计算为24～72mg/日/人，优选为48mg/日/人。

本发明具有以下有益效果：

本发明组合物不仅含有香附挥发油的雌激素样作用，能改善因雌激素缺乏引起的骨质疏松；同时含有山药和熟地黄，有补肾作用，解决了骨质疏松的原发性根本问题；本发明采用石决明微粉作为钙源，既经济价廉易得，又提高于钙的吸收率，加入维生素D₃，促进了钙的吸收。

具体实施方式：

为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施例对本发明防治骨质疏松的组合物的制备过程作进一步的说明。

实施例1：香附挥发油β-环糊精包合物的制备：

取香附粉末，加入9倍量的水，浸泡2小时，用水蒸汽蒸馏法提取10小时，得香附挥发油，将香附挥发油与β-环糊精按照重量比1∶6混合后，在80℃进行搅拌2小时得到香附挥发油β-环糊精包合物。

实施例2：山药熟地黄提取物的制备：

按重量比1∶1称取山药和熟地黄，加水按照常规煎煮提取方法，提取液经浓缩，喷雾干燥后制得重量为山药熟地黄总重量5％的粉粒。

实施例3：防治骨质疏松的组合物的制备：

取实施例1制备所得的香附油β-环糊精包合物42g、实施例2制备所得的山药熟地黄提取物273g，石决明微粉63g和维生素D₃42g，混匀，即得防治骨质疏松的组合物。

实施例4：防治骨质疏松的组合物的制备：

取实施例1制备所得的香附油β-环糊精包合物33.6g、实施例2制备所得的山药熟地黄提取物289.8g、石决明微粉63g和维生素D₃33.6g，混匀，即得防治骨质疏松的组合物。

实施例5：防治骨质疏松的组合物的制备：

取实施例1制备所得的香附油β-环糊精包合物63g、实施例2制备所得的山药熟地黄提取物273g、石决明微粉42g维生素D₃63g，混匀，即得防治骨质疏松的组合物。

实施例6：防治骨质疏松组合物片剂的制备：

取实施例3、4或5制备所得的防治骨质疏松的组合物，再根据本领域常规技术方法，加入药效学上可接受量的淀粉、糊精和硬脂酸镁，使成500g，经混合致粒、压片，制得片剂1000片，每片重0.5g。

用法与用量：4片/次，2次/日。

实施例7：防治骨质疏松组合物胶囊剂的制备：

取实施例3、4或5制备所得的防治骨质疏松的组合物，再根据本领域常规技术方法，加入药效学上可接受量的微粉硅胶，混合均匀，装胶囊，制得胶囊1000粒，每粒重量0.5g。

用法与用量：4粒/次，2次/日。

实施例8：防治骨质疏松组合物冲剂的制备：

取实施例3、4或5制备所得的防治骨质疏松的组合物，再根据本领域常规技术方法，加入药效学上可接受量的淀粉、蔗糖，使成500g，混匀，制粒即得本品冲剂。

用法与用量：2g/次，2次/日。

为了进一步说明发明组合物对防治骨质疏松所具有的效果，以下结合具体试验例对本发明中药组合物的效果作进一步的说明。

试验例一：对去卵巢雌性骨质疏松大鼠的防治作用：

选健康雌性6月龄SD大鼠42只，新乡医学院实验动物中心提供。无菌手术于肋弓下脊柱两侧1cm处，切开皮肤，33只剪去大鼠双侧卵巢，结扎输卵管用于后续试验；9只切除部分脂肪作为假手术对照组。42只小鼠术后给予青霉素(80u/kg)，每日两次，连续一周。术后60天大鼠随机分为：假手术对照组9只、空白对照组9只、低剂量组8只、高剂量组8只和阳性对照组8只。

本发明防治骨质疏松的组合物使用时研磨以蒸馏水配成药液，54mg/100g/d作为低剂量，540mg/100g/d作为高剂量按体重灌胃。钙尔奇D片剂，使用时研磨以蒸馏水配成药液，按1g/100g作为阳性对照。假手术对照组和空白对照组给予等量生理盐水。连续灌胃1个月。

各组大鼠眼球取血3ml静置2h，待血清和血浆分层后于离心机中离心15min(3000r/min)，室温25℃左右。离心后用一次性无菌塑料吸管取上清液约1～2ml分别移入已备好的EP管中，标记后置于-20℃冰箱保存待测。

用全自动生化仪测定血清Ca、P和ALP含量。处死前禁食12小时，称重后腹腔注射10％水合氯醛麻醉，从髂嵴处取出双侧股骨，仔细剔除肌肉，左侧股骨裹入浸透生理盐水的纱布中编号，用双能x线骨密度测量仪测定各组大鼠股骨骨密度。右侧股骨放入10％甲醛中固定，编号。

骨组织形态计量学参数测定：取固定后的大鼠右侧股骨，制作脱钙骨切片并染色，将HE染色的股骨组织切片置于显微镜下，Motic BA400病理图文分析系统进行分析，每张切片选取10个视野，测量骨组织形态学参数骨小梁厚度及骨小梁间距，求各参数平均值。

统计学方法采用SPSS13.0统计学软件包进行数据处理，数据以表示，各组间比较采用独立样本X²检验。

与假手术对照组相比，空白对照组血清中Ca含量降低，P和ALP含量升高，差异具有统计学意义(P＜0.01)；与空白对照组相比，低剂量组、高剂量组和阳性对照组Ca含量升高，P和ALP含量降低，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；低剂量组、高剂量组与阳性对照组相比，Ca含量降低，P和ALP含量升高，但差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 各组大鼠血清生化参数比较

与假手术对照组相比，空白对照组大鼠股骨骨密度减少，差异具有统计学意义(P＜0.01)；与空白对照组相比，低剂量组、高剂量组和阳性对照组，骨密度有所增加，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；低剂量组、高剂量组与阳性对照组相比，骨密度有所降低，但差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 各组大鼠股骨双能x线骨密度测定

HE染色观察结果骨组织HE染色光学显微镜下观察显示：假手术对照组骨小梁排列密集，连续性好，成网状连接，宽度均匀，相邻骨小梁间距较小。空白对照组与假手术对照组相比，骨小梁变细、数量减少，连续性破坏，骨小梁间距增大，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。低剂量组、高剂量组、阳性对照组与空白对照组相比，骨小梁厚度增加，排列整齐，连续性好，断段减少，骨小梁间距减少，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。低剂量组、高剂量组与阳性对照组相比，骨小梁厚度有所减少，骨小梁间距增大，但差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3各组大鼠股骨骨小梁厚度及骨小梁间距比较

去卵巢雌性大鼠骨质疏松模型是目前世界上通用的骨质疏松动物模型。本实验对6月龄雌性大鼠进行卵巢切除术后12周后发现股骨骨密度下降，骨组织形态学遭到破坏，说明造模成功，为观察组合物防治骨质疏松症提供了良好的研究基础。

从表1可以看出，该组合物可以升高血钙，降低血磷和ALP，促进骨形成，减缓骨吸收。

骨密度是反映骨强度的重要指标之一。双能X线骨密度仪是骨质疏松症检查诊断的金标准。表2说明该组合物能有效提高骨量，预防骨质疏松症。

骨形态计量学是揭示骨的生理病理改变，是评价骨结构的有效手段。将血液中Ca、P和ALP含量测定与骨形态学结合在一起，可全面反映骨生理病理与功能变化。骨小梁厚度及骨小梁间距反映骨量和骨结构的参数。从表3可以看出该组合物不仅增加了骨量，并维持了正常的骨结构。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims

1.一种防治骨质疏松的组合物，其特征在于：所述组合物由下列重量百分比的成分组成：香附挥发油β-环糊精包合物5.0～15.0％；山药熟地黄提取物50.0～80.0％；石决明微粉5.0～25.0％；维生素D₃5.0～15.0％；

2.根据权利要求1所述的防治骨质疏松的组合物，其特征在于：所述组合物由下列重量百分比的成分组成：香附挥发油β-环糊精包合物8.0％～12.0％；山药熟地黄提取物60.0～70.0％；石决明微粉10.0～20.0％；维生素D₃8.0％～12.0％。

3.根据权利要求1所述的防治骨质疏松的组合物，其特征在于：所述组合物由下列重量百分比的成分组成：香附挥发油β-环糊精包合物9.0～11.0％；山药熟地黄提取物62.0～68.0％；石决明微粉12.0～18.0％；维生素D₃9.0～11.0％。

4.根据权利要求1所述的防治骨质疏松的组合物，其特征在于：所述组合物由下列重量百分比的成分组成：香附挥发油β-环糊精包合物10％、山药熟地黄提取物65％、石决明微粉15％和维生素D₃10％。

5.根据权利要求1～4中任一权利要求所述的防治骨质疏松的组合物，其特征在于：其中所述的石决明微粉是由石决明经超微粉碎的微粉。

6.根据权利要求1～4中任一权利要求所述的防治骨质疏松的组合物，其特征在于：组合物剂型为医学上可接受的剂型。

7.根据权利要求6所述的防治骨质疏松的组合物，其特征在于：所述的剂型为片剂、胶囊、冲剂或散粒剂。

8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述的胶囊可以是硬胶囊或软胶囊。

9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述的散粒剂可作为原料用于药物，保健食品及食品的原料。