CN103146003A - 一种低温二次交联透明质酸钠凝胶的制备方法 - Google Patents
一种低温二次交联透明质酸钠凝胶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103146003A CN103146003A CN2013100717109A CN201310071710A CN103146003A CN 103146003 A CN103146003 A CN 103146003A CN 2013100717109 A CN2013100717109 A CN 2013100717109A CN 201310071710 A CN201310071710 A CN 201310071710A CN 103146003 A CN103146003 A CN 103146003A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cross
- linking
- sodium hyaluronate
- sodium
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 title claims abstract description 21
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 32
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 abstract description 10
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical group C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001062009 Indigofera Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种新型1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联透明质酸钠凝胶的制备方法，该方法采用高浓度的透明质酸钠溶液为反应基质，通过加入极少量的交联剂，采用低温条件下较长时间首次交联，然后较高温度条件下进行二次深度交联，最后通过短时间的透析工艺处理致粒得到交联透明质酸钠凝胶制品。该方法摈弃了传统高温条件下高浓度的交联剂的交联条件，采用更为温和的二次深度交联条件，大大提高了少量交联剂的反应效率，保证了残留的交联剂的更易去除，保证了交联透明质酸钠凝胶制品优良的生物相容性。该方法制备工艺简单，可控性良好，更易实际的大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医用生物材料和产业转化技术领域，是一种涉及一种新型交联透明质酸钠的制备方法，该交联透明质酸钠用于医学填充美容。
背景技术
透明质酸钠是人和动物皮肤、玻璃体、关节润滑液和软骨组织的重要成分，它由(1-β-4)D-葡糖醛酸和(1-β-3)N-乙酰基-D-氨基葡糖双糖单位重复连接而成，广泛使用在修复手术、眼部手术或作为美容产品填充皱纹。透明质酸具有良好的理化性能及生物相容性。然而，它在体内受到透明质酸酶的酶解作用而迅速降解，存留时间较短，需要重复注射才能达到疗效。交联透明质酸是透明质酸钠经交联剂交联修饰得到的具有三维立体结构的高分子凝胶，可以弥补透明质酸钠存留时间短等缺点，同时仍具有良好的生物相容性及效果。
现如今市场上主流的交联剂为二乙烯基砜(DVS)和1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，两种交联剂制备的交联透明质酸钠凝胶具有截然不同的物理性能，DVS交联产品质地硬，交联活性高，而BDDE交联产品质地柔软，反应较为温和，膨胀率大。其中BDDE交联产品逐渐成为市场的主流，主要是因为瑞典Q-Med公司生产的瑞蓝产品在2003年在全球范围内首先被FDA批准上市，随后2008年在中国获得SFDA的批准，既而也大大带动了我国交联透明质酸钠凝胶产品的开发特别是BDDE交联产品的开发，大量的发明专利也陆续被申请，如CN100509858，CN1590444、CN101537209、CN101264348。然而纵观这些专利总不能摆脱瑞蓝的束缚，主要表现在工艺流程都大致相同，其中使用的BDDE交联剂的比例较大，反应温度较高，例如CN100509858申请公开了一种用1，4-丁二醇二缩水甘油醚作交联剂制备交联透明质酸钠凝胶的方法，但交联温度控制在45℃以上，这样得到了交联颗粒由于过硬，限制了其在美容方面的应用，CN101537209同样要求交联反应温度不得低于30℃反应。由于BDDE交联剂具有潜在的致癌毒性，因此交联剂的去除也会随着加入量的增加而难度增加，同时BDDE交联的产品具有较大的膨胀率，因而既要达到预期产品的终浓度 又要达到较低的交联剂残留量就成为现有申请发明专利的矛盾所在，目前为止在我国还没有一个专利能有效地解决这个问题既而可以成功的进行产业转化。
同时国内所提供的发明专利忽略了一个重要的技术问题便是，BDDE在碱性条件下的热不稳定性，高温分解的BDDE对于交联产品的生物相容性影响巨大，直接表现在交联反应中即高温条件下反应的产品超过一定的时间会颜色逐渐发绿并最终变黄，本发明人经过长期大量的实验摸索发现该反应的颜色变化是BDDE对于碱性条件下对于热的不稳定性造成的，同时和未发黄的样品进行动物皮刺反应对比发现发黄的样品的生物相容性极差。
综上所述，欲要得到安全有效的BDDE交联透明质酸钠产品需要同时解决上述两个重要问题，即有效地去除BDDE的交联剂残留和提高产品的生物相容性，而在众多的国内发明专利中还没有涉。
发明内容
本发明的优点
本发明为一种新型BDDE交联透明质酸钠的制备方法。本发明采用尽可能少的BDDE加入量，同时结合低温反应和高温下短时间去除交联剂以及快速透析的制备方法制备出具有良好生物相容性的安全有效地BDDE交联透明质酸钠凝胶制品，该制备方法易操作、适合大规模生产安全有效的交联产品。
少量的BDDE加入量避免了后续不能有效去除的弊病，大大提高了BDDE的交联效率，同时低温下的反应大大减少了有机反应副产物的产生，大大提高了制品的生物相容性；高温下短时间的二次反应更进一步去除了反应体系中残留的BDDE；由于少量的BDDE加入量使得二次反应的时间大大缩短，避免了高温下长时间制品发黄带来的弊端；快速的透析使得二次反应中产生的少量副产物能够迅速通过透析有效去除，同时也可以对制品的浓度进行非常有效地控制，适合产业化生产。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作了详细描述：
实施例一：
配制1％的氢氧化钠水溶液20ml，加入交联剂BDDE0.2g，混合均匀后， 加入2.0g透明质酸钠，搅拌均匀后，放入4℃冰箱静置48h。然后，再放入40℃水浴锅，加热2h后，取出切成质量1g左右的凝胶，放入PBS缓冲液中，膨胀透析8h，得到交联透明质酸钠凝胶，浓度为20mg/ml。
实施例二：
配制1％的氢氧化钠水溶液20ml，加入交联剂BDDE0.1g，混合均匀后，加入2.0g透明质酸钠，搅拌均匀后，放入6℃冰箱静置48h。然后，再放入40℃水浴锅，加热2h后，取出切成质量1g左右的凝胶，放入PBS缓冲液中，膨胀透析8h，得到交联透明质酸钠凝胶，浓度为20mg/ml。
实施例三：
配制1.5％的氢氧化钠水溶液10ml，加入交联剂BDDE0.08g，混合均匀后，加入1.5g透明质酸钠，搅拌均匀后，放入4℃冰箱静置24h。然后，再放入50℃水浴锅，加热1h后，取出切成质量1g左右的凝胶，放入PBS缓冲液中，膨胀透析10h，得到交联透明质酸钠凝胶，浓度为20mg/ml。
实施例四：
配制1.5％的氢氧化钠水溶液10ml，加入交联剂BDDE0.05g，混合均匀后，加入1.5g透明质酸钠，搅拌均匀后，放入8℃冰箱静置60h。然后，再放入50℃水浴锅，加热1h后，取出切成质量1g左右的凝胶，放入PBS缓冲液中，膨胀透析10h，得到交联透明质酸钠凝胶，浓度为20mg/ml。
实施例五：
配制2.0％的氢氧化钠水溶液10ml，加入交联剂BDDE0.04g，混合均匀后，加入2g透明质酸钠，搅拌均匀后，放入4℃冰箱静置72h。然后，再放入50℃水浴锅，加热1h后，取出切成质量1g左右的凝胶，放入PBS缓冲液中，膨胀透析8h，得到交联透明质酸钠凝胶，浓度为20mg/ml。
实施例六：
配制2.0％的氢氧化钠水溶液10ml，加入交联剂BDDE0.05g，混合均匀后，加入2.5g透明质酸钠，搅拌均匀后，放入4℃冰箱静置72h。然后，再放入50℃水浴锅，加热1h后，取出切成质量1g左右的凝胶，放入PBS缓冲液中，膨胀透析8h，得到交联透明质酸钠凝胶，浓度为20mg/ml。
实施例七：
分别将实施例一到六制得的样品1、2、3、4、5、6，置于压力挤压装置中， 设置挤压孔径为400μm，挤压制粒后，得到交联透明质酸钠凝胶微粒，然后混合九分之一的未交联、浓度为20mg/ml的透明质酸钠凝胶，混合均匀后，装入10ml西林瓶中，加盖后，121℃高压灭菌20min。
将灭菌好的交联透明质酸钠凝胶用透明质酸酶降解处理后，取酶降解液，与尼克酰胺混合后，37℃水浴120min，再加入氢氧化钾与苯乙酮的混合溶液，冰浴10min后，加入甲酸溶液，60℃水浴5min。待冷却后，测定荧光值。同样方法，处理BDDE不同浓度标准溶液，测定荧光值，绘制标准曲线，得到检测样品中BDDE的残留值。
实施例八：
配制BDDE溶液，浓度分别为10μg/ml、20μg/ml、30μg/ml，每一个浓度溶液分为3等分，标记为a、b、c；其中标记为a的溶液不作处理，标记为b的溶液90℃水浴30min，标记为c的溶液121℃高压灭菌20min。分别处理后，得到的溶液按照实施例七的方法检测BDDE残留值。
附图说明
图1是不同的温度下BDDE残留量的变化结构图。
实施例九：
将实施例一到六得到的灭菌交联透明质酸钠凝胶样品1、2、3、4、5、6，进行动物皮内刺激试验。
准备健康、初成年的新西兰白兔10只，除去背部脊柱两侧被毛，在每只兔脊柱一侧的依次注射样品1、2、3，每个样品皮内注射3个点，注射量0.2ml；另一侧注射空白对照、阴性对照和阳性对照，同样每个样品皮内注射3个点，注射量0.2ml，阳性对照样品采用在50℃水浴加热发黄的交联透明质酸钠凝胶样品。
在注射24h后评分，分别将每一试验样品的全部红斑与水肿记分相加，再除以10(5(动物数)×1(观察期)×2(记分类型))计算出每一试验样品综合平均记分。
皮内反应记分系统(参照GB/T16886.10-2005)
| 反应 | 记分 |
| 红斑和焦痴形成 | |
| 无红斑 | 0 |
| 极轻微红斑(勉强可见) | 1 |
| 清晰红斑 | 2 |
| 中度红斑 | 3 |
| 重度红斑(紫红色)至焦痴形成 | 4 |
| 反应 | 记分 |
| 水肿形成 | |
| 无水肿 | 0 |
| 极轻微水肿(勉强可见) | 1 |
| 清晰水肿((肿起，不超出区域边缘) | 2 |
| 中度水肿((肿起约1mm) | 3 |
| 重度水肿(肿起超过1mm，并超出接触区) | 4 |
试验结果：
| 样品 | 记分 |
| 1 | 1.8 |
| 2 | 1.5 |
| 3 | 1.6 |
| 4 | 1.4 |
| 5 | 1.2 |
| 6 | ·1.5 |
| 阳性对照 | 3.6 |
| 阴性对照 | 0 |
Claims (8)
1.一种新型的交联透明质酸钠的制备方法，其主要特征为以高浓度透明质酸钠为基质，温和条件下以1，4-丁二醇二缩水甘油醚为交联剂，采用两次交联制备交联透明质酸钠凝胶。
2.如权利要求1所述，用于交联的透明质酸钠基质的分子量为10～300万Da。
3.如权利要求1所述，用于交联的透明质酸钠基质通过NaOH、NaCO3以及其他碱性溶液对其进行活化。
4.如权利要求3所述，活化后透明质酸钠的溶液为0.1～5％的NaOH、NaCO3以及其他碱性溶液(m/m％)。
5.如权利要求1所述，透明质酸钠溶液采用高浓度交联，其浓度为10％～30％(m/m％)。
6.如权利要求1所述，透明质酸钠和交联剂的比例为100/1～20/1(m/m)。
7.如权利要求1所述的温和条件是指第一次交联温度2～15℃静止反应24～120小时。
8.如权利要求1所述，第二次交联反应的温度为30～50℃，时间为0.5～3小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013100717109A CN103146003A (zh) | 2013-03-06 | 2013-03-06 | 一种低温二次交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013100717109A CN103146003A (zh) | 2013-03-06 | 2013-03-06 | 一种低温二次交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103146003A true CN103146003A (zh) | 2013-06-12 |
Family
ID=48544351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013100717109A Pending CN103146003A (zh) | 2013-03-06 | 2013-03-06 | 一种低温二次交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103146003A (zh) |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103923229A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-07-16 | 苏州佑宁康信息技术有限公司 | 一种交联透明质酸钠及其制备方法 |
| CN104761736A (zh) * | 2014-01-08 | 2015-07-08 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一种不对称结构的交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CN106267336A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-04 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种骨修复材料及其制备方法 |
| CN106279728A (zh) * | 2016-08-16 | 2017-01-04 | 杭州科腾生物制品有限公司 | 一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法 |
| CN107936272A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-04-20 | 华熙福瑞达生物医药有限公司 | 一种用于放疗防护的3d交联透明质酸盐凝胶的制备方法及其产品 |
| CN108144128A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-06-12 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种多次交联乳房补片及其制备方法 |
| CN108602898A (zh) * | 2016-01-29 | 2018-09-28 | 韩美药品株式会社 | 交联透明质酸的组合及其制备方法 |
| CN109897203A (zh) * | 2017-12-11 | 2019-06-18 | 杭州科腾生物制品有限公司 | 一种直线交联透明质酸制备方法 |
| CN110204746A (zh) * | 2019-06-28 | 2019-09-06 | 浙江科技学院 | 一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CN111617313A (zh) * | 2020-04-29 | 2020-09-04 | 天津医科大学眼科医院 | 一种其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用 |
| CN111686664A (zh) * | 2019-03-13 | 2020-09-22 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球及制备方法 |
| WO2020212615A1 (fr) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Laboratoires Vivacy | Procede de reticulation d'un polymere |
| CN111803717A (zh) * | 2020-06-12 | 2020-10-23 | 爱美客技术发展股份有限公司 | 一种内镜粘膜下注射隆起剂的制备方法及其工艺 |
| CN116124754A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-05-16 | 山东省中源联科生物工程集团有限公司 | 通过图像分析检测透明质酸钠凝胶中交联剂残留量的方法 |
| CN118126357A (zh) * | 2024-05-10 | 2024-06-04 | 北京凯诺瑞和医疗器械有限公司 | 一种透明质酸钠凝胶及其制备方法 |
| CN118546395A (zh) * | 2024-05-23 | 2024-08-27 | 珠海瑞玞生物工程有限公司 | 一种多糖透明质酸钠复合凝胶的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5827937A (en) * | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
| CN1590444A (zh) * | 2003-09-05 | 2005-03-09 | 王捷 | 一种透明质酸凝胶及其制备方法 |
| CN101153061A (zh) * | 2006-09-29 | 2008-04-02 | 北京普麦迪克生物技术研究所 | 一种透明质酸及其二次交联形成凝胶的方法 |
| CN101264348A (zh) * | 2008-05-19 | 2008-09-17 | 山东凯乐普生物工程有限公司 | 一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备工艺 |
-
2013
- 2013-03-06 CN CN2013100717109A patent/CN103146003A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5827937A (en) * | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
| CN1590444A (zh) * | 2003-09-05 | 2005-03-09 | 王捷 | 一种透明质酸凝胶及其制备方法 |
| CN101153061A (zh) * | 2006-09-29 | 2008-04-02 | 北京普麦迪克生物技术研究所 | 一种透明质酸及其二次交联形成凝胶的方法 |
| CN101264348A (zh) * | 2008-05-19 | 2008-09-17 | 山东凯乐普生物工程有限公司 | 一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备工艺 |
Cited By (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104761736A (zh) * | 2014-01-08 | 2015-07-08 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一种不对称结构的交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CN103923229A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-07-16 | 苏州佑宁康信息技术有限公司 | 一种交联透明质酸钠及其制备方法 |
| CN108602898A (zh) * | 2016-01-29 | 2018-09-28 | 韩美药品株式会社 | 交联透明质酸的组合及其制备方法 |
| CN106279728A (zh) * | 2016-08-16 | 2017-01-04 | 杭州科腾生物制品有限公司 | 一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法 |
| CN106279728B (zh) * | 2016-08-16 | 2021-07-06 | 杭州科腾生物制品有限公司 | 一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法 |
| CN106267336A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-04 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种骨修复材料及其制备方法 |
| CN107936272A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-04-20 | 华熙福瑞达生物医药有限公司 | 一种用于放疗防护的3d交联透明质酸盐凝胶的制备方法及其产品 |
| CN107936272B (zh) * | 2017-11-27 | 2020-11-10 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种用于放疗防护的3d交联透明质酸盐凝胶的制备方法及其产品 |
| CN109897203A (zh) * | 2017-12-11 | 2019-06-18 | 杭州科腾生物制品有限公司 | 一种直线交联透明质酸制备方法 |
| CN108144128A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-06-12 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种多次交联乳房补片及其制备方法 |
| CN108144128B (zh) * | 2018-02-07 | 2021-11-05 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种多次交联乳房补片及其制备方法 |
| CN111686664B (zh) * | 2019-03-13 | 2022-10-28 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球及制备方法 |
| CN111686664A (zh) * | 2019-03-13 | 2020-09-22 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球及制备方法 |
| FR3095206A1 (fr) | 2019-04-17 | 2020-10-23 | Laboratoires Vivacy | Procede de reticulation d’un polymere |
| WO2020212615A1 (fr) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Laboratoires Vivacy | Procede de reticulation d'un polymere |
| CN110204746B (zh) * | 2019-06-28 | 2022-03-08 | 浙江科技学院 | 一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CN110204746A (zh) * | 2019-06-28 | 2019-09-06 | 浙江科技学院 | 一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CN111617313A (zh) * | 2020-04-29 | 2020-09-04 | 天津医科大学眼科医院 | 一种其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用 |
| CN111617313B (zh) * | 2020-04-29 | 2022-09-06 | 天津医科大学眼科医院 | 一种眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用 |
| CN111803717A (zh) * | 2020-06-12 | 2020-10-23 | 爱美客技术发展股份有限公司 | 一种内镜粘膜下注射隆起剂的制备方法及其工艺 |
| CN116124754A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-05-16 | 山东省中源联科生物工程集团有限公司 | 通过图像分析检测透明质酸钠凝胶中交联剂残留量的方法 |
| CN118126357A (zh) * | 2024-05-10 | 2024-06-04 | 北京凯诺瑞和医疗器械有限公司 | 一种透明质酸钠凝胶及其制备方法 |
| CN118126357B (zh) * | 2024-05-10 | 2024-07-19 | 北京凯诺瑞和医疗器械有限公司 | 一种透明质酸钠凝胶及其制备方法 |
| CN118546395A (zh) * | 2024-05-23 | 2024-08-27 | 珠海瑞玞生物工程有限公司 | 一种多糖透明质酸钠复合凝胶的制备方法 |
| CN118546395B (zh) * | 2024-05-23 | 2025-05-20 | 珠海瑞玞生物工程有限公司 | 一种多糖透明质酸钠复合凝胶的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103146003A (zh) | 一种低温二次交联透明质酸钠凝胶的制备方法 | |
| CN102416023B (zh) | 美洲大蠊凝胶外用药组合物、其制备方法及其在制备治疗烫伤外用药方面的应用 | |
| CN103012615B (zh) | 一种高效提取乌贼墨酸性多糖的方法 | |
| BR112014010922B1 (pt) | Processo de extração de polissacarídeos de algas castanhas | |
| CN103484513B (zh) | 一种酶法制备小分子寡聚透明质酸的方法 | |
| CN109745579B (zh) | 一种具有导电性能的可注射自愈合水凝胶及其制备方法 | |
| CN102229705A (zh) | 一种胶原蛋白温敏型水凝胶及其制备方法 | |
| CN105713211A (zh) | 一种新型皮肤填充剂的制备方法 | |
| CN104761735B (zh) | 一种具有抑制透明质酸酶活性的交联透明质酸钠凝胶的制备方法 | |
| CN103087214A (zh) | 低分子量海参岩藻聚糖硫酸酯的制备方法 | |
| CN108324989A (zh) | 一种脂肪干细胞在生物组织修复中的应用 | |
| CN104761736A (zh) | 一种不对称结构的交联透明质酸钠凝胶的制备方法 | |
| CN105131308A (zh) | 一种漆酶/叔丁基过氧化氢催化制备木质素水凝胶的方法 | |
| CN110016152A (zh) | 交联填充用透明质酸钠凝胶的制备方法 | |
| CN104938978A (zh) | 番茄皮的预处理方法及应用 | |
| CN103243079B (zh) | 一种鸭硫酸软骨素复配酶解的提取方法 | |
| CN103571686A (zh) | 一种香菇酒汁的制备方法 | |
| CN107510861A (zh) | 一种创面修复壳聚糖凝胶 | |
| CN104673503A (zh) | 一种利用微藻同时生产叶黄素和油脂的方法 | |
| CN108567674A (zh) | 一种海参面膜及其制备方法 | |
| CN104001213B (zh) | 一种软骨组织工程用多孔支架及其制备方法 | |
| CN107115557A (zh) | 一种医用止血防粘连材料的制备方法 | |
| CN101711776A (zh) | 一种活化灵芝孢子粉的制作方法 | |
| CN105106075B (zh) | 一种具有营养和保湿功效的组合物及其制备方法与应用 | |
| CN113667149A (zh) | 一种交联透明质酸与银耳多糖的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130612 |