CN103086877B - 一种2‑羟基丙酸类消旋物的拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于2‑羟基丙酸类消旋物的拆分方法，该方法将2‑羟基丙酸类消旋物与L‑脯氨酰胺光学活性碱反应，随后分离2‑羟基丙酸类化合物单一异构体L‑脯氨酰胺盐。2‑羟基丙酸类化合物单一异构体可作为合成内皮素受体拮抗剂用于治疗心血管疾病药物重要中间体，因此该方法提供的一种操作简便拆分方法，分离得到光学纯度高单一异构体，且所需原料及试剂便宜，适宜工业生产，有很好的经济效应。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-羟基丙酸类消旋物的拆分方法
技术背景
2-羟基丙酸类化合物单一异构体是合成植物保护剂和药物的重要中间体，因此，采用合成方法使得外消旋中间体经拆分分离制备高光学纯度2-羟基丙酸类化合物单一异构体具有十分重要的意义。
WO1996011914描述了在2位被杂环取代的丙酸类化合物作为用于治疗心血管疾病的有效内皮素-受体拮抗剂，其中2-羟基丙酸类化合物单一异构体作为重要中间体合成这些活性物质。该发明公开实验室规模采用L-脯氨酸甲酯和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺通过消旋物的拆分制备(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，产率为35％(基于消旋物)、纯度99.8％。
现有技术CN1129571C中指出将WO1996011914中描述的反应步骤按比例放大至100kg规模时，为了确保高光学纯度必须采用另外的操作步骤。(S)-2-羟基丙酸和L-脯氨酸甲酯的非对映体盐结晶困难。使得该非对映体盐在溶液中很难析出，只有将母液中的非对映体盐游离结晶之后，在甲苯溶剂中进行多次重结晶，才能得到所需的光学纯度。(S)-2-羟基丙酸和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺的非对映体盐结晶也较困难，不易滤出，使得一部分母液与待分离开的对映体一起留在晶体中。只有当晶体与新加入的溶剂一起在釜中另外搅拌时，且当再次滤出的晶体已被多次洗涤后，才能得到所需的光学纯度，经证实WO1996011914拆分工艺确实存在以上不足。
WO2000026170描述了在中试规模采用1-(4-氯苯基)乙胺作为光学活性碱通过消旋物拆分制备(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸和(S)-2-羟基-3-甲基-3，3-二苯基丙酸。在该方法中得到的产率分别为36.4％(基于消旋物)、光学纯度99.95％和38％(基于消旋物)、纯度99.2％，ee＝94％。
WO2000026170描述的采用(S)-1-(4-氯苯基)乙胺作为光学活性碱的方法制备(S)-2-羟基-3-甲基-3，3-二苯基丙酸的过程中得到的非对映体光学纯度只有94％，必须将非对映体盐经过多次重结晶才能得到高光学纯度的产品。收率损失很大，并且操作过程复杂。光学活性碱(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺、1-(4-氯苯基)乙胺市场售价较高，制备过程中需加入大量晶种，回收困难，拆分工艺复杂，操作不便，工业放大生产成本高昂。
WO2011004402还描述了分别采用(S)-1-(4-氯苯基)乙胺类似物，(S)-2，4-二氯苯乙胺、(R)-2，4-二氯苯乙胺、(S)-3-甲氧基苯乙胺作为光学活性碱分别制得2-羟基丙酸类化合物单一异构体，此类拆分剂成本高，没有市场竞争力。
鉴于以上现有技术缺陷，本发明采用的光学活性碱为L-脯氨酰胺，市场售价低，拆分得到的产品光学纯度高，生产成本低，易于在工业规模实施。
发明内容
我们通过研究发现，通过以下所述的用于2-羟基丙酸消旋物拆分的方法可以实现本发明目的，该方法将2-羟基丙酸类消旋物与L-脯氨酰胺光学活性碱反应，随后分离2-羟基丙酸类化合物单一异构体L-脯氨酰胺盐，提供了一种新的、操作简便拆分方法，所需原料及试剂便宜，有很好的经济效应，适宜工业生产。
2-羟基丙酸类消旋物的的合成对于本领域的技术人员是很熟悉的，如描述于CN1923820B中，本发明适用3位被单取代或多取代的2-羟基丙酸，优选是在3位带苯基的2-羟基丙酸的消旋物的拆分，特别优选定义如下2-羟基丙酸类消旋物拆分。
反应制备通式如下：
其中R1和R2分别为苯基，可通过一个或多个下述取代基取代：卤素(如F、Cl、Br或I)，OH、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基；R3为-COOH(或可被水解成-COOH的取代基如CN、酰胺或酯基等再经水解得到)；R4为H、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C6链烯基、任意取代的C3-C6炔基或任意取代的C3-C6环烷基；Z为氧或硫或一单键。
本发明方法的优选的实施方案是2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸、2-羟基-3-甲基-3，3-二苯基丙酸和2，3-二羟基-3，3-二苯基丙酸的消旋物的拆分。
实施本发明方法的方式通常为：将外消旋2-羟基丙酸类化合物的溶液与其0.5～0.55倍摩尔量的光学活性L-脯氨酰胺混合，然后分离出形成的非对映体盐中的一种。
本发明优选的实施方案，将非对映体盐的溶液缓慢冷却结晶，获得光学纯度较高的产品。如果希望得到另一种非对映体，可以从结晶后过滤的母液中将其分离出来。
本发明消旋物分离优选溶剂为醇或醇与醚或醇与酯的混合物，醇优选C1-C3的醇(如甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇)，酯可选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等，醚可选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃等醚类溶剂；消旋物分离进一步优选溶剂为乙醇、C1-C3的醇类溶剂和甲基叔丁基醚的混合溶剂、C1-C3的醇类溶剂和乙酸乙酯混合溶剂；特别优选乙醇或乙醇和甲基叔丁基醚或乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂。
本发明还提供一种2-羟基丙酸类化合物单一异构体L-脯氨酰胺盐新化合物，优选以下通式：
其中R1、R2及R4取代基定义与上面反应制备通式中各相应取代基定义相同。
本发明特别优选提供(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐、(S)-2-羟基-3-甲基-3，3-二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐和(S)-2，3-二羟基-3，3-二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐新化合物，用于制备内皮素-受体拮抗剂(如安贝生坦、达卢生坦等)重要中间体。
本发明的优点在于能够在较低成本，较简易操作条件下以较高的产率生产出纯的单一异构体的2-羟基丙酸类化合物，并且在放大到工业规模也没有任何问题。因此，省去复杂的操作过程，重复的结晶步骤，大量的晶种消耗，而且L-脯氨酰胺本身价格低廉，从而降低了生产能耗、生产成本，显著地提高了生产中的可操作性。
附图说明
图1是(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐的NMR图谱
具体实施方式
下面的实施例描述了实验室及工业规模的本发明方法，实施例举例说明本发明，但并非限制本发明。
实施例1
通过消旋物拆分制备(S)-2，3-二羟基-3，3-二苯基丙酸
向反应瓶中投入150g乙醇，75g乙酸乙酯，20g(77.2mmol)2，3-二羟基-3，3-二苯基丙酸和4.8g(42.5mmol)L-脯氨酰胺，搅拌下将该反应液升温至56℃，保温搅拌30分钟后将反应液缓慢降温至0～5℃，过滤，得(S)-2，3-二羟基-3，3-二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐。。
滤饼中加入100g乙酸乙酯和100g水，搅拌，调节溶液PH＝2～3，调节完毕，分液，水层用50g乙酸乙酯提取一次。合并有机层，加入50g水洗涤一次，分液。有机层减压浓缩出140g乙酸乙酯，浓缩完毕，将溶液缓慢降温至0～5℃。过滤，滤饼置于真空烘箱中40C烘干。得到7.1(S)-2，3-二羟基-3，3-二苯基丙酸，收率35.5％(基于消旋物)。
HPLC：99.8％
手性HPLC：99.5％
实施例2
通过消旋物拆分制备(S)-2-羟基-3-甲基-3，3-二苯基丙酸
向反应瓶中投入250g甲醇和120g甲基叔丁基醚，20g(75.7mmol)2-羟基-3-甲基-3，3-二苯基丙酸和4.5g(39.4mmol)L-脯氨酰胺，搅拌下将该反应液升温至80.5℃，保温搅拌30分钟后将反应液缓慢降温至0～5℃，过滤，得(S)-2-羟基-3-甲基-3，3-二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐。
滤饼中加入100g乙酸乙酯和50g水，搅拌，调节溶液PH＝2～3，调节完毕，分液，水层用50g乙酸乙酯提取一次。合并有机层，加入50g水洗涤一次，分液。有机层减压浓缩出140g乙酸乙酯，浓缩完毕，将溶液缓慢降温至0～5℃。过滤，滤饼置于真空烘箱中40℃烘干。得到8.4g(S)-2-羟基-3-甲基-3，3-二苯基丙酸，收率42.0％(基于消旋物)。
HPLC：99.9％
手性HPLC：98.3％
实施例3
通过消旋物拆分制备(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸
向反应釜中抽入200g异丙醇，再将10kg(36.5mmol)2-羟基-3甲氧基-3，3-二苯基丙酸和2.3g(20mmol)L-脯氨酰胺投入釜中，搅拌下将该反应液升温至75℃，保温搅拌30分钟后将反应液缓慢降温至25℃，过滤，得(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐。
滤饼中加入50g乙酸乙酯和20g水，搅拌，调节溶液PH＝2～3，调节完毕，分液，水层用25g乙酸乙酯提取一次。合并有机层，加入10g水洗涤一次，分液。有机层减压浓缩出70g乙酸乙酯，浓缩完毕，将溶液缓慢降温至0～5℃。甩滤，滤饼置于真空烘箱中40℃烘干。得到3.6g(S)-2-羟基-3甲氧基-3，3-二苯基丙酸，收率36％(基于消旋物)。
HPLC：99.8％
手性HPLC：97.9％
实施例4
通过消旋物拆分制备(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸
向反应釜中抽入800kg乙醇，再将100kg(366mol)2-羟基-3甲氧基-3，3-二苯基丙酸和21.7kg(190mol)L-脯氨酰胺投入釜中，搅拌下将该反应液升温至75℃，保温搅拌30分钟后将反应液缓慢降温至25℃。将晶浆通过离心机分离，滤饼用50kg乙醇漂洗，甩滤至干，得(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐。
滤饼中加入100kg乙酸乙酯和100kg饮用水，搅拌，调节溶液PH＝2～3，调节完毕，分液，水层用50kg乙酸乙酯提取一次。合并有机层，加入50kg饮用水洗涤一次，分液。有机层减压浓缩出120kg乙酸乙酯，浓缩完毕，将溶液缓慢降温至0～5℃。甩滤，滤饼置于真空烘箱中40℃烘干。得到35.8(S)-2-羟基-3甲氧基-3，3-二苯基丙酸，收率35.8％(基于消旋物)。
HPLC：99.9％
手性HPLC：99.9％
Claims (4)
1.一种用于2-羟基丙酸类消旋物的拆分方法，其特征在于将2-羟基丙酸类消旋物与L-脯氨酰胺光学活性碱反应，随后分离2-羟基丙酸类化合物单一异构体L-脯氨酰胺盐；
其中所述2-羟基丙酸类消旋物为2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸、2-羟基-3-甲基-3,3-二苯基丙酸或2,3-二羟基-3,3-二苯基丙酸；
所述反应在醇或醇与醚或醇与酯的混合溶液中进行；
所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇；
所述醚选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃；
所述酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应在乙醇或乙醇与甲基叔丁基醚或乙醇与乙酸乙酯混合溶剂中进行。
3.根据权利要求1分离得到的2-羟基丙酸类化合物单一异构体L-脯氨酰胺盐化合物。
4.一种根据权利要求3得到化合物，其特征在于所述2-羟基丙酸类化合物单一异构体L-脯氨酰胺盐为(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐、(S)-2-羟基-3-甲基-3,3-二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐或(S)-2,3-二羟基-3,3-二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐。
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