CN103086906B - 屈昔多巴的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及屈昔多巴的晶型A及其制备方法。通过X-射线粉末衍射、红外扫描和差示扫描量热结果限定该屈昔多巴晶型A独特的空间结构。用该方法制备屈昔多巴晶型A工艺简单、成本低、周期短，能获得高纯度屈昔多巴晶型A，从而为药物制剂领域提供更多便于制剂生产的原料药形式。

Description

屈昔多巴的晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及屈昔多巴的晶型A及其制备方法。

背景技术

屈昔多巴，英文名称Droxidopa，化学名称(-)-(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸，化学式如下：

是一种合成的(-)-去甲肾上腺素的氨基酸前体，由肠吸收和代谢为去甲肾上腺素，主要用于改善帕金森综合症患者步态僵直和体位性眩晕，以及用于治疗体位性低血压的药物。

JP 09-031038公开了屈昔多巴的制备方法，制备流程如下：

即结构式Ⅰ在铜催化剂存在下得到结构式Ⅱ，再开环、消去R和X基团得到结构式Ⅲ的屈昔多巴。

JP05–239025中也提供了一种屈昔多巴的制备方法，制备流程如下。

JP 59-055861中公开了一种制备屈昔多巴光学活性体的方法：将外消旋的屈昔多巴加热溶于水中形成饱和溶液，第一次降温后加入控制量的光学活性的屈昔多巴作为晶种，第二次降温后保温析出结晶。JP 64-022849中公开了一种屈昔多巴的纯化方法：将粗品屈昔多巴溶于含水和无机酸的醇类溶剂中，然后再用有机或无机碱进行中和，析出结晶而得到纯化。JP 59-055861声称可以通过该方法获得光学活性的屈昔多巴，而JP 64-022849则认为其纯化过程未进行加热，可以避免因加热引起的屈昔多巴降解。

经过对屈昔多巴的制备或纯化方法等相关文献的查询，都未见有屈昔多巴晶型的报道。根据晶体的常识可知，相同分子可能有不同的晶体形式，不同的晶型有独特且不同的物理性质，如熔点、X-射线粉末衍射图谱、IR图谱和溶解度等，进而对加工和/或制备药物制剂的能力有直接的影响，如流动性，以及溶解度、生物利用度和稳定性等，所以探索相同分子的不同晶体有着其实用意义。

对于现有的晶体表征手段而言，只有达到一定纯度的特定晶体才能重复的表现出晶体的结构特征，而特定的高纯度晶体的形成受析晶溶剂、析晶速度、温度、晶种等多方面的影响。此前公开的屈昔多巴制备或纯化方法并未对其晶体进行专门研究，由于未严格考虑制备高纯度晶体的诸多因素，获得的屈昔多巴即使有晶体形式的存在也为混晶，因单一的晶体形式不能达到一定的量，而不具备晶体的价值。

发明内容

鉴于上述情况，本发明提供了命名为晶型A的屈昔多巴晶型及其制备方法，通过X-射线粉末衍射、红外扫描和差示扫描量热结果限定了该晶体独特的空间结构。

屈昔多巴晶型A可通过包含2θ角为18.9°、20.1°、21.0°、22.6°、24.0°、26.0°、30.0°、32.6°、35.2°的X-射线粉末衍射图谱进行描述，其中峰相对强度排前2的2θ角依次为20.1°、24.0°，拥有与图1一致的X-射线粉末衍射图。2θ值的一般精密度在±0.2°的范围内。

该屈昔多巴晶型A有在3441cm^-1、1660cm^-1、1591cm^-1、1522cm^-1、1451cm^-1、1405cm^-1、1351cm^-1、1288cm^-1、1228cm^-1、1117cm^-1波数包含吸收谱带的红外图谱，拥有与图2一致的红外扫描图。波数值的一般精密度在±2cm^-1的范围内。

该屈昔多巴晶型A在差示扫描量热分析时，分别在461±1K和496±1K处有吸热峰，拥有与图3一致的差示扫描量热分析图。

屈昔多巴晶型A可通过以下步骤制备：

步骤1：将屈昔多巴粗品置于水中，加盐酸在室温下溶清。

屈昔多巴粗品、水、盐酸的投料比为质量(g):体积(ml):质量(g)＝1:4-6:05-0.6，优选在20-25℃下搅拌溶解。投入的屈昔多巴粗品可按照文献JP05–239025的方法制备，或按下式制备。

步骤2：

向以上溶液加入有机溶剂，冷却至5-10℃，维持搅拌2小时。此处的有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种，屈昔多巴粗品与有机溶剂的投料比为质量(g):体积(ml)＝1:4-6。

步骤3：再用无机碱溶液调节pH为4-5，需要时可加入屈昔多巴晶型A的晶种，此处的无机碱可为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾中的一种。维持搅拌2小时，使其结晶充分析出，过滤，所得固体必须用(2)中适量的有机溶剂进行洗涤(洗涤过程会影响到获得的晶体的均一性)。碱溶液加入的速度对结晶的行程影响不大，但为了获得更均一的晶型，推荐缓慢的中和过程。

步骤4：所得固体于40-50℃减压干燥5-10小时，优选6-8小时，得屈昔多巴。干燥时避免超温干燥，以防止晶型的转变。

将本方法获得的屈昔多巴进行X-射线粉末衍射、红外扫描和差示扫描量热分析，得到的结果与上述的数据一致。另通过比旋度测试，测得的比旋度在-38°---41°的范围内(JP15规定合格的屈昔多巴旋光度范围为-38°---43°)，进一步证实通过本发明的制备方法能够重复的获得高纯度的目标产物晶型A。

本发明使用的分析方法：

(1)X-射线粉末衍射分析

将样品置于具有空腔的保持器内，通过载玻片或等价物按压样品粉末以确保无规表面和正确的样品高度(若样品颗粒过大不利于制样，可经过研磨后进行制备)。使用Cu(40KV，30mA)作为具有广角测角仪的X射线源、1°散射狭缝、0.30mm光截获狭缝、石墨二次单色器和闪烁计算器，在2θ连续扫描模式下，以4.0°/min的扫描速度、在5°～50°的范围内以0.02°的扫描步长完成数据采集。

(2)红外扫描分析

取样品1-1.5mg与干燥的溴化钾细粉约200～300mg置玛瑙研钵中充分研匀，置压片模具制片，制得的片子应呈透明状，样品分散均匀，并无明显的颗粒状样品。在4000-400cm^-1内进行红外扫描。

(3)差示扫描量热分析

将样品5～10mg置于铂坩埚中，在干燥氮气下以10K/min的加热速率加热，在320-560K内采集数据。

(4)旋光度测定

取干燥样品0.25g，置50ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量使溶解，并稀释至刻度，摇匀，置长度为1dm的旋光管内，用钠光谱的D线(589.3nm)测定旋光度，测定温度为20℃。按右式计算比旋度：

式中：α为测得的旋光度；L为旋光管的长度，1dm；C为100ml溶液中含有被测物质的量，g(以干品计)。

本发明与JP 59-05586制备屈昔多巴光学活性体的方法相比，反应条件温和，也避免了因加热引起的屈昔多巴降解。与JP 64-022849屈昔多巴的纯化方法相比，更严格的控制了粗品溶解的温度，调整了溶剂的范围和用量，明确了析晶时使用的碱和所需的pH条件以及干燥的温度和时间，这都是可重复的获得高纯度屈昔多巴晶体A所必需的。

本发明的屈昔多巴晶型A，制备工艺简单、成本低、周期短，能获得高纯度屈昔多巴晶型A，从而为药物制剂领域提供更多便于制剂生产的原料药形式。

以下通过实施例对本发明作进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。

附图说明

图1：屈昔多巴晶型A的X-射线粉末衍射图；

图2：屈昔多巴晶型A的的红外扫描图；

图3：屈昔多巴晶型A的的差示扫描量热分析图。

具体实施方式

实施例1

L-苏-3-(3，4-二羟基苯基)丝氨酸的制备方法1：依次将300kg的甲醇及L-N-羰基苄氧基-3-(3，4-二苄氧基苯基)丝氨酸30kg加入500L的氢化反应釜中，滴加3mol/L的盐酸使固体溶解，加入5％钯碳8kg，通入氢气，压力保持在0.02Mpa，反应温度控制在40±5℃，反应6小时后，排气，加入浓盐酸7kg和0.3kg活性炭，搅拌20分钟，抽滤，滤液用30％的NaOH水溶液调pH值为6-7，析晶2小时过滤，即得(反应式如下)。

L-苏-3-(3，4-二羟基苯基)丝氨酸的制备方法2：

在反应釜中加入无水乙醇100kg，搅拌下加入L-苏-3-(3，4-二羟基苯基)-3-羟基-2-邻苯二亚胺基丙酸，室温搅拌至固体溶清，40-45℃下滴加水合肼液，加完水合肼后，回流反应16小时后，冷却至30℃以下，滴加浓盐酸30kg，维持30℃下搅拌1小时，甩滤，滤饼用盐酸水洗涤一次，滤液用30％的NaOH水溶液调pH为6-7，析晶2小时过滤，即得(反应式如下)。

实施例2

在洁净的250ml三口瓶中，取实施例1中方法1获得的屈昔多巴粗品5g，加入水20ml，加盐酸2.5g，20-25℃搅拌0.5小时，使其完全溶清，再加入溶剂丙酮24ml，冷却至5-10℃，维持搅拌2小时，再用20％氢氧化钠溶液调节pH为4-5，维持搅拌2小时，使其结晶充分析出，过滤，所得固体用丙酮5ml洗涤，减压50℃干燥5小时，得产品4.7g。

将获得的产品进行旋光度测试，测得旋光度为-39.2°，在JP15规定的合格范围内。进一步进行X-射线粉末衍射，得到图1所示的衍射图谱，在2θ角为18.9°、20.1°、21.0°、22.6°、24.0°、26.0°、30.0°、32.6°、35.2°处有衍射峰，其中峰相对强度排前3的2θ角依次为20.1°、24.0°、21.0°。进行红外扫描分析，得到图2所示的红外扫描图，在3441cm^-1、1660cm^-1、1591cm^-1、1522cm^-1、1451cm^-1、1405cm^-1、1351cm^-1、1288cm^-1、1228cm^-1、1117cm^-1波数包含吸收谱带。进行差示扫描量热分析，分别在461K和496K处有吸热峰，得到图3所示的差示扫描量热分析图。前述分析证实通过该制备步骤获得了本发明命名的屈昔多巴晶型A。

实施例3

在洁净的250ml三口瓶中，取实施例1中方法1获得的屈昔多巴粗品5g，加入水20ml，加盐酸3.0g，20-25℃搅拌0.5小时，使其完全溶清，再加入溶剂甲醇24ml，冷却至5-10℃，维持搅拌2小时，再用50％碳酸钠溶液调节pH为4-5，加入屈昔多巴晶型A的晶种0.1g，维持搅拌2小时，使其结晶充分析出，过滤，所得固体用甲醇5ml洗涤，减压45℃干燥10小时，得产品4.8g。

将获得的产品进行旋光度测试，测得旋光度为-40.1°，在JP15规定的合格范围内。进一步进行X-射线粉末衍射，在2θ值的一般精密度±0.2°的范围内，得到与图1一致的衍射图谱。进行红外扫描分析，在波数值的一般精密度±2cm^-1的范围内，得到与图2一致的红外扫描图。进行差示扫描量热分析，在温度一般精密度±1K的范围内，得到与图3一致的差示扫描量热分析图。前述分析证实通过该制备步骤获得了本发明命名的屈昔多巴晶型A。

实施例4

在洁净的250ml三口瓶中，取实施例1中方法2获得的屈昔多巴粗品5g，加入水22ml，加盐酸2.7g，15-20℃搅拌0.5小时，使其完全溶清，再加入溶剂乙醇22ml，冷却至5-10℃，维持搅拌2小时，再用20％氢氧化钾溶液调节pH为4-5，加入屈昔多巴晶型A的晶种0.1g，维持搅拌2小时，使其结晶充分析出，过滤，所得固体用乙醇5ml洗涤，减压50℃干燥6小时，得产品4.7g。

将获得的产品进行旋光度测试，测得旋光度为-39.5°，在JP15规定的合格范围内。进一步进行X-射线粉末衍射、红外扫描、差示扫描量热分析，证实通过该制备步骤获得了本发明命名的屈昔多巴晶型A。

实施例5

在洁净的250ml三口瓶中，取实施例1中方法2获得的屈昔多巴粗品5g，加入水20ml，加盐酸2.5g，室温搅拌0.5小时，使其完全溶清，再加入溶剂四氢呋喃20ml，冷却至5-10℃，维持搅拌2小时，再用50％碳酸氢钾溶液调节pH为4-5，加入屈昔多巴晶型A的晶种0.05g，维持搅拌2小时，使其结晶充分析出，过滤，所得固体用四氢呋喃5ml洗涤，减压47℃干燥8小时，得产品4.6g。

将获得的产品进行旋光度测试，测得旋光度为-38.5°，在JP15规定的合格范围内。进一步进行X-射线粉末衍射、红外扫描、差示扫描量热分析，证实通过该制备步骤获得了本发明命名的屈昔多巴晶型A。

Claims (5)

1.屈昔多巴晶型A，其具有在18.9±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、26.0±0.2°、30.0±0.2°、32.6±0.2°、35.2±0.2°的2θ角包含峰的X-射线粉末衍射图谱。

2.如权利要求1所述的屈昔多巴晶型A，其中晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含峰相对强度排前2的2θ角依次为20.1±0.2°、24.0±0.2°。

3.如权利要求1所述的屈昔多巴晶型A，其中晶型A有在3441±2cm^-1、1660±2cm^-1、1591±2cm^-1、1522±2cm^-1、1451±2cm^-1、1405±2cm^-1、1351±2cm^-1、1288±2cm^-1、1228±2cm^-1、1117±2cm^-1波数包含吸收谱带的红外图谱。

4.如权利要求1所述的屈昔多巴晶型A，其中晶型A在差示扫描量热分析时分别在461±1K和496±1K处有吸热峰。

5.如权利要求1所述的屈昔多巴晶型A，其中晶型A可通过以下步骤制备：

1'：将屈昔多巴粗品置于水中，加盐酸在20-25℃下搅拌溶清，其中水、盐酸的用量按屈昔多巴粗品质量(g):水体积(ml):盐酸质量(g)＝1:4-6:0.5-0.6的比例进行投料；

2'：向以上溶液加入甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃溶剂，有机溶剂的用量按屈昔多巴粗品质量(g):有机溶剂体积(ml)＝1:4-6的比例进行投料，冷却至5-10℃，维持搅拌2小时；

3'：再用无机碱溶液调节pH为4-5，需要时可加入屈昔多巴晶型A的晶种，维持搅拌2小时，使其结晶充分析出，过滤，所得固体用2'中的溶剂进行洗涤；其中所述的无机碱是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾中的一种。

4'：所得固体于40-50℃减压干燥5-10小时，得目标产物屈昔多巴晶型A。