CN103140169A - 用于预测受试者的血流参数的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于预测受试者的血流中的参数的装置和方法，所述装置包括：激光二极管源，被布置成发射至少两种不同波长的光；第一光学接收器，被布置成在没有受试者的情况下接收所述至少两种不同波长的入射光；第二光学接收器，被布置成在存在所述受试者的期望部位的情况下接收所述至少两种不同波长的透射或漫反射的光；以及处理器，用于计算针对所述至少两种不同波长中的每一种，所接收的透射或漫反射的光与入射光的强度的比率，以提供所述受试者的所述血流中的所述参数的指示。所述装置和方法尤其适于测量个体中的HbAlc。

Description

用于预测受试者的血流参数的装置和方法

技术领域

本发明涉及一种用于预测受试者的血流参数的装置和方法。本发明尤其适于，但不限于预测个体的糖化血红蛋白（HbAlc）水平。

背景技术

本发明背景技术的以下讨论旨在有助于对本发明的理解。然而，应当意识到，所述讨论不是确认或承认任意提到的材料是在本发明的优先权日前已经出版、已知或成为公知常识的一部分。

个体血流中的红血球包括血红蛋白，所述血红蛋白在血液中与葡萄糖结合以形成糖化血红蛋白（HbAlc）。葡萄糖与血红蛋白结合的反应通常在10周的期间发生。葡萄糖水平与HbAlc之间存在相关性，典型地，血液中葡萄糖水平越高，则HbAlc的百分比越高。由于红血球在被替换前通常能存活8-12周，所以测量血流中的HbAlc水平提供了个体身体中的葡萄糖水平的指示。更重要的是，可以预测过去的8-12周的时间段中对个体血液葡萄糖的控制的“精确度”，所述“精确度”是独立的且不同于任意时间点的葡萄糖的水平。

通常，在人类中，普通非糖尿病人的HbAlc水平是3.5-5.5%。对于糖尿病受试者来说，6.5%的HbAlc水平仍然被认为是处于控制之下的。如果受试者的HbAlc水平约为7.0%，则表示不是非最理想的控制，并且8.0%是不可接受的。

除提供受试者的血流中的葡萄糖的指示之外，HbAlc水平的预测和控制同样强烈地与诸如糖尿病之类的病导致的中风、心脏病发作和肾衰竭中的疗效共同相关。

在很多国家，已经将HbAlc设定为治疗目标，并且监控HbAlc水平以提供受试者的葡萄糖水平是否合适地处于控制之下的指示。然而，借助于侵入式的分析来进行监控，在所述侵入式的分析中，从个体取得血液样本。

当前不存在用于受试者的非侵入式检测以及HbAlc水平的预测的综合方法，此外，在没有每个受试者个体之间所需要的一些校准形式的情况下，不存在能够预测受试者中的HbAlc水平的装置。特别是，存在用于更多的可预测的测试的需要，所述可预测的测试对于诸如糖尿病之类的疾病的诊断为大家所公知，而这些疾病正逐渐地变公认的问题。

本发明提供了一种用于分析个体血液中的参数的可靠的非侵入式方法，并且进一步地消除了许多现有技术的弊端。

发明内容

除非表明为相反的，术语“包括”，“包含”及其类似物在本文中自始至终应被理解为包含的且不是排他的。

根据本发明的第一方面，存在一种用于预测受试者血流中的参数的装置，所述装置包括：激光二极管源，其被布置成发射至少两种不同波长的光；第一光学接收器，其被布置成接收受试者不存在于其中的两种不同波长的入射光；第二光学接收器，其被布置成当受试者所要求的部分存在时接收两种不同波长的透射或漫反射的光；以及处理器，用于针对所述至少两种不同波长的每一种来计算所接收的透射或漫反射的光与入射光的强度的比率，以提供受试者血流中的参数的指示。

其中，将要预测的参数是糖化血红蛋白（HbAlc）的水平，在正好存在两种波长的情况下根据以下公式来计算受试者血流中的参数的指示：

$R=\frac{-{\mathrm{\α}}_{1\mathrm{Hb}}\ln \left(\frac{I_2}{I_{02}}\right)+{\mathrm{\α}}_{2\mathrm{Hb}}\ln \left(\frac{I_1}{I_{01}}\right)}{\ln \left(\frac{I_1}{I_{01}}\right)({\mathrm{\α}}_{2\mathrm{Hb}}-{\mathrm{\α}}_{2\mathrm{HbAlc}})-\ln \left(\frac{I_2}{I_{02}}\right)({\mathrm{\α}}_{1\mathrm{Hb}}-{\mathrm{\α}}_{1\mathrm{HbAlc}})}$

其中α_1HbAlc、α_2HbAlc，α_1Hb和α_2Hb是在下标分别为1和2的两种被选择的波长处HbAlc的消光系数和普通血红蛋白（Hb）的消光系数；并且

是针对确切的两种不同波长的每一种，所接收的透射光或漫反射光与入射光的强度的比率。

优选地，至少两种不同波长中的一种在1650至1660纳米之间，并且所述至少两种不同波长中的另一种在1680至1700纳米之间。

优选地，所述第一光学接收器包括光学透镜对，并且所述第二光学接收器包括光学探针。

根据本发明的第二方面，存在一种用于预测受试者血流中的参数的装置中的光学探针，所述光学探针包括输入光纤和采集光纤；其中在多个采集光纤的每一个采集光纤与输入光纤之间的距离在0.5毫米至2毫米之间。

优选地，所述光学探针是圆盘形的，其中所述输入光纤位于中心，并且所述采集光纤设置在光学探针的周围。

根据本发明的第三方面，存在一种用于预测受试者血流中的参数的方法，包括以下步骤：a.从激光二极管源发射至少两种不同光波长；b.在没有受试者的情况下从第一光学接收器接收所述两种不同光波长的入射光；c.在存在受试者的期望部位的情况下，从第二光学接收器接收所述两种不同光波长的透射的光或漫反射的光；d.针对所述至少两种不同波长中的每一种，计算所接收的透射或漫反射的光与入射光的强度的比率，以提供受试者血流中的参数的指示。

其中，将预测的参数是糖化血红蛋白（HbAlc）的水平，在正好存在两种波长的情况下根据以下公式计算血流中的参数的指示：

$R=\frac{-{\mathrm{\α}}_{1\mathrm{Hb}}\ln \left(\frac{I_2}{I_{02}}\right)+{\mathrm{\α}}_{2\mathrm{Hb}}\ln \left(\frac{I_1}{I_{01}}\right)}{\ln \left(\frac{I_1}{I_{01}}\right)({\mathrm{\α}}_{2\mathrm{Hb}}-{\mathrm{\α}}_{2\mathrm{HbAlc}})-\ln \left(\frac{I_2}{I_{02}}\right)({\mathrm{\α}}_{1\mathrm{Hb}}-{\mathrm{\α}}_{1\mathrm{HbAlc}})}$

其中α_1HbAlc，α_2HbAlc，α_1Hb和α_2Hb是在下标分别为1和2的两种被选择的波长处HbAlc的消光系数和普通的血红蛋白（Hb）的消光系数；并且

是针对两种不同波长中的每一种所接收的透射光或漫反射光与入射光的强度的比率。

优选地，所述至少两种不同波长中的一种在1650至1660纳米之间，并且所述至少两种不同波长中的另一种在1680至1700纳米之间。

优选地，所述第一光学接收器包括光学透镜对，并且所述第二光学接收器包括光学探针。

附图说明

下面将参考附图仅以示例的方式来描述本发明，在所述附图中：

图1示出了对在定义的时间段中在HbAlc水平未被正确控制的个体（图1a）与HbAlc水平被正确控制的个体（图1b）之间进行比较。

图2示出了根据本发明的实施例用于获得HbAlc的装置。

图3是示出了HbAlc（百分比）与对应的平均血液葡萄糖水平（mmol/L）之间的关系的表格。

图4示出了根据本发明的实施例从FITR光谱仪获得的近红外范围内的HbAlc光谱，以用于识别用于算法中的红外波长。

图5a和图5b是示出了HbAlc的百分比与分别为1650nm和1690nm的特定红外波长的吸收的强度之间的关系的示意图。

图6是从根据实施例的算法中获得的预测的百分比HbAlc相对于真实值（来自人类样本HbAlc溶液）的示意图。

图7是描述了在如图6中使用的变化的红外波长的情况下，从算法中获得的预测的HbAlc的百分比相对于真实值的表格。

图8示出了如图2示出的光学探针的具体布局。

图9示出了针对六个测试受试者预测的百分比HbAlc水平（使用算法）相对于经由拜耳侵入式方法获得的参考百分比HbAlc水平的示意图。

图10a示出了针对十个测试受试者预测的百分比HbAlc水平（使用算法）相对于经由临床试验获得的参考百分比HbAlc水平的示意图。

图10b示出了针对十个测试受试者的预测的百分比HbAlc水平（使用拜耳侵入式方法）相对于经由临床试验获得的参考百分比HbAlc水平的示意图。

具体实施方式

根据本发明的实施例，如图2所示，存在一种用于预测受试者12的血流中的参数的装置10，包括：激光二极管源14；第一光学接收器16；第二光学接收器18；以及处理器20。

激光二极管源14包括两个激光二极管14a、14b。每个激光二极管14a、14b与处理器20数据通信。每个激光二极管14a、14b由处理器20控制以产生特定波长的红外辐射。

第一光学接收器16是光学透镜对，并且第二光学接收器18是光学探针。第一光学接收器16和第二光学接收器18间隔开，使得受试者12的期望部位（在本案中为手指）能够插入其间。应该意识到可以使用受试者12的其他适当部分，例如脚趾。

第一光学接收器16经由光纤30连接至图像探测器22。第二光学接收器18经由光纤30连接至另一图像探测器24。图像探测器22、24两者与数据库26数据通信，所述数据库26与处理器20耦合。

在使用时，第一光学接收器16被布置成在没有受试者12的情况下接收两种不同光波长的入射光。第二光学接收器18被布置成在存在受试者12的手指的情况下接收两种不同波长的透射的或漫反射的光。

上述装置10适于以如下方式测量受试者12的糖化血红蛋白（即HbAlc）的水平，并且随后在本上下文中对其进行描述。特别是，以下描述用于激光二极管14的近红外光波长的选择、光学探针18的设计以及用于计算HbAlc的算法。

为了示出血液中的参数可以如何变化，图1a示出了对于HbAlc未被正确控制的受试者，葡萄糖在9周期间的改变的曲线图。葡萄糖在10至15mmol/L之间改变。这导致在9周（实线）结束时平均HbAlc水平为10%，所述平均HbAlc水平在7%的基准以上。

相反地，图1b示出了对于HbAlc被正确控制的受试者，葡萄糖在9周期间的改变的曲线图。葡萄糖在5至9mmol/L之间改变。这导致在9周（实线）的结束时平均HbAlc水平为7%（所述平均HbAlc水平在可接受的范围内）。

申请人发现人的HbAlc水平总是接近等于葡萄糖水平。如图3所示，10%的HbAlc水平与13mmol/L的平均葡萄糖水平相关。在更低的水平存在更小的差别，因此，7%的HbAlc水平意味着平均葡萄糖水平为8mmol/L。

基于下文的控制参数建立体外调查：

●使用利用傅立叶变换红外（FTIR）光谱仪分析的HbAlc的人类样本（0.115-0.23mmol/L），其中，所使用的红外波长在1000至2500纳米之间。

建立体外调查以用于识别基于人类样本的HbAlc的吸收峰和吸收谷的目的。

从FTIR光谱仪中，获得近红外NIR范围（如图4所示）中的HbAlc光谱。从图4示出的光谱中，HbAlc的吸收峰被识别为在1690nm+/-10nm的波长处；并且HbAlc的吸收谷被识别为在1650nm+/-10nm的波长处。

一旦从FTIR光谱仪识别吸收峰和吸收谷，激光二极管源14被编程为发射用于随后试验的1650和1690纳米的红外波长。具体而言，激光二极管14a由处理器20控制以产生在1650至1660纳米之间的红外辐射波长，并且激光二极管14b被控制成产生在1680至1700纳米之间的波长。

基于上述体外调查，在指定的1650nm（吸收谷）和1690nm（吸收峰）的红外波长处，对于每个激光二极管（参见图5a针对激光二极管14a以及图5b针对激光二极管14b）不存在HbAlc的百分比与红外波长吸收的强度之间的明显的趋势或共同关系。因此存在导出用于使红外波长的强度与HbAlc值相关的目的的算法或公式。所述算法同样有必要经受随后的试验，所述试验旨在：

（i.）获得每种红外波长处HbAlc的消光系数和血红蛋白（Hb）的消光系数；

（ii.）验证用于计算HbAlc与（Hb+HbAlc）的比率的算法；并且

（iii.）预测试验受试者12的HbAlc/（Hb+HbAlc）的百分比。

发展算法以使所选择的激光二极管的波长的强度与HbAlc的百分比改变相关。针对来自激光二极管14a、14b的至少两种不同波长中的每一种，基于计算在图像探测器24处接收到的透射或漫反射的光与在图像探测器22处的入射光的强度的比率的原理来推导所述算法。

以公式（1）的形式的算法表示如下：

$R=\frac{-{\mathrm{\α}}_{1\mathrm{Hb}}\ln \left(\frac{I_2}{I_{02}}\right)+{\mathrm{\α}}_{2\mathrm{Hb}}\ln \left(\frac{I_1}{I_{01}}\right)}{\ln \left(\frac{I_1}{I_{01}}\right)({\mathrm{\α}}_{2\mathrm{Hb}}-{\mathrm{\α}}_{2\mathrm{HbAlc}})-\ln \left(\frac{I_2}{I_{02}}\right)({\mathrm{\α}}_{1\mathrm{Hb}}-{\mathrm{\α}}_{1\mathrm{HbAlc}})}---\left(1\right)$

其中R是HbAlc浓度与总的血红蛋白浓度（普通血红蛋白+HbAlc）的比率；

其中α_1HbAlc、α_2HbAlc、α_1Hb和α_2Hb是在所选择的两种波长处（下标分别为1和2，其中，下标1对应于第一波长，并且下标2对应于第二波长）的HbAlc的消光系数、普通的血红蛋白（Hb）的消光系数。这些系数经由实验获得；并且I₁、I₀₁、I₂和I₀₂是在所选择的两种波长处（下标为1和2）的透射光强度和入射光强度。

使用所述算法，获得了在预测值（算法）和真实值（来自人类样本HbAlc溶液）之间的几乎线性关系（参见图6）。然而，值得注意的是，如果选择其它波长（例如1690nm和1732nm），则由于它们不超出1690nm的峰吸收波长，所以不能够预测HbAlc值。在图7中，HbAlc的6.8%的真实值对应于27.3%的预测值，其偏离了目标。

一旦成功地获得线性对应关系，准备如图2所示的装置10以用于试验受试者12的非侵入式测量。在受试者12的手指放置于光学透镜14与光学探针16之间以前，I₀₁和I₀₂经由图像探测器22获得。当试验受试者的手指放置于光学透镜与光学探针之间时（如图2中所示），在手指在光学探针上的同时经由图像探测器24获得I₁和I₂。具有两种被识别的红外波长（如之前讨论的）的激光二极管由处理器20控制，所述处理器20具有与激光二极管14a、14b同步的数据获取系统。

应该注意的是，必须小心以保证正确实现光学探针18的设计。如图8所示，提供两种用于光学探针18的设计的选择。第一种选择（选择A）提供存在用于激光二极管14a和激光二极管14b的单独光纤的结构。第二种选择（选择B）设想使用光纤耦合器将用于激光二极管14a和激光二极管14b的光纤耦合在一起。在两种选择中，应当小心以保证输入光纤32至输出光纤34之间的距离是0.5毫米至2毫米，以用于信号的最大化（最优化）。

使用装置10，在六个试验受试者12的情况下执行第一试验。试验受试者12是具有低HbAlc水平（即，非糖尿病）的普通个体。相对于参考百分比HbAlc水平绘制六个试验受试者的预测的百分比HbAlc水平，所述参考百分比HbAlc水平优选地经由公知的拜耳侵入式方法获得。如图9所示，获得了接近于线性的关系。

然后对十个具有高HbAlc水平或不良控制的糖尿病的个体进一步地执行装置10。执行临床试验，获得实验室结果。将这些实验室结果与从如公式（1）示出的算法中获得的预测的值进行比较-参见图10a，同样将其与从拜耳侵入式方法中获得的值进行比较-参见图10b。

基于从算法中获得的结果，存在R>0.9（即R²=0.87→R=0.93）的强的线性相关关系。

应该理解的是，本发明关注于算法与两种具体的波长选择的组合以产生HbAlc预测。

两种具体的波长可以从用于谷波长的1650至1660nm以及用于峰波长的1680至1700nm的范围中选择。

应该进一步意识到的是，根据公式（1）的算法，在吸收峰和吸收谷处的任意两种波长可以用来计算百分比HbAlc，然而，选择1650nm和1690nm的波长，因为激光二极管在所述两种波长处是可得到的。

应该意识到，由于不同的参数具有它们自己的一套峰/谷吸收率和消光系数，所以上述定位来自FTIR光谱仪的峰和谷吸收率的步骤；用于确定红外波长吸收的强度与HbAlc的百分比之间的相关的体外试验可以被推广至除了HbAlc之外的诸如血流中葡萄糖之类的其他参数。

本发明利用FTIR导出的光谱中的多个峰之间的相关（例如在图4中）。因此，所要求的波长的最小数目是两种（峰、谷）。然而，可以将更多的波长添加至公式（1）的算法。在这种情况下，需要确定每种红外波长的消光系数，并且将其添加至公式（1）（或从其减去）。

本领域技术人员应该能够进一步意识到，可以将不是替代或替换的上面讨论的特征和修改组合以形成其他落入所描述的本发明范围内的其他实施例。

Claims (15)

1.一种用于预测受试者的血流中的参数的装置，包括：

激光二极管源，被布置成发射至少两种不同波长的光；

第一光学接收器，被布置成在不存在所述受试者的情况下接收所述至少两种不同波长的入射光；

第二光学接收器，被布置成在存在所述受试者的期望部位的情况下接收所述至少两种不同波长的透射光；以及

处理器，用于针对所述至少两种不同波长中的每一种，计算所接收的透射或漫反射的光与入射光的强度的比率，以提供所述受试者的所述血流中的所述参数的指示。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述至少两种不同的光波长是红外波长，所述红外波长是通过识别所述红外波长对于所述参数的响应而获得的傅立叶变换红外（FTIR）光谱上的吸收峰和吸收谷来选择的。

3.根据权利要求1所述的装置，其中，将要预测的所述参数是糖化血红蛋白（HbAlc）的水平。

4.根据权利要求3所述的装置，其中，在正好存在两种波长的情况下根据以下公式来计算所述受试者的所述血流中的所述参数的所述指示：

$R=\frac{-{\mathrm{\α}}_{1\mathrm{Hb}}\ln \left(\frac{I_2}{I_{02}}\right)+{\mathrm{\α}}_{2\mathrm{Hb}}\ln \left(\frac{I_1}{I_{01}}\right)}{\ln \left(\frac{I_1}{I_{01}}\right)({\mathrm{\α}}_{2\mathrm{Hb}}-{\mathrm{\α}}_{2\mathrm{HbAlc}})-\ln \left(\frac{I_2}{I_{02}}\right)({\mathrm{\α}}_{1\mathrm{Hb}}-{\mathrm{\α}}_{1\mathrm{HbAlc}})}$

其中α_1HbAlc，α_2HbAlc，α_1Hb和α_2Hb是在下标分别为1和2的两种被选择的波长处所述HbAlc的消光系数和普通的血红蛋白（Hb）的消光系数；并且是针对所述两种不同波长中的每一种，所接收的透射或漫反射的光与入射光的强度的比率。

5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述至少两种不同波长中的一种在1650至1660纳米之间，并且所述至少两种不同波长中的另一种在1680至1700纳米之间。

6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述第一光学接收器包括光学透镜对，并且所述第二光学接收器包括光学探针。

7.一种光学探针，其用于根据权利要求5所述的用于预测受试者的血流中的参数的装置中，所述光学探针包括输入光纤和多个采集光纤；其中所述多个采集光纤中的每一个采集光纤与所述输入光纤之间的距离在0.5毫米至2毫米之间。

8.根据权利要求7所述的光学探针，其中，所述光学探针是圆盘形的，所述输入光纤位于中心并且所述采集光纤位于所述光学探针的周围。

9.一种用于预测受试者的血流中的参数的方法，包括以下步骤：

a.从激光二极管源发射至少两种不同光波长；

b.在不存在所述受试者的情况下从第一光学接收器接收所述至少两种不同光波长的入射光；

c.在存在所述受试者的期望部位的情况下，从第二光学接收器接收所述至少两种不同光波长的透射或漫反射的光；

d.针对所述至少两种不同波长中的每一种波长，计算所接收的透射或漫反射的光与入射光的强度的比率，以提供所述受试者的所述血流中的所述参数的指示。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述至少两种不同光波长是红外波长，所述红外波长是通过识别所述红外波长对于所述参数的响应而获得的傅立叶变换红外（FTIR）光谱上的吸收峰和吸收谷来选择的。

11.根据权利要求9所述的方法，其中，将要预测的所述参数是糖化血红蛋白（HbAlc）的水平。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，在正好存在两种波长的情况下根据以下公式来计算所述血流中的所述参数的所述指示：

$R=\frac{-{\mathrm{\α}}_{1\mathrm{Hb}}\ln \left(\frac{I_2}{I_{02}}\right)+{\mathrm{\α}}_{2\mathrm{Hb}}\ln \left(\frac{I_1}{I_{01}}\right)}{\ln \left(\frac{I_1}{I_{01}}\right)({\mathrm{\α}}_{2\mathrm{Hb}}-{\mathrm{\α}}_{2\mathrm{HbAlc}})-\ln \left(\frac{I_2}{I_{02}}\right)({\mathrm{\α}}_{1\mathrm{Hb}}-{\mathrm{\α}}_{1\mathrm{HbAlc}})}$

其中α_1HbAlc，α_2HbAlc，α_1Hb和α_2Hb是下标分别为1和2的两种被选择的波长处所述HbAlc的消光系数和普通的血红蛋白（Hb）的消光系数；并且

是针对所述两种不同波长中的每一种，所接收的透射或漫反射的光与入射光的强度的比率。

13.根据权利要求9所述的方法，其中，所述至少两种不同波长中的一种在1650至1660纳米之间，并且所述至少两种不同波长中的另一种在1680至1700纳米之间。

14.根据权利要求9所述的方法，其中，所述第一光学接收器包括光学透镜对，并且所述第二光学接收器包括光学探针。

15.一种用于预测受试者的血流中的参数的工具包，包括一个或多个根据权利要求1至5所述的装置，以及根据权利要求8至14所述的用于使用所述装置的一组指令。

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