CN103113303A - 作为crth2受体拮抗剂的氮杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示作为CRTH2受体拮抗剂的氮杂环化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其中X1、X2、X3、A、B、L1、L2、L3、W、X、Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为CRTH2受体拮抗剂的氮杂环化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。
背景技术
CRTH2是G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞上表达。在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中已观察到Th2-极化。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3来调节过敏性疾病。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活。
PGD2（前列腺素D2），CRTH2的配基，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的。在人细胞中，PGD2通过CRTH2诱导了Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性的迁移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD2结合的拮抗剂对治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎应该有用。
此外，几个系列的实验证据证明了嗜酸性粒细胞在鼻窦炎和Churg-Strauss综合症（变应性肉芽肿血管炎）中的作用。在这些病人的组织里，能够观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共同定位。这表明肥大细胞产生的PGD2诱导了嗜酸性粒细胞的募集。因而，CRTH2受体拮抗剂对治疗其他的嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎也是有用的。由于CRTH2在嗜碱性粒细胞上的高水平表达，CRTH2受体拮抗剂对治疗某些嗜碱性粒细胞相关的疾病，如嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多也是有用的。
雷马曲班（Ramatroban）作为血栓烷A2受体拮抗剂上市，具有极强的血小板活化作用，对CRTH2受体的拮抗作用弱，其选择性差，主要不良反应为紫斑、凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间延长、皮下出血。
目前市场上缺乏有效的CRTH2拮抗活性的药物，因此需要开发高选择性、高活性、结构新颖的化合物，优化理化性质，提高成药性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种作为CRTH2受体拮抗剂的氮杂环化合物。
本发明的技术方案如下：
通式（Ⅰ）所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体:
其中，Ar为含有1、2或3个N原子的5元杂芳环，且L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N(R2)n，n为0或1；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C5-8环烯基C1-6烷基、苯基或苄基，其中，“C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”可进一步被1、2或3个独立地选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
R2为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中，“C1-6烷基”可进一步被1、2或3个独立地选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1、2或3；
A为C时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-6环烷基；
A为N时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
W为R2aOC(O)-或(R2a)2NC(O)-；
R2a为氢，C1-6烷基或C3-8环烷基；
L2为-(C(R3aR3b))p-，p为1、2或3；
B为C时，R3a和R3b分别独立地为氢原子，卤素原子或C1-6烷基；
B为N时，R3a和R3b分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
X为苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
L3为-C(O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(O)-、-N(R5a)-C(O)-CH=CH-、-N(R5a)-S(O)q-或-S(O)q-N(R5a)-，q为1或2；
R5a为氢原子或C1-6烷基；
Y为6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述的6-10元芳基、5-10元杂芳基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基胺基或二(C1-6烷基)胺基。
优选的方案为：
其中，Ar为含有1或2个N原子的5元杂芳环，且L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N(R2)n，n为0或1；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基或苄基，其中，“C1-4烷基”、“C1-4烷氧基”可进一步被1或2个独立地选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
R2为氢原子或C1-4烷基，其中，“C1-4烷基”可进一步被1或2个独立地选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1或2；
A为C时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、卤素原子或C1-4烷基；
A为N时，R1a和R1b分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
W为R2aOC(O)-；
R2a为氢或C1-4烷基；
L2为-(C(R3aR3b))p-，p为1或2；
R3a和R3b分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
X为苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
L3为-N(R5a)-C(O)-，R5a为氢原子或C1-4烷基；
Y为苯基、萘基或喹啉基，所述的苯基、萘基或喹啉基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
优选的方案为：
其中，Ar为含有1或2个N原子的5元杂芳环，且L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N(R2)n，n为0或1；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中，“C1-4烷基”、“C1-4烷氧基”可进一步被选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
R2为氢原子或C1-4烷基，其中，“C1-4烷基”可进一步被选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1或2；
A为C时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、卤素原子或C1-4烷基；
A为N时，R1a和R1b分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
W为R2aOC(O)-；
R2a为氢或C1-4烷基；
L2为-(C(R3aR3b))p-，p为1或2；
R3a和R3b分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
X为苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子或C1-4烷基；
L3为-N(R5a)-C(O)-，R5a为氢原子或C1-4烷基；
Y为萘基或喹啉基，所述的萘基或喹啉基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
优选的方案为：
其中，Ar为吡咯基、咪唑基或吡唑基，且L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、氟原子、氯原子或C1-4烷基；
L1为-CH2-；
W为-C(O)OH；
L2为-CH2-；
X为苯基；
L3为-N(H)-C(O)-；
Y为萘基，所述萘基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、C1-4烷基或三氟甲基。
优选的方案为：
其中，Ar为吡唑基，且L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、氟原子、氯原子或C1-4烷基；
L1为-CH2-；
W为-C(O)OH；
L2为-CH2-；
X为苯基；
L3为-N(H)-C(O)-；
Y为萘基，所述萘基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、甲基、乙基或三氟甲基。
优选的方案为：
其中，Ar为吡唑基，但L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、氟原子、氯原子或甲基；
L1为-CH2-；
W为-C(O)OH；
L2为-CH2-；
X为苯基；
L3为-N(H)-C(O)-；
Y为萘基，所述萘基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子或甲基。
本发明更优选的化合物：
在本发明中，术语所述的“卤素原子”包括指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
在本发明中，术语“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其中包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C2-4烷基”、“C2-5烷基”等，其实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例，本发明所述的“C1-3烷基”指上述实例中的含有1-3个碳原子的具体实例。
在本发明中，术语“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链的烯基，其中包括例如“C2-4烯基”、“C2-5烯基”、“C2-3烯基”等；其实例包括但不限于例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯等。
在本发明中，术语“C1-6烷氧基”是指以“C1-6烷基-O-”方式连接的基团，“C1-6烷基”的定义如前文所述；其中包括例如“C1-4烷氧基”、“C1-3烷氧基”、“C2-4烷氧基”、“C2-5烷氧基”等。
在本发明中，术语“C3-8环烷基”指含有3-8个碳原子的环状基团，其中包括例如“C3-6环烷基”、“C4-6环烷基”、“C5-6环烷基”等，其实例包括但不限于例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等，本发明所述的“C3-6环烷基”指上述实例中的3-6个碳原子的环状基团的具体实例。
在本发明中，术语“卤代C1-6烷基”、“卤代C1-6烷氧基”指一至多个“卤素”原子取代前文定义的“C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”所衍生的基团，优选为氯代或氟代。
在本发明中，术语“6-10元芳基”是指环原子全部为碳原子的6-10元环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-10元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-10元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的至少有一个环为不饱和的芳香环的稠环基团，包括8-10元不饱和稠环芳基，例如萘等，还包括8-10元部分饱和稠环芳基，例如苯并C3-6环烷基、苯并C4-6环烯基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。
在本发明中，术语“5-10元杂芳基”，是指含有5-10个环原子（其中至少含有一个杂原子）的不饱和的具有芳香性的环状基团，包括5-8元单杂芳基、6-10元稠杂芳基，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括的碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
5-8元单杂芳基是指芳香性的含有杂原子的5-8个环原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,2,3,4-四唑基、1,2,3,5-四唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯、1,4-二氧杂环辛三烯等。优选为“5-6元单杂芳基”，是指芳香性的含有杂原子的5-6个环原子的环状基团，其具体实例参见“5-8元单杂芳基”中5-6个环原子的具体实例。
6-10元稠杂芳基，是指含有6-10个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基等。
在本发明中，术语“含有1、2或3个N原子的5元杂芳环”的具体实例参见“5-10元杂芳基”中环原子为5个，杂原子为氮原子的具体实例，具体实例包括但不仅限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,2,3,4-四唑基、1,2,3,5-四唑基等。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的制备方法，式（Ⅰ）化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
反应步骤：
（1）中间体1的制备
称取1当量的原料1于干燥的反应瓶中，加入乙醇溶解，冰水浴下，缓慢滴加1当量的原料2的乙醇溶液，滴加完毕后升温至室温反应数小时，旋除溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得中间体1。
（2）中间体2的制备
称取1当量中间体1，用DMF溶解，加入2当量碱（如碳酸铯、碳酸钾），室温下搅拌，加入1.1当量原料3，室温下反应数小时，反应完毕，过滤，滤液加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和氯化钠溶液洗涤，旋干，硅胶柱层析，得中间体2。
（3）式I化合物的制备
干燥的反应器中，加入1当量中间体2用二氯甲烷溶解，加入3当量三乙胺，冰浴下缓慢加入溶有1.1当量原料4的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，冰浴下反应，室温搅拌过夜。过滤，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析，得到式I化合物。
上反应方程式中的X1、X2、X3、A、B、L1、L2、L3、W、X、Y如前文所定义。必要时，可对需要保护的官能团进行保护，此后通过常规方法脱去保护基团；必要时，可根据化合物的性质，对反应溶剂进行适当的替换；必要时，根据化合物的性质，可省去某些化合物或者增加某些化合物的制备。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；当本发明的化合物为碱性时，可以由包括无机酸和有机酸在内的药学上可接受的无毒酸制备盐，此类酸包括：氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。为了避免疑问，可能有一个、两个或三个成盐阳离子，但这取决于羧基官能团的数量以及所述阳离子的价数。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成，可以通过常规方法制得。
本发明式（Ⅰ）化合物的“立体异构体”，是指当式（Ⅰ）化合物存在其他不对称碳原子，碳碳双键等时，其产生的所有对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明中。
本发明式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。制备此类剂型的实际方法是已知的，或者对于本领域技术人员是显而易见的：参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,16th,Ed,1980。
发明还提供了通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用，与CRTH2活性相关的疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、Churg-Strauss综合症、鼻窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、关节炎或慢性阻塞性肺病。
本发明所述的“治疗”，是指减轻、改善、消除或减少与疾病或病症相关的征兆和症状。
本发明所述的“预防”，是指防止或延迟疾病或病症的发生或发展、或者防止或延迟与此疾病或病症相关的征兆或症状。
本发明还提供了包含通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体和一种或多种治疗活性物质的药物组合物，所述治疗活性物质选自白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯D4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、LTD4拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、β2-激动剂、茶碱、白三烯生物合成抑制剂、环氧酶-2抑制剂、磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂、阿片类镇痛药、抗凝血剂、β-阻断剂、β-肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
本发明所述的“组合物”，是指在药物组合物中，旨在包括含有活性成分和构成载体的惰性络合或聚合，或者从一种或多种成分的分解，或者从一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产品，因此，本发明的药物组合物包括通过将式（I）的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合而制备的任何组合物。
以下通过部分本发明化合物的体外药理活性进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
试验例1本发明化合物的体外药理活性
供试品本发明化合物，按照实施例方法制备。
实验方法准确称取供试品，加入DMSO溶解，充分混匀，配成50mM。然后用pH 7.4的20mM的HEPES（羟乙基哌嗪乙硫磺酸）缓冲液稀释到50μM，化合物最高浓度为10000nM，再3倍一系列稀释，连续稀释10个浓度，备用。
FLIPR检测（实时荧光成像分析）
在384黑色微孔板中加入20μl含20000个CHO-K1/CRTH2/Gα15细胞溶液，37℃，5%CO2孵育18h后加入20μl
Calcium 4assay kit（试剂盒）中的染色剂，再加入10μl化合物溶液，然后37℃孵育60min，室温孵育15min。在20秒内加入激动剂PGD2（前列腺素D2）EC80浓度下的PGD2HEPES缓冲液，检测21-120秒的荧光值。
数据处理
ΔRFU（相对荧光强度）=21-120秒的最大的荧光值减去1-20秒的荧光值的平均值。
抑制率={1-(ΔRFU化合物-ΔRFU背景)/(ΔRFU激动剂对照-ΔRFU背景)}×100
根据抑制率计算每个化合物的IC50值(即阻断PGD2在EC80浓度下所诱导CRTH2受体活化50%所需要的待测化合物的浓度)。
实验结果和结论
表1本发明化合物对CRTH2的拮抗作用
由上表结果可知，本申请化合物对CRTH2受体有较强的拮抗作用。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 2-[4-[4-(2-萘酰胺基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸（化合物1）的制备
1.3-(4-硝基苄基)戊-2,4-二酮的制备
干燥的反应瓶中，加入30mL无水的四氢呋喃，60%氢化钠（1.85g，46.3mmol），氮气保护，冰水浴下在30min内缓慢滴加乙酰丙酮（13.914g，139mmol），搅拌15min，滴加对硝基苄溴（10g，46.3mmol）的20mL无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温到50℃过夜，冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液200mL，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得油状液体10g，收率91.8%。
2.3,5-二甲基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑的制备
称取3-(4-硝基苄基)戊-2,4-二酮（10g，42.5mmol）于干燥的反应瓶中，加入60mL乙醇溶解，冰水浴下，缓慢滴加85%的水合肼（N2H4·H2O，2.55g，43.4mmol）的10mL乙醇溶液，滴加完毕后升温至室温反应2h，旋除溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得透明固体9.2g，收率93.6%。
3.2-[3,5-二甲基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯的制备
称取3,5-二甲基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑（9.2g，39.8mmol），用50mL DMF溶解，加入碳酸铯（13g，39.9mmol），室温下搅拌15min，加入溴乙酸乙酯（7.983g，47.8mmol），室温下反应过夜，反应完毕，过滤，滤液加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，旋干拌样，过硅胶柱，得黄色固体6.5g，收率51.5%。
4.2-[4-(4-氨基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应瓶中，加入2-[3,5-二甲基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯（3g，9.45mmol），用40mL甲醇溶解，加入10%Pd/C 0.5g，通入氢气，反应过夜，反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得白色固体2.62g，收率96.4%。
5.2-[4-[4-(2-萘酰胺基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应器中，加入2-[4-(4-氨基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯（0.8g，2.78mmol），20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺（1.16mL，8.33mmol），冰浴下缓慢加入溶有2-萘甲酰氯（0.583g，3.06mmol）的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，冰浴下反应1h，室温反应48h。过滤，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析，得到白色固体0.85g，收率69.25%。
6.2-[4-[4-(2-萘酰胺基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸的制备
干燥的反应瓶中，称取2-[4-[4-(2-萘酰胺基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯（0.85mg，1.93mmol），一水合氢氧化锂（252mg，6mmol），10mL四氢呋喃，10mL甲醇，20mL水，室温搅拌2h，TLC监测反应结束，旋除溶剂，用2N HCl溶液调pH=3-4，有固体析出，经乙腈洗涤后得白色固体产物700mg，收率87.6%。
分子式：C25H23N3O3 分子量：413.47 质谱（M+H）：414.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ13.00(1H,br s),10.34(1H,s),8.54(1H,s),8.05(1H,dd),8.03-7.96(3H,m),7.69(2H,d),7.66-7.58(2H,m),7.09(2H,d),4.76(2H,s),3.65(2H,s),2.09(3H,s),1.99(3H,s).
实施例22-[1-[4-(2-萘甲酰胺基)苄基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基]乙酸（化合物2）的制备
1.(4-硝基苄基)肼的制备
冰浴下，将溶于25mL无水乙醇的对硝基苄溴（2.16g,0.01mol）慢慢滴入85%水合肼（5.8mL）的25mL无水乙醇溶液中，滴毕，室温下反应三小时，减压下除去部分溶剂，乙酸乙酯萃取（3×50mL），有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到1.22g棕色固体，收率73.0%。
2.4-甲基-3,5-二氧代己酸甲酯的制备
将1M二(三甲基硅基)氨基锂（LiHMDS）的四氢呋喃溶液（26.6mL）加入到20mL无水四氢呋喃。-78℃下，向体系中慢慢滴加3-甲基-2,4-戊二酮（1.0g,8.76mmol），滴毕，撤去冷浴，在室温下反应4h，然后再次将反应冷却到-78℃，向反应中加入碳酸二甲酯（0.88g,9.77mmol），体系慢慢升到室温，反应过夜，减压除去溶剂，将剩余物倒入10%的盐酸中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1），得到1.26g黄色固体，收率83.6%。
3.2-[4,5-二甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯的制备
将(4-硝基苄基)肼（831mg,4.97mmol）溶于20mL甲醇，在冰浴下滴加4-甲基-3,5-二氧代己酸甲酯（856mg,4.97mmol）的10mL甲醇溶液，滴毕，室温下搅拌三小时，减压除去溶剂，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1），得到1.28g黄色固体，收率84.9%。
4.2-[1-(4-氨基苄基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯的制备
将2-[4,5-二甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯（234mg,0.772mmol）溶于20mL甲醇，加入10%Pd/C（20mg），氢气氛下反应2小时，TLC（石油醚：乙酸乙酯=3:1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，所得固体直接用于下一步。
5.2-[1-[4-(2-萘甲酰胺基)苄基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯的制备
将上步得到的粗品2-[1-(4-氨基苄基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯（约0.772mmol）和三乙胺（0.2mL，1.44mmol）溶于15mL二氯甲烷，在冰浴下慢慢滴加2-萘甲酰氯（147mg,0.772mmol）的10mL二氯甲烷溶液，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸滤液，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到白色固体230mg，两步反应总收率69.7%。
6.2-[1-[4-(2-萘甲酰胺基)苄基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(2-萘甲酰胺基)苄基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯（230mg,0.538mmol）溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下加入一水合氢氧化锂（90mg,2.14mmol）的10mL水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH值至弱酸性，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体139mg（1.08mmol），收率62.5%。
分子式：C25H23N3O3 分子量：413.17 LC-MS（M+H）：414.2
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.43(s,1H),8.49(s,1H),8.08-7.90(m,4H),7.67(d,2H),7.65-7.55(m,2H),7.10(d,2H),5.12(s,2H),3.55(s,2H),2,03(s,3H),1.82(s,3H)。
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：
Claims (11)
1.通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，Ar为含有1、2或3个N原子的5元杂芳环，且L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N(R2)n，n为0或1；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C5-8环烯基C1-6烷基、苯基或苄基，其中，“C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”可进一步被1、2或3个独立地选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
R2为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中，“C1-6烷基”可进一步被1、2或3个独立地选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1、2或3；
A为C时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-6环烷基；
A为N时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
W为R2aOC(O)-或(R2a)2NC(O)-；
R2a为氢，C1-6烷基或C3-8环烷基；
L2为-(C(R3aR3b))p-，p为1、2或3；
B为C时，R3a和R3b分别独立地为氢原子，卤素原子或C1-6烷基；
B为N时，R3a和R3b分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
X为苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
L3为-C(O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(O)-、-N(R5a)-C(O)-CH=CH-、-N(R5a)-S(O)q-或-S(O)q-N(R5a)-，q为1或2；
R5a为氢原子或C1-6烷基；
Y为6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述的6-10元芳基、5-10元杂芳基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C16烷基、羟基C1-6烷基、卤代C16烷基、C16烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基胺基或二(C1-6烷基)胺基。
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，Ar为含有1或2个N原子的5元杂芳环，且L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N(R2)n，n为0或1；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基或苄基，其中，“C1-4烷基”、“C1-4烷氧基”可进一步被1或2个独立地选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
R2为氢原子或C1-4烷基，其中，“C1-4烷基”可进一步被1或2个独立地选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1或2；
A为C时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、卤素原子或C1-4烷基；
A为N时，R1a和R1b分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
W为R2aOC(O)-；
R2a为氢或C1-4烷基；
L2为-(C(R3aR3b))p-，p为1或2；
R3a和R3b分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
X为苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
L3为-N(R5a)-C(O)-，R5a为氢原子或C1-4烷基；
Y为苯基、萘基或喹啉基，所述的苯基、萘基或喹啉基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，Ar为含有1或2个N原子的5元杂芳环，且L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N(R2)n，n为0或1；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中，“C1-4烷基”、“C1-4烷氧基”可进一步被选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
R2为氢原子或C1-4烷基，其中，“C1-4烷基”可进一步被选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1或2；
A为C时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、卤素原子或C1-4烷基；
A为N时，R1a和R1b分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
W为R2aOC(O)-；
R2a为氢或C1-4烷基；
L2为-(C(R3aR3b))p-，p为1或2；
R3a和R3b分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
X为苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子或C1-4烷基；
L3为-N(R5a)-C(O)-，R5a为氢原子或C1-4烷基；
Y为萘基或喹啉基，所述的萘基或喹啉基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，Ar为吡咯基、咪唑基或吡唑基，且L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、氟原子、氯原子或C1-4烷基；
L1为-CH2-；
W为-C(O)OH；
L2为-CH2-；
X为苯基；
L3为-N(H)-C(O)-；
Y为萘基，所述萘基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、C1-4烷基或三氟甲基。
5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，Ar为吡唑基，且L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、氟原子、氯原子或C1-4烷基；
L1为-CH2-；
W为-C(O)OH；
L2为-CH2-；
X为苯基；
L3为-N(H)-C(O)-；
Y为萘基，所述萘基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、甲基、乙基或三氟甲基。
6.如权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，Ar为吡唑基，但L1-Ar-L2不为
X1、X2和X3分别独立地为C(R1)或N；
A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；
R1为氢原子、氟原子、氯原子或甲基；
L1为-CH2-；
W为-C(O)OH；
L2为-CH2-；
X为苯基；
L3为-N(H)-C(O)-；
Y为萘基，所述萘基可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子或甲基。
7.如权利要求6所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
8.含有权利要求1~7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.权利要求8所述的药物制剂，为口服制剂、注射剂、吸入剂、鼻用制剂、经皮吸收制剂、直肠给药制剂、软膏剂或凝胶剂。
10.权利要求1~7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用，与CRTH2活性相关的疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、变应性肉芽肿血管炎、鼻窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、关节炎或慢性阻塞性肺病。
11.药物组合物，其特征在于包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自TNF-α抑制剂、COX-1/COX-2抑制剂、COX-2抑制剂、糖皮质激素、白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯D4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、LTD4拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、β2-激动剂、茶碱、白三烯生物合成抑制剂、环氧酶-2抑制剂、磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂、阿片类镇痛药、抗凝血剂、β-阻断剂、β-肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
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