CN103087009A

CN103087009A - 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103087009A
Application number: CN2012105484134A
Authority: CN
Inventors: 于振鹏; 王国平
Original assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-12-17
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2032-12-17
Also published as: CN103087009B

Abstract

本发明提供了一类羧酸衍生物化合物，本发明提供的式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐不仅可以降低高脂模型动物血中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用，并且有促进胆汁分泌，降低胆汁中胆固醇的含量，增加胆汁酸的含量，而且在金黄地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。尤其重要的是，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的毒性较低。

Description

羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一类新颖的羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用。具体是选择合适的原料（如胺类化合物或卤代物）与羧酸类化合物所构成的一种新羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物成为当前新药研究的重要领域。

通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。而且进一步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。

目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG-CoA还原酶抑制剂类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物（即HMG-CoA还原酶抑制剂类）尤为引人注意。

他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。HMG-CoA在HMG-CoA还原酶的作用下转变为甲氧龙酸，他汀类药为化学结构的开放酸部分与HMG-CoA相似，它可竞争性抑制甲氧龙酸的形成，从而降低了胆固醇的合成，因而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白（LDL-C）水平，进一步的临床研究证明，冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀类药物同样可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、发展和减少冠心病的严重临床事件。但是他汀类药物长期服用除了有上腹不适等消化系统症状外，相当部分病人会产生肝功能损害，转氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。

因此，客观上存在继续开发效果好、副作用小的新型降脂药的需要。

发明内容

本发明选择合适的原料（胺类化合物或卤代物）与羧酸类化合物通过缩合反应，以酯键或酰胺键的形式连接，从而提供一种在体内发挥调血脂和/或防治胆结石症作用的新化合物。该化合物不仅可以降低高脂模型动物血中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用，并且在金黄地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。尤其重要的是，本发明提供的化合物的毒性较低。

本发明的第一个目的是提供如下式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R₁选自苯基、单取代的苯基和多取代的苯基，苯基的取代基包括卤素、羟基、C₁-C₁₀的烷基、C₁-C₁₀的烷氧基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的杂芳基、取代的C₁-C₁₀的烷基、取代的C₃-C₁₀的环烷基或取代的甲酰基、含有C₁-C₁₀的烷基、C₁-C₁₀的烷氧基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷氧基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烯基、带C₅-C₁₀的芳基的酯基以及

P选自C₁-C₁₀的烷基、C₁-C₁₀的烷氧基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的杂芳基、取代的C₁-C₁₀的烷基、-(CH₂)nO-R₂以及

L选自

R₂、R₆选自苯基、单取代的苯基和多取代的苯基，苯基的取代基包括卤素、羟基、C₁-C₁₀的烷基、C₁-C₁₀的烷氧基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有 1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的杂芳基、取代的C₁-C₁₀的烷基、取代的C₃-C₁₀的环烷基和取代的甲酰基；

R₃选自H、取代或未取代的C₁-C₁₀的烷基和C₃-C₁₀的环烷基；

R₄选自H、取代或未取代的C₁-C₁₀的烷基和C₃-C₁₀的环烷基；

R₅选自H、取代或未取代的C₁-C₁₀的烷基和C₃-C₁₀的环烷基；

R₇选自氢原子和

Q选自C₁-C₆的直链、支链和环状的烷基；

T选自C₁-C₆的直链、直链的脂肪链和C₆-C₁₀的芳香链；

h为0或1的整数；

m为0-10的整数；

n为0-10的整数；

上述未作特别说明的取代基选自卤素、C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的芳杂基、苯甲酰基和酰胺基。

式（I）所示的化合物,特别优选的为如下所示的化合物1-38:

除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：

本发明中使用的“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，C₁-C₁₀，如在“C₁-C₁₀烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C₁-C₁₀烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。

术语“环烷基”是指具有指定数目碳原子的单环饱和脂族烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基等等。

术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。

术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。例如，“C₂-C₁₀烯基”是指具有2-10个碳原子的烯基。“C₂-C₆烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。

术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。例如，“C₂-C₁₀炔基”是指具有2-10个碳原子的炔基。“C₂-C₆炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。

术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。例如，具有3-20个碳原子的环可以表示为C₃-₂₀环烷基；具有5-15个碳原子的环可以表示为C₅-₁₅环烷基；具有3-8个碳原子的环可以表示为C₃-₈环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进行进一步取代。

在此使用的“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基（acenaphthyl）。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。

在此使用的术语“芳杂基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。

在此使用的术语“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经碳原子或者杂原子进行连接。

本发明中，所述的药学上可接受的盐较佳的为本发明化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的化合物和碱性化合物反应生成的盐。其中，所述的酸较佳的选自无机酸（如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等），和有机酸（如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸等）；所述的碱性化合物较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸氢钾等。上述药学上可接受的盐容易分离，可采用常规分离方法提纯，如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱和制备薄层色谱等。

本发明的第二个目的是提供上述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。

式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、Q、L、P、T、h、m、n如上所述；

方法一：

h为1时，将II所表示的酸和III所表示的胺类化合物在缩合剂和溶剂存在下直接缩合得到:

根据本发明的一个优选的实施方式，方法一所述的缩合剂为常用的酯缩合剂，如N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺等。

根据本发明的一个优选的实施方式，上述方法一所述反应中可加入含氮类催化剂，如N,N-二甲氨基吡啶，加快反应速度。

方法二：

h为1时，将IV所表示的羧酸、硫代羧酸或羧酸盐和V所表示的卤化物在溶剂中缩合反应:

根据本发明的一个优选的实施方式，上述方法二所述的溶剂选自卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等。

根据本发明的一个优选的实施方式，在上述方法二缩合反应中可加无机碱或有机碱，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；有机碱如三乙胺、吡啶等，增加反应速度。

方法三：

h为0或1时，将VI所表示的胺类、醇类、硫醇类化合物或其盐和VII所表示的卤化物在溶剂中缩合反应:

根据本发明的一个优选的实施方式，上述方法三所述的溶剂选自卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；醚类溶剂，如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚等。

根据本发明的一个优选的实施方式，在上述方法三所述的缩合反应中可加无机碱或有机碱，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；有机碱如三乙胺、吡啶等，增加反应速度。

方法四：

h为1时，式II所表示的酸和卤化试剂反应，制得酰卤VIII；所述酰卤VIII再和式IV所表示的取代的胺类化合物在溶剂中进行缩合反应:

根据本发明的一个优选的实施方式，上述方法四所述的卤化试剂包括草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、二溴亚砜和三溴化磷。

根据本发明的一个优选的实施方式，上述方法四所述的溶剂选自卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等。

根据本发明的一个优选的实施方式，上述方法四在缩合反应中可加无机碱或有机碱，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；有机碱如三乙胺、吡啶等，增加反应速度。

本发明的第三个目的是提供一类药物组合物，由式I所示化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂组成。

本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂（如稀释剂和赋形剂等）制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂（溶液及悬浮液）等。

为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。

为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。

为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。

为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。根据需要，在治疗精神分裂症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它药物等。

本发明的式I所示的化合物及其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比1-70%，较佳的为质量百分比1-30%。

本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液（如葡萄糖溶液及氨基酸溶液）混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。

本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为：约0.1-300mg药物活性成分/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1-200mg的药物活性成分。

本发明的第四个目的是提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备调节血脂和/或防治胆结石的药物中的应用。该化合物或其药学上可接受的盐不仅可以降低高脂模型动物血中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用，而且在金黄地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。尤其重要的是，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的毒性较低。

本专利中的化合物经研究证明有降低血中胆固醇、低密度脂蛋白的作用，并且有促进胆汁分泌，降低胆汁中胆固醇的含量，增加胆汁酸的含量，因而有防治胆石症的效果。

具体实施方式

实施例1：化合物1的制备

苯扎贝特1g，二环己基碳二亚胺0.74g，1-Boc哌嗪0.52g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，乙醇重结晶，得白色固体1.22g，置入50ml单口瓶中，加入二氯甲烷20ml，三氟乙酸4ml，搅拌1小时，1mol/L碳酸钾水溶液调体系pH为碱性，有机层干燥，浓缩，乙醇重结晶，得白色固体0.7g，置入50ml单口瓶中，四氢呋喃30ml，2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙酮0.35g，碳酸钾0.5g，TLC监测反应终点，柱层析得到目标化合物790mg。MS（ESI）：564（M+H⁺）。

实施例2-6:化合物2-化合物6的制备

利用与目标化合物2-6相对应的原料,实施例1的操作方法制备.具体步骤此处省略.

实施例7：化合物7的制备

丁酰氯1g，2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙酮0.71g，三乙胺2.1g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到目标化合物2.63g。MS（ESI）：292（M+H⁺）。

实施例8-10:化合物8-化合物10的制备

利用与目标化合物8-10相对应的原料,实施例7中所述相似的操作方法制备.具体步骤此处省略.

实施例11：化合物11的制备

化合物101g，氢氧化钠0.13g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到目标化合物612mg。MS（ESI）：236（M+H⁺）。

实施例12：化合物12的制备

2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮1g，乙酸酐1.05，四氢呋喃60ml，碳酸钾1.42g，置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到目标化合物0.98g。MS（ESI）：237（M+H⁺）。

实施例13：化合物13的制备

吉非罗齐1g，二环己基碳二亚胺1.07g，1-Boc乙二胺0.64g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，乙醇重结晶，得到白色固体1.44g，50ml单口瓶中，加入二氯甲烷20ml，三氟乙酸4ml，1小时后，1mol/L碳酸钾水溶液调pH为碱性，有机层干燥，蒸干溶剂，乙醇重结晶，得到白色固体0.94g，50ml单口瓶中，2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮1.37g，碳酸钾3.5g，TLC监测反应终点，柱层析得到目标化合物1.64g。MS（ESI）：561（M+H⁺）。

实施例14：化合物14的制备

5-(2,5-二甲基苯氧基)-N-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基戊酸胺1g，异戊酰氯0.32g，三乙胺0.3g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到目标化合物1.09g。MS（ESI）：468（M+H⁺）。

实施例15-27、32:化合物15-化合物27,化合物32的制备

利用与目标化合物15-27,32相对应的原料,实施例14中所述相似的操作方法制备.具体步骤此处省略.

实施例28：化合物28的制备

5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酰氯1g，2-胺基-1-(4-(甲基巯基)苯基)乙酮0.67g，三乙胺0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析目标化合物1.35g。MS（ESI）：414（M+H⁺）。

实施例29:化合物29的制备

利用与目标化合物29相对应的原料,实施例28中所述相似的操作方法制备.具体步骤此处省略.

实施例30：化合物30的制备

丁二酸0.5g，二环己基碳二亚胺2g，2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙酮1.15g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到目标化合物1.23g。MS（ESI）：385（M+H⁺）。

实施例31：化合物31的制备

苄氧乙酰氯1g，2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙酮0.82g，三乙胺0.55，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到目标化合物0.9g。MS（ESI）：300（M+H⁺）。

实施例33：化合物33的制备

苯扎贝特1g，2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮0.6g，碳酸钾0.84g，四氢呋喃50ml，常温反应3.5小时，过滤，滤液蒸干柱层析得到目标化合物0.93g。MS（ESI）：496（M+H⁺）

实施例34-35

利用与目标化合物34-35相对应的原料,实施例33中所述相似的操作方法制备.具体步骤此处省略.

实施例36：化合物36的制备

苯扎贝特1g，N,N-羰基二咪唑（CDI）0.49g，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）50ml，常温搅拌4h，通入硫化氢气体，20分钟后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯20ml，冷的稀盐酸水溶液20ml，有机层干燥浓缩，蒸干，得黄色固体粗品。2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮0.47g，碳酸钾0.84g，上述制得黄色粗品，四氢呋喃50ml，常温反应，3小时，过滤，滤液蒸干柱层析得到目标化合物0.7g。MS（ESI）：512（M+H⁺）

实施例37-38:化合物37-38的制备

利用与目标化合物37-38相对应的原料,实施例36中所述相似的操作方法制备.具体步骤此处省略.

实验例1:以SD大鼠高脂血症模型进行实施例1-38所制备得到的化合物筛选

材料和方法

1 试剂

辛伐他汀片（20mg*7，杭州默沙东制药有限公司，批号:20090115）

熊去氧胆酸（Bio Basic Inc.，Lot：YY0201B207Y）

猪油市售；胆固醇（上海蓝季科技发展有限公司，批号：090720）；丙基硫氧嘧啶（上海蓝季科技发展有限公司，批号：090505）；脱氧胆酸（上海蓝季科技发展有限公司，批号：090615）；吐温80（国药集团化学试剂有限公司，CP，批号：F20090507）；1,2-丙二醇（国药集团化学试剂有限公司，AR，批号：T20070125）；

2 动物

SD大鼠，雄性，150-180g，由上海斯莱克实验动物责任有限公司提供。

3 仪器

YP2001N电子天平，上海精密科学仪器有限公司。

日立自动生化分析仪7080。

4 方法

脂肪乳剂制备方法：取猪油500g，放在容器里，加热，融化后，待温度升到100℃时，加入200g胆固醇，完全溶解，再加入20g丙硫氧嘧啶，充分搅匀，溶解后，然后加入500ml吐温80，制成油相。同时，取600ml蒸馏水和1，2-丙二醇400ml，水浴中加热至60℃，然后加入40g脱氧胆酸钠，充分搅拌直到完全溶解，制成水相。水相加入油相，充分混匀，即制成脂肪乳剂。

化合物溶液配制方法：取适量化合物，以吐温80适量研磨分散均匀后，加入足量CMC-Na液，充分研磨，混悬即得。

动物适应性喂养3天，根据体重分出8只作为空白对照组(Control)，其余动物每天上午9:00-11:00灌胃脂肪乳，1ml/100g体重，连续灌胃2周，动物禁食12h，眼眶采血1ml，采用日立自动生化分析仪7080测定血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)，取CHO为4-7mmol/L的动物进行实验。

根据体重将给予脂肪乳剂2周的动物分为模型组(Model)、辛伐他汀组(Sim，10mg/kg)、各化合物组(40mg/kg)。继续灌胃脂肪乳剂，同时给药组给予相应剂量的药物，模型组给予等体积溶剂。上午灌脂肪乳剂，下午给药。每周一称量体重，观察动物情况。连续给药21天，动物禁食12h，眼眶采血1ml。暴露肝脏，观察肝脏病理情况，剖取称重后放入4％甲醛溶液中固定，待做病理学检查。

采用日立自动生化分析仪7080测定血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)。

5 数据统计

实验数据以

表示，各组间实验数据比较采用t检验。

6 结果与讨论

6.1 化合物对动物的血脂的影响，见表1

表1 给药后大鼠血脂水平(X±SD，mmol/L)

Figure 2012105484134100002DEST_PATH_IMAGE001

Figure 2012105484134100002DEST_PATH_IMAGE002

Figure 2012105484134100002DEST_PATH_IMAGE003

由结果可以看出化合物01到化合物38基本有一定的降血脂作用，且能同时降低胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白。

试验例2：以金黄地鼠胆石症模型进行化合物筛选

材料和方法

试剂：辛伐他汀片（20mg*7，杭州默沙东制药有限公司，批号:20090115）熊去氧胆酸（Bio Basic Inc.，Lot：YY0201B207Y）

动物：金黄地鼠，雄性，68只，50-60g，由上海斯莱克实验动物责任有限公司提供。

仪器：YP2001N电子天平，上海精密科学仪器有限公司。日立自动生化分析仪7080。

方法：动物适应性喂养3天，根据体重分出8只作为空白对照组（Control）。对照组给予正常鼠饲料，其余动物给予致石饲料（蔗糖32.1%，乳酪64.2%，胆固醇0.2%，食盐3%，维生素B120.1%，浓缩鱼肝油0.4%），再适应性喂养7天，根据体重分为模型组（Model）、辛伐他汀组（Sim，10mg/kg）、熊去氧胆酸组（UDCA，40mg/kg）、给药组，每组6只。

Sim组给予辛伐他汀10mg/kg，UDCA组给予熊去氧胆酸40mg/kg，给药组给予40mg/kg。均于分组当日开始口服给药，每天下午2:00-3:00给药。每周一称量体重，观察动物毛色、粪便、活跃程度变化。

连续给药45天，动物禁食12h，司可巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉采血1ml。暴露胆囊，持眼科镊夹住胆囊口，用1ml注射器吸取胆囊内胆汁。

胆汁生化测定

采用日立自动生化分析仪7080测定胆汁胆固醇（CHO）、总胆色素（TBIL）、总胆汁酸（TBA）、总蛋白（TP）。

数据统计

实验数据以

表示，各组间计量实验数据比较采用t检验，计数数据采用非参数检验。

实验结果见表2-10

表2-10 金黄地鼠胆汁成份水平

Table 2-10 Level of CHO,TBA,TBIL,TP in Gallbladder

备注：CHO胆固醇，TBA总胆汁酸，TBIL总胆色素，TP总蛋白。

胆汁分析结果显示，各个化合物组中胆汁酸含量明显高于模型组，升高胆汁酸的效果也好于辛伐他汀和熊去氧胆酸。

试验例3：小鼠急性毒性实验

化合物以适量吐温-80溶解后，以一定量CMC-Na液混悬分散均匀，口服灌胃5g/kg剂量，未见给药相关毒性，连续观察14天，未见动物死亡。结果表明，样品化合物01、化合物02、化合物03、化合物04、化合物05、化合物06、化合物07、化合物08、化合物09、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32安全。

实施例39：片剂的制备

处方：	用量
		化合物26	200mg
微晶纤维素	200mg
		交联聚乙烯吡咯烷酮	20mg
预胶化淀粉	50mg
		硬脂酸镁	5mg

制备方法：按上述配方，将粉碎过筛后的化合物26、微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮均匀混合，然后与5%乙醇溶液混合，制粒、干燥，之后再与润滑剂混合，压片即可。其中，所述的化合物11粉碎过筛为过60目筛；所述的微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮粉碎过筛为过80目筛；所述的制粒的颗粒粒径大小为20目；所述的干燥的温度较佳的为90℃控制水分质量百分比3%以内。

实施例40：胶囊的制备

制备方法：按上表配方，将药物与辅料各原料混匀，填充至胶囊壳中即可。

实施例41 注射剂制备

制备方法：按上述配方，使用乳钵，将化合物7或其盐与润湿剂研磨混合均匀，然后与助悬剂、防腐剂和注射用水均匀混合，再研磨即可。其中，所述的研磨的颗粒大小为0.5μm。

Claims

1.如下式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

L选自

R₂、R₆选自苯基、单取代的苯基和多取代的苯基，苯基的取代基包括卤素、羟基、C₁-C₁₀的烷基、C₁-C₁₀的烷氧基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的杂芳基、取代的C₁-C₁₀的烷基、取代的C₃-C₁₀的环烷基和取代的甲酰基；

R₇选自氢原子和

Q选自C₁-C₆的直链、支链和环状的烷基；

T选自C₁-C₆的直链、直链的脂肪链和C₆-C₁₀的芳香链；

h为0或1的整数；

m为0-10的整数；

n为0-10的整数；

2.如下式1所示的化合物或其药学上可接受的盐：

3.如下式2所示的化合物或其药学上可接受的盐：

4.如下式3所示的化合物或其药学上可接受的盐：

5.如下式4所示的化合物或其药学上可接受的盐：

6.如下式5所示的化合物或其药学上可接受的盐：

7.如下式6所示的化合物或其药学上可接受的盐：

8.如下式7所示的化合物或其药学上可接受的盐：

9.如下式8所示的化合物或其药学上可接受的盐：

10.如下式9所示的化合物或其药学上可接受的盐：

11.如下式10所示的化合物或其药学上可接受的盐：

12.如下式11所示的化合物或其药学上可接受的盐：

13.如下式12所示的化合物或其药学上可接受的盐：

14.如下式13所示的化合物或其药学上可接受的盐：

15.如下式14所示的化合物或其药学上可接受的盐：

16.如下式15所示的化合物或其药学上可接受的盐：

17.如下式16所示的化合物或其药学上可接受的盐：

18.如下式17所示的化合物或其药学上可接受的盐：

19.如下式18所示的化合物或其药学上可接受的盐：

20.如下式19所示的化合物或其药学上可接受的盐：

21.如下式20所示的化合物或其药学上可接受的盐：

22.如下式21所示的化合物或其药学上可接受的盐：

23.如下式22所示的化合物或其药学上可接受的盐：

24.如下式23所示的化合物或其药学上可接受的盐：

25.如下式24所示的化合物或其药学上可接受的盐：

26.如下式25所示的化合物或其药学上可接受的盐：

27.如下式26所示的化合物或其药学上可接受的盐：

28.如下式27所示的化合物或其药学上可接受的盐：

29.如下式28所示的化合物或其药学上可接受的盐：

30.如下式29所示的化合物或其药学上可接受的盐：

31.如下式30所示的化合物或其药学上可接受的盐：

32.如下式31所示的化合物或其药学上可接受的盐：

33.如下式32所示的化合物或其药学上可接受的盐：

34.如下式33所示的化合物或其药学上可接受的盐：

35.如下式34所示的化合物或其药学上可接受的盐：

36.如下式35所示的化合物或其药学上可接受的盐：

37.如下式36所示的化合物或其药学上可接受的盐：

38.如下式37所示的化合物或其药学上可接受的盐：

39.如下式38所示的化合物或其药学上可接受的盐：

40.权利要求1-39任意所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所说的药学上可接受的盐为权利要求1-39所述的化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的化合物和碱性化合物反应生成的盐。

41.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所说的可接受的酸选自盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸。

42.权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所说的可接受的酸选自草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和苯甲酸。

43.权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所说的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠和碳酸氢钾。

44.一种药物组合物，由任意权利要求1-43所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的添加剂组成。

45.如权利要求44所述的药物组合物，其特征在于：所说的药学上可接受的添加剂为常用的稀释剂和/或赋形剂。

46.如权利要求44所述的药物组合物，其特征在于：化合物或其药学上可接受的盐质量百分比1-70%。

47.如权利要求44所述的药物组合物，其特征在于：化合物或其药学上可接受的盐质量百分比1-30%。

48.一种药物制剂，其特征在于：权利要求44-47任意所述的药物组合物为片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂。

49.如权利要求48所述的药物制剂，其特征在于：每个给药单位剂型有含0.1-200mg的药物活性成分。

50.权利要求1-39任意所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法是：h为1时，将式II所表示的酸和式III所表示的胺类化合物在缩合剂和溶剂存在下直接缩合得到

51.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：缩合剂为N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。

52.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：反应中加入含氮类催化剂N,N-二甲氨基吡啶。

53.权利要求1-39任意所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法是：h为1时，将式IV所表示的羧酸、硫代羧酸或羧酸盐和式V所表示的卤化物在溶剂中缩合反应

54.如权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：反应中加入无机碱或有机碱加快反应速度。

55.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

56.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：有机碱是指三乙胺或吡啶。

57.权利要求1-39任意所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法是：h为0或1时，将式VI所表示的胺类、醇类、硫醇类化合物或其盐和式VII所表示的卤化物在溶剂中缩合反应

58.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：反应中加入无机碱或有机碱加快反应速度。

59.如权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

60.如权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：有机碱是指三乙胺或吡啶。

61.权利要求1-39任意所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法是：h为1时，式II所表示的酸和卤化试剂反应，制得酰卤VIII；所述酰卤VIII再和式IV所表示的取代的胺类化合物在溶剂中进行缩合反应

62.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：卤化试剂选自草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、二溴亚砜和三溴化磷。

63.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：反应中加入无机碱或有机碱加快反应速度。

64.如权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

65.如权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：有机碱是指三乙胺或吡啶。

66.权利要求1-43任意所述的化合物或其药学上可接受的盐在调节血脂和/或防治胆结石的药物中的应用。

67.权利要求44-47任意所述的药物组合物在调节血脂和/或防治胆结石的药物中的应用。

68.权利要求48或49所述的药物制剂在调节血脂和/或防治胆结石的药物中的应用。