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CN1030761A - 含磷的3-羟基-3-甲戊二酸单酰辅酶a还原酶抑制剂，新的中间体及方法 - Google Patents

含磷的3-羟基-3-甲戊二酸单酰辅酶a还原酶抑制剂，新的中间体及方法 Download PDF

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CN1030761A
CN1030761A CN88103699A CN88103699A CN1030761A CN 1030761 A CN1030761 A CN 1030761A CN 88103699 A CN88103699 A CN 88103699A CN 88103699 A CN88103699 A CN 88103699A CN 1030761 A CN1030761 A CN 1030761A
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唐纳德·史蒂文·卡拉纽斯基
迈克尔·克里斯托弗·巴迪亚
史各特·阿当斯·比勒
艾力克·迈克尔·戈登
迈克尔·约瑟夫·索菲亚
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ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

本发明提供可用作胆固醇生物合成抑制剂并因 而可用作降血胆固醇剂的化合物，这些化合物具有如 下结构： 其中R为OH、或其盐或低级烷氧基；RX为H 或烷基；X为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、 -C≡C-、-CH2CH2CH2-或-CH2O-(其中O与Z 相连)；Z为一个疏水结合基团。本发明还提供用于 制备上述化合物的新的中间体、含有这类化合物的药 用组合物及用这类化合物抑制胆固醇生物合成的方 法。

Description

本发明涉及新的含磷化合物，该化合物抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性，因而可用来抑制胆固醇的生物合成;本发明涉及含有这类化合物的降血胆固醇组合物;涉及这类化合物的制备过程中形成的新的中间体;涉及用于此目的的这类化合物的使用方法。
F.M.Singer等人〔Proc.Soc.Exper.Biol.Med.，102，370（1959）〕和F.H.Hulcher〔Arch.Biochem.Biophys.，146，422（1971）〕公开了某些甲羟戊酸衍生物可抑制胆固醇的生物合成。
Endo等人在4，049，495号、4，137，322号和3，983，140号美国专利中，公开了一种具有抑制胆固醇生物合成的活性的发酵产物。该产物称为压缩素（compactin），据报导〔Brown等人，J.Chem.Soc.Perkin    I.1165（1976）〕，它具有复杂的甲羟戊酸内酯结构。
英国专利1，586，152公开了一组具有下式的合成化合物：
其中，E代表一个直接键、一个C1-3亚烷基桥或一个1，2-亚乙烯基桥，各种R代表各种取代基。
该英国专利所报导的化合物的活性低于压缩素活性的1%。
授与Willard等人的4，375，475号美国专利公开了具有如下结构的降血胆固醇和降血脂化合物：
其中A为H或甲基;E为一个直接键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-;R1、R2和R3分别选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、被卤素、C1-4烷氧基、C2-8链烷酰氧基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的苯基、以及OR4，其中R4为H、C2-8链烷酰基、苯甲酰基、苯基、卤代苯基、苯基C1-3烷基、C1-9烷基、肉桂基、C1-4卤代烷基、烯丙基、环烷基-C1-3-烷基、金刚烷基-C1-3-烷基、或取代的苯基C1-3-烷基，其中的取代基都选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基;此专利还公开了由水解打开内酯环而生成的相应的二羟基酸，该酸的药物可接受的盐，以及该二羟基酸的C1-3烷基酯，苯基、二甲氨基或乙酰氨基取代的C1-3-烷基酯;此专利还公开了所有那些在上式所示的反式外消旋物的四氢呋喃部分中具有4R构型的对映体化合物。
以Sandoz    AG的名义提交的WO    84/02131（PCT/EP83/00308）（根据1982年11月22日提交的申请号为443，668的美国专利申请，和1983年11月4日提交的申请号为548，850的美国专利申请），公开了具有如下结构的甲羟戊酸内酯的杂环类似物及其衍生物，它可以游离酸形式、或生理上可水解并可接受的酯或δ内酯的形式、或盐的形式存在：
其中，R和Ro之一为
Figure 881036994_IMG76
，另一个为伯或仲C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基（CH2）m，
其中，R4为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基（叔丁氧基除外）、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，
R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，
R5a为氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氟或氯，
m为1、2或3，
条件是，当R4为氢时，R5和R5a都必须为氢，当R5为氢时，R5a必须为氢，R4和R5至多有一个为三氟甲基，R4和R5至多有一个为苯氧基，R4和R5至多有一个为苄氧基，
R2为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基（叔丁氧基除外）、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，
R3为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，条件是，当R2为氢时，R3必须是氢，R2和R3至多有一个为三氟甲基，R2和R3至多有一个是苯氧基，R2和R3至多有一个是苄氧基。
X为-（CH2）n-或-CH＝CH-（n＝0，1，2或3），
Z为 Ⅱ
其中，R6为氢或C1-3烷基。
GB2162-179-A公开了甲羟戊酸内酯的萘基类似物，该类似物可用作胆固醇生物合成抑制剂，并具有如下结构：
Figure 881036994_IMG78
其中R1＝1-3C烷基;
Z为结构式为Z1或Z2的基团：
R7＝H、一个可水解的酯基或一个阳离子。
164-698-A号欧洲专利公开了一些可用作抗血胆固醇增高剂的内酯的制备方法，即，用一种有机磺酰卤R5SO2X处理一种酰胺，然后除去保护基团Pr：
其中X＝卤素;
Pr＝一个甲醇（羟基）保护基团;
R1＝H或CH3;
R3，R4＝H，1-3C烷基或苯基-（1-3C烷基），该苯基也可被1-3C烷基、1-3C烷氧基或卤素取代;
R2＝一个式（A）或（B）的基团：
Figure 881036994_IMG81
R6＝H或OH;
R＝H或CH3;
a，b，c，d也可以为双键;
R7＝苯基或苄氧基，两种情况下苯环也可被1-3C烷基或卤素取代;
R8，R9＝1-3C烷基或卤素;
R5＝1-3C烷基、苯基或一或二（1-3C烷基）苯基。
Anderson，Paul    Leroy，Ger.Offen.DE3，525，256公开了甲羟戊酸内酯的萘基类似物，其结构如下：
Figure 881036994_IMG82
其中R1为烷基，Z＝Q，Q1;R7＝H，或一个可水解的酯基，该类似物可用作胆固醇生物合成抑制剂并可用于治疗动脉粥样硬化。
以Sandoz    AG的名义提交的WO    8402-903（根据1983年1月24日提交的、申请号为460，600的美国专利申请）公开了可用作降血脂蛋白剂的甲羟戊酸内酯类似物，它具有如下结构：
Figure 881036994_IMG83
其中两个Ro基团共同形成一个如下式的自由基：
其中R2为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基（叔丁氧基除外）、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，
R3为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，条件是，R2和R3至多有一个是三氟甲基，R2和R3至多有一个是苯氧基，R2和R3至多有一个是苄氧基，
R1为氢、C1-6烷基、氟、氯或苄氧基，
R4为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基（叔丁氧基除外）、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，
R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，
R5a为氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氟或氯，条件是，R4和R5至多有一个是三氟甲基，R4和R5至多有一个是苯氧基，R4和R5至多有一个是苄氧基，
X为
其中，n为0、1、2或3，两个q都为0或一个为0而另一个为1，
Z为
Figure 881036994_IMG86
其中R6为氢或C1-3烷基，一般附加条件为，-X-Z和被R4取代的苯基彼此处于邻位;
该类似物以游离酸的形式存在，或以其生理上可水解并可接受的酯或δ内酯的形式存在，或以盐的形式存在。
授与Wareing（转让给Sandoz）的4，613，610号美国专利公开了一系列具有如下结构的7-吡唑基-3，5-二氢庚-6-烯酸HMG-CoA还原酶抑制剂：
其中，
R1为不含不对称碳原子的C1-6烷基，
R2和R5分别为氢、C1-3烷基、正丁基、异丁基、叔丁基、C1-3烷氧基、正丁氧基、异丁氧基、三氟甲基、氟、氯、苯基、苯氧基或苄氧基，
R3和R6分别为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，
R4和R7分别为氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氟或氯，附加条件为，R2和R3至多有一个是三氟甲基，R2和R3至多有一个是苯氧基，R2和R3至多有一个是苄氧基，R5和R6至多有一个是三氟甲基，R5和R6至多有一个为苯氧基，R5和R6至多有一个是苄氧基，
X为-（CH2）m-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-，其中m为0、1、2或3，
Z为
其中，R10为氢或C1-3烷基，R11为氢、R12或M，其中，
R12为一个生理上可接受并可水解的酯基，
M为一个阳离子，
附加条件为：（ⅰ）-X-Z基团位于吡唑环的4位或5位，（ⅱ）R1基团和-X-Z基团彼此处于邻位。
WO8607-054A（Sandoz-Erfindungen）公开了甲羟戊酸内酯的咪唑类似物，这些类似物可用于治疗高血脂蛋白症和动脉粥样硬化，并具有下式：
R1＝烷基、环烷基、金刚烷基-1或R4、R5、R6取代的苯基（基团A）;
R2＝烷基、环烷基、金刚烷基-1或R7、R8、R9取代的苯基（基团B）
R3＝H、烷基、环烷基、金刚烷基-1、苯乙烯基或R10、R11、R12取代的苯基（基团C）;
X＝-（CH2）m-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-;
m＝0-3;
Z＝-CH（OH）-CH2-C（R13）（OH）-CH2-COOR14（基团a）、-Q-CH2-C（R13）（OH）-CH2-COOR14（基团c）或一个式（b）的基团：
Figure 881036994_IMG90
Q＝CO或-C（OR15）2-;
R15＝伯或仲烷基;每个R15相同;
或者，R15+R15＝（CH2）2或（CH2）3;
R13＝H或1-3C烷基;
R14＝H、R16或M;
R16＝酯基;
M＝阳离子;
条件是，只有当X为CH＝CH或CH2-CH＝CH和/或当R13＝1-3C烷基时，Z才可以是基团（c）;
R4、R7和R10＝1-3C烷基、正丁基、异丁基或叔丁基、1-3C烷氧基、正丁氧基或异丁氧基、CF3、F、Cl、Br、苯基、苯氧基或苄氧基;
R5、R8和R11＝H、1-3C烷基、1-3C烷氧基、CF3、F、Cl、Br、COOR17、N（R19）2、苯氧基或苄氧基;
R17＝H、R18或M;
R18＝1-3C烷基、正丁基、异丁基或叔丁基、或苄基;
R19＝烷基;
R6、R9和R12＝H、1-2C烷基、1-2C烷氧基、F或Cl;条件是，（1）A、B和C各个基团中，分别至多有一个取代基为CF3，A、B和C各个基团中，分别至多有一个取代基为苯氧基，A、B和C各个基团中，分别至多有一个取代基为苄氧基;
（2）当Z为基团c时（Q＝C（OR15）2），该化合物处于游离碱形式，并且，或者（ⅰ）R14为R16，每个R17分别为R18，或者（ⅱ）R14为M，每个R17分别为R18或M;
（3）当R14和/或至少一个R17为M时，该化合物处于游离碱形式。
除非另外说明，所有的“烷基”都为1-6C，并且不含不对称C;“环烷基”具有3-7C。
WO8603-488-A（Sandoz    AG）公开了甲羟戊酸内酯的茚类似物，这些类似物可用作降血脂蛋白剂和抗动脉粥样硬化剂。这些类似物以游离酸的形式存在，或以酯或δ内酯的形式存在，或以盐的形式存在，并具有下式：
R＝H或伯或仲1-6C烷基;
R1＝伯或仲1-6C烷基;
或R+R1＝（CH2）m或（Z）-CH2-CH＝CH-CH2;
m＝2-6;
R0＝1-6C烷基、3-7C环烷基或R4、R5、R6取代的苯基;
R2、R4＝H、1-4C烷基、1-4C烷氧基（叔丁氧基除外）、CF3、F、Cl、苯氧基或苄氧基;
R3和R5＝H、1-3C烷基、1-3C烷氧基、CF3、F、Cl、苯氧基或苄氧基;
R6＝H、1-2C烷基、1-2C烷氧基、F或Cl;
条件是，在每个苯环和茚环上，CF3、苯氧基或苄氧基都只能有一个;
X＝（CH2）n或-（CH2）q-CH＝CH（CH2）q-;
n＝1-3;
两个q都为0，或一个为0，另一个为1;
Z＝-Q-CH2-C（R10）（OH）-CH2COOH，以游离酸的形式存在或以酯或δ内酯或盐的形式存在;
Q＝CO，-C（OR7）2-或CHOH
两个R7＝相同的伯或仲1-6C烷基，或两个R7一起为（CH2）2或（CH2）3;
R10＝H或1-3C烷基;
条件是，只有当X为CH＝CH或CH2-CH＝CH和/或R10为1-3C烷基时，Q可以不是CHOH。
授与Hoefle等人（Warner    Lambert）的4，647，576号美国专利公开了新的C-和N-取代的吡咯，这些化合物可用作降血脂剂和降血胆固醇剂，并具有下式：
Figure 881036994_IMG92
X＝-CH2-、-CH2CH2-或-CH（CH3）CH2-;
R1＝1-或2-萘基;环己基;降冰片烯基;由F、Cl、OH、CF3、1-4C烷基、1-4C烷氧基或2-8C链烷酰氧基任意取代的苯基;2-、3-或4-吡啶基或其N-氧化物;或
R5＝1-4C烷基;
hal＝氯、溴或碘;
R2和R3＝H、Cl、Br、CN、CF3、苯基、1-4C烷基、2-8C烷氧羰基、-CH2OR6或-CH2OCONHR7;
R6＝H或1-6C链烷酰基;
R7＝烷基或由Cl、Br或1-4C烷基任意取代的苯基;
或者R2和R3一起＝-（CH2）n-、-CH2OCH2-、-CON（R8）CO-或-CON（R9）N（R10）CO-;
n＝3或4;
R8＝H、1-6C烷基、苯基或苄基;
R9和R10＝H、1-4C烷基或苄基;
R4＝1-4C烷基、环丙基、环丁基或CF3。
欧洲专利申请0 221 025 A1（Sandoz AG）公开了甲羟戊酸内酯的杂环类似物及其衍生物，这些化合物具有下式：
其中，
Ra为基团-X-Z，Rb为R2，Rc为R3，Rd为R4，Y为基团 ，或
Ra为R1，Rb为基团-X-Z，Rc为R2，Rd为R3，Y为O、S或基团
Figure 881036994_IMG96
;
R1、R2、R3和R4分别为不含不对称碳原子的C1-4烷基、C3-7环烷基或一个环
Figure 881036994_IMG97
或者R3和R4还可以是氢，或者当Y为O或S时，R3可以是
Figure 881036994_IMG98
其中R17为氢或C1-3烷基，R18和R19分别为氢、C1-3烷基或苯基;每个R5分别为氢、C1-3烷基、正丁基、异丁基、叔丁基、C1-3烷氧基、正丁氧基、异丁氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、苯基、苯氧基或苄氧基;每个R4分别为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、苯氧或苄氧基;每个R7分别为氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氟或氯，附加条件是，在每个存在的A环中，三氟甲基、苯氧基或苄氧基都只能有一个。X为（CH2）m或
（CH2）qCH＝CH（CH2）q，m为0、1、2或3，两个q都为0，或一个为0、另一个为1。
Z为
Figure 881036994_IMG99
其中R9为氢或C1-3烷基。以游离酸的形式存在，或以其酯或β-内酯的形式存在，或以适当的盐的形式存在的这些化合物，据称可用作降血脂蛋白剂和抗动脉粥样硬化剂。
Tetrahedron    Letters，29，929，1988公开了具有如下结结构的3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂的合成：
其中R为Na或C2H5。
欧洲专利申请127，848-A（Merck公司）公开了3-羟基-5-硫代-ω-芳基-链烷酸的衍生物，其结构式如下：
其中Z为：
n为0、1或2;
E为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2--CH＝CH-CH2-;或-CH2-CH＝CH-;
R1、R2和R3为例如氢、氯、溴、氟、C1-烷基、苯基、取代的苯基或OR7，其中R7为例如氢、C2-8链烷酰基、苯甲酰基、苯基、取代的苯基、C1-9烷基、肉桂基、C1-4卤代烷基、烯丙基、环烷基-C1-3烷基、金刚烷基-C1-3-烷基、或苯基C1-3烷基;
R4、R5和R6为氢、氯、溴、氟或C1-3烷基;
X为例如氢、C1-3烷基、碱金属的阳离子，或为铵。
这些化合物由于能够抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶而具有抗高血胆固醇活性;这些化合物还具有抗真菌活性。
1986年4月1日提交的法国专利申请2，596，393A（Sanofi    SA）公开了包括其盐在内的3-羧基-2-羟基丙烷膦酸衍生物，这些衍生物可用作降血脂剂并具有下式：
其中R1和R2＝H、低级烷基或任意取代的芳烷基;
R3和R4＝H、低级烷基或任意取代的芳基或芳烷基。
所公开的这些化合物能比羟基甲基戊二酸更大程度地减少胆固醇、甘油三酯和磷脂的水平。
欧洲专利申请142，146-A（Merck公司）公开了类似于mevinolin的化合物，其结构式为：
Figure 881036994_IMG104
其中：
R1为，例如氢或C1-4烷基;
E为-CH2CH2、-CH＝CH-、或-（CH2）r-;
Z为
1）
其中，X为-O-或-NR9，其中R9为氢或C1-3烷基;
R7为C2-8烷基;
R8为氢或CH3;
2）
其中，R10、R11和R12分别为，例如氢、卤素或C1-4烷基;
3）
Figure 881036994_IMG107
其中，n为0-2，R14为卤素或C1-4烷基;或者
4）
Figure 881036994_IMG108
这些化合物为HMG-CoA还原酶抑制剂。
根据本发明，提供了一些含磷化合物，这些化合物可抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶），因而可可用作降血胆固醇剂。这些化合物中含有下列部分：
Figure 881036994_IMG109
其中，X为-（CH2）a-、-CH＝CH-、-C≡C-或-CH2O-（其中O与Z相连），“a”为1、2或3，Z为一个“疏水结合基团（hydrophobic anchor）”。
疏水结合基团一词这里用来指一个亲脂基团，该基团在通过合适的连接基团（“X”）与该分子的类似于HMG的上部侧链相连时，可与酶分子上的未用来结合底物HMG    COA的疏水囊结合，从而导致比那些Z＝H的化合物更强的药效。
在优选实施方案中，本发明的化合物具有式Ⅰ并包括其药学上可接受的盐：
Figure 881036994_IMG110
其中，R为OH或低级烷氧基;
RX为H或低级烷基;
X为CH2、-CH2CH2-、CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-CH2O-（其中O与Z相连）;
Z为一个疏水结合基团;
术语“盐”指与无机碱和有机碱形成的碱式盐。这类盐包括铵盐、碱金属盐如锂、钠和钾盐（这些盐是优选的）、碱土金属盐如钙和镁盐;与有机碱形成的盐如胺类化合物的盐，如二环己基胺盐、苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺盐;与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。优选无毒的、药学上可接受的盐，但其他一些盐也可用于例如产物的分离或纯化过程。
根据本发明，可包含的疏水结合基团的例子包括（但不限于）：
Figure 881036994_IMG111
Figure 881036994_IMG112
其中虚线代表也可以是双键，例如，
Figure 881036994_IMG113
其中R1、R2、R2a和R2b可以相同或不同，分别选自H、卤素、低级烷基、卤代烷基、苯基、取代的苯基或ORy，其中Ry为H、链烷酰基、苯甲酰基、苯基、卤代苯基、苯基-低级烷基、低级烷基、肉桂基、卤代烷基、烯丙基、环烷基-低级烷基、金刚烷基-低级烷基或取代的苯基-低级烷基。
Z为下式时
R5和R5′相同或不同，为H、低级烷基或OH;
R6为低级烷基 或芳基CH2-;
R6a为低级烷基、羟基、氧代或卤素;q为0、1、2或3，
R7为H或低级烷基。
Z为下列基团时，
Figure 881036994_IMG117
R3和R4中一个为 ，另一个为低级烷基、环烷基或苯基-（CH2）p，p为0、1、2、3或4;
其中R13为氢、低级烷基、低级烷氧基（叔丁氧基除外）、卤素、苯氧基或苄氧基;
R14为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、苯氧基或苄氧基;
R14a为氢、低级烷基、低级烷氧基、或卤素;
附加条件是，当R13为氢时，R14和R14a都必须是氢;当R14为氢时，R14a必须为氢;R13和R14至多有一个为三氟甲基;R13和R14至多有一个为苯氧基;R13和R14至多有一个为苄氧基;
R8为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基（叔丁氧基除外）、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基;R9为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，附加条件为，当R8为氢时，R9必须为氢;R8和R9至多有一个为三氟甲基;R8和R9至多有一个为苯氧基;R8和R9至多有一个为苄氧基。
R10和R11分别选自氢、烷基、环烷基、金刚烷基-1或
Figure 881036994_IMG119
其中R13、R14和R14a如上所限定，q＝0、1、2、3或4。
Y为O、S或N-R10。
当Z为如下基团时，
Figure 881036994_IMG120
Ra为氢或伯或仲1-6C烷基;
Rb为伯或仲1-6C烷基;
或Ra+Rb为（CH2）r或（顺）-CH2-CH＝CH-CH2;
r＝2、3、4、5或6;
R12是低级烷基，环烷基或下式的基团：
Figure 881036994_IMG121
其中R8、R9、R13、R14、和R14a如上所限定。
当Z为如下基团时，X只能为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2。
Figure 881036994_IMG122
R15和R16都为H、Cl、Br、CN、CF3、苯基、1-4C烷基、2-8C烷氧羰基、-CH2OR17或-CH2OCONHR18;
R17为H或1-6C链烷酰基;
R18为烷基或由F、Cl、Br或1-4C烷基任意取代的苯基;
或者，R15和R16一起为-（CH2）s-、-CH2OCH2-、-CON（R19）CO-、或-CON（R20）N（R21）CO-;
s＝3或4;
R19＝H、1-6C烷基、苯基或苄基;
R20和R21为H、1-4C烷基或苄基。
当Z为如下基团时，
Figure 881036994_IMG123
R22为低级烷基、环烷基、金刚烷基-1或
Figure 881036994_IMG124
t＝1、2、3或4;
R23和R23a相同或不同，分别选自氢、低级烷基、低级烷氧基（叔丁氧基除外）、卤素、苯氧基或苄氧基;
附加条件为，当R23为氢时，R23a必须为氢;R23和R23a至多有一个为三氟甲基;R23和R23a至多有一个为苯氧基;R23和R23a至多有一个为苄氧基。
当X为-CH2O-时（碳连于P，O连于Z），疏水结合基团Z将为一个苯基或萘型结合基团，例如：
Figure 881036994_IMG125
这样，式Ⅰ化合物包括：
Figure 881036994_IMG126
Figure 881036994_IMG127
术语“低级烷基”或“烷基”在这里单独使用或作为其他基团的一部分而使用时，包括正链含1-12个碳、最好为1-7个碳的直链和支链烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，这些基团的各种支链异构体等等，以及包括卤取代基，如F、Br、Cl或I或CF3，烷氧基取代基，芳基取代基，烷基-芳基取代基，卤代芳基取代基，环烷基取代基，烷基-环烷基取代基，羟基，烷氨基取代基，链烷酰氨基取代基，芳基羰氨基取代基，硝基取代基，氰基取代基，硫羟基取代基或烷硫基取代基的这类烃基。
术语“环烷基”在这里单独使用或作为其它基团的一部分而使用时，包括含3-12个碳，最好3-8个碳的饱和环烃基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基，这些基团中的任一基团都可用下列基团取代：1或2个卤素、1或2个低级烷基、1或2个低级烷氧基、1或2个羟基、1或2个烷氨基、1或2个链烷酰氨基、1或2个芳基羰氨基、1或2个氨基、1或2个硝基、1或2个氰基、1或2个硫羟基、和/或1或2个烷硫基。
术语“芳基”或“Ar”这里用来指在其环部分中含6-10个碳的单环或双环芳香基团，如苯基，萘基，取代的苯基或取代的萘基，其中苯基或萘基上的取代基可以是1、2或3个低级烷基，卤素（Cl、Br或F），1、2或3个低级烷氧基，1、2或3个羟基，1、2或3个苯基，1、2或3个链烷酰氧基，1、2或3个苯甲酰氧基，1、2或3个卤代烷基，1、2或3个卤代苯基，1、2或3个烯丙基，1、2或3个环烷基烷基，1、2或3个金刚烷基烷基，1、2或3个烷氨基，1、2或3个链烷酰氨基，1、2或3个芳基羰氨基，1、2或3个氨基，1、2或3个硝基，1、2或3个氰基，1、2或3个硫羟基，和/或1、2或3个烷硫基，芳基最好含3个取代基。
术语“芳烷基”、“芳基烷基”或“芳基-低级烷基”在这里单独使用或作为其它基团的一部分而使用时，指具有一个芳基取代基的如上所述的低级烷基，例如苄基。
术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、或“芳氧基”或“芳烷氧基”在这里单独使用或作为其它基团的一部分而使用时，包括所有的连在一个氧原子上的上述低级烷基、烷基、芳烷基或芳基。
术语“低级烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”在这里单独使用或作为其它基团的一部分而使用时，包括所有的连在一个硫原子上的上述低级烷基、烷基、芳烷基或芳基。
术语“低级烷氨基”、“烷氨基”、“芳氨基”、“芳基烷氨基”在这里单独使用或作为其它基团的一部分而使用时，包括所有的连在一个氮原子上的上述低级烷基、烷基、芳基或芳烷基。
术语“链烷酰基”在这里作为其它基团的一部分而使用时，指连在一个羰基上的低级烷基。
术语“卤素”或“卤”这里用来指氯、溴、氟、碘和CF3，优选氯或氟。
优选那些具有如下结构的式Ⅰ化合物：
Figure 881036994_IMG128
其中R为OH、OLi或CH3O;RX为Li或H;
X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-CH2O-;和
Z为
Figure 881036994_IMG129
其中R1为苯基或含有一个烷基和/或卤取代基的苯基，
R1为环烷基烷基，例如环己基甲基，
或者R1为含有一个卤取代基的苄氧基;
R2和R2a相同，为氢、卤素或低级烷基;
Z还可以优选
Figure 881036994_IMG130
其中R1和R2与上面刚刚对式Ⅱ化合物所作的限定相同。
Z还可以优选
Figure 881036994_IMG131
其中R3为取代的苯基、低级烷基、环烷基或苯基烷基，R4为取代的苯基、低级烷基如异丙基、环烷基或苯基烷基;或者
Z也可以优选
Figure 881036994_IMG132
其中R5为H、CH3或OH，R6为 或（取代的）苯基甲基，其中R7为H或CH3。
Z还可以优选
其中R3和R4至少有一个为苯基或取代的苯基，剩下的R3或R4为低级烷基。
本发明的式Ⅰ化合物可按下列反应顺序及其描述进行制备。
Figure 881036994_IMG135
Figure 881036994_IMG136
Figure 881036994_IMG137
Figure 881036994_IMG140
Figure 881036994_IMG141
Figure 881036994_IMG142
Figure 881036994_IMG143
Figure 881036994_IMG144
如在上述反应顺序“A”中所见，式Ⅰ化合物可通过使碘化物A进行Arbuzov反应而制备，即，采用标准Arbuzov反应条件和步骤，加热碘化物A和亚磷酸酯Ⅲ，形成膦酸酯Ⅳ。
Figure 881036994_IMG147
然后，依次用双（三甲硅烷基）三氟乙酰胺（BSTFA）和三甲基硅烷基溴，在惰性气氛如氩气下处理膦酸酯Ⅳ在惰性有机溶剂（如二氯甲烷）中的溶液，使膦酸酯Ⅳ进行磷酸酯裂解，形成膦酸Ⅴ：
Ⅴ
（一种新的中间体）
用低级烷基醇（如甲醇）和二环己基碳二亚胺在无水吡啶中处理膦酸Ⅴ，使膦酸Ⅴ酯化。在惰性气氛如氩气下搅拌所得反应混合物，形成膦酸单烷基酯Ⅵ（一种新的中间体）。然后将膦酸单酯Ⅵ溶于惰性有机溶剂如二氯甲烷、苯或四氢呋喃（THF）中，用三甲硅烷基二乙基胺进行处理，并在惰性气氛如氩气下搅拌，将该混合物蒸发后溶于二氯甲烷（或其它合适的惰性有机溶剂）。将所得溶液冷却至约-10℃-约0℃范围内的温度，用草酰氯和催化性的二甲基甲酰胺处理，然后蒸发得到膦酰氯Ⅶ（一种新的中间体）粗产品。将膦酰氯Ⅶ溶于惰性有机溶剂如二氯甲烷、苯、吡啶或THF中，将该溶液冷至约-90℃-约0℃，最好约-85℃-30℃范围内的温度，用冷的（其温度范围与膦酰氯Ⅶ溶液相同）乙炔Ⅹ锂阴离子的溶液处理，形成乙炔次膦酸酯Ⅺ。
Figure 881036994_IMG149
                                          （一种新的中间体）
进行以上处理时，所采用的Ⅶ∶Ⅹ摩尔比在约3∶1-1∶1，最好在约1.5∶1-2∶1的范围内。上述乙炔锂阴离子溶液是通过用锂源如正丁基锂在己烷或其他惰性溶剂中处理乙炔Ⅹ而形成的。
然后，可用乙炔次膦酸酯Ⅺ如下述制备本发明的各种化合物。
将乙炔次膦酸酯Ⅺ转化为乙炔次膦酸酯ⅠA1，即用冰乙酸和氟化四丁铵在一种惰性有机溶剂如四氢呋喃中处理Ⅺ，使Ⅺ进行甲硅烷基醚裂解，形成酯ⅠA1
然后可将ⅠA1水解成相应的碱式盐或酸，即其中的RX为RXa，RXa为铵、碱金属、碱土金属、胺等，水解方法如下：于25℃，在惰性气氛如氩气下，在二噁烷、四氢呋喃或其他惰性有机溶剂存在下用强碱如氢氧化锂处理ⅠA1。采用的碱∶酯IA1摩尔比在约1∶1-1.1∶1的范围内，以形成相应的碱式盐
然后可将化合物ⅠA2用强酸如HCl处理，形成相应的酸ⅠA3
Figure 881036994_IMG152
可通过在50-60℃下用强碱处理酯ⅠA1，将酯ⅠA1转变为相应的二代盐，形成ⅠA4
Figure 881036994_IMG153
采用的碱∶酯ⅠA1摩尔比在约2∶1-4∶1的范围内。
可通过用强酸如HCl处理使二代盐ⅠA4转化为相应的酸，形成酸ⅠA。
本发明的Ⅹ为（顺）-CH＝CH-的次膦酸化合物即ⅠB，是通过使乙炔次膦酸酯Ⅺ进行选择性还原而形成的，例如，在还原催化剂如钯-碳、钯-碳酸钡，和惰性有机溶剂如甲醇存在下，用H2处理Ⅺ，形成甲硅烷基醚Ⅻ
                                                （一种新的中间体）
甲硅烷基醚Ⅻ可如上述进行甲硅烷基醚裂解和水解，形成酯ⅠB1、碱式盐ⅠB2、酸ⅠB3、二代金属盐ⅠB4及相应的二酸ⅠB。
Figure 881036994_IMG155
Figure 881036994_IMG156
本发明的Ⅹ为-CH2-CH2-的次膦酸酯化合物即ID，是通过使乙炔次膦酸酯Ⅻ进行催化还原而形成的。例如，在还原催化剂如碳-钯和惰性有机溶剂如甲醇存在下，用50磅/英寸2的H2处理Ⅻ，形成甲硅烷基醚ⅩⅢ
（一种新的中间体）
然后甲硅烷基醚ⅩⅢ可如上述进行甲硅烷基醚裂解和水解，形成酯ⅠD1、碱式盐ⅠD2、酸ⅠD3、二代盐ⅠD4、及相应的二酸ⅠD。
Figure 881036994_IMG158
现在参见反应顺序“B”，某些式Ⅰ化合物中，磷原子和疏水结合基团Z之间的X连接基团为（反）-CH＝CH-，这些化合物可如下进行制备。用一种自由基引发剂，如偶氮二异丁腈（AIBN）、过氧化氢、过氧化苯甲酰等，处理乙炔Ⅹ和正C4H9SnH的混合物，将所得溶液在惰性气氛如氩气下加热至约100-140℃范围内的温度，形成乙烯基锡烷ⅩⅤ。
Figure 881036994_IMG159
将乙烯基锡烷ⅩⅤ溶于一种有机溶剂如乙醚、二氯甲烷或氯仿中，用碘处理，并在惰性气氛如氩气下搅拌，形成乙烯基碘ⅩⅥ。
Figure 881036994_IMG160
将乙烯基碘ⅩⅥ在无水有机溶剂如四氢呋喃或乙醚中的溶液冷冻（-78-40℃），用一种金属取代试剂如惰性有机溶剂（如己烷）中的正丁基锂进行处理。将该混合物在惰性气氛如氩气下冷却至-78-40℃。将该阴离子加至冷却的（-78-40℃）膦酰氯Ⅶ在无水惰性有机溶剂如四氢呋喃或乙醚中的溶液中，加入时ⅩⅥ∶Ⅶ摩尔比在约1∶1至约2∶1的范围内，最好是从约1∶1至约1.5∶1。这样便形成甲硅烷基醚ⅩⅦ
                                            （一种新的中间体）
用如下方法使甲硅烷基醚ⅩⅦ进行甲硅烷基醚裂解。用冰乙酸及（正-C4H9）4NF在惰性有机溶剂如四氢呋喃中的溶液，处理化合物ⅩⅦ在惰性有机溶剂如四氢呋喃或乙腈中的溶液;形成羟基二酯ⅠC1。
然后可如上所述使二酯ⅠC1水解。形成碱式盐ⅠC2、酸ⅠC3、碱式盐ⅠC4、及相应的二酸ⅠC。
Figure 881036994_IMG163
Figure 881036994_IMG164
如反应顺序“C”所示，在另一种方法中，可用以下方法制备某些式Ⅰ化合物，在这些化合物中，磷原子和疏水结合基团Z之间的X连接基团为（反）-CH＝CH-。在一种有机溶剂如四氢呋喃或乙醚存在下，使醛Ⅷ
Figure 881036994_IMG165
与冷却的（-90-0℃）甲基膦酸二烷基酯和丁基锂（LiCH2PO（烷基）2）的溶液进行缩合反应，形成β-羟基膦酸酯ⅩⅩ
Figure 881036994_IMG166
然后，在苯或甲苯存在下，用对甲苯磺酸处理β-羟基膦酸酯ⅩⅩ，同时（最好在回流下）加热至约50-120℃范围内的温度，从而消除水而形成反式烯烃ⅩⅪ。
Figure 881036994_IMG167
在二噁烷或其它惰性有机溶剂存在下，用碱金属氢氧化物例如LiOH的水溶液处理化合物ⅩⅪ使之水解，然后用酸如盐酸处理形成一酸酯ⅩⅫ。
Figure 881036994_IMG168
用三甲硅烷基二乙基胺处理一酸酯ⅩⅫ在无水二氯甲烷中的溶液。蒸发该混合物，所得油状物用冷却至0℃的无水二氯甲烷溶解，在惰性气氛如氩气下，用草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺进行处理，形成膦酰氯ⅩⅫ。
Figure 881036994_IMG169
在-90-40℃的低温及一种惰性有机溶剂如四氢呋喃存在下，使膦酰氯ⅩⅩⅢ与乙酰乙酸烷基酯二价阴离子，如乙酰乙酸甲酯二价阴离子进行缩合，所用的膦酰氯∶二价阴离子摩尔比在约1∶1-0.75∶1的范围内，从而形成酮膦酸酯ⅩⅩⅣ。
                                    （一种新的中间体）
在一种链烷醇如乙醇存在下，用一种还原剂如氢硼化钠处理化合物ⅩⅩⅣ使之还原，形成次膦酸酯ⅠC1，
Figure 881036994_IMG171
然后可如上述使二酯ⅠC1水解，形成碱式盐ⅠC2、酸ⅠC3、二代盐ⅠC4及相应的二酸ⅠC。
Figure 881036994_IMG173
参见反应顺序D，某些式Ⅰ化合物可用如下方法进行制备，这些化合物中，X为-（CH2）a-，a为1、2或3，即X为-CH2-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。以醛Ⅷ起始，用常规方法将其转变为卤化物Ⅷa。例如，可以在乙醇和乙醚存在下，用NaBH4还原醛Ⅷ，形成相应的醇。
在一种有机碱如三乙胺和一种溶剂如二氯甲烷存在下，用甲磺酰氯处理化合物Ⅷa，形成氯化物ⅩⅩⅤ（a＝1）。
使氯化物ⅩⅩⅤ进行缩合反应，其中用亚磷酸酯Ⅲ处理ⅩⅩⅤ而形成膦酸二酯ⅩⅩⅥ。处理时所用的Ⅲ∶ⅩⅩⅤ摩尔比在约1∶1-10∶1的范围内，温度在约100-150℃的范围内。用强碱如碱金属氢氧化物（例如LiOH）处理膦酸二酯ⅩⅩⅥ在一种溶剂如二噁烷中的溶液，形成相应的单酯。在一种惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺存在下，用草酰氯处理该单酯、形成相应的膦酰氯ⅩⅩⅦ。在一种惰性有机溶剂如四氢呋喃存在下，于约-90-40℃的低温下，使ⅩⅩⅦ与乙酰乙酸烷基酯二价阴离子，如乙酰乙酸甲酯二价阴离子进行缩合，形成酮次膦酸酯ⅩⅩⅦ。缩合时所用的膦酰氯ⅩⅩⅦ∶二价阴离子摩尔比在约1∶1-0.75∶1的范围内。酮次膦酸酯ⅩⅩⅦ是一种新的中间体。接着，可将酮次膦酸酯ⅩⅩⅦ还原成相应的次膦酸酯ⅠD1、ⅠE1和ⅠF1，这些化合物又可按反应顺序C所述的步骤进行水解而形成相应的二酸ⅠD、ⅠE和ⅠF。
参见反应顺序E，X为-CH2O-的式Ⅰ化合物可以醛Ⅷ为起始原料进行制备。在一种惰性有机溶剂如二氯甲烷存在下，使Ⅷ与间氯过苯甲酸（MCPBA）反应，然后在强碱如碱金属氢氧化物（如KOH或NaOH）和一种溶剂如四氢呋喃存在下进行反应，使醛Ⅷ发生拜尔一维利格氧化，形成相应的醇ⅩⅩⅨ。在一种惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺存在下，在惰性气氛如氩气下，用氢化钠和甲苯磺酰氧基甲基膦酸二烷基酯ⅩⅩⅩ的溶液处理ⅩⅩⅨ，使醇ⅩⅩⅨ烷基化而形成相应的二烷基酯ⅩⅩⅪ。处理时所用的ⅩⅩⅩ∶ⅩⅩⅨ摩尔比在约1∶1-3∶1的范围内。反应顺序E所述的形成单酯ⅩⅩⅫ、氯化物ⅩⅩⅩⅢ、酮次膦酸酯ⅩⅩⅩⅣ（一种新的中间体）、二酯ⅠG1和二酸ⅠG的合成步骤与前述反应顺序D有关步骤相似。
乙炔原料Ⅹ可由相应的醛Ⅷ制备，
即使Ⅷ进行维悌希反应。例如，用四溴甲烷（CBr4）在一种惰性有机溶剂如二氯甲烷中的溶液，处理冷却的（-25℃-0℃）Ⅷ在三苯膦和一种惰性有机溶剂如二氯甲烷中的溶液，形成乙烯基二溴Ⅸ。
Figure 881036994_IMG176
在惰性气氛下，在惰性有机溶剂如己烷中，用正丁基锂处理化合物Ⅸ，使之脱卤化氢而得到Ⅹ。
在惰性气氛下，在惰性有机溶剂如四氢呋喃（-78℃-25℃）中的叔丁醇钾存在下，用重氮甲基膦酸二甲酯处理醛Ⅷ，也可使醛Ⅷ直接转变成乙炔Ⅹ。
碘化物原料A可以从溴化物C起始而制备。
Figure 881036994_IMG177
（利用在Tetrahedron    Lett.26，2951（1985）中所述方法制备）
将溴化物C溶于二甲基甲酰胺（DMF）与咪唑和4-二甲氨基吡啶的溶液中，在惰性气氛如氩气下用叔丁基二苯基甲硅烷基氯处理所得溶液，形成甲硅烷基醚D。
Figure 881036994_IMG178
在惰性气氛如氩气下，用碘化钠处理甲硅烷基醚D在惰性有机溶剂如甲基乙基酮或DMF中的溶液，形成碘化物A。
原料醛化合物Ⅷ，即
Figure 881036994_IMG179
为已知化合物。
各种中间体Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ、ⅩⅦ和ⅩⅩⅣ也是本发明的一部分。这些新的中间体可用下列通式ⅩⅩⅩⅤ和ⅩⅩⅩⅥ表示：
包括其所有立体异构体，其中R1 a为烷氧基或羟基，R1 b为烷氧基、羟基、Cl、-CH2-Z、-CH2CH2CH2-Z、-CH2O-Z、-C≡C-Z、-CH＝CH-Z、-CH2CH2-Z，其中Z为一个如上所限定的疏水结合基团;条件是，R1 b为羟基时，R1 a最好为羟基或烷氧基;
Figure 881036994_IMG181
其中Z如上所限定，包括其所有立体异构体。
本发明的化合物可制备成外消旋混合物，而后可进行拆分而得到优选的S-异构体。但也可如此处和此后的实施例所述，直接以其S-异构体的形式制备本发明的化合物。
如下列实验所证实，本发明的化合物是3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，因而可用于抑制胆固醇生物合成。
1）大鼠肝HMG-CoA还原酶
用修改的Edwards所述方法测定大鼠肝HMG-CoA还原酶活性（Edwards，P.A.等，J.Lipid    Res.20∶40，1979）。用大鼠肝微粒体作酶源，通过测定14C-HMG-CoA至14C-甲羟戊酸的转化确定酶活性。
a、微粒体的制备
将2-4只喂过消胆胺的Sprague    Dawley大鼠去头后取肝，在磷酸缓冲液A（磷酸钾，0.04M，pH7.2;KCl，0.05M;蔗糖，0.1M;EDTA，0.03M;抑肽酶，500KI单位/毫升）中匀浆。于4℃将匀浆液以16，000×g离心15分钟。移出上清液在同样条件下进行第二次离心。于4℃下将第二次16，000×g上清液以100，000×g离心70分钟。将沉降的微粒体重新悬浮于最小体积的缓冲液A中（每个肝3-5毫升），在玻璃-玻璃匀浆器中匀浆。加入二硫苏糖醇（10mM），将该制备物分成若干等份，在丙酮/干冰中快速冷冻，于-80℃下贮存。第一个微粒体制备物的比活为0.68毫微摩尔甲羟戊酸/毫克蛋白/分。
b、酶测定
在0.25毫升反应液中测定还原酶，反应液中含有指定终浓度的下列成份：
0.04M    磷酸钾，pH7.0
0.05M    KCl
0.10M    蔗糖
0.03M    EDTA
0.01M    二硫苏糖醇
3.5mM    NaCl
1%    二甲亚砜
50-200微克    微粒体蛋白
100μM14C-〔DL〕HMG-CoA（0.05
微居里，30-60毫居里/毫摩尔）
2.7mM    NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
盐）
反应混合液于37℃下保温。在上述条件下，直至每份反应混合液中含微粒体蛋白达300微克时，酶活力线性增加，对保温时间来说，直至30分钟时，酶活力是线性的。药物试验所选择的标准保温时间为20分钟，这可导致12-15%的HMG-CoA底物转化为甲羟戊酸产物。所用的〔DL〕HMG-CoA底物的浓度为100μM，两倍于在上述条件下使酶饱和所需的浓度。所用NADPH是过量的，其浓度为达到最大酶反应速度所需浓度的2.7倍。
按下列方法进行抑制剂测定的标准化试验。将微粒体酶在NADPH存在下于37℃保温15分钟。加入含或未含待测化合物的DMSO媒液，该混合液于37℃再保温15分钟。加入14C-HMG-CoA底物启动酶测定。于37℃保温20分钟后，加入25微升33%KOH终止反应。加入3H-甲羟戊酸（0.05微居里），将反应混合液于室温下放置30分钟。加入50微升5N HCl使甲羟戊酸内酯化。加入溴酚蓝作pH指示剂，以监测pH的适当降低。使内酯化反应在室温下进行30分钟。将反应混合液以2800rpm离心15分钟。将上清液铺在装在0.7cm（内径）玻璃柱中的2克AG1-X8阴离子交换树脂上（Biorad，甲酸型），用2.0毫升H2O洗脱。弃去头0.5毫升，收集后1.5毫升，在10.0毫升Optifluor闪烁液中对氘和碳14进行计数。计算出每20分钟产生甲羟戊酸的毫微摩尔数，并将此结果校正到氘的回收率达100%。药效以I50值（使酶活产生50%抑制的药物浓度）表示，该值是从具有指定的95%置信区间的复合剂量反应数据得出的。
通过以下方法使内酯形式的药物转变为其钠盐：在DMSO中溶解该内酯，加入摩尔数过量10倍的NaOH，使混合液于室温下放置15分钟。然后将该混合液用1N    HCl部分中和（pH7.5-8.0），将其稀释入酶反应混合液中。
2）新鲜分离的大鼠肝细胞中的胆固醇合成
利用最初由Capuzzi等人所述的方法（Capuzzi，D.M.and Margolis，S.，Lipids，6∶602，1971），测定那些表现出HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物在新鲜分离的大鼠肝细胞的悬浮液中，对14C-乙酸盐掺入胆固醇的抑制能力。
a、大鼠肝细胞的分离
取Sprague    Dawley大鼠（180-220克）用Nembutol（50毫克/千克）麻醉。打开腹腔，结扎门静脉的第一分支。将肝素（100-200单位）直接注射入腹腔静脉。在门静脉的远侧部分上备一单线以便结扎，在该缝线和第一分支静脉之间做静脉插管。切断腹腔静脉后，用预热的（37℃）、用氧饱和的缓冲液A（无钙或镁并含有0.5mMEDTA的HBSS）以20毫升/分的流速进行肝灌注，使流出液排出。再用200毫升预热的缓冲液B（含0.05%细菌胶原酶的HBSS）进行肝灌注。用缓冲液B灌注后，将肝剪下，置于60毫升Waymouth介质中去被膜，使游离的细胞分散入介质中。在室温下以50×g低速离心3分钟分离肝细胞。将沉降的肝细胞在Waymouth介质中洗涤一次，计数并用台盼蓝排除法检测其成活率。这些富含肝细胞的细胞悬浮液通常具有70-90%的成活率。
b、14C-乙酸盐掺入到胆固醇中
将肝细胞以每2.0毫升5×106个细胞的浓度悬浮于保温介质（IM）中〔0.02M Tris-HCl（pH7.4）、0.1M KCl、3.3mM柠檬酸钠、6.7mM烟酰胺、0.23mM NADP、1.7mM葡萄糖-6-磷酸〕。
将试验化合物按常规溶解于DMSO或DMSO∶H2O（1∶3）中，然后加至IM中。IM中DMSO的终浓度≤1.0%，对胆固醇合成没有明显影响。
加入14C-乙酸盐（58毫居/毫摩尔，2微居/毫升）启动保温反应，将细胞悬浮液（2.0毫升）置于35毫米组织培养皿中，于37℃保温2.0小时。保温后，将细胞悬浮液移至玻璃离心管中，在室温下以50×g离心3分钟。将细胞沉淀重新悬浮于1.0毫升H2O中使之溶解，并置于冰浴中。基本上按Bligh，E.G.和W.J.Dyer所述方法（Can.J.Biochem.and Physiol.，37∶911，1959）萃取脂类。移出下部有机相，在氮气流下干燥，将残渣再悬浮于（100微升）氯仿∶甲醇（2∶1）中。将整个样品点在硅胶（LK6D）薄层板上，在己烷∶乙醚∶乙酸（75∶25∶1）中展层。用BioScan自动扫描系统对薄层板进行扫描和计数。测定胆固醇峰（RF0.28）中的放射标记，以每个峰的总计数及整个脂类萃取物中标记的百分比来表示。对照培养物的胆固醇峰通常含800-1000cpm，为整个脂类萃取物标记的9-20%。这与Capuzzi等人的结果差不多，他们的结果表明萃取的标记有9%存在于胆固醇中。
比较对照培养物和经药物处理的培养物胆固醇中标记的百分比，确定出药效（胆固醇合成抑制百分比）。由来自两个或两个以上实验的组合数据建立剂量反应曲线，结果以具有95%置信区间的I50值表示。
3）人皮肤成纤维细胞中的胆固醇合成
倾向于在肝组织中具有较高抑制活性的化合物选择性，应是胆固醇合成抑制剂的一个特征。因此，除了在肝细胞中测定胆固醇合成抑制剂外，还检测了这些化合物在培养的成纤维细胞中作为胆固醇合成抑制剂的活性。
a、人皮肤成纤维细胞培养
在含有10%胎牛血清的Eagles基本必需培养基（EM）中，培养人皮肤成纤维细胞（传代7-27）。每个实验中，用胰酶消化存贮培养物以分散细胞单层，计数后铺在35毫米组织培养皿中（5×105个细胞/2.0毫升）。培养物于37℃下在5%CO2/95%湿润空气中培养18小时。移去含血清的培养基，洗涤细胞单层，加入1.0毫升含1.0%无脂肪酸牛血清清蛋白的EM，将培养物再培养24小时，从而诱导胆固醇生物合成酶类。
b、14C-乙酸盐掺入胆固醇
将诱导后的成纤维细胞培养物用EMEM100（Eearle基本必需培养基）洗涤。将试验化合物溶于DMSO或DMSO∶EM（1∶3）中（细胞培养物中DMSO的终浓度≤1.0%），然后加至培养物中，该培养物于37℃下在5%CO2/95%湿润空气中预保温30分钟。加药物预保温后，加入〔1-14C〕乙酸钠（2.0微居/毫升，58毫居/毫摩尔），培养物再保温4小时。保温后，移去培养基，将细胞单层（每份培养物200微克细胞蛋白）刮入1.0毫升H2O中。如对肝细胞悬浮液所述，用氯仿∶甲醇萃取溶解的细胞悬浮液中的脂类。将有机相在氮气下干燥，将残渣再悬浮于氯仿∶甲醇（2∶1）（100微升）中，将整个样品点在硅胶（LK6D）薄层板上，如对肝细胞所述进行分析。
通过比较对照培养物和经药物处理的培养物的胆固醇峰中的标记百分比，确定胆固醇合成的抑制。结果以I50值表示，这是从来自两个或两个以上实验的复合剂量反应曲线推出的。I50值的95%置信区间也由复合剂量反应曲线计算。
本发明的再一方面是一种药用组合物，该组合物含有至少一种式Ⅰ化合物与一种药用载体或稀释剂结合。该药用组合物可利用常规的固体或液体的载体或稀释剂和其类型适合于所需给药方式的药用添加剂来配制。这些化合物可以口服途径给药，例如以片剂、胶囊、粒剂或粉剂形式给药;或者以可注射制剂的形式由非肠道途径给药，这种剂型用于治疗时，每剂含1-2000毫克活性化合物。给药剂量取决于单次剂量、患者症状、年龄和体重。
在哺乳动物如人、狗、猫等中，式Ⅰ化合物可用与推荐用于抑制胆固醇生物合成的已知化合物如lovastatin相似的方式施用。因此本发明的化合物的施用量可以是一个单次剂量约4-2000毫克;或以个体剂量的形式每天1-4次，最好为4-200毫克，分次剂量为1-100毫克;适宜的是每天2-4次，每次0.5-5毫克;或以持续释放的形式。
以下实例为本发明的较好实施例，除另注明外，温度均采用摄氏度表示，闪式色谱在Merck    60或Whatmann    LPS-Ⅰ硅胶上进行。反相色谱在Mitsubishi，Ltd.提供的CHP-20MCI凝胶树脂上进行。
以下实施例中所用的略语“Et2O”“EtOAC”，“MeoH”和“EtOH”分别代表乙醚，乙酸乙酯，甲醇和乙醇。NMR数据中singlet、doublet、triplet、quartet、multiplet、Septet分别代表单峰、二重峰、三重峰、四重峰、多重峰、七重峰。
实施例1
（S）-4-〔〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕甲氧基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基-丁酸，甲酯
A.N-（2，4-二甲基亚苄基）苯胺。参考Merck的美国专利No，4，375，475，39页。
新蒸馏的2，4-二甲基苯甲醛（Aldrich出品，6.97毫升，50毫摩尔）和重蒸苯胺（Aldrich出品，4.56毫升，50毫摩尔）的干燥甲苯（80毫升）溶液，在备有Dean-Stark装置的烧瓶中、在氩气下回流3小时，混合物冷却后，在真空中蒸发成黄色油状物。粗油再经Kugelrohr蒸馏纯化（0.5毫米汞柱，160-180℃）得到8.172克（78.1%）标题苯亚胺化合物，呈淡黄色油状，静置结晶成低熔点固体。TLC（4∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.67和0.77（几何异构体）紫外和碘。
参考Merck的美国专利No，4，375，475，39页。
将A部分制得的苯亚胺（6.0克，28.7毫摩尔）与冰醋酸（144毫升）的混合物，用醋酸钯（Ⅱ，6.44克，28.7毫摩尔）处理。此清亮、红色均匀的溶液在氩气下回流1小时。得到的混浊混合物通过1/2英吋厚的硅藻土床，热过滤到900毫升水中。过滤收集沉淀的橙色固体并在65℃用五氧化二磷真空干燥16小时，得到10.6克（85.5%）标题钯络合物，为橙色固体，熔点194-196℃（经重结晶的分析样品的文献熔点为203-205℃）。
C.4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-甲醛
（1）〔4-氟-3-甲基苯基〕溴化镁
参考Merck的美国专利No.4，375，475，37和38页。
部分C（1）标题的格利雅试剂的制备如下，将5-溴-2-氟甲苯（22.5克，60.9毫摩尔，Fairfield化学品公司出品），以足以保持反应回流的速度滴加到搅拌着的，放有镁条（1.35克，55.4毫摩尔，8当量）的干燥乙醚（70.0毫升）中。反应在超声装置中引发。加完溴化物后，混合物在氩气下室温搅拌1小时，回流15分钟，然后冷却到室温。
（2）4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-甲醛
在另一烧瓶中，将B部分得到的二钯络合物（3.0克，6.92毫摩尔）和三苯基膦（14.52克，55.4毫摩尔，8当量）在干燥苯（100毫升）中的混合物，在氩气下室温搅拌30分钟。新制备的C（1）部分的格利雅试剂用玻璃毛塞过滤后，用插管整批加入到烧瓶中。混合物在氩气下室温搅拌1.5小时。加入6N盐酸（35毫升），混合物再在室温搅拌1小时，然后通过1/2英吋厚的硅藻土床过滤。滤液用乙醚（250毫升）提取，提取液用盐水（2×100毫升）洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空蒸发，得到13.35克粘稠的橙色油状物，静置后结晶。此橙色固体粗品用闪式色谱法在硅胶（700克）上纯化，先用己烷，再用（95∶5）的己烷-乙醚洗脱，合并产品部分，蒸发得到1.507克（89.9%）标题醛化合物，为淡黄色固体，熔点72-75℃（文献报导熔点73-74℃）。TLC：（95∶5）己烷-乙醚，Rf＝0.40，紫外和磷钼酸（PMA）
D.2-（2，2-二溴乙烯基）-4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕
于冷却的（-10℃，盐冰浴）C部分的联苯基醛（242毫克，1.0毫摩尔）和三苯基膦（787毫克，3毫摩尔，3当量）的干燥二氯甲烷（10毫升）溶液中，在5分钟内滴加四溴化碳（497毫克，1.5毫摩尔，1.5当量）的二氯甲烷（5.0毫升）溶液进行处理。在0℃30分钟后，红橙色溶液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，蒸发后得到1.478克浅褐色固体。粗品用闪式色谱法在硅胶（50∶1）上纯化，用（9∶1）己烷-二氯甲烷洗脱。合并产品部分蒸发后得到392毫克（99%）纯标题乙烯基二溴化物，为浅黄色油状物。TLC（95∶5）己烷-乙酸乙酯，Rf＝0.51，紫外和磷钼酸（PMA）。
E.2-乙炔基-4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕
于-78℃（干冰/丙酮）的D部分的乙烯基二溴化物（336毫克，0.844毫摩尔）的干燥四氢呋喃（5毫升）溶液中，用注射器滴加入1.6M正丁基锂的己烷（1.06毫升，1.7毫摩尔，2.0当量）溶液进行处理，混合物在-78℃，在氩气下搅拌1小时。在正丁基锂加入过程中，颜色的变化从无色到深黄，到浅黄，再到深兰紫红是很明显的。混合物中滴加饱和氯化铵（4毫升）在-78℃终止反应，回升到室温，用乙醚提取，用盐水洗涤乙醚层，用无水硫酸镁干燥，蒸发得到191毫克绿色油状物。粗品油用闪式色谱法在LPS-1硅胶（60∶1）上纯化，用己烷洗脱。合并产物部分，蒸发得到185毫克（92%）标题乙炔基化合物，为无色油状物，在-20℃氩气下静置，最终变成深兰色。
TLC己烷，Rf＝0.18，紫外和磷钼酸（PMA）
F.（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕-氧〕-4-（氯甲氧基氧膦基）-丁酸，甲酯
（1）（S）-4-溴-3-羟基丁酸甲酯
（1）（a）〔R-（R＊，R＊）〕-2，3，4-三羟基丁酸，钙盐，水合物。
参考    Canbohydrate    Research    72，pp.301-304（1979）。
在D-异抗坏血酸（44.0克，250毫摩尔）的水（625毫升）溶液中加入碳酸钙（50克），将此悬浮液冷却至0℃（冰浴），分批用30%过氧化氢（100毫升）处理。混合物在30-40℃（油浴）搅拌30分钟。加入Darco（10克）黑色悬浮液在蒸气浴上加热，直到氧气停止逸出。悬浮液通过硅藻土过滤，真空蒸发（浴温40℃）剩余物溶于水（50毫升）中，在蒸气浴上温热，加入甲醇，直至溶液混浊。过滤收集胶状沉淀，空气干燥得到30.836克（75.2%）所要求的钙盐，为白色粉末状固体。
TLC（7∶2∶1）异丙醇-氢氧化铵-水，Rf＝0.19，磷钼酸（PMA）
（1）（b） 〔S-（R＊，S＊）〕-2，4-二溴-3-羟基丁酸，甲酯
参考    Bock，K，等人，Acta    Scandinavica（B）37，pp.341-344（1983）
（1）（a）部分的钙盐（30克）溶于含30-32%HBr的醋酸（210毫升）中，在室温搅拌24小时。加入甲醇（990毫升）到此棕色溶液中，搅拌过夜。混合物蒸发后得橙色油状物，溶于甲醇（75毫升）中，回流2小时，再蒸发。剩余物在乙酸乙酯（100毫升）和水之间分配，有机相用水（2次）和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到22.83克（90.5%）二溴物粗品，为浅橙色油状物、TLC（1∶1）乙酸乙酯-己烷，Rf＝0.69，紫外和磷钼酸（PMA）。
（1）（c）（S）-4-溴-3-羟基丁酸，甲酯
参考    制备（1）（b）的文献。
将吹入氩气的二溴化物（20.80克，75.4毫摩尔）和无水醋酸钠（21.0克）溶于乙酸乙酯（370毫升）和冰醋酸（37毫升）的溶液中加5%钯/碳（1.30克）处理。此黑色悬浮液通 H2（1大气压）搅拌，同时监测H2被吸收情况，2小时后H2吸收完成，混合物通过硅藻土过滤，滤液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发得到二溴酯粗品，为褐色油状物。粗油与另一批产物（用36.77克二溴化物为起始原料）合并，真空蒸馏得到25.77克（61.3%）标题溴酯，为无色油状物，沸点79-80℃（1.0毫米汞柱），TLC（1∶1）乙酸乙酯-己烷，Rf＝0.44，磷钼酸（PMA）
元素分析计算值：C5H9O3Br：C，30.48;H，4.60;
Br，40.56
实测值：C，29.76;H，4.50;Br，39.86
（2）（S）-4-溴-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）-二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯
F（1）部分的溴醇（4.0克，20.4毫摩尔）唑咪（6.94克，5.0当量）和4-二甲胺基吡啶（4-DMAP）（12毫克，0.005当量）于干燥二甲基甲酰胺（40毫升）的溶液，用叔丁基二苯基氯硅烷（5.84毫升，1.1-当量）处理，此均匀的混合物在氩气下室温搅拌过夜。混合物在5%硫酸氢钾和乙酸乙酯间分配，有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到9.32克（100%）硅醚粗品，为无色粘稠油状物。TLC（3∶1）己烷-乙酸乙酯，Rf（硅醚）＝0.75，紫外和磷钼酸（PMA）
（3）（S）-4-碘-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯
F（2）部分的溴化物粗品（9.32克，201毫摩尔）的甲基乙基酮（60毫升，经4
Figure 881036994_IMG183
分子筛干燥）溶液用碘化钠（15.06克，100.5毫摩尔，5.0当量）处理，黄色悬浮液在氩气下回流5小时。混合物冷却后，用乙酸乙酯稀释，过滤，滤液用稀亚硫酸氢钠洗至无色，盐水洗，用无水硫酸钠干燥后，真空蒸发得到10.17克黄色油状物。粗品用闪式色谱法在硅胶（600克）上纯化，用（3∶1）己烷-二氯甲烷洗脱。合并产物部分，蒸发得到7.691克（74.2%，两步总产率）标题碘化物，为清亮、无色、粘稠油状物。TLC（3∶1）己烷-乙酸乙酯，产物Rf＝0.75，紫外和磷钼酸（PMA）（注意：产物碘化物与起始溴化物共斑点）。
（4）（S）-4-（二乙氧基氧膦基）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯硅烷基〕氧〕-丁酸，甲酯
碘化物（7.691克）的亚磷酸三乙酯（20毫升）溶液在155℃（油浴），氩气下加热3.5小时，混合物冷却，真空蒸馏除去过量的亚磷酸酯（0.5毫米汞柱，75℃）留下黄色油状物（约8.0克）。粗品用闪式色谱法在硅胶（400克）上纯化，用（4∶1）己烷-丙酮洗脱。产物部分经蒸发得到3.222克（41.1%）标题次膦酸酯，为清亮、无色、粘稠油状物。TLC（1∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.51，紫外和磷钼酸（PMA）。另外，回收了2.519克（修正产率61.1%）起始物，（3）部分的碘化物。
（5）（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯硅烷基〕氧〕-4-膦酰丁酸，甲酯
F（4）部分的次膦酸酯（9.85克，20.0毫摩尔）的干燥二氯甲烷（20毫升）溶液依次用双三甲硅烷基三氟乙酰胺（BSTFA）（5.31毫升，32.0毫摩尔，1.6当量）和三甲基溴硅烷（TMSBr）（6.60毫升，50.0毫摩尔，2.5当量）处理，清亮的混合物在氩气下室温搅拌过夜。加入5%硫酸氢钾（80毫升），混合物用乙酸乙酯提取。水相用氯化钠饱和，用乙酸乙酯再提取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，真空蒸发得到标题膦酸粗品，为粘稠油状物，TLC（7∶2∶1）异丙醇-氢氧化铵-H2O，Rf＝0.30，紫外和磷钼酸（PMA）。
（6）（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯硅烷基〕氧〕-4-（羟基甲氧基氧膦基）-丁酸，甲酯
F（5）部分的膦酸粗品（约20.0毫摩尔）溶于干燥的吡啶（25毫升）中，用干燥的甲醇（经3 分子筛处理，1.62毫升，40.0毫摩尔，2.0当量）和二环己基碳二亚胺（DCC）（4.54克，22.0毫摩尔，1.10当量）处理，产生的白色悬浮液在氩气下室温搅拌过夜。真空下除去吡啶，然后与苯（2×15毫升）共沸。剩余油状物溶于乙酸乙酯，过滤，用1.0当量盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，真空蒸发得到8.272克标题酯的粗品，为含少量二环己基脲（DCU）沉淀的油状物。TLC（7∶2∶1）异丙醇-氢氧化铵-水。Rf＝0.60，紫外和磷钼酸（PMA）。
（7）（S）-3-〔〔（1-二甲基乙基）二苯硅烷基〕-氧〕-4-（氯甲氧基氧膦基）-丁酸，甲酯
F（6）部分的膦酸单甲酯（6.595克，约14.7毫摩尔）溶于干燥的二氯甲烷（30毫升）用重蒸的三甲基甲硅烷基二乙胺（5.60毫升，29.4毫摩尔，2.0当量）处理，在氩气下室温搅拌1小时。混合物在真空下蒸发、用苯（1×30毫升）驱赶并真空干燥，得到的浅黄色粘稠油状物溶于干燥的二氯甲烷（30毫升）和二甲基甲酰胺（经4 分子筛干燥，2滴）中，清亮的溶液冷却至-10℃（盐/冰浴），用注射器滴加重蒸的草酰氯（1.41毫升，16.2毫摩尔，1.1当量）。剧烈逸出气体，溶液变成深黄色。混合物在氩气下，在-10℃搅拌15分钟，而后室温搅拌1小时。混合物在真空下蒸发，用苯（1×30毫升）驱赶并真空干燥得到膦酰氯粗品，为黄色油状物。
G.（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-叔丁二苯基甲硅烷氧基丁酸，甲酯
E部分的乙炔化合物（2.678克，11.2毫摩尔）的干燥四氢呋喃（20毫升）溶液，在-78℃（干冰/丙酮）滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液（7毫升，11.2毫摩尔，1.0当量），紫红色混合物在氩气下，在-78℃搅拌1小时，粗略热到0℃，再冷却至-78℃，用插管转移到滴液漏斗中并滴加到-78℃的（干冰/丙酮）F部分的膦酰氯（8.27克，18.4毫摩尔，1.6当量）的干燥四氢呋喃（20毫升）溶液中。在-78℃1小时后，混合物用饱和氯化铵终止反应，而后温热到室温，用乙醚提取，乙醚层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发得到11.705克褐色油状物。粗油用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（7∶3）己烷-乙酸乙酯洗涤。合并产物部分，蒸发得到4.246克（56%）标题的乙炔次膦酸酯，为浅褐色油状物。此外，回收457毫克（校正产率68%）E部分的联苯乙炔。TLC（7∶3）己烷-丙酮，Rf＝0.20，紫外和磷钼酸（PMA）。
H.（S）-4-〔（2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基丁酸，甲酯
用氩气吹的C部分的乙炔次膦酸酯（333毫克）的甲醇（5毫升）溶液，用10%钯/碳（121毫克，重量比36%）处理，在Parr装置上通氢气（40psi）摇荡30小时。通过填充的硅藻土过滤除去催化剂，滤液蒸发后，得到浅黄色油状物。粗油状物用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（1∶1）乙酸乙酯-己烷洗脱。产物蒸发后得到250毫克（75%）标题饱和次膦酸酯，为清亮油状物。TLC（4∶1）乙酸乙酯-己烷，Rf＝0.33，紫外和磷钼酸（PMA）。
J.（S）-4-〔〔2-（4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基基丁酸，甲酯
H部分的硅醚（330毫克，0.489毫摩尔）的干燥四氢呋喃（6毫升）溶液，先用冰醋酸（115微升，1.96毫摩尔，4.0当量），再用1.0M氟化四丁铵的四氢呋喃（1.47毫升，1.47毫摩尔，3.0当量）溶液处理，产生的混合物在氩气下室温搅拌过夜。混合物用10毫升冰水稀释，用乙酸乙酯提取（2次）。有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发后得到364毫克浅黄色油状物，粗油状物用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（6∶4）丙酮-己烷洗脱。蒸发产物部分得到（205毫克（96%）标题游离醇，为清亮油状物，静置时缓慢结晶。TLC（7∶3）丙酮-己烷，Rf＝0.28，紫外和磷钼酸（PMA）。
实施例2
（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二钾盐
实施例1的二酯（187毫克，0.429毫摩尔）的二噁烷（5毫升）溶液，用1.0N的氢氧化锂溶液（1.29毫升，1.29毫摩尔，3.0当量）处理。混合物在氩气下于55℃加热（油浴）2.5小时。冷却反应混合物，用水稀释，过滤，真空蒸发。剩余物溶于最少量的水中，在HP-20树脂（柱直径25毫米，床厚约15厘米）上色谱法纯化。先用水、再用（1∶1）甲醇-水混合物洗脱。收集产物部分蒸发后，溶于水（50毫升），过滤冷冻干燥得到175毫克（91%，以水合物重量计）标题二锂盐，为白色、带静电固体。
TLC（8∶1∶1）二氯甲烷-甲醇-乙酸，Rf＝0.1，紫外和磷钼酸（PMA），（7∶2∶1）异丙醇-氢氧化铵-水，Rf＝0.45，紫外和磷钼酸（PMA）。
C21H24O5FPLi2和1.7摩尔水的元素分析（分子量450.90）
计算值：C，55.93;H，6.13;F，4.21;P，6.87
实测值：C，55.91;H，5.84;F，3.92;P，6.89
1H-NMR（400MHz，CD3OD
δ1.34-1.56ppm（4H，multiplet）
2.22-2.31ppm（2H，multiplet）
2.25+2.37ppm（6H，two    singlets）
2.29ppm（3H，doublet，JH-F＝1.4Hz）
2.75ppm（2H，multiplet）
4.13ppm（1H，multiplet）
6.73-7.10ppm（5H，multiplet）
实施例3
（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
将实施例1G部分的硅醚（455毫克，0.678毫摩尔）和冰醋酸（155微升，2.71毫摩尔，4.0当量）在干燥的四氢呋喃（7毫升）中的混合物，用1.0M氟化四丁铵的四氢呋喃（2.0毫升，2.0毫摩尔，3.0当量）溶液处理，产生的溶液在氩气下室温搅拌过夜。混合物倾入冰水（10毫升）中，用乙酸乙酯提取（2次）。有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到498毫克黄色油状物。粗品用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（3∶2）己烷-丙酮洗脱，产物蒸发后得到217毫克（74%）标题醇，为无色油状物。
TLC（7∶3）己烷-丙酮，Rf＝0.10，紫外和磷钼酸（PMA）。
实施例4
（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
实施例3的二酯（203毫克，0.469毫摩尔）在二噁烷（6毫升）中的混合物，用1.0N氢氧化锂（1.6毫升，1.6毫摩尔，3.5当量）处理，溶液在氩气下在55℃加热（油浴）30分钟。冷却，用水稀释，过滤，蒸发后溶于水中（30毫升），并冷冻干燥。白色冻干物溶于最少量水中，在HP-20树脂（柱直径25毫米，树脂床厚10厘米）上色谱法纯化，先用水，再用（50∶50）水-甲醇洗脱。合并产物部分，蒸发，剩余物溶于水中（30毫升），并冷冻干燥，得到199毫克（97%，以水合物计，分子量＝435.36）标题二锂盐，为白色固体。
TLC（8∶1∶1）二氯甲烷-甲醇-乙酸，Rf＝0.13，紫外和磷钼酸（PMA）
C21H20O5FPLi2+1.06摩尔水（分子量435.36）的元素分析：
计算值：C，57.93;H，5.12;F，4.36;P，7.11
实测值：C，57.91;H，4.89;F，4.22;P.6.89
1H NMR（400MHzCD3OD）：
δ1.76-1.82ppm（2H，multiplet）
2.32（3H，doublet，JHF＝1.8Hz）
2.34（3H，singlet）
2.37（1H，dd，J＝8.4Hz）
2.41（1H，dd，J＝4.1Hz）
2.49（3H，singlet）
4.27（1H，multiplet）
6.98-7.37（5H，m）
实施例5
（S，Z）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A.（S，Z）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕-甲氧基氧膦基〕-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-丁酸，甲酯
将实施例1G部分的乙炔次膦酸酯（498毫克，0.742毫摩尔）的甲醇（10毫升）溶液脱气后用10%钯/碳（50毫克，重量比10%）处理。黑色悬浮液在通氢气（1大气压）下搅拌2小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，滤液蒸发后得到500毫克黄色油状物。粗品用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（3∶2）己烷-乙酸乙酯洗脱。合并产物部分蒸发得到498毫克（100%）所要的烯烃化合物，为无色油状物。
TLC（4∶1）乙酸乙酯-己烷，非对映体Rf＝0.44和0.51，紫外和磷钼酸（PMA）
B.（S，Z）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕-甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A部分的硅醚（498毫克，0.74毫摩尔）的干燥四氢呋喃（6毫升）溶液先用冰醋酸（170微升，2.96毫摩尔，4.0当量）处理，再用1.0M氟化四丁铵的四氢呋喃（2.2毫升，2.2毫摩尔，3.0当量）溶液处理。此清亮、无色的混合物在氩气下室温搅拌16小时。TLC表明仍余下少量的起始原料。再加入醋酸（40微升，1.0当量）和氟化四正丁铵（0.74毫升，1.0当量），继续搅拌6小时。混合物用冰水（10毫升）稀释，用乙酸乙酯提取（2次）。合并提取液，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到468毫克浅黄色油状物。粗品用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（7∶3）己烷-丙酮洗脱。合并产物并蒸发，得到243毫克（76%）标题醇，为无色油状物。
TLC（7∶3）己烷-丙酮，Rf＝0.19，紫外和磷钼酸（PMA）
实施例6
（S，Z）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
实施例5的二酯（240毫克，0.552毫摩尔）的二噁烷（7毫升）溶液，用1.0N氢氧化锂（1.9毫升，1.9毫摩尔，3.5当量）溶液处理，将该混合物在氩气下、在50℃加热搅拌（油浴）3小时。出现明显白色沉淀。冷却混合物，用水稀释，过滤并真空蒸发，得到白色固体。该粗品溶于最少量的水中，在HP-20树脂上进行色谱纯化，先用水，而后用（50∶50）水∶甲醇洗脱。合并产物部分，蒸发后再溶于水中（50毫升），过滤并冷冻干燥，得到255毫克（100%，以水合物计，分子量457.58）的标题二锂盐，为白色、带静电的固体。
TLC（8∶1∶1）二氯甲烷-甲醇-乙酸，Rf＝0.26，紫外和磷钼酸（PMA）
C21H22O5FPLi2+2.18摩尔水（457.58）的元素分析：
计算值：C，55.12;H，5.81;F，4.15;P，6.77
实测值：C，55.35;H，5.68;F.4.27;P，7.09
1H NMR（400MHz，CD3OD）：
δ1.24ppm（2H，multiplet）
2.09（2H，doublet，J＝6.2Hz）
2.27（3H，doublet，JHF＝1.8Hz）
2.30（3H，singlet）
2.38（3H，singlet）
4.06（1H，multiplet）
5.87（1H，d doublet，JHH＝12，4Hz，
JHP＝14.3Hz）
6.87（1H，s）
6.91（1H，d doublet，JHP＝43.4Hz）
6.98（2H，triplet）
7.22（2H，multiplet）
实施例7
（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A.2-〔（4-氟苯基）甲基〕-3-氧代丁酸，乙酯
搅拌下将钠片（8.31克，362毫摩尔）溶于无水乙醇（1升）中，在氩气下将重蒸的乙酰乙酸乙酯（47克，362毫摩尔，1当量）加到此清亮溶液中，此淡黄色混合物回流1小时后，冷却至室温，用4-氟苄基溴（75克，398毫摩尔，1.1当量）处理，此浅橙色混合物在氩气下室温搅拌2.5小时。真空浓缩，剩余物在乙酸乙酯-水间分配，有机相用水（2次）和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到橙色油状物。真空蒸馏纯化该粗品（5毫米汞柱），得到46.47克（54%）烷基化产物，为清亮无色液体，沸点142°-144℃。
TLC（7∶3）己烷-乙醚，产物Rf＝0.31
1H NMR（CDCl3）：δ1.20（3H，t），2.19（3H，s），3.13（2H，d），3.73（1H，t），4.14（2H，q），6.95（2H，t），7.13（2H，m）ppm.
13C NMR（CD3CN）：δ14.4，29.7，33.7，62.1，62.3，115.3，116.8，131.4，131.9，145.1（JC-F＝284Hz），170.1，203.5ppm.
B.3-（4-氟苯基）-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
参考    化学文摘Vol，33，P587
参考    Helmuth    R.等J.Chem.Society
PP.6-7（1927）
参考    Preparativc    Organic    Chcmistvy    4th    Ed.
P.582（1972）
A部分的酯（46.4克，195毫摩尔）的无水乙醇（290毫升）溶液，在0℃（冰浴）先用氢氧化钠水溶液（23.4克溶于58毫升水）处理，再立即用氯化重氮苯溶液（参考Prep.Org.Chem.，第四版P.582（1972）由苯胺（17.8毫升）、浓盐酸（88毫升）、水（98毫升）和亚硝酸钠（13.5克）制得）进行处理，得到深橙红色两相溶液。此混合物在室温搅拌1小时，倾入冰水（500毫升）中，用乙酸乙酯提取（3×300毫升）。有机相用盐水洗涤（500毫升），用无水硫酸钠干燥，真空蒸发得到55.62克腙中间体的粗品，为橙色油状物。TLC（7∶3）己烷-乙醚，腙的Rf＝0.22，紫外和磷钼酸（PMA），腙粗品用于继续进行Fischer环化反应。
腙的无水乙醇（200毫升）溶液，鼓泡通气态氯化氢30分钟，同时间断用冰浴冷却。将此带棕色的混合物倾入冰水（600毫升）中，用乙酸乙酯提取（3次）。有机相用水（2次）和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发得到棕褐色固体。用冰冷的己烷研磨，过滤，得到26.74克（49%）预期的标题吲哚物，为黄褐色粒状结晶，熔点129-130℃。
TLC（7∶3）己烷-乙酸，Rf＝0.26，紫外和磷钼酸（PMA）
C17H14FNO2的元素分析
计算值：C，72.07;H，4.98;F，6.71;N，4.94
实测值：C，72.38;H，5.05;F，6.87;N，5.01
1H NMR（CDCl3）：δ1.22ppm（3H，t），4.29（2H，q），7.10-7.62（8H，m），9.21（1H，bs）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ14.1，60.9，111.8，114.5，114.8，120.9，121.4，122.9，123.1，125.9，127.9，129.5，132.2（JC-F＝7.6Hz），135.7，162.0，162.2（JC-F＝244Hz）ppm.
C.3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-羧酸，乙酯
参考 Sandoz国际专利＊158675 P.35（1984）
B部分的吲哚（26.74克，94.4毫摩尔）溶于干燥重蒸的二甲基乙酰胺（100毫升），该溶液置于0℃（冰浴）下，分批加入（剧烈逸出气体）分散在矿物油中的60%氢化钠（4.53克，113.3毫摩尔，1.2当量）进行处理，混合物在氩气下、在0℃搅拌1小时。加入2-碘丙烷（85克，500毫摩尔，5.3当量），混合物在氩气下温热到室温并搅拌1小时，再冷却至0℃，再用另外1.2当量的氢化钠处理，在室温搅拌1小时。再重复此步骤两次。最后的混合物冷却到0℃（冰浴），小心滴加无水乙醇（30毫升）使过量的氢化钠终止反应。混合物用乙酸乙酯稀释，用5%硫酸氢钾洗涤，水相用乙酸乙酯反提取一次，合并乙酸乙酯层，用水和盐水（2次）洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到38.54克褐色固体。将此固体溶于热二氯甲烷中，加入己烷使起始吲哚结晶出来。回收13.88克起始吲哚。真空蒸发母液，得到22.32克褐色油状物。粗品用闪式色谱法在硅胶上纯化，先用己烷，再用（95∶5）己烷-丙酮洗脱。蒸发产物部分得到6.55克（21%）（校正产率62%）标题的N-异丙基吲哚，为黄色油状物。
TLC（4∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.57，紫外和磷钼酸（PMA）
1H NMR（CDCl3）：δ1.04（3H，t），1.20（6H，d），4.17（2H，q），5.40（1H，m），7.10-7.7（8H，m）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ13.6，21.5，48.7，53.3，60.8，112.7，114.5，114.8，120.3，121.4，122.4，124.3，125.9，127.6，130.8，131.7（JC-F＝7.5Hz），136.2，162.3（JC-F＝144Hz），163.0ppm.
D.3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-甲醇
将氢化铝锂（1.12克，29.6毫摩尔，1.5当量）小心加入到0℃（冰浴）的干燥、重蒸的乙醚（30毫升）中。得到的悬浮液在10分钟内滴加入C部分的吲哚酯（6.42克，19.7毫摩尔溶于20毫升乙醚）的乙醚溶液进行处理。在0℃，在氩气下搅拌30分钟后，依次滴加水（1.1毫升），15%氢氧化钠（1.1毫升）和水（3.4毫升）使混合物终止反应，产生的悬浮液通过装填的硅藻土床过滤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸发得到5.1克黄色泡沫物。粗品用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（85∶15）己烷-丙酮洗脱，得到5.08克（91%）纯净的标题醇，为淡黄色泡沫物。
TLC（7∶3）己烷-丙酮，Rf＝0.38，紫外和磷钼酸（PMA），少量样品从己烷中结晶出来，得到白色结晶状标题醇，熔点101-103℃
元素分析 C18H17NOF：
计算值：C，76.30;H，6.40;F，6.71;N，4.94
实测值：C，76.49;H，6.46;F，6.84;N，4.88
1H NMR（CDCl3）：δ1.60（1H，t），1.69（6H，d），4.76（2H，d），4.93（1H，m），7.05-7.62（8H，m）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ20.9，47.3，54.8，113.0，115.9，116.3，116.6，120.2，120.6，122.9，128.5，131.6，132.4，135.1，135.7，163.0（JC-F＝245Hz）ppm.
E.3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-甲醛
Dess-Martin全碘烷（5.9克，13.9毫摩尔，1.2当量）的干燥二氯甲烷（30毫升）溶液，用干燥的叔丁醇（1.3毫升，13.9毫摩尔，1.2当量）处理。混合物在氩气下室温搅拌15分钟。将溶于干燥的二氯甲烷（12毫升）中的D部分的吲哚醇（3.28克，11.6毫摩尔，1当量）在5分钟滴加入其中，黄色混合物在氩气下室温搅拌1小时。反应混合物被加到搅拌着的硫代硫酸钠（15.3克，97毫摩尔，7当量）溶于新配制的1.0N硫酸氢钠（40毫升）的溶液中，剧烈搅拌产生的混合物5分钟，分离出有机相，用1.0N碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到3.69克黄色油状物。粗品用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（40∶1）己烷-乙醚洗脱，得到2.7克（83%）纯净的标题醛，为白色晶状固体，熔点88-89℃
TLC（7∶3）己烷-丙酮，Rf＝0.56，紫外和磷钼酸（PMA）
元素分析 C18H16FNO：
计算值：C，76.85;H，5.73;N，4.98;F.6.75
实测值：C，76.91;H，5.71;N，4.95;F，6.76
1H NMR（CDCl3）：δ1.69（6H，d），5.92（1H，m），7.10-7.70（8H，m），9.80（1H，s）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ21.4，48.0，112.5，113.2，115.4，115.7，120.8，122.1，126.9，127.0，132.0，132.6（JC-F＝7.5Hz），183.6ppm.
F.3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-2-（2，2-二溴乙烯基）-1H-吲哚
于冷却的（-15℃，冰/盐浴）E部分的吲哚醛（1.84克，6.54毫摩尔）和三苯基（5.14克，19.6毫摩尔，3当量）的干燥二氯甲烷（30毫升）溶液中，在5分钟内滴入四溴化碳（3.25克，9.8毫摩尔，1.5当量）的干燥二氯甲烷（10毫升）溶液，黄色混合物在15℃氩气下搅拌15分钟。混合物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷间分配，有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到9.44克褐色油状物。粗品用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（95∶5）己烷-二氯甲烷洗脱。蒸发产物部分得到2.87克（100%）标题乙烯基二溴化物，为黄色油状物。静置结晶。用乙醚重结晶一次得到2.46克（86%）纯化的产物，为浅黄色粒状结晶，熔点135-137℃。
TLC（7∶3）己烷-二氯甲烷，Rf＝0.45，紫外和磷钼酸（PMA）
元素分析 C19H16NFBr2：
计算值：C，52.20;H，3.69;N，3.20;Br，36.56
实测值：C，52.25;H，3.68;N，3.20;Br，36.58
1H NMR（CDCl3）：δ1.15（6H，d），4.67（1H，m），7.10-7.70（9H，m）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ21.9，48.6，98.6，111.6，115.3，115.6，115.9，119.9（JC-F＝7.6Hz），122.4，127.5，129.3，130.5，130.7，130.9，135.2，161.5（JC-F＝246Hz）ppm.
G.3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-2-乙炔基-1H-吲哚
于-78℃（干冰/丙酮）的F部分的乙烯基二溴化物（2.395克，5.48毫摩尔）的干燥四氢呋喃（10毫升）溶液中，在氩气下滴加1.6M的正丁基锂-己烷溶液（6.9毫升，10.96毫摩尔，2当量），产生的混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加饱和氯化铵（5毫升）使反应终止。混合物温热至室温后用乙醚提取两次。醚层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸发得到暗褐色油状物1.893克。粗品用闪式色谱法在硅胶（80∶1）上纯化，用（200∶1）己烷-乙醚洗脱，得到1.12克纯化产品，为（3.3∶1）的乙炔物和端链烯物的混合物，混合物在氧化铝（中性，活性＝Ⅱ）柱上进行色谱分离，用（200∶1）己烷-乙醚洗脱。蒸发产物部分得到900毫克灰白色晶体。用热己烷重结晶一次，得到700毫克（46%）纯化的标题乙炔物，为白色针状物，熔点105-106℃。TLC（95∶5）己烷-乙醚，乙炔物的Rf＝0.44，链烯物的Rf＝0.49，紫外和磷钼酸（PMA）
元素分析 C19H16NF：
计算值：C，82.28;H，5.81;N，5.05;F，6.85
实测值：C，82.70;H，5.85;N，5.10;F，6.62
1H NMR（CDCl3）：δ1.70（6H，d），3.5（1H，s），5.06（1H，m），7.10-7.75（8H，m）ppm.
H.（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基）乙炔基〕-甲氧基氧膦基〕-3-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基）丁酸，甲酯
于-78℃（干冰/丙酮）的G部分的乙炔物（678毫克，244毫摩尔，1.0当量）的干燥四氢呋喃（6毫升）溶液中，在氩气下滴入1.6M正丁基锂的己烷溶液（1.53毫升，2.44毫摩尔，1.0当量）。在-78℃30分钟后，将此混合物用插管移到-78℃的实施例1F部分的膦酰氯（约4.3毫摩尔，1.75当量）的干燥四氢呋喃（5毫升）溶液中。暗褐色混合物在-78℃搅拌30分钟，滴加饱和氯化铵（5毫升）终止反应，温热至室温。混合物用乙醚提取两次，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸发得到2.567克棕红色油状物。粗油用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（3∶2）己烷-乙酸乙酯洗脱，得到756毫克（44%）标题乙炔次膦酸酯，为深黄色油状物。
TLC（7∶3）己烷-丙酮，Rf＝0.27紫外和磷钼酸（PMA）
1H NMR（CDCl3）：δ1.0（9H，s），1.64（6H，d），2.10-2.90（4H，m），3.56（3H，s），3.58（3H，dd），4.6（1H，bm），4.90（1H，m），7.05-7.55（18H，m）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ14.2，19.1，21.0，26.7，27.8，37.5，39.2，42.2，45.1，49.2，51.4，51.9，60.3，65.5（JC-P＝15.1Hz），88.1，91.2，98.3，111.3，115.3，115.6，120.8（J＝5.7Hz），122.3，124.9，125.9，126.4，127.6，129.2，130.7，133.0，135.7，136.1，170.9ppm.
J.（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基）丁酸，甲酯
用氩气吹洗的H部分乙炔次膦酸酯（422毫克）的甲醇（9毫升）溶液，用10%铂/碳（420毫克）处理。得到的混合物在Parr装置上通（40PSi）氢气摇荡2小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，滤液蒸发后得到380毫克（90%）标题的吲哚次膦酸酯，为黄色泡沫物，
TLC（4∶1）乙酸乙酯-己烷，Rf＝0.27，紫外和磷钼酸（PMA）
1H NMR（CDCl3）：δ1.00（9H，s），1.63（6H，d），1.5-2.0（2H，m），2.20（1H，m），2.58-3.00（5H，m），3.44（3H，dd，JH-P＝10.6Hz），3.61（3H，s），4.52（2H，m），7.07-7.66（18H，m）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ12.6，16.8，17.2，19.1，21.5，26.7，36.0，42.1，47.2，50.9，51.4，65.8;111.8，115.3，119.1，121.1，127.7，128.3，129.9，131.2，131.3，132.8，133.4，134.3，134.8，135.7，171.3ppm.
K.（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
J部分硅醚（379毫克，0.531毫摩尔）的干燥四氢呋喃（5毫升）溶液，依次用冰醋酸（120微升，2.12毫摩尔，4当量）和1.0M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液（1.6毫升，1.6毫摩尔，3当量）处理，产生的溶液在氩气下室温搅拌过夜。混合物用冰水（10毫升）稀释，用乙酸乙酯提取两次，有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到408毫克黄色油状物，粗品用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（7∶3）丙酮-己烷洗脱。蒸发产物部分得到197毫克（78%）的标题醇，为白色泡沫物。
TLC（1∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.09紫外和磷钼酸（PMA）
1H NMR（CDCl3）：δ1.68（6H，d），1.80-2.0（2H，m），2.10（2H，m），2.58（2H，m），3.08（2H，m），3.63（3H，dd，JH-P＝10.1Hz），3.70（3H，d），3.96（1H，t），4.35+4.49（1H，2 broad multiplets），4.67（1H，m），7.0-7.6（8H，m）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ17.6，17.7，21.4，29.2，29.4，33.2，33.3，34.6，41.6，41.8，42.0，42.2，47.3，50.9，51.7，63.4，111.8，113.5，115.2，115.5，119.0，119.4，121.1，128.3，131.3，131.5，134.2，134.8，161.5 JC-F＝244.1Hz），172.1ppm.
实施例8
（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基苯基）-1H-吲哚-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
搅拌实施例7的二酯（197毫克，0.414毫摩尔）的二噁烷（5毫升）溶液，用1.0N氢氧化锂（1.45毫升，3.5当量）处理，产生的白色悬浮液在氩气下在55℃加热（油浴）40分钟。冷却混合物，用水稀释，过滤，真空蒸发。剩余物溶于最少量水中，在HP-20树脂上进行色谱分离，先用水，后用（50∶50）水-甲醇洗脱。合并产物部分，并蒸发。玻璃状的剩余物溶于水（50毫升）中，过滤并冷冻干燥得到178毫克（85%以水合物计）纯净的标题二锂盐，为白色固体。
元素分析 C23H25NFP·2Li+2.52摩尔;H2O
（MW    504.71）：
计算值：C，54.73;H，6.00;N，2.78;F，3.76;P，6.14
实测值：C，54.62;H，5.67;N，2.90;F，3.61;P，6.06
1H NMR（400MHz，CDCl3）：
δ    1.69ppm（6H，dd，J＝5.8Hz）
1.71（2H，multiplet）
1.93（2H，multiplet）
2.38（2H，multiplet）
3.06（2H，quartet）
4.32（1H，multiplet）
4.87（1H，multiplet）
6.97（1H，dt，J＝0.7Hz）
7.07（1H，dt，J＝1.1Hz）
7.16（2H，t）
7.41（3H，m）
7.57（1H，1/2    AB    quartet）
实施例9
（S）-4-〔〔2-〔〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A.联苯-2-甲醛
Dess-Martin全碘烷（27.64克，65.2毫摩尔）在氩气下与150毫升二氯甲烷一起搅拌。干燥的叔丁醇（8.0毫升）加入到搅拌着的溶液中。混合物在室温搅拌10分钟，用15分钟于其中滴入联苯-2-甲醇（10克，54.3毫摩尔）的二氯甲烷（20毫升）溶液，滴入后反应可在室温下搅拌进行。室温搅拌1小时后，加入600毫升无水乙醚，再加1N氢氧化钠（225毫升）。10分钟后，过滤产生的浆状物，滤饼用乙醚洗涤。滤液用250毫升1N氢氧化钠洗涤两次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂后得到黄色油状物（10克）。经闪式色谱法纯化（硅胶，1∶10/乙醚∶己烷）后得到标题醛（9.58克，97%），为无色油状物。TLC（1/9乙酸乙酯/己烷，硅胶）Rf＝0.29
IR（膜）3065，3025，2850，2760，1685，1700，1600，1470，1450，1395cm-1
1H NMR（270MHz）（CDCl3）
δ8.00（d，1，J＝70.Hz），7.60（m，1），7.40（m，7）.
Mass Spec m/e 183（M++H）.
B.2-（2，2-二溴乙烯基）-〔1，1′-联苯〕
将A部分的醛（2.0克，11毫摩尔）的二氯甲烷（60毫升）溶液在氩气下冷却至-10℃。加入三苯基膦（9.21克，35毫摩尔），搅拌此混合物直到固体全部溶解。将四溴化碳（5.5克，16.5毫摩尔）的二氯甲烷（40毫升）溶液，在-10℃，15分钟内加到以上产生的溶液中。反应在-10℃，搅拌1小时15分钟，然后，在-10℃加50毫升饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。分离二氯甲烷和水层，水层再用二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷提取液，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次。二氯甲烷提取液用硫酸钠干燥，蒸发至干。粗品用闪式色谱法纯化，用己烷洗脱，得到标题二溴化物，为灰白色固体（2.45克，66%）。
TLC（5∶95/乙酸乙酯∶己烷，硅胶），Rf＝0.47
IR（CHCl3）3064，3011，1596，1473，1450，1435，889，860，702cm-1
1H NMR（270MHz）（CDCl3）
δ7.75（m，l），7.35（m，8），7.20（s，1）
13C NMR（67.0MHz）（CDCl3）
δ141.06，140.08，137.49，133.83，129.81，129.45，129.17，128.61，128.22，127.50，127.08，90.78
Mass Spec m/e 337/339/341（M++H）
C.2-乙炔基-〔1，1′-联苯〕
B部分的乙烯基二溴化物（2.31克，6.9毫摩尔）的四氢呋喃（35毫升）溶液，在氩气下冷却至-78℃。在-78℃边搅拌边在10分钟内于其中加入正丁基锂（5.52毫升，2.5M的己烷溶液）。加完正丁基锂后，反应混合物变为深紫红色。在-78℃搅拌2小时45分钟后，用饱和氯化铵水溶液终止反应。反应终止后温热至室温，除去四氢呋喃，剩余物用水稀释，用乙醚/己烷提取三次。有机提取物用硫酸镁干燥，过滤得到1.3克黄色油状物。用闪式色谱法纯化，用1%乙醚/己烷洗脱，得到标题乙炔基化合物（1.04克，88%）
TLC（100%己烷，硅胶）Rf＝0.16
IR（膜）3287，3061，3026，1474，1449，1432，1008，775，758，738cm-1
1H NMR（270MHz）
（CDCl3）δ7.68（m，3），7.35（m，6），3.00（s，1）
13C NMR（67.8MHz）（CDCl3）
δ144.40，140.22，133.83，129.56，129.20;128.92，127.95，127.49，126.94，120.44，83.08，80.15
Mass Spec m/e 179（M++H）.
D.（S）-4-〔〔2-〔〔1，1′-联苯〕-2-基〕-乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基）丁酸，甲酯
C部分的乙炔基化合物（0.332克，1.86毫摩尔）加到10毫升四氢呋喃中，在氩气下，在-78℃搅拌。往其中5分钟内加入正丁基锂（0.75毫升的2.5M己烷溶液）。反应混合物在-78℃搅拌1小时，再温热至室温，搅拌10分钟，再重冷却至-78℃。将乙炔阴离子溶液在8分钟内滴加到10毫升实施例1F部分的膦酰氯（2.98毫摩尔）和10毫升四氢呋喃溶液（已在氩气下冷却至-78℃）中。滴加完毕，反应物在-78℃搅拌1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液终止反应。再温热至室温，用半饱和的氯化钠水溶液稀释，用乙醚提取三次。合并乙醚提取液，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。乙醚层用硫酸镁干燥，蒸发得到1.5克黄色油状物。用闪式色谱法纯化，用5∶1∶4的己烷∶甲苯∶乙酸乙酯洗脱，得到标题的乙炔次膦酸酯（0.543克，48%）。
TLC（5∶1∶4己烷∶甲苯∶乙酸乙酯，硅胶），Rf＝0.20
IR（CHCl3）3070，3053，3035，3000，2952，2934，2896，2859，2178，1735，1474，1448，1436，1429cm-1
1H NMR（270MHz）CDCl3）
δ7.65（m，3），7.65-7.28（m，16），4.55（m，1），3.55（d，3），3.40（dd，3），2.80（m，1），2.55（m，1），2.35（m，1），2.08（m，1），1.00（s，9）
13C（67.8Mz）（CDCl3）
δ170.83，145.29，145.19，139.22，135.95，135.59，133.86，133.75，133.16，132.86，130.57，129.56，129.34，128.81，127.92，127.75，127.44，127.39，126.94，117.90，100.91，100.38，100.18，84.51，81.60，65.53，65.42，60.06，51.61，51.50，51.11，42.07，41.90，38.86，37.16，26.56，20.75，18.97，13.97
Mass Spec m/e 611（M++H）
E.（S）-4-〔〔2-〔〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕-甲氧基氧膦基〕-3-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基）丁酸，甲酯
D部分的乙炔次膦酸酯（0.515克，0.85毫摩尔）的甲醇（8毫升）溶液中鼓泡通氩气10分钟。加入10%钯/碳（0.190克，进行Parr加氢反应（通43Psi氢气）。在43Psi氢气下摇荡25小时后，用硅藻土过滤甲醇溶液，蒸发滤液得到标题次膦酸酯（0.510克，98%），为无色油状物。
TLC（4∶1乙酸乙酯∶己烷）Rf＝0.21
IR（CHCl3）3071，3054，2998，2954，2934，2902，2859，1734，1477，1462，1448，1438，1428cm-1
1H NMR（270MHz）（CDCl3）
δ7.65（m，3），7.55-7.00（m，16），4.45（m，1），3.58（s，3），3.30-3.20（2    doublets，3，J＝11Hz），2.88（m，1），2.60（m，3），2.17-1.80（m，1），1.80-1.30（m，1），1.00（s，3）
13C NMR（67.8MH）（Diagnostic peaks）（CDCl3）
δ171.33，65.78，51.36，42.24，26.75
Mass Spec m/e 615（M++H）
F.（S）-4-〔2-〔〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕-甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
E部分的次膦酸酯（0.500克，0.82毫摩尔）的四氢呋喃（10毫升）溶液在氩气下与乙酸（0.19毫升，3.3毫摩尔）一起搅拌，室温下滴加氟化四正丁铵（2.45毫升，1.0M四氢呋喃溶液）。反应物在室温搅拌23小时后，用15毫升冰水终止反应。水层用乙酸乙酯提取三次。合并有机溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥，蒸发得到0.437克无色油状物。用闪式色谱法纯化，用7∶3丙酮∶己烷洗脱，得到标题醇（0.247克，81%），为无色油状物。
TLC（7∶3 丙酮∶己烷，硅胶）Rf＝0.22
IR（CHCl3）3600-3171（br），3064，3009，2954，1731，1479，1439，1237，1180，1042，999cm-1
1H NMR（270MHz）（CDCl3）
δ7.50-7.10（m，9），4.50-4.15（m，1），3.70（s，3），3.53    &    3.50（2    doublets，3，J＝11Hz），2.88（m，2），2.50（m，2），2.00-1.60（m，4）
13C NMR（67.8MHz）（CDCl3）
δ171.55，171.49，141.39，141.00，138.10，137.88，129.95，128.81，128.06，127.53，26.83，126.22，63.08，63.02，62.85，51.39，50.58，50.47，42.35，42.15，42.07，41.87，34.31，33.06，33.00，30.77，30.52，29.49，29.21，25.41
Mass Spec m/e 377（M++H）
实施例10
（S）-4-〔2-〔1，1′-联苯-2-基〕乙基〕羟基氧膦基-3-羟基丁酸，二锂盐
将实施例9的二酯（0.239克，0.64毫摩尔）在二噁烷（6.5毫升）中在氩气下搅拌。室温下，加入1.9毫升1.0M的氢氧化锂溶液。在55℃下搅拌此混合物。搅拌2.5小时后，反应物冷却至室温，旋转蒸发除去二噁烷和大部分水。在HP-20树脂柱（18厘米×2.5厘米）上色谱纯化，先用100%水，而后用1∶1甲醇∶水洗脱，得到标题二锂盐（0.180克，79%），为白色固体。
TLC（8∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸）。Rf＝0.16
（7∶2∶1 正丙醇∶氨∶水）Rf＝0.37
实施例11
（R）-4-〔〔（E）-2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.（E）-三丁基〔2-（4′-氟-3，3′5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕-锡
参考    Miftakov，M.A.等Synthesis（Comm）pp.496-499（1985）。
2-乙炔基-4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′联苯〕（1.7克，7.13毫摩尔）和三正丁基锡烷（2.9毫升，10.7毫摩尔，1.5当量）的混合物用偶氮双异丁腈（AIBN，7.0毫克，0.426毫摩尔）处理，溶液在氩气下快速加热至120℃（油浴）。在120℃15分钟后，再加入三正丁基锡烷（0.39毫升，1.43毫摩尔，0.2当量），继续加热到总共3小时。冷却黄色混合物，在0.1毫米汞柱、240℃用Kugelrohr蒸馏纯化得到3.073克（81%）标题的乙烯基锡烷，为无色液体。
TLC己烷，产物Rf＝0.45，紫外和磷钼酸。产物在硅胶上不稳定（色带拖到基线）。
13C NMR（67.5MHz，CDCl3）：9.5，13.6，14.5，20.9，21.1，27.2，27.6，114.0，114.3，123.6，123.9，128.8，130.4，133.0，135.6，136.1，138.1，140.0，144.4，160.3（JCF＝244H2）ppm.
1H NMR：
δ0.8-1.5ppm（27H，m，Sn（Bu）3）
2.27，2.31，2.36（9H，3 singlets，aromatic CH3′s）
6.05（1H，d，J＝20Hz，PhCH＝CHSn）
6.68（1H，d，J＝20Hz，PhCH＝CHSn）
6.90-7.13（5H，m，aromatic    protons）
B.（E）-4′-氟-2-（2-碘乙烯基）-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕
A部分的乙烯基锡烷（1.537克，2.89毫摩尔）的干燥乙醚（20毫升）溶液用碘（734毫克，2.9毫摩尔，1当量）处理，此褐色溶液在氩气下室温搅拌2小时。混合物用饱和硫代硫酸钠，10%氢氧化铵和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发得到1.639克黄色油状物。粗品用闪式色谱法在硅胶（160克）上纯化，用己烷洗脱。合并产物部分得到832毫克（65%）纯净的标题反式乙烯基碘化物，为浅黄色油状物，静置可缓慢结晶，熔点53-55℃。
TLC（己烷）反式链烯Rf＝0.31，（顺式链烯Rf＝0.26），紫外和磷钼酸
1H NMR（270MHz）：
δ2.30    &    2.32ppm（9H，2    singlets，aromatic    methyls）
6.05（1H，d，J＝15Hz，-HC＝CHI）
6.92-7.10（5H，m，aromatic    H′s）
7.24（1H，d，J＝15Hz，PhCH＝CHI）
13C NMR（67.5MHz）：14.6，21.0，21.1，81.0（＝CH-I），114.4，114.7，124.2，124.5，128.5，128.7，130.5，132.7，132.8，133.2，135.8，137.2，140.1，143.1（PhCH＝CHI），161.0（JCF＝244Hz）ppm.
注：混合组分的1HNMR（CDCl3，270MHZ）表明，相近的杂质是顺式乙烯基碘化物，δ6.54ppm（1H，d，JHaHb＝7.9HZ（PhCHb＝CHa-I））。
C.（R）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基-甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔（E）-2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕-甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
往-78℃（干冰/丙酮）的B部分的乙烯基碘化物（812毫克，2.22毫摩尔）的干燥四氢呋喃（6毫升）溶液中，用注射器滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液（1.4毫升，2.2毫克，1当量）进行处理，此浅黄色混合物在氩气下、于-78℃搅拌45分钟，阴离子溶液用滴管在10分钟内直接转移到-78℃的实施例1F部分的膦酰氯（约3.5毫摩尔，1.58当量）的干燥四氢呋喃（6毫升）溶液中。黄色的混合物在-78℃搅拌30分钟，再温热到室温。加入饱和氯化铵（5毫升）在室温终止反应。混合物用乙醚稀释，醚层用饱和氯化铵和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发得到2.083克黄色油状物。粗品用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（85∶15）己烷-丙酮洗脱。合并产物部分，蒸发得到249毫克（17%）所需的反式链烯次膦酸酯，为浅黄色油状物。核磁共振谱表明，产物是大约1∶1磷位的非对映异构体的混合物。TLC（7∶3）己烷-丙酮，Rf＝0.35，紫外和磷钼酸（PMA）
1H NMR：
δ3.27ppm（3H，d，JH-P＝11.6Hz， ）
3.57    &    3.60（3H，2    singlets，非对映体
-CO2CH3）
4.33    &    4.50（1H，2    multiplets，非对映体，
-CH2CH（OSiR3）CH2-）
4.84    &    5.25（1H，2    dd′s，非对映体
JHaHb＝17.9Hz，JHa-P＝25.3Hz，
）
D.（R）-4-〔〔（E）-2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕-甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
C部分的硅醚（249毫克，0.370毫摩尔）的四氢呋喃（5.0毫升）溶液，依次用冰醋酸（85微升，1.48毫摩尔，4.0当量）和1.0M氟化四正丁铵的四氢呋喃溶液（1.1毫升，1.1毫摩尔，3当量）处理。得到的黄色混合物在氩气下室温搅拌过夜。混合物用冷水（10毫升）稀释，用乙酸乙酯提取。有机相用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到243毫克黄色油状物。粗品用闪式色谱法在硅胶上纯化，用（55∶45）己烷-丙酮洗脱。合并产物部分，蒸发得到121毫克（75%）标题羟基二酯，为无色粘稠油状物。
TLC（6∶4）丙酮-己烷，Rf＝0.26，紫外和磷钼酸（PMA）
1H NMR：
δ1.8-2.06ppm（2H，m，
Figure 881036994_IMG188
）
2.30，2.35，
2.40（9H，3    singlets，芳烃
CH3′s）
2.40-2.60（2H，m，-CH（OH）CH2CO2CH3）
3.50+3.55（3H，2    doublets，非对映体
Figure 881036994_IMG189
，JH-P＝12Hz）
3.64（3H，s，-CO2CH3）
3.77+3.84（1H，2    doublets，
非对映体    -CH（OH）-）
4.28+4.38（1H，2    宽    多重峰，
-CH（OH）-）
5.52（1H，2    dd′s，非对映体
JHH偶合
& JHP偶合
Figure 881036994_IMG190
6.90-7.10（5H，芳烃质子）
7.50（1H，multiplet.
非对映体和
JHH偶合
JHP偶合
Figure 881036994_IMG191
E.（R）-4-〔〔（E）-2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕-羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
D部分的羟基二酯（121毫克，0.279毫摩尔）的二噁烷（2毫升）溶液，用过量的1.0N氢氧化锂（0.98毫克，0.98毫摩尔，3.5当量）处理，清亮的浅黄色混合物在氩气下，在50℃（油浴）搅拌1.5小时。冷却混合物，用水稀释，过滤，在真空下蒸发。剩余物溶于最少量的水中，在HP-20树脂（床厚8厘米，柱直径25毫米）柱上进行色谱分离，依次用水（200毫升）、（80∶20）水-甲醇，最后用（60∶40）水-甲醇洗脱。产物部分在真空下蒸发，溶于水（50毫升）中，冷冻干燥，得到91毫克纯标题二锂盐，为吸湿的白色冻干物。
TLC（8∶1∶1）二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，Rf＝0.19，紫外和磷钼酸（PMA）
实施例12-24
按照前所概述和前面实施例中所述的步骤，可制备以下这些化合物。
Figure 881036994_IMG193
Figure 881036994_IMG194
实施例25
（S）-4-（羟基甲氧基氧膦基）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯，二环己基胺（1∶1）盐
A.（S）-4-二异丙氧基氧膦基）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯
实施例1F（2）部分的碘化物（45.1毫摩尔，21.70克）在高真空下搅拌30分钟。整批加入新蒸馏的亚磷酸三异丙基酯（0.451摩尔，93.92克，113.37毫升），反应混合物在氩气下，在155℃油浴上加热搅拌16.5小时。混合物冷却至室温。过量的亚磷酸三异丙基酯和挥发性的反应产物用分子蒸馏（10毫米汞柱）、再进行Kugelrohr蒸馏（0.50毫米汞柱，100℃，8小时）除去。产物用闪式色谱法进一步纯化（柱直径95毫米，6英寸/Merck硅胶，用6/3/1的己烷/丙酮/甲苯洗脱。流速2英寸/分，取50毫升流出液），得到17.68克（33.96毫摩尔，产率75%）标题膦酸异丙基酯，为清亮粘稠油状物。
TLC：硅胶 Rf＝0.32（6∶3∶1己烷/丙酮/甲苯）。
1HNMR：（270MHZ，CDCl3）
δ    7.70-7.65（m，4H）
7.45-7.35（m，6H）
4.57-4.44（m，3H）
3.59（s，3H）
2.94    and    2.88（2xd，1H    J＝3.7Hz）
2.65    and    2.60（2xd，1H    J＝7.4Hz）
2.24-1.87（Series    of    m，2H）
1.19    and    1.12（2xd，12H    J＝6.3Hz）
1.01（s，9H）
B.（S）-4-（羟基甲氧基氧膦基）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕-氧〕丁酸，甲酯，二环己基胺（1∶1）盐
A部分的膦酸异丙基酯（30.5毫摩尔，10.66克）在80毫升干燥二氯甲烷中、在氩气下、室温搅拌。先向此溶液中滴加双三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺（BSTFA）（32.8毫摩尔，8.44克，8.71毫升），再滴加（10分钟）三甲基甲硅烷基溴（TMSBr）（51.3毫摩尔，7.84克，6.75毫升）。在室温搅拌20小时后，加入200毫升5%硫酸氢钾水溶液终止反应，剧烈搅拌15分钟。水层用乙酸乙酯提取三次。合并有机提取物，用盐水洗一次，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。剩余物用50毫升甲苯共沸两次。生成的沉淀悬浮于甲苯中，过滤浓缩滤液，重复共沸/过滤过程。得到的滤液在真空中蒸发，再在高真空下抽5小时。产生的清亮粘稠油状物溶于50毫升干燥吡啶，在氩气下室温搅拌。往此滤液中先整批加入二环己基碳化二亚胺（DCC）（22.6毫摩尔，4.65克），再加入甲醇（41.0毫摩尔，1.31克，1.67毫升）。在室温搅拌20小时后，反应混合物用硅藻土垫在烧结玻璃漏斗中过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫，合并滤液，在真空下蒸发。剩余物再溶于乙酸乙酯，用5%硫酸氢钾水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次。有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用甲苯共沸两次、悬浮于甲苯中，过滤。得到的滤液再浓缩，共沸，过滤，得到的滤液进行真空蒸发，并在高真空下放置6小时，得到膦酸单酯，为清亮粘稠的油状物（10.2克，产率＞100%）。
TLC：硅胶，Rf＝0.50（7∶2∶1正丙醇/氢氧化铵/水。）膦酸单酯〔1.21克，在高真空下抽4小时，得到1.16克（2.57毫摩尔）〕溶于10毫升干燥乙醚中，滴加二环己基胺（2.65毫摩尔，0.481克，0.528毫升）进行处理。得到的均匀溶液在室温放置7小时，有显著晶体生成。混合物在-20℃贮存16小时，然后温热至室温，过滤。结晶用干燥的冷乙醚洗涤，在高真空下用五氧化二磷抽18小时。接着在高真空下、在45℃抽4小时，得到1.25克（1.98毫摩尔，产率77%）标题二环己基胺盐，为白色粉末状固体。熔点155-156℃。
TLC：硅胶Rf＝0.57（20%甲醇/二氯甲烷）1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.71-7.65（m，4H）
7.40-7.32（m，6H）
4.02（m，1H）
3.52（s，3H）
3.28    and    3.22（m，1H）
3.11（d，3H    J＝11Hz）
2.77-2.64（m，2H）
2.62-2.56（m，1H）
1.92-1.08（Series    of    m，22H）
1.00（S，9H）
Mass Spec：（FAB）632（M&H）+
IR：（KBr）    3466-3457（broad）
3046，3016，2997，2937，2858，2836，2798，2721，2704，2633，2533，2447，1736，1449，1435，1426，1379，1243，1231，1191，1107，1074，1061，1051，820CM-1
元素分析 C22H31O6PSi·C12H23N：
计算值：C，64.63;H，8.61;N，2.22
实测值：C，64.51;H，8.49;N，2.18
实施例26
（E）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕2-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕-2-羟乙基〕-膦酸，二甲酯
往-78℃（干冰/丙酮）的甲基膦酸二甲酯（1.8毫升，16.5毫摩尔，1.6当量）的干燥四氢呋喃（20毫升）溶液中，在20分钟内滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液（9.7毫升，15.5毫摩尔，1.5当量）进行处理，产生的白色悬浮液在氩气下，在-78℃搅拌60分钟。将实施例1C部分的联苯基醛（2.5克，10.3毫摩尔，1当量）的干燥四氢呋喃（10毫升）溶液在15分钟内在-78℃下滴入其中，得到浅橙色悬浮液。在-78℃30分钟后，混合物中滴入饱和氯化铵（10毫升）而终止反应，温热至室温。混合物在乙酸乙酯和水间分配，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸发得到4.127克黄色油状物，静置缓慢结晶。结晶与己烷一起研制，过滤并真空干燥后得到3.38克（89.4%）纯标题羟基膦酸酯，为白色针状物，熔点98-100℃。另外从母液（603毫克）中，用闪式色谱法，在LPS-1硅胶（40∶1）上、用（7∶3）己烷-丙酮洗脱，还可回收233毫克纯标题混合物（总共3.613克，产率95.6%）。TLC（1∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.33，紫外+磷钼酸（PMA）
元素分析 C19H24O4PF：
计算值C，62.29;H，6.60;F，5.19;P，8.45
实测值：C，62.66;H，6.56;F，5.03;P，8.68
B.〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕膦酸，二甲酯
A部分的羟基膦酸酯（3.513克，9.6毫摩尔）的干燥（用4 分子筛）甲苯（15毫升）溶液，用对甲苯磺酸-水合物（pTSOH·H2O）（91毫克，0.48毫摩尔，0.05当量）处理，用装有4
Figure 881036994_IMG197
分子筛的索氏装置在氩气下回流16小时。在反应过程中的下列间隔再追加pTsOH·H2O∶3.5小时（91毫克），5.0小时（91毫克），和6.5小时（91毫克）。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，得到水相、有机相和两相之间的油层。收集水相和油层，用乙酸乙酯洗涤，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠洗涤，先放一旁。两批碳酸氢盐洗涤液用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯提取，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到520毫克被回收的膦酸，单甲酯。将油层溶于原甲酸三甲酯（5毫升），在氩气下回流4小时可再生二酯。过量的甲酸酯抽真空除去，得到黄色油状物，将其溶于乙酸乙酯并与原中性有机相合并。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到3.396克黄色油状物，粗油用闪式色谱法在LPS-1硅胶（40∶1）上纯化，用（75∶25）己烷-丙酮洗脱。蒸发产物部分，得到2.987克（89.4%）标题反式乙烯基膦酸二甲酯，金黄色油状物。TLC（1∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.4，紫外和磷钼酸。
1H NMR（CDCl3）：
δ 2.27（3H，d，JH-F＝1.6Hz）
2.33（3H，s）
2.39（3H，s）
3.61（6H，d，JH-P＝11Hz）
5.51（1H，dd，JH-H＝18Hz，JH-P＝20.6Hz）
6.95-7.09（5H，m）
7.48（1H，dd，JH-H＝17.9Hz，JH-P＝23.7Hz）
ppm.
13C NMR（CDCl3）：
δ 14.4，20.9，52.0（JC-P＝5.7Hz）
114.4，114.7，119.2（JC-P＝185.5Hz）
124.3，124.5，128.4，128.5，129.0    130.6
130.9    132.6，132.7，134.6，137.1，141.0，
148.2，148.2（JC-P＝5.7Hz）
160.5（JC-F＝244.1Hz）
C.〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕膦酸，单甲酯B部分的乙烯基膦酸二甲酯（2.895克，8.31毫摩尔）的二噁烷（20毫升）溶液，用1.0N氢氧化锂溶液（12.5毫升，12.5毫摩尔，1.5当量）处理，产生的混合物在氩气下和75℃（油浴）搅拌70分钟。加热15分钟后，混合物变为均匀，混合物冷却至室温，用1.0N盐酸（约15毫升）酸化至pH＝1，用乙酸乙酯提取两次，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发得到2.663克（95.8%）标题单甲酯，为清亮、无色油状物。TLC：（8∶1∶1）二氯甲烷-甲醇-乙酸，Rf＝0.57，紫外和磷钼酸。
Mass Spec（M+H+＝335+观察到）.
1H NMR（CDCl3）：
δ 2.25（3H，d，JH-F＝1.6Hz）
2.33（3H，s）
2.39（3H，s）
3.53（3H，d，JH-P＝11Hz）
5.61（1H，dd，JH-H＝18Hz，JH-P＝20.6Hz）
6.90-7.12（5H，m）
7.38（1H，dd，JH-H＝18Hz，JN-P＝24Hz）ppm.
D.4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-氧代丁酸，甲酯。
将重蒸发的乙酰乙酸（420微升，3.9毫摩尔，1.3当量）在15分钟内滴加到在氩气下搅拌着的由60%氢化钠（分散于矿物油中，168毫克，4.2毫摩尔，1.4当量）与干燥四氢呋喃（10毫升）形成的0℃（冰浴）的悬浮液中。产生清亮溶液在0℃搅拌15分钟，然后在10分钟内加入1.6M的正丁基锂己烷溶液（2.25毫升，3.6毫摩尔，1.2当量）进行处理，黄色的二阴离子溶液，在0℃搅拌15分钟，然后冷却至-78℃以备用膦酰氯处理。
按下述方法，从C部分标题单甲酯制备膦酰氯。C部分的膦酸单甲酯（960毫克，287毫摩尔）的干燥二氯甲烷（8毫升）溶液，用重蒸的三甲基甲硅烷基二乙胺（750微升，5.98毫摩尔，2当量）处理，清亮的混合物在氩气下室温搅拌1小时。混合物在真空下蒸发，与苯共沸（2×15毫升）、真空泵抽15分钟余下粘稠油状物。油状物溶于干燥的二氯甲烷（8毫升）和干燥的二甲基甲酰胺（1滴）中，冷却至0℃（冰浴）。在5分钟内，在氩气下往其中滴入重蒸的乙二酰氯（290微升，3.3毫摩尔，1.1当量）进行处理。在0℃15分钟后，混合物在室温搅拌45分钟，在真空下蒸发。粗油与干燥的苯共沸（2×15毫升），在真空下蒸发、干燥15分钟后得到膦酰氯粗品，为浅黄色油状物。
-78℃的膦酰氯（约2.9毫摩尔，1当量）的干燥四氢呋喃（8毫升）溶液，在30分钟内用导管在30分钟内逐滴转移到-78℃的乙酰乙酸甲酯的二阴离子溶液中。在-78℃反应30分钟后，向橙褐色的反应混合物中滴加饱和氯化铵（8毫升）使反应终止。温热至室温。用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发得到1.481克橙色油状物。粗油用闪式色谱法在Merck硅胶上纯化，先用（9∶1）己烷-丙酮、再用（1∶1）己烷-丙酮洗脱。合并产物部分，蒸发得到813毫克（62.9%）标题乙烯基次膦酸二酯，为粘稠的浅黄色油状物。TLC（1∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.42，紫外和磷钼酸。
1H NMR（CDCl3）：
δ    2.28（3H，s）
2.34（3H，s）
2.40（3H，s）
3.15（2H，dd，JH-H＝4.7Hz，JH-P＝18.2Hz）
3.54（3H，d，JH-P＝11.6Hz）
3.63（2H，s）
3.72（3H，s）
5.57（1H，dd，JH-H＝17.9Hz，JH-P25.3Hz）
6.95-7.09（5H，m）
7.52（1H，dd，JH-H＝17.9Hz，JH-P＝22.7Hz）
ppm.
13NMR（CDCl3）：
δ 14.0（JC-F＝3.9Hz），
20.6，45.3（JC-P＝85.9Hz），
49.6，50.9（JC-P＝5.8Hz），
5.18，113.6，115.0 121.4（JC-P＝128.9Hz）
123.6，124.7，128，187.7，129.5，130.3，
130.8，132.1，132.4，136.4，136.8，
138.2，140.7，149.2（JC-P＝4.9Hz），
160.3（JC-F＝245.1Hz），
166.7，194.4（JC-P＝4.9Hz）ppm.
E.（E）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
用固体NaBH4（51毫克，1.35毫摩尔，1摩尔当量）处理D部分的溶于无水四氢呋喃（4毫升）的酮（585毫克，1.35毫摩尔）的0℃（冰浴）的溶液，接着滴加无水CH3OH（1毫升，3
Figure 881036994_IMG198
分子筛），并在氩气保护下于0℃将此黄色混合物搅拌30分钟。然后于0℃添加丙酮试剂（6.5毫升），接着添加CC-4硅胶（500毫克）使此混合物反应终止。将此悬浮液热至室温，经烧结玻璃过滤，用乙酸乙酯漂洗并在真空下蒸浓，得到607毫克黄色油状物。此油状粗产物在Merck硅胶柱上（30∶1）以纯乙酸乙酯为淋洗液用闪式色谱法提纯。蒸发产物馏分得到340毫克（产率57.6%）所需的淡黄色标题油状醇。
TLC（纯乙酸乙酯），Rf＝0.19，UV+PMA。
质谱（观测到M+H+＝435）
1H NMR（CDCl3）：
δ    1.90（2H，m）
2.27+2.28（3H，2    singlets）
2.34（3H，s）
2.39+2.40（3H，singlets）
2.56（2H，d），
3.52（3H，d，JH-P＝11.1Hz）
3.69+3.70（3H，2    singlets）
3.79+3.90（1H，2    doublets）
5.52+5.54（1H，2dd，JH-H＝18Hz，JH-P＝2.48Hz）
6.95-7.02（5H，m）
7.52-7.54（1H，2dd，JH-H＝18Hz，JH-P＝21.6
Hz）ppm.
13C NMR（CDCl3）（R，S mixture）：
δ 14.3（JC-F＝3.9Hz）
20.8，35.4+35.8（JC-P＝100.6Hz）
42.0（JC-P＝12.7Hz）
50.7（JC-P＝6.8Hz）
56.5，63.2（JC-P＝3.9Hz）
113.8，115.3，122.9+123.2（JC-P＝122.1Hz）
123.8，128.2，128.7，129.0，130.4，131.4，
132.3，132.7，136.6，137.0，138.2，140.8，
148.2+148.8（JC-P＝4.9Hz）
160.5（JC-F＝245.1Hz）
171.8ppm.
F.（E）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
用过量的1.0N LioH（2.3毫升，2.3毫摩尔，3当量）处理E部分的二酯（339毫克，0.781毫摩尔）在二噁烷（8毫升）中的溶液，并在氩气保护下将此混合物于50℃（油浴）加热1.5小时。15分钟后现出白色沉淀。一面保温一面用H2O稀释此混合物，直至所有固体都溶解，然后过滤。将滤液真空蒸发，用尽可能少的H2O将其溶解，并在HP-20树酯柱上以纯H2O→纯CH3OH的线性梯度淋洗进行层析分离。蒸发产物馏分，将白色剩余物溶解在水中（50毫升）过滤、冻干、得到270毫克（产率82.7%）所需的标题二锂盐，它是吸温的白色冻干体。
TLC（8∶1∶1）CH2Cl2-CH3OH-HOAC，
Rf＝0.33，UV+PMA.
对于C21H22O5FP·2Li+0.63摩尔水的元素分析
（MW    429.57）：计算值：C，58.71;H，5.46;F，4.42;P，7.21
实测值：C，58.71;H，5.70;F，4.18，P，6.96
1H NMR（CDCl3）
δ    1.59（2H，multiplet）
2.24-2.37（2H，3 multiplet，JH-H＝8.5Hz+4.4Hz）
2.28（3H，doublet，JH-F＝1.8Hz）
2.30+2.39（6H，2    singlets）
4.14（1H，multiplet）
5.78（1H，JH-H＝17.9Hz，JH-P＝20.5Hz）
6.88-7.21（6H，multiplet）
实施例27
4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
用10%Pd/C（74毫克，25%（重量））处理经氩气吹扫过的实例6E部分所述反式乙烯次膦酸酯（297毫克）在CH3OH（6毫升）中的溶液，并将此黑色悬浮液在帕尔（Parr）装置上于40psi压力的H2气下摇振3小时。用装填硅藻土滤除催化剂，将滤液真空蒸发至油状。通过己烷将此油状物结晶，过滤和真空干燥后，得到267毫克（产率89.5%）饱和的次膦酸酯白色结晶固体。TLC（乙酸乙酯），Rf＝0.20，UV+PMA。
1H NMR（CDCl3，270MHz），IR（KBr片）质谱（观测到M+H+＝437+）
1H NMR（CDCl3）：
δ    1.55-1.87（4H，m）
2.29+2.30+2.31（6H，3    singlets）
2.35（3H，d，JH-F＝2.1Hz）
2.52（2H，m）
2.78（2H，m）
3.50+3.55（3H，2 doublets JH-P＝4.3Hz）
3.71（3H，s）
3.86+3.91（1H，2    singlets）
4.25+4.39（1H，2    broad    multiplets）ppm.
B.4-〔〔2-〔4′-氟-3，3，5′-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
用过量的1.0N LiOH（1.72毫升，3当量）处理A部分的二酯（250毫克，0.573毫摩尔）在二噁烷（6毫升）中的溶液，并将此混合物在氩气保护下于50℃（油浴）加热1.5小时。15分钟后现出白色沉淀。用H2O稀释此混合物，同时继续保温直至所有固体都溶解，然后过滤。将滤液真空蒸发，用尽可能少的H2O溶解白色剩余物，并在HP-20树酯柱上以纯H2O淋洗（直至中性），接着用纯CH3OH淋洗，进行层析分离。将产物馏分真空蒸发至白色固体，与CH3CN共沸（2×），真空干燥，得到131毫克（55%）所需标题二锂盐的白色固体。
TLC（8∶1∶1）CH2Cl2-CH3OH-乙酸，Rf＝0.34，UV+PMA.
元素分析计算值：C21H24O5FPLi2+0.95摩尔H2O（MW437.30）：C，57.67;H，5.97;F，4.34;P，7.08
实测值：C，57.67;H，5.90;F，3.92;P.7.39
1H NMR（CD3OD+D2O）：
δ    1.39-1.57（4H，multiplet）ppm
2.22-2.37（2H，multiplet）
2.26+2.38（6H，2    singlets）
2.31（3H，doublet，JH-F＝1.8Hz）
2.71-2.77（2H，multiplet）
4.13-4.20（1H，multiplet）
6.73-7.11（5H，multiplet，aromatic    H′s）
实施例28
（E）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕-2-羟乙基〕膦酸，二甲酯
在15分钟内滴加1.6M正丁基锂在己烷中的溶液（7.3毫升，11.6毫摩尔，1.5当量）处理甲基膦酸二甲酯（1.35毫升，12.42毫摩尔，1.6当量）在无水四氢呋喃（20毫升）中的-78℃（丙酮/CO2）溶液，在氩气保护下于-78℃将得到的白色悬浮液搅拌1小时。于-78℃将实例7（E）部分吲哚醛（2.183克，7.76毫摩尔）在无水四氢呋喃（8毫升）中的溶液在10分钟内滴加到上述阴离子悬浮液中，并将得到的淡橙色悬浮液在-78℃搅拌30分钟。滴加饱和NH4Cl（10毫升）使此混合物终止反应，升至室温，在H2O和乙酸乙酯间进行分配，用盐水洗涤有机相，用无水Na2So4干燥并进行蒸发，得到3.19克白色固体。将此固体粗产物与热己烷一起进行研制，得到2.967克（94.3%）纯的标题羟基膦酸酯白色固体，熔点为161-162℃。
TLC（1∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.29，UV+PMA.
元素分析计算值C21H25O4NPF：C，62.21;H，6.22;N，3.46;F，4.69;P.7.64
实测值C，62.34;H，6.32;N，3.30;F，4.61;P.7.32
1H NMR（CDCl3）：
δ    1.69+1.74（6H，2    doublets）
2.18+2.56（2H，2    multiplets）
3.61（1H）
3.67+3.71（6H，2 doublets，JH-P＝11Hz）
5.32（1H，m）
5.50（1H，m）
7.04-7.25（4H，m）
7.33-7.39（2H    quartet）
7.52（2H，AB    quartet）ppm.
13C NMR（CDCl3）：
δ 21.1，21.3，33.1（JC-P＝136.3Hz）
48.3，52.6+52.7（JC-P＝5.7Hz）
62.1（JC-P＝3.8Hz）
112.5，114.3，115.1，115.4，119.5，120，
122，128.1，130.6，131.9，132.0，134.8，
134.9，135.2，161.8（JC-F＝246.1Hz）ppm.
B.（反）-〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙烯基〕膦酸，二甲酯
用PTs OH·H2O（122毫克，0.1当量）处理溶于热苯溶剂（20毫升）的A部分的羟基膦酸酯（2.60克，6.43毫摩尔），将此混合物在氩气保护下通过装有4 分子筛的索格利特装置回流1小时。将得到的黄色溶液冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3（2×）和盐水洗涤有机相，然后用无水Na2SO4干燥并进行蒸发，得到2.47克黄色固体烯烃粗产物。在乙酸乙酯-己烷中进行一次重结晶，得2.238克（89.9%）纯反式乙烯基膦酸酯标题化合物，为淡黄色片状固体，熔点153-155℃TLC（1∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.33，UV+PMA.
质谱（观测到M+H+388+）
元素分析计算值C21H23O3PNF：C，65.11;H，5.98;N，3.62;F，4.90;P.7.99
实测值C，65.27;H，6.03;N，3.48;F，5.11;P.7.98
1H NMR（CDCl3）：
δ    1.67（6H，doublet）
3.68（6H，d，JH-P＝11.6Hz）
4.90（1H，septet）
5.73（1H，dd，JH-H（trans）＝18Hz，JH-P＝18.2Hz）
7.05-7.56（8H，m）
7.64（1H，dd，JH-H＝17.9Hz，JH-P＝23.7Hz）ppm.
13C NMR（CDCl3）：
δ 21.7，47.8，52.2（JC-P＝5.7Hz）
111.8，115.4，115.7，118.5（JC-P＝43.5H）
120.1，120.2，123.4，128.2，130.5，130.7，131.1，131.7，135.9，137.9（JC-P＝7.6Hz）161.9（JC-F＝246Hz）ppm.
C.（反）-〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙烯基〕膦酸，单甲酯
将B部分的乙烯基膦酸二甲酯（1.787克，4.61毫摩尔）溶于热二噁烷（12毫升）中，用1.0N    LiOH（6.9毫升，6.9毫摩尔，1.5当量）处理，并在氩气保护下于75℃（油浴）加热30分钟。将此混合物冷却，用1.0NHCl（8毫升）酸化，用乙酸乙酯（2×）萃取，用H2O（2×）和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并进行蒸发，得到1.859克黄色油状物。将此油状物溶于热己烷，冷却，结晶，得到1.657克（96.1%）一元酸淡黄色固体，熔点为181-183℃。
元素分析计算值C20H21O3PNF：C，64.02;H，5.70;N，3.73;F，5.06;P，8.25
实测值：C，64.02;H，5.87，N，3.64，F，5.26，P.7.90.
TLC（20∶1∶1）CH2Cl2-CH3OH-乙酸 Rf＝0.26，
UV+PMA
1H NMR（CDCl3）：
δ    1.66（6H，doublet）
3.64（3H，doublet，JH-P＝11.6Hz）
4.89（1H，septet）
5.81（1H，dd，JH-H＝17.9Hz，JH-P＝18.5Hz）
7.06-7.64（9H，multiplet）ppm.
13C NMR（CDCl3）：
δ 21.8，47.9，52.1（JC-P＝5.7Hz）
112.0，115.5，115.8，116.1，119.0（JC-P＝9.5Hz）
120.2，120.4，123.5，128.3，130.4，130.8，131.2，131.8，131.9，136.2，136.8
（JC-P＝7.6Hz）
161.9（JC-F＝246Hz）ppm.
D.4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-氧代丁酸，甲酯
按下述方法制备膦酰氯。用蒸馏过的二乙氨基三甲基硅烷（1.05毫升，8.38毫摩尔，2当量）处理C部分膦酸单甲酯（1.564克，4.19毫摩尔，1当量）在干燥CH2Cl2（10毫升）中的溶液，
将此混合物在氩气保护下于室温搅拌1小时。真空蒸发此混合物，溶于苯（20毫升）中，再进行真空蒸发，留下的粘稠油状物用真空泵抽15分钟后，将此甲硅烷基化的羧酸粗产物在干燥CH2Cl2（10毫升）和干燥DMF（1滴）中的溶液冷却至0℃，滴加蒸馏过的（COCl）2（400毫升，4.61毫摩尔，1，1当量）进行处理，在氩气保护下在0℃搅拌15分钟，接着于室温搅拌45分钟。真空蒸发此黄色混合物，溶于苯（20毫升），再进行真空蒸发，并用真空泵抽15分钟，得到粘稠黄色油状膦酰氯粗产物。将上述膦酰氯在干燥四氢呋喃（8毫升）中的溶液于-78℃，通过套管在20分钟内逐滴转移到乙酰乙酸甲酯二价阴离子的-78℃溶液中，此乙酰乙酸甲酯二价阴离子，如实例26所述，是由乙酰乙酸甲酯（590μl，5.45毫摩尔，1.3当量）、60%NaH油中分散液（235毫克，5.87毫摩尔，1.4当量）、1.6M正丁基锂（3.1毫升，5.03毫摩尔，1.2当量）、四氢呋喃（10毫升）制备的。此橙色反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加饱和NH4Cl使反应停止，接着升至室温。将此混合物在乙酸乙酯和H2O之间进行分配，用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4进行干燥，蒸馏后得到2.080克黄色油状物。用闪式色谱在Merck硅胶柱上以（7∶3）CH2Cl2-乙酸乙酯为淋洗液，将上述油状粗产物提纯。合并产物级分并进行蒸发，得519毫克（26.3%）所需的标题反式次膦酸酯淡黄色油状物。TLC（1∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.48，UV+PMA.
质谱（观测到M+H+＝472+）
1H NMR（CDCl3）：
δ    1.66+1.71（6H，2    doublets）
1.68（2H，m）
3.23（2H    doublet）
3.54（3H，d）
3.72（3H，s）
4.90（1H，septet）
5.76（1H，dd，JH-H＝18Hz）
7.10-7.58（8H，m）
7.66（1H，dd，JH-H＝18Hz）ppm.
13C NMR（CDCl3）：
δ 21.8，45.7（JC-P＝87.1Hz）
47.9，50.0，51.5（JC-P＝5.7Hz）
52.3，111.9，115.5，118.8（JC-P＝104.1Hz）
119.8，120.2，120.3，123.6，128.2，130.4，130.8，131.8，131.9，136.1，139.2
（JC-P＝5.6Hz）
161.9（JC-F＝246Hz）
167.0，194.6（JC-P＝3.8Hz）ppm.
E.（E）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
用固体NaBH4（42毫克，1.1毫摩尔）处理D部分的酮（519毫克，1.1毫摩尔）在无水乙醇（3A分子筛，8毫升）中的-15℃（盐/冰浴）溶液，在氩气保护下于-15℃将此黄色混合物搅拌20分钟。依次添加丙酮（0.5毫升）和CC-4硅胶（500毫克）使此混合物反应停止。升至室温，过滤。用乙酸乙酯漂洗，真空蒸发后得到512毫克黄色泡沫状产物。用闪式色谱在Merck硅胶柱上依次用（4∶1）乙酸乙酯-丙酮和纯丙酮淋洗，将上述泡沫状粗产物提纯。蒸发产物级分，得317毫克（60.9%）所需的标题醇黄色油状物。
TLC（4∶1）乙酸乙酯-丙酮，Rf＝0.21，UV+PMA。
质谱（观察到M+H+＝4.74+）
1H NMR（CDCl3）：
δ    1.68（6H，doublet）
1.97（2H，m）
2.58（2H，d）
3.61（3H，d，JH-P＝11Hz）
3.68（3H，s）
3.95+4.04（1H，2    doublets）
4.40（1H，bm）
4.95（1H，septet）
5.78（1H，dd，JH-H＝17.4Hz，JH-P＝23.2Hz）
7.05-7.77（9H，m）ppm.
13C NMR（CDCl3）：
δ 21.7，34.9+36.3（JC-P＝20.8Hz）
42.0（JC-P＝13.2Hz）
47.8，50.8（JC-P＝5.6Hz）
51.6，63.1（JC-P＝15.1Hz）
111.8，115.4，115.7，118.6，119.9+121.8
（JC-P＝18.9Hz）120.1，123.4，128.2，
130.6，130.7，131.1，131.7，131.9，135.8，
138.0+138.5（JC-P＝5.7Hz）
161.8（JC-F＝246.1Hz）
171.7，171.8ppm.
F.（E）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
搅拌下用1.0N    LiOH（1.95毫升，3.5当量）处理E部分羟基二酯（264毫克，0.558毫摩尔）在二噁烷（6毫升）中的溶液，并在氩气保护下于70℃加热20分钟。冷却此混合物，用水稀释，过滤，真空蒸发，溶于少量水（1-2毫升）中，在HP-20柱上依次用H2O（直至中性，3-4倍柱体积）和（75∶25）CH3OH-H2O淋洗将上述混合物层析分离。蒸发产物级分，溶于水（50毫升）中，过滤，冻干，得217毫克（85.1%）所需标题二锂盐白色冻干体。
TLC（8∶1∶1）CH2Cl2-CH3OH-乙酸Rf＝0.08，UV+PMA
元素分析计算值C23H23O5NPF·2Li+1.62 摩尔H2O
（MW    486.46）：
C，56.78;H，5.44;N，2.88;F，3.91;P，6.37
实测值：C，56.76;H，5.64;N，2.58;F，3.60;P，6.77
1H NMR（400MHz，CDCl3）：
δ    1.67（6H，doublet）
1.73（2H，multiplet）
2.38（2H，doublet of AB quartet，JAB＝15Hz，JAX＝8Hz，JBX＝4.8Hz）
4.24（1H，multiplet）
5.06（1H，septet）
6.09（1H，JHH＝17.6Hz，JHP＝19.4Hz）
7.02-7.61（9H，multiplet）
实施例29
（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.4-甲基-2-氧代戊酸，乙酯
将4-甲基-2-氧代戊酸钠盐（25克）溶于尽可能少的H2O中，用浓HCl酸化至PH为1，然后用CH2Cl2萃取几次。用NaCl饱和水相并用CH2Cl2反萃取（2×）。用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥和蒸发后，得到17.7克游离酸粘稠油状物。
用二氮杂双环十一烷（DBU）（20.4毫升，136.2毫摩尔，1当量）处理上述酸产物（17.7克，136毫摩尔）在干燥苯（200毫升）中的混合物，产生放热反应并形成胶状结晶盐。用乙基碘（10.9毫升，1当量）处理上述混合物，在氩气下机械搅拌3小时。滤除沉淀的盐，用少量水（50毫升）和盐水将滤液洗涤一次，然后用无水Na2SO4干燥。常压蒸馏除去苯，真空蒸馏剩下的黄色液体，得6.46克（35.1%）所需的标题酯透明淡黄色液体，沸点为65-66℃（5mmHg）。TLC（9∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.55，PMA（淡蓝色），质谱（观测到M+H+＝159+）。
B.4-甲基-2-（2-苯基亚肼基）戊酸乙酯
滴加（在5分钟内）苯肼（3.3毫升，33.2毫摩尔，1.05当量）处理A部分乙酯（5克，31.6毫摩尔）在干燥CH2Cl2（30毫升）中的溶液，所得黄色混合物在氩气下于室温搅拌（加4 分子筛）3小时。用无水Na2SO4干燥此混合物，过滤，真空蒸发，得8.105克橙色油状物。此油状物用闪式色谱法在LPS-1硅胶柱上以己烷-乙酸乙酯为淋洗液进行提纯。蒸发产物级分得到6.8克（86.7%）纯标题腙和848毫克（10.8%）标题腙的几何异构体。
总产率＝97.5%
TLC（9∶1）己烷-丙酮，Rf几何异构体＝0.42+0.64，UV+PMA
质谱（观测到M+H+＝249+）
C.3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-羧酸，乙酯
在室温下将气体Hcl通入B部分踪（6.8克，27.4毫摩尔）的无水乙醇（50毫升，经3 分子筛干燥）溶液鼓泡30分钟。此放热反应的特征是颜色由黄变红再变到深绿色，接着产生NH4Cl沉淀作用。在燥石膏（Drierite）的存在下将此悬浮液进一步搅拌20分钟，然后倾倒到冰水（50毫升）中。真空下除去乙醇，剩余物在乙酸乙酯和H2O之间进行分配。用乙酯（2×）萃取水层，用H2O和盐水洗涤合并的有机相，然后用无水MgSO4干燥，蒸发后得到4.969克绿色固体。将上述固体粗产物溶于热己烷，用Darco处理，经填充的硅藻土过滤，浓缩至30-50毫升的体积，将此黄色溶液结晶。滤集沉淀的结晶体，用冷己烷漂洗，干燥后得4.34克（68.5%）纯标题吲哚白色针状物，熔点为80-81℃，且具有一致的1H NMR（CDCl3，270MHZ）
TLC（9∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.42，UV+PMA.
注：和吲哚的Rf是相同的，但吲哚具有明亮的紫色荧光。（观察到M+H+＝232+）
元素分析计算值C14H17NO2：C，72.70;H，7.41，N，6.06
实测值：C，72.67;H，7.57;N，6.00
D.1-（4-氟苯基-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-羧酸，乙酯
用氧化亚铜（245毫克，1.7毫摩尔，0.1当量）处理C部分吲哚（3.937克，17毫摩尔）和1-溴-4-氟苯（9.34毫升，85毫摩尔，5当量）在干燥DMF（15毫升）中的溶液，在氩气下回流17小时。补加溴化物（9.34毫升，5当量）和Cu2O（245毫克，0.1当量），继续回流6小时，再补加一次Cu2O（730毫克，5.1毫摩尔）并继续回流60小时。真空下蒸出DMF和过量的溴化物，将剩余的橙色油状物溶于乙酸乙酯，经填充硅藻土过滤，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，蒸发后得5.385克（97.2%）所需的标题吲哚粗产物（橙色油状物）。
TLC（9∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.29，UV+PMA.
E.1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-甲醇
向氩气保护下的干燥冷乙醚（0℃，冰浴，24毫升）添加固体LiAlH4（907毫克，23.9毫摩尔，1.5摩尔当量），接着在10分钟内滴加D部分的吲哚酯（5.185克，15.9毫摩尔）在干燥乙醚（10毫升）中的溶液。在0℃搅拌此混合物1小时，然后在0℃依次滴加H2O（910μl），15%NaOH（910μl）和H2O（2.73毫升）使反应停止。经过无水MgSO4在填充硅藻土上过滤上述悬浮液，将滤液蒸成透明、无色油状物。此油状物在己烷中缓慢结晶，分两批（3.771克+0.333克）得到4.10克（90.9%）纯标题吲哚醇白色粒状结晶，
熔点为81-82℃。
质谱（观测到M+H+＝284+）
元素分析计算值C18H18NOF：C，76.30;H，6.40;N，4.94;F，6.71
实测值：C，76.59;H，6.31;N，4.93;F，6.49
F.1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-甲醛
用干燥叔丁醇（4 分子筛，1.44毫升，15.24毫摩尔，1当量）处理Dess-Martin全碘烷（Periodinane）（6.46克，15.24毫摩尔）在干燥CH2Cl2（30毫升）中的溶液，在氩气下于室温将此混合物搅拌15分钟。在10分钟内滴加E部分吲哚醇（3.599克，12.7毫摩尔）在干燥CH2Cl2（13毫升）中的溶液。在氩气下于室温将此淡黄色混合物搅拌30分钟。将此反应混合物加入硫代硫酸钠（14.06克，89毫摩尔，7当量）在新制备的1N NaHCO3（40毫升）中的溶液中，搅拌10分钟。除去水相，用1.0N NaHCO3（2×）、H2O和盐水洗涤有机相，然后用无水Na2SO4干燥，蒸发后得3.877克黄色油状物。此油状粗产物用闪式色谱法在LPS-1硅胶柱上以（40∶1）己烷-乙醚为淋洗液进行提纯。蒸发产物级分，得3.118克（87.3%粗品产率）粗产物。在热己烷团经一次重结晶，得2.643克（74%）纯标题醛的白色蓬松针状物，
熔点为114-116℃。
质谱（观测到M+H+＝282+），TLC（7∶3）己烷-乙醚，Rf＝0.51，UV+PMA
元素分析计算值C18N16NOF：C，76.85;H，5.73;N，4.98;F，6.75
实测值：C，76.87;H，5.63;N，4.89;F，6.88
G.2-（2，2-二溴乙烯基）-1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚。
在-15℃（盐/冰浴）于10分钟内滴加CBr4（2.86克，8.61毫摩尔，1.5当量）在干燥CH2Cl2（10毫升）中的溶液处理F部分醛（1.615克，5.74毫摩尔）和三苯膦（4.52克，17.22毫摩尔，3当量）在干燥CH2Cl2（25毫升）中的溶液，在氩气下于-15℃将所得的暗橙红溶液搅拌15分钟。在-15℃添加饱和NaHCO3使此混合物反应停止，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相，然后用无水Na2SO4干燥，蒸发后得8.9克红色固体。用闪式色谱法在LPS-1硅胶柱上以（100∶1）己烷-乙醚为淋洗液将上述固体粗产物提纯。蒸发产物级分，得2.017克（80.6%）纯标题乙烯基二溴化合物的淡黄色结晶，熔点为123-124℃。
TLC（9∶1）己烷-乙醚，Rf＝0.67，UV和PMA.
质谱（观测到M+H+＝438+）
元素分析计算值C19H16NFBr2：C，52.20;H，3.69;N，3.20;F，4.35;Br，36.56
测量值：C，52.25;H，3.69;N，3.18;F，4.24;
H.2-乙炔基-1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚.用1.6M正丁基锂在己烷中的溶液（5.5毫升，8.8毫摩尔，2.2当量）处理-78℃（CO2/丙酮）的干燥四氢呋喃（10毫升）溶液，并在氩气下于15分钟内滴加G部分乙烯基二溴化合物（1.749克，4毫摩尔）在干燥四氢呋喃（10毫升）中的溶液。在-78℃将此黄色混合物搅拌20分钟，然后添加饱和NH4Cl（10毫升）使反应停止。升至室温后，用乙酸乙酯稀释此混合物，用饱和NH4Cl和盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，蒸发后得1.216克暗绿褐色油状物。用闪式色谱在Merck硅胶上以（300∶1）己烷-乙醚为淋洗剂将上述油状粗产物提纯。将产物级分蒸发，得1.084克（97.5%）标题吲哚乙炔的绿色荧光油状物。1H NMR（CDCl3，270，MHZ）表明是所需乙炔化合物和不需要的烯端基化合物的（18∶1）混合物。
TLC（50∶1）己烷-乙醚，Rf＝0.55，UV+PMA
J.（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯
用下述方法由实例25的膦酸单甲酯、二环己基胺盐制备膦酰氯。由二环己基胺盐（4.32克，6.83毫摩尔，1.75当量）再生游离酸，将上述胺盐在1.0N HCl和乙酸乙酯间进行分配，用1.0N HCl（2×）和盐水洗涤有机相，然后用无水Na2SO4干燥，真空蒸发得到透明粘稠油状游离酸（6.8毫摩尔）。用蒸馏的三甲基甲硅烷基二乙胺（1.72毫升，13.7毫摩尔，2当量）处理上述膦酸单甲酯（6.8毫摩尔）在干燥CH2Cl2（10毫升）中的溶液，将此透明溶液在氩气下于室温搅拌1小时。真空蒸发上述混合物，用干燥苯（2×20毫升）将其逐出，并用真空泵抽15分钟。将此混合于干燥CH2Cl2（10毫升）和干燥DMF（1滴）中的甲硅烷化的酸粗产物冷却至0℃（冰浴），并在5分钟内滴加蒸馏（COCl）2（655μl，7.5毫摩尔，1.1当量）进行处理。在氩气下将所得黄色混合物在0℃搅拌15分钟，在室温搅拌45分钟。真空蒸馏上述混合物，用苯（2×20毫升）逐出，用真空泵抽15分钟，得到黄色粘稠油状膦酰氯粗产物。
在10分钟内滴加1.6M正丁基锂己烷溶液（2.44毫升，3.9毫摩尔，1当量）处理H部分的吲哚乙炔（1.084克，3.90毫摩尔，1当量）在干燥四氢呋喃（10毫升）中的-78℃（CO2/丙酮）溶液，此紫色悬浮液在氩气下于-78℃搅拌30分钟。将此阴离子溶液混合物于-78℃在30分钟内通过套管滴加到膦酰氯在干燥四氢呋喃（10毫升）中的-78℃溶液中。将得到的暗褐色混合物于-78℃搅拌30分钟，然后滴加饱和NH4Cl（10毫升）使反应停止。升至室温，在乙酸乙酯和NH4Cl间进行分配，用盐水洗涤，无水NaSO4干燥，蒸发后得1.968克（71.1%）标题乙炔基次膦酸酯浅黄色油状物
TLC（7∶3）己烷-丙酮，Rf＝0.25UV+PMA.
质谱（观测到M+H+＝710+）
K.（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
用10%Pt/C（238毫克，25%（重量））处理J部分的乙炔基化合物（950毫克）在CH3OH（10毫升）中的经氩气吹洗的溶液，将此黑色悬浮液在H2气氛下（1atm）搅拌过夜。用微孔（Millipore）聚碳酸酯过滤器（0.4μm）和予过滤器滤除催化剂，真空蒸发滤液得一黄色油状物。用闪式色谱在Merck硅胶柱上以（8∶2）己烷-乙酸乙酯为淋洗液将上述油状粗产物提纯。蒸发产物级分得915毫克（86.7%）纯标题饱和次膦酸酯白色泡沫体。
TLC（4∶1）乙酸乙酯-己烷，Rf＝0.39，UV+PMA
质谱（观测到M+H+＝714+）
L.（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
依次用冰醋酸（280μl，4.88毫摩尔，4当量）和1.1Mn-C4H9NF在THF（3.3毫升，3.66毫摩尔，3当量）中的溶液处理K部分的甲硅烷基醚（915毫克，1.22毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液，将此混合物在氩气下于室温搅拌过夜。添加冰冷H2O（8毫升），用乙酸乙酯萃取上述混合物，用5% KHSO4（2×），饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发后得955毫克黄色油状物。用闪式色谱在Merck硅胶柱上以（1∶1）己烷-丙酮为淋洗液将上述油状粗产物提纯。蒸发产物级分，得521毫克（85.5%）所需的标题醇淡黄色油状物。
TLC（3∶2）丙酮-己烷，Rf＝0.21，UV+PMA
质谱（观测到M+H+＝476+）
M.（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
用过量的1.0N LiOH（3.7毫升，3.7毫摩尔，3.5当量）处理L部分的二酯（505毫克，1.06毫摩尔）在二噁烷（10毫升）中的溶液，在氩气下于65℃（油浴）将此混合物加热1.5小时。用H2O稀释此混合物，过滤，真空蒸至浅黄色固体。将此固体粗产物悬浮于少量H2O中，在Hp-20树脂（床厚15cm，柱直径25mm）色谱柱上用H2O淋洗至中性再用CH3OH淋洗，将上述粗产物层析分离。收集产物级分，将其蒸发，然后溶于H2O（50毫升），冻干，得484毫克（95.4%）所需的标题二锂盐白色冻干体。
TLC（8∶1∶1）CH2Cl2-CH3OH-乙酸，Rf＝0.39，UV+PMA
元素分析计算值C23H25NO5FP·2Li+1.03 摩尔 H2O
（MW＝477.91）：C，57.80;H.5.72;N，2.93;F，3.97;P，6.48
实测值：C，57.80;H，6.01;N.3.01;F，3.93，P，6.41
实施例30
（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
依次用冰醋酸（320μl，5.6毫摩尔.4当量）和n-C4H9NF在THF中的1.1M溶液（3.8毫升，4.17毫摩尔，3当量）处理实例30J部分的甲硅烷基醚（987毫克，1.39毫摩尔）在干燥THF（12毫升）中的溶液，在氩气下于室温将此混合物搅拌过夜。用冰冷H2O（10毫升）稀释此混合物，用乙酸乙酯萃取。用5%KHSO4（3×）、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相，然后用无水Na2SO4干燥，蒸发，得1.0克黄色油状物。TLC表明形成了某种一元酸，用CH2N2的醚溶液处理将其转变成甲酯。用冰醋酸使过量的CH2N2反应停止，真空蒸发此混合物，得1.012克褐色油状物。用闪式色谱在Merck硅胶柱上依次用（8∶2）己烷-丙酮（600毫升）和（1∶1）己烷-丙酮淋洗将上述油状粗产物提纯。产物级分蒸发后，得到516毫克（78.7%）游离的标题醇的浅褐色油状物。
TLC（9∶1）CH2Cl2-CH3OH，Rf＝0.41，UV+PMA
质谱（观测到M+H+＝472+）
B.（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
用1.0N LiOH溶液（3.8毫升，3.8毫摩尔，3.5当量）处理A部分二酯（516毫克，1.09毫摩尔）在二噁烷（10毫升）中的溶液，在氩气下将此透明混合物于60℃（油浴）加热搅拌1.5小时。用水稀释此混合物，过滤，真空蒸发，将剩余油状物溶于尽可能少的H2O中，在HP-20树脂色谱柱（15cm床厚，25mm柱直径）上用纯H2O淋洗（直至中性），接着用（1∶1）H2O-CH3OH淋洗，将上述产物层析分离。真空蒸发产物级分，溶于H2O（50毫升）中，过滤，冻干，得447毫克（82.3%）所需的标题二锂盐白色冻干体。
TLC（8∶1∶1）CH2Cl2-CH3OH-乙酸，Rf＝0.39，UV+PMA
元素分析计算值C23H21O5PNF·2Li+2.27 摩尔 H2O（MW496.19）：C，55.67;H，5.19;N，2.82;F，3.83;P.6.24
实测值：C，55.69;H，5.37;N，2.82;F，3.85;P，6.19
实施例31
（S）-4-〔〔〔2，4-二甲-6-〔（4-氟苯基）甲氧基〕苯基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.1-（甲氧基甲氧基）-3，5-二甲基苯
在氩气下在10分钟内将3，5-二甲酚（10.42克，85.3毫摩尔）的THF溶液（12毫升）滴加到NaH（85.3毫摩尔）（经戊烷予先洗涤过）在THF（150毫升）中冷却至0℃的悬浮液中。上述酚滴加完毕后，将反应物在0℃搅拌10分钟，升至室温再搅拌20分钟。向此酚盐溶液中添加42毫升干燥DMF，接着慢慢加入溴甲基甲基醚（11.19克，89.6毫摩尔）的THF溶液10毫升。形成白色沉淀。在室温搅拌2.5小时后，缓慢加入25毫升1N    NaOH使反应停止。用旋转蒸发的方法从反应混合物中除去THF，用饱和Nacl溶液稀释得到的溶液，然后用乙醚萃取三次。合并的醚相萃取液经Na2SO4干燥并过滤。除去溶剂得到橙色油状物。用闪式色谱以5%乙醚/己烷为淋洗剂将产物提纯，得到标题甲氧基甲基（MOM）醚（12.0克，产率85%）透明油状物。TLC Rf＝0.45（15% 乙醚/己烷，硅胶）
质谱 m/e 166（M+），165（M+-H）-
B.2-（甲氧基甲氧基）-4，6-二甲基-苯甲醛
在氩气下将四甲基乙二胺（7.70克，79.45毫摩尔）缓慢添加到正丁基锂（26.5毫升的2.5M己烷溶液）在环己烷（30毫升）中的溶液中。此溶液冷却至0℃，并在20分钟内滴加A部分的MOM醚（11.00克，66.21毫摩尔）。滴加完毕后，将反应液在0℃搅拌30分钟，升至室温再搅拌10分钟。在氩气下于室温通过加液漏斗将此阴离子反应液加入DMF（5.81克，79.45毫摩尔）的100毫升干燥环己烷溶液中。在室温将此反应液搅拌2小时，然后用甲醇终止反应。在旋转蒸发器上除去反应液溶剂，将所得的橙色油状物溶于1∶1乙醚/水混合物。水层用乙醚萃取三次，用MgSO4干燥收集的萃取液。过滤，脱除溶剂，得到橙色油状物。用闪式色谱以20%乙醚/己烷为淋洗液将上述油状物提纯，得到所需的标题醛（7.7克，60%）透明油状物。
TLC Rf＝0.14（15%乙醚/己烷，硅胶）
质谱 m/e 195（M+H）+，179（M-CH3）+，163（M-OCH3）+，149（M-OC2H5）+
C.2-羟基-4，6-二甲基苯甲醛
在室温将1M    HCl溶液（35.5毫升）加入B部分的MOM-醚（6.89克，35.5毫摩尔）的二噁烷（130毫升）溶液中。
此反应液升温至温和回流并搅拌30分钟。冷却至室温，通过旋转蒸发除去二噁烷。用H2O稀释所得的水溶液，并用乙醚萃取。然后用NaCl饱和水相，用乙醚重新萃取三次。合并乙醚萃取液，用MgSO4干燥。过滤，脱除溶剂后，得到浅绿色固体，通过在己烷中重结晶将其纯化（4.01克，75%）。
TLC Rf＝0.48（25%乙醚/己烷，硅胶）熔点为46-48℃
质谱 m/e 151（M+H）+，135（M-CH3）+
D.2-〔（4-氟苯基）甲氧基〕-4，6-二甲基苯甲醛
在氩气下搅拌C部分的酚（4.0克，26.7毫摩尔）和干燥DMF（30毫升）的溶液。在室温下将固体K2CO3（4.43克，32毫摩尔）加入上述酚溶液，然后升温至60℃保持35分钟。所得的橙色溶液冷却至室温，添加对一氟苄基溴（5.55克，29.3毫摩尔）将上述反应液升温至60℃搅拌2小时。将反应混合物倾入50毫升冰水中，用乙醚萃取几次。用MgSO4干燥合并的乙醚萃取液，过滤，除去溶剂后得一黄色固体。用闪式色谱（以15%乙醚/己烷为淋洗液）提纯后，得到标题苄醚（4.48克，60%）白色固体。
TLC Rf＝0.34（25%乙醚/己烷，硅胶）
质谱 m/e 259（M+H）+，231（M-CHO）+，109（M-C7H6F）+
E.1-（2，2-二溴乙烯基）-2，4-二甲基-6-（苯基甲氧基）苯
在氩气下于冰-盐浴中冷却D部分醛（4.42克，17.13毫摩尔）的170毫升干燥CH2Cl2溶液。向此冷却溶液添加三苯膦（14.4克，55.0毫摩尔），并搅拌至所有固体都溶解。通过加液漏斗在12分钟内添加CBr4（8.52克，25.7毫摩尔）的50毫升CH2Cl2溶液。添加完毕后，在0℃将此橙色反应液搅拌1小时15分钟。用60毫升饱和NaHCO3水溶液使反应停止，并强烈搅拌。取出水层用CH2Cl2萃取两次。用饱和NaHCO3水溶液将合并的CH2Cl2溶液洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，得到标题二溴化合物的褐色固体（13克）。用闪式色谱（以2%乙醚/己烷为淋洗液）将上述标题二溴化合物提纯，得5.49克（产率77%）标题二溴化合物。
TLC    Rf＝0.28（2%乙醚/己烷，硅胶）
质谱 m/e 413（M+H）+，333，335（M-Br）+，317（M-C6H4F），109（M-C10H9OBr2）+
F.1-乙炔基-2-〔（4-氟苯基）甲氧基〕-4，6-二甲基苯
在氩气下将E部分二溴化合物（5.48克，13.3毫摩尔）的70毫升THF溶液冷却至-78℃。在10分钟内将正丁基锂（在己烷中的2.5M溶液，10.6毫升，26.5毫摩尔）加到上述二溴化合物溶液中。在-78℃将此反应液搅拌1小时，然后在-78℃用饱和NH4Cl水溶液使反应停止。反应液升至室温后，用60毫升H2O将其稀释，用乙醚将水层萃取两次。合并所有有机层，并用MgSO4干燥，过滤，脱除溶剂，得3.8克标题苄氧基乙炔的黄色固体。用闪式色谱（以3%乙醚/己烷为淋洗液）提纯标题苄氧基乙炔，得标题乙炔化合物白色固体2.76克（产率85%）。TLC    Rf＝0.17（2%乙醚/己烷，硅胶）
质谱 m/e 255（M+H）+，159（M-C6H4F）+，109（M-C10H9O）+
G.（S）-4-〔〔〔2，4-二甲基-6-〔（4-氟苯基）甲氧基〕苯基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基）丁酸，二锂盐
在氩气下将部分乙炔化合物（2.76克，11毫摩尔）的40毫升THF溶液冷却至-78℃。在-78℃于8分钟内添加正丁基锂（在己烷中的4.4毫升2.5M溶液）。反应液在-78℃搅拌40分钟。
在氩气下将实施例25的膦酰氯（17.4毫摩尔）在60毫升THF中冷却至-78℃。然后在8分钟内添加上述生成的乙炔基阴离子化合物。在-78℃搅拌1小时后，于-78℃用饱和NH4Cl水溶液使上述反应停止，并升至室温。用H2O稀释水层，用乙醚萃取两次。将THF从THF反应液层中除去，所得橙色油状物溶于乙醚中。合并所有乙醚溶液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用饱和NaCl溶液洗涤一次。用MgSO4干燥有机层，过滤，得9.4克标题乙炔基次膦酸，除去溶剂后呈橙色胶状物。用闪式色谱（以5/1/4己烷/甲苯/乙酸乙酯混合物为淋洗液）提纯上述乙炔基次膦酸粗产物，得4.23克标题乙炔基次膦酸透明胶状物，产率为56%。
TLC Rf＝0.28（5/1/4己烷/甲苯/乙酸乙酯，硅胶）
质谱 m/e609（M+H-C6H5）+，255（C14H19SiO）+
H.（S）-4-〔〔〔2，4-二甲基-6-〔（4-氟苯基）甲氧基〕苯基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气下将G部分的乙炔基次膦酸酯（0.455克，0.66毫摩尔）在10毫升THF中搅拌。在室温下添加乙酸（0.16克，2.66毫摩尔），接着在5分钟内滴加n-C4H9NF（1.8毫升1.1M的THF溶液，20毫摩尔）。室温下搅拌24小时后，添加30毫升冰水使反应液停止。取出水层，用乙酸乙酯萃取两次。从反应液有机层中除去THF，将所得的油状物溶于乙酸乙酯中，并与水层萃取液合并。用饱和NaHCO3水溶液将此乙酸乙酯溶液洗涤两次，用饱和Nacl溶液洗涤一次，然后用Na2SO4干燥。过滤，除去溶剂，得0.40克标题羟基乙炔基次膦酸酯油状物。用闪式色谱（以100%乙酸乙酯为淋洗液）提纯上述标题羟基乙炔基次膦酸酯，得到产率为79%的标题羟基乙炔基次膦酸酯。
TLC Rf＝0.56（7∶3丙酮/己烷，硅胶）
质谱 m/c 449（M+H）+，431（M-OH）+，417（M-OCH3）+
J.（S）-4-〔〔〔2，4-二甲基-6-〔（4-氟苯基）甲氧基〕苯基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在室温向H部分的乙炔基次膦酸酯（0.191克，0.43毫摩尔）的6.0毫升二噁烷溶液添加1.4毫升1N LiOH溶液。反应液温度升至55℃并搅拌2小时。然后将反应液冷却至室温并蒸干，得到标题化合物。此标题化合物在130mm×30mm直径的HP-20色谱柱上提纯，先用100毫升H2O淋洗，然后用1∶1CH3OH/H2O混合液淋洗。得到0.170克标题化合物白色冻干体（产率91%）。
TLC Rf＝0.37（7∶2∶1 nproH/NH4OH/H2O，硅胶）
质谱（FAB） m/e 421（M+H）+，427（M+Li）+，433（M+2Li）+
元素分析计算值C21H20O6FPLi2·1.4H2O：C，55.09;H，4.98;F，4.15;P，6.78
实测值：C，55.13;H，5.25;F，4.08;P，6.91
实施例32
（S）-4-〔〔〔2，4-二甲基-6-〔（4-氟苯基）甲氧基〕苯基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔2-〔2-〔（4-氟苯基）甲氧基〕-4，6-二甲基苯基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
将实施例31G部分的乙炔基次膦酸酯（1.34克，1.95毫摩尔）在甲醇（12毫升）中进行搅拌，添加pto2（0.040克），将氢气通入此甲醇溶液鼓泡10分钟，然后用气球保持H2（气体）气氛。室温5小时15分钟后反应完毕，将氩气鼓泡通过此反应溶液。将反应液经细烧结玻璃漏斗中的硅藻土滤垫过滤，用甲醇洗涤催化剂。从滤液中除去溶剂，得1.4克标题饱和次膦酸酯透明胶状物。用闪式色谱（以60%乙酸乙酯/己烷为淋洗液）将上述粗产物提纯，然后用6/2.5/1.5己烷/丙酮/甲苯为淋洗液将不太纯的级分重新层析分离。得1.17克标题饱和次膦酸酯（产率86%）
TLC Rf＝0.045 （80%乙酸乙酯/己烷，硅胶），质谱 m/e 691（M+H）+，659（M-OCH3）+，635（M-C9H19osi）+
B.（S）-4-〔〔〔2，4-二甲基-6-〔（4-氟苯基）甲氧基〕苯基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气下于室温将A部分的次膦酸酯（1.16克，1.68毫摩尔）在THF（25毫升）中进行搅拌。向此次膦酸酯溶液中滴加冰醋酸（0.40毫升），然后在5分钟内滴加n-C4H9NF（4.6毫升1.1M THF溶液）。在室温下将此反应液搅拌过夜（18小时），然后用50毫升冰-水使反应停止。搅拌几分钟后，添加饱和Nacl溶液，分离各层。旋转蒸发有机层除去THF，剩余物溶于乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层两次，合并所有乙酸乙酯溶液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用饱和Nacl溶液洗涤一次，然后用Na2SO4干燥。过滤，除去溶剂，得1.13克标题羟基次膦酸酯透明油状物。用闪式色谱（以100%乙酸乙酯为淋洗液）提纯上述粗产物，得到标题羟基次膦酸酯透明油状物，产率83%。
TLC    Rf＝0.27（6∶4丙酮/己烷，硅胶）
质谱 m/e 453（M+H）+，343（M-C7H6F）+
C.（S）-4-〔〔〔2，4-二甲基-6-〔（4-氟苯基）甲氧基〕苯基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在室温下将B部分的次膦酸酯（0.594克，1.3毫摩尔）在19毫升二噁烷中进行搅拌，并在搅拌下于室温添加1N LioH（4.0毫升），反应液温度升至55℃，55℃下保持20分钟后，形成白色粘稠的沉淀，再添加4.0毫升二噁烷，并将所得悬浮液在55℃进行搅拌。55℃下保持2.5小时后，添加3毫升H2O，反应混合物变透明。55℃下保持3小时后，将反应液冷却至室温，通过旋转蒸发除去二噁烷和水，剩下标题二元酸白色固体，在高真空下放置15分钟。通过HP-20树脂，先用100毫升H2O淋洗，接着用1∶1CH3OH/H2O溶液淋洗，将上述标题二元酸层析纯化。得到标题二元酸白色冻干体，产率67%。
TLC Rf＝0.36（7∶2∶1正丙醇/NH4OH/H2O，硅胶）
质谱.m/e（FAB），425（M+H）+，437（M+H+2 Li）+.
元素分析计算值 C21H24O6FP·1.15H2O：C，55.19;H，5.80;F，4.16;P，6.78
实测值：C，55.19;H，5.80;F，4.29;P.6.83
实施例33
（S）-4-〔〔2-〔〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.（S）-4-〔〔2-〔〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气下于室温将实例9、D部分的次膦酸酯（1.61毫摩尔，0.985克）在19.6毫升干燥THF中进行搅拌。依次滴加冰醋酸（6.44毫摩尔，0.386克，0.368毫升）和在8分钟内滴加n-C4H9NF（4.84毫摩尔，4.40毫升的1.1MTHF溶液）处理上述溶液。在室温下搅拌18小时后，用30毫升冰水使上述反应混合物终止反应。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。用闪式色谱（50mm柱，6″Merck硅胶，40%丙酮/己烷淋洗液，2″/分 流速）分离上述产物。浓缩产物级分，用甲苯共沸，并真空蒸发，得0.369克（0.991毫摩尔）标题醇黄色粘稠油状物，产率62%，（也得到0.098克，0.263毫摩尔，16%不太纯的产品）。
TLC：硅胶 Rf＝0.35（50% 丙酮/己烷）
质谱 CI m/e 373（M+H）+
B.（S）-4-〔〔2-〔〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在氩气下将A部分的二酯（0.739毫摩尔，0.275克）在7.57毫升二噁烷中搅拌，并用1M LioH（2.22毫摩尔，2.22毫升）处理。将此混浊的反应混合物在55℃油浴中加热45分钟。将此混合物冷却至室温。通过旋转蒸发和高真空（90分钟）除去溶剂。所得到的黄色泡沫状物溶于4毫升蒸馏H2O，并通过HP-20色谱柱（2.5cm×19cm）进行淋洗，每1.4分钟收集10毫升级分。用H2O淋洗此色谱柱直至收集到15个级分（不再是碱性的），然后用45/55甲醇/H2O淋洗，（冷冻干燥两次，并用P2O5在高真空下处理16小时后）得0.231克（0.649毫摩尔，88%产率）标题二元酸白色冻干体。
TLC：硅胶 Rf＝0.55（7∶2∶1正丙酮/NH4OH/H2O）
质谱·（FAB m/e 345（M+H）+，351（M+Li）+，357（M+2 Li）+
元素分析计算值 C18H15O5PLi2+1.42 摩尔 H2O
MW＝381.75：C，56.63;H，4.71;P，8.07
实测值：C，56.62;H，4.70;P，8.07
实施例34
（S）-4-〔〔2-〔3，5-二甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.3，5-二甲基〔1，1′-联苯〕-2-甲醛
由Aldrich（Cat.No.17，156-5）得到苯基溴化镁的3M乙醚溶液。
在氩气下于室温将实例1、B部分的二钯配合物（4.48毫摩尔，3.35克）和三苯膦（35.85毫摩尔，9.40克）的混合物在67.2毫升无水甲苯中搅拌30分钟。将此反应混合物冷却至0℃，往其中分批（迅速地）加入苯基溴化镁格利雅试剂（Aldrich）（35.84毫摩尔，11.95毫升的3M乙醚溶液）。在室温搅拌1.5小时。然后将混合物冷却至0℃，并用22.4毫升6.0N    Hcl（一批）处理，在室温下搅拌1小时。分离出水层，用乙醚萃取。合并有机萃取液，经硅藻土滤垫过滤（用乙醚洗涤），用盐水洗涤滤液，与甲苯共沸，真空蒸发，得到一种黄色固体。所期望的产物用闪式色谱（95mm直径柱，6″Merck硅胶，100%己烷→3%乙醚/己烷淋洗液，2″/分流速）提纯两次，得2.95克黄色固体（1.88克，8.96毫摩尔，100%产率的标题醛和1.06克三苯膦）。此混合物直接用来制备B部分的化合物。
TLC：硅胶，Rf＝0.30（5%乙醚/己烷）
质谱（CI）m/e 211（M1+H）+，263（M2+H）+，473（M1+M2+H）+
M1＝A部分的醛，M2＝三苯膦。
B.2-（2，2-二溴乙烯基）-3，5-二甲基-（1，1′-联苯）
在-5℃将A部分的醛（8.96毫摩尔，“1.88克”）和三苯膦（26.4mmol，6.90克）在88毫升干燥CH2cl2中的混合物搅拌10分钟。将此反应混合物保持在-5℃，同时滴加CBr4（13.2毫摩尔，4.38克）在32毫升干燥CH2cl2中的溶液（20分钟）。所得的反应混合物在-5℃搅拌1小时，逐渐变成暗橙色。然后用85毫升饱和NaHCO3水溶液使此混合物停止反应。用CH2cl2萃取水层，合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。将CH2cl2中的粗产物予吸收到25克Merck硅胶上，并将其置于闪式色谱柱（50mm直径，6″Merck硅胶，4%CH2cl2/己烷淋洗液，2″/分流速）中进行提纯，得2.18克（5.96毫摩尔，68%产率）标题乙烯基二溴化物粘稠无色油状物。
TLC：硅胶，Rf＝0.37（4%CH2cl2，己烷）
质谱（CI）m/e 365/367/369（M+H）+
C.3，5-二甲基-2-（1-丙炔基）〔1，1′-联苯〕
在氩气下搅拌B部分的乙烯基二溴化物（5.74毫摩尔，2.10克）在29.11毫升无水THF中的溶液，并冷却至-78℃。滴加（20分钟内）正丁基锂（11.47毫摩尔，4.59毫升2.5M己烷溶液）处理此溶液，生成一深紫色溶液。在-78℃进一步搅拌1小时后，于-78℃用25毫升饱和NH4cl水溶液使混合物停止反应，升至室温，用水稀释，用1∶1乙醚/己烷萃取水层。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。用闪式色谱（50mm柱，6″Merck硅胶，1%乙醚/己烷淋洗液）分离产物，得1.08克（5.23毫摩尔，91%产率）标题乙炔化合物无色油状物，在-20℃贮存16小时后变为蓝色。
TLC：硅胶，Rf＝0.32（100%己烷）
质谱（CI）m/e 207（M+H）+。
D.（S）-3-〔〔〔1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔2-〔3，5-二甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
在氩气下搅拌C部分的乙炔基化合物（4.61毫摩尔，0.950克）在27.3毫升干燥THF中的溶液，并冷却到-78℃。滴加（20分钟内）正丁基锂（4.61毫摩尔，1.84毫升的2.5M的己烷溶液），产生暗紫/褐色溶液。在-78℃将此反应混合物搅拌1小时（反应混合物变成浆状），升至0℃再搅拌15分钟（反应混合物又变成暗紫色均匀溶液），最后再冷却至-40℃（仍保持是均匀的）。然后将此-40℃的乙炔化合物阴离子溶液滴加（25分钟内）到实例1F部分的次膦酰氯（8.12毫摩尔）在27.3毫升干燥THE的溶液中，此THF溶液事先已在氩气下搅拌并冷却至-78℃。上述滴加过程完成后，该暗橙色反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在-78℃用50毫升饱和NH4cl终止反应，升至室温，用H2O稀释。用乙醚萃取水层，合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。用闪式色谱（50mm柱直径，6″Merck硅胶，50%乙酸乙酯/己烷淋洗液，2″/分流速）将产物分离，得0.609克（0.945毫摩尔，21%）标题次膦酸酯金橙色油状物。
TLC：硅胶，Rf＝0.32（50%乙酸乙酯/己烷）质谱（CI）m/e 639（M+H）+
E.（S）-4-〔〔2-〔3，5-二甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基〕丁酸，二锂盐
将氩气鼓入D部分的乙炔次膦酸酯（1.37毫摩尔，0.876克）的甲醇（13毫升）溶液10分钟。加入10%pd/c（0.315克），将此反应混合物在40psi压力下进行帕尔（Parr）氢化反应。摇振24小时后，此反应混合物经烧结玻璃漏斗中的硅藻土滤垫过滤。用甲醇洗涤硅藻土滤垫，真空蒸发滤液，得0.896克黄色油状物，将其用闪式色谱（50mm柱直径，6″Merck硅胶，40%-50%乙酸乙酯/己烷淋洗液）提纯，得0.680克（1.06毫摩尔，77%产率）标题饱和次膦酸酯淡黄色泡沫状物。通过用甲醇淋洗该闪式色谱柱又得到0.087克不太纯的产物。
TLC：Rf＝0.27，硅胶（50%丙酮/己烷）
质谱（CI）m/e 643（M+H）+
F.（S）-4-〔〔2-〔3，5-二甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在氩气下于室温将E部分的次膦酸酯（1.03毫摩尔，0.66克）在12.65毫升干燥THF中搅拌。依次滴加冰醋酸（4.12毫摩尔，0.247克，0.236毫升）和n-C4H9NF（3.09毫摩尔，2.81毫升1.1M的THF溶液）处理上述溶液。在室温下搅拌16小时后，用25毫升冰水使该反应混合物停止反应。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。用闪式色谱（40mm柱，6″Merck硅胶，50%丙酮/己烷淋洗液）提纯上述产物，得0.363克（0.898毫摩尔，87%产率）标题醇白色固体。
TLC：硅胶，Rf＝0.30（50%丙酮/己烷）。
质谱（FAB）m/e 405（M+H）+
G.（S）-4-〔〔2-〔3，5-二甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在氩气下将F部分的二酯（0.878毫摩尔，0.355克）在9毫升二噁烷中搅拌，并用1M LioH（2.63毫摩尔，2.63毫升）处理。在55℃油浴中加热此均匀的反应混合物。在55℃搅拌10分钟后，此反应混合物变成白色悬浮液。补加9毫升二噁烷和2毫升H2O，在55℃将此悬浮液加热45分钟，然后冷却至室温。通过旋转蒸发和高真空（1小时）除去溶剂。将所得的白色固体通过HP-20色谱柱（18cm×2.5cm）进行淋洗。每1.4分钟收集10毫升级分。用H2O淋洗此色谱柱直至收集到15次级分，然后用1∶1甲醇/H2O淋洗，经冻干（3次）和用P2O5高真空下处理（4×8小时）后，得0.289克（0.744毫摩尔，85%产率）标题二元酸白色冻干体。
TLC：硅胶，Rf＝0.56（7∶2∶1，正丙酮/NH4OH/H2O）按C20H23O5PLi2+0.34摩尔H2O（M.W.＝394.31）进行元素分析，
计算值：C，60.92;H，6.05
实测值：C，60.95;H，6.18
质谱（FAB）m/e 389（M+H）+
实施例35
（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，5-二甲基〔1.1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.（4-氟苯基）溴化镁
将镁金属屑（44.35毫摩尔，1.08克）用火焰干燥，然后在氩气下置于40毫升无水乙醚中进行搅拌。在剧烈搅拌下，向上述镁混合物滴加1-溴-4-氟苯（40.3毫摩尔）。在超声装置中引发反应，然后在足以保持回流的速度下滴加卤化物。溴化物滴加完毕后，在室温将反应混合物搅拌20分钟，接着加热回流，最后冷却至室温。此方法得到一种透明的金橙色格利雅溶液，它是含有40.32毫摩尔标题格利雅试剂的0.91M乙醚溶液。
B.4′-氟-3，5-二甲基〔1，1′-联苯〕-2-甲醛
参考文献：Stockker等，Journal    of    Med.Chem，29，170-181页（1986）。
在氩气下于室温将实例26、B部分的钯配合物（4.35毫摩尔，3.20克）和三苯膦（40.32毫摩尔，10.58克）的混合物在67.2毫升无水甲苯中搅拌30分钟。然后此反应混合物冷却至0℃，分批（迅速地）添加A部分的格利雅试剂（40.32毫摩尔，44.43毫升），所得的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃，并用27.75毫升的6.0N    HCl（一批加入）处理，在室温下搅拌1小时。分离水层，用乙醚萃取，合并的有机萃取液经硅藻土滤垫过滤。用乙醚洗涤滤垫，用盐水洗涤合并的萃取液，与甲苯共沸两次，除去溶剂，得一橙黄色固体。通过闪式色谱（95mm柱直径，6″Merck硅胶，己烷淋洗，接着用3%乙醚/己烷淋洗，2″/分流速）分离标题醛，最终得到所需标题醛和三苯膦的反应产物混合物淡黄色固体（3.70克，推测其中含8.7毫摩尔（1.99克）100%产率的标题醛和1.70克三苯膦）。此混合物直接用于制备C部分的化合物。
TLC：硅胶，Rf＝0.25（5%    乙醚/己烷）
1H NMR：（270MHZ，CDcl3）
C.2-（2，2-二溴乙烯基）-4′-氟-3.5-二甲基〔1，1′-联苯〕
于-5℃将B部分的醛（8.70毫摩尔，“1.99克”）和三苯膦（26.1毫摩尔，6.85克）在87毫升干燥CH2Cl2中搅拌10分钟。此反应混合物保持在-5℃，同时在25分钟内滴加CBr4（13.05毫摩尔，4.33克）在43毫升干燥CH2Cl2中的溶液，所得的反应混合物在-5℃搅拌1小时，生成暗橙色溶液，然后用80毫升饱和NaHCO3水溶液使反应停止。用CH2Cl2将水层萃取4次。用饱和NaHCO3水溶液和盐水分别洗涤合并的有机萃取液各一次。用MgSO4干燥CH2Cl2萃取液，将滤液与25克Merck硅胶相混合。蒸发溶剂，用闪式色谱（50mm直径的柱，6″Merck硅胶，4%CH2Cl2/己烷淋洗液，2″/分流速）提纯上述予吸附的产物，得2.32克（6.04毫摩尔，69%产率）标题二溴乙烯基化合物无色油状物。
TLC：硅胶，Rf＝0.43（5%CH2Cl2/己烷）
质谱（CI）m/e383/385/387（M+H）+.
D.4′-氟-3.5-二甲基-2-（1-丙炔基）〔1，1′-联苯〕
在氩气下搅拌C部分二溴乙烯基化合物（5.99毫摩尔，2.30克）在33毫升无水THF中的溶液，并冷却至-78℃。滴加（于25分钟内）正丁基锂（11.97毫摩尔，4.79毫升的2.5M己烷溶液）处理上述溶液，生成深紫色溶液。于-78℃进一步搅拌1小时后，于-78℃用25毫升饱和NH4Cl水溶液使上述混合物停止反应，升至室温，用25毫升H2O稀释。用1∶1乙醚/己烷萃取水层4次。合并有机萃取液，用Mgso4干燥，过滤，蒸发。用闪式色谱（50mm柱，6″Merck硅胶，0.50%乙醚/己烷淋洗液，2″/分流速）分离产物，得1.25克（5.57毫摩尔，93%产率）标题炔基化合物无色油状物，于20℃贮放后变为蓝色。
TLC：硅胶，Rf＝0.25（100%己烷）
质谱（CL）m/e 225（M+H）+
E.（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3.5-二甲基〕
〔1.1′-联苯〕-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基）丁酸，甲酯
于氩气下搅拌D部分炔基化合物（5.24毫摩尔，1.18克）在28毫升干燥THF中的溶液，并冷却至-78℃。滴加（在25分钟内）正丁基锂（5.24毫摩尔，2.10毫升的2.5M己烷溶液）。于是反应混合物变成暗紫/褐色，然后在-78℃将反应混合物搅拌1小时，升温至0℃，搅拌10分钟，重新冷却至-78℃。然后于-78℃将此炔基化合物阴离子溶液滴加（在20分钟内）到实施例1F部分的次膦酰氯（8.32毫摩尔）在28毫升无水THF中的溶液中，后者已被冷却至-78℃，同时在氩气下搅拌。滴加完毕后，暗橙色反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后于-78℃用饱和NH4cl水溶液使反应停止，升至室温，用H2O稀释，用乙醚将水层萃取4次。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液和盐水各洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。用闪式色谱（50mm柱直径，6″Merck硅胶，40%乙酸乙酯/己烷淋洗液，2″/分流速）分离产物，得0.730克（1.11毫摩尔，21%产率）标题炔基次膦酸酯绿色粘稠油状物。
TLC：硅胶，Rf＝0.36（50%乙酸乙酯/己烷）
质谱（CI）m/e 657（M+H）+
F.（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3.5-二甲基-〔1.1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基〕丁酸，甲酯
将氩气通入E部分的炔基次膦酸酯（1.04毫摩尔，0.685克）的甲醇（9.9毫升）溶液鼓泡10分钟。加10%pd/C    0.239克，此反应混合物在40psl下进行帕尔（parr）氢化反应。摇振24小时后，经烧结玻璃漏斗中的硅藻土滤垫过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤垫，蒸发滤液，得0.638克绿色油状物。用闪式色谱（40mm柱直径，6″Merck硅胶，45%乙酸乙酯/己烷淋洗液，2″/分流速）提纯产物，得0.530克（0.802毫摩尔，77%产率）标题饱和次膦酸酯淡黄色泡沫状物。还得到0.09克（0.136毫摩尔，13%）不太纯的产品。
TLC：硅胶，Rf＝0.30（50%乙酸乙酯/己烷）
质谱（CI）m/e 661（M+H）+
G.（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3.5-二甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气下于室温将F部分的次膦酸酯（0.794毫摩尔，0.525克）在9.74毫升无水THF中搅拌。依次滴加冰醋酸（3.18毫摩尔，0.191克，0.182毫升）和n-C4H9NF（2.38毫摩尔，2.17毫升的1.1M THF溶液）处理上述溶液。在室温搅拌16小时后，用15毫升冰水使反应混合物停止反应。用乙酸乙酯将水层萃取3次。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用Mgso4干燥，过滤，蒸发。用闪式色谱（40mm直径，6″Merck硅胶，50%丙酮/己烷淋洗液，2″/分流速）提纯上述产物。浓缩产物级分，与甲苯共沸蒸干，得0.281克（0.665毫摩尔，84%产率）标题醇白色固体。其中有一种杂质可由270MHZ1H NMR观察到，但在各种TLC系统中无法将其分离也观察不到。
TLC：硅胶，Rf＝0.31（50%丙酮/己烷）
1H NMR：（270MHE，CDcl3）
质谱（CI）m/e 423（M+H）+
H.（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，5-二甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸二锂盐
在氩气下将G部分的二酯（0.473毫摩尔，0.20克）在二噁烷（4.84毫升）中搅拌，并用1M    LiOH（1.42毫摩尔，1.42毫升）处理，在55℃油浴中加热此均匀反应混合物。在55℃搅拌10分钟后，反应混合物变成白色悬浮液。此混合物于55℃进一步保持45分钟，然后冷却至室温。通过旋转蒸发和真空（1小时）除去溶剂。将得到的白色泡沫体溶于4毫升蒸馏水中，并在Hp-20色谱柱上（16cm×2.5cm）进行淋洗。每隔1.4分钟收集10毫升级分用H2O淋洗此色谱柱，直至收集到15次级分，然后再用1∶1甲醇/H2O淋洗，经冻干（2次）和经P2O2高真空泵处理11小时后，得0.158克（0.389毫摩尔，82%产率）标题二酸白色冻干体。
TLC：硅胶，Rf＝0.59（1∶2∶1，正丙醇/NH4OH/H2O）
质谱（FAB）m/e 395（M+H）+
元素分析计算值：C20H22FO5PLi2+0.39摩尔 H2O
MW＝413.25：C，58.12;H，5.56
实测值：C，58.14;H，6.09
实施例36
（S）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A、4-氟-β-氧代苯丙酸乙酯
用干燥己烷洗涤在矿物油中的60%氢化钠（17.4克，0.43毫摩尔），真空干燥，用纯碳酸二乙酯（44.3毫升，0.36毫摩尔）处理，然后滴加对-氟-乙酰苯（22毫升，0.18摩尔）进行处理。加入大约10%上述乙酰苯后，加入4滴乙醇开始回流，其余的对-氟-乙酰苯在1小时内以能够保持回流条件的速度加入。生成的黄色固体在干燥乙醚（250毫升）中制成浆料，在氩气下再回流3.0小时。
在冰浴中冷却上述反应混合物，用乙醚（200毫升）稀释，缓慢地用水（1.3升）处理，直至所有固体都溶解。将水相与有机相分离，用12N Hcl（32毫升）酸化至pH为1.0，用乙醚萃取（2×500毫升）。用盐水（200毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。减压蒸馏（3.5毫米）上述粗产物（44.0克），得到均匀油状的标题化合物（24.88克，65.8%）。
TLC：Rf＝0.46（硅胶，4∶1 CH2cl2∶己烷）
B、4-氟-α-（2-甲基-1-氧代丙基）-β-氧代苯丙酸乙酯
用干燥己烷将在矿物油中的60%氢化钠（10.3克，0.26毫摩尔）洗涤两次，真空干燥，然后在氩气下悬浮于干燥四氢呋喃（245毫升）中，并冷却至0℃（冰水浴）。在20分钟内滴加A部分的化合物（24.5克，0.12摩尔）处理上述悬浮液，升至室温，再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃（冰水浴），滴加异丁酰氯（18.62克，0.17摩尔）进行处理，升至室温，搅拌3.0小时。将此混合物冷却至0℃（冰水浴），用水（200毫升）使反应停止，得到一均匀溶液，在旋转蒸发器上将大部分四氢呋喃蒸出。用10%HCl（37毫升）将水相酸化至pH1.0，用乙醚萃取（3×100毫升）。用盐水（50毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干，得一油状物（36.85克
它是原料和两种其它产物的混合物。
TLC：Rf＝0.46，0.33，0.20（硅胶，4∶1-CH2Cl2∶己烷，UV）
C、5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸，乙酯
将B部分的粗产物（36.85克，≈0.12摩尔）溶于冰醋酸（151毫升）中，在氩气下分批加入97%苯肼（18.1毫升，0.18摩尔）进行处理，并在室温下搅拌19小时。将反应混合物倾入水（350毫升）中，用乙醚（3×100毫升）萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机萃取液直至水层呈碱性，然后用盐水（500毫升）洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。
将此暗橙色油状物在石油醚中（300毫升）蒸一次，得到一黄色固体。用石油醚（100毫升）研制此粗产物，得15.3克粗产物，接着在硅胶柱（LPS-1）上（用2∶1CH2Cl2∶己烷淋洗）层析分离，得11.53克纯产物。将母液（26.4克）用硅胶色谱柱（LPS-1）层析并研制所得化合物，另外得到7.12g所需产物（总产率：18.65克或44.1%）。将少量标题化合物在乙醚-己烷混合液中重结晶，得到均匀固体，熔点92-93℃。
TLC：Rf＝0.35（硅胶，4∶1-CH2Cl2∶己烷）
元素分析
计算值：C，71.57;H，6.01;N，7.95;F，5.39
实测值：C，71.62;H，5.99;N，7.91;F，5.54
D、5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醇
在氩气下于1.5小时内向氢化铝锂（3.67克，96.7毫摩尔）在无水乙醚（70毫升）中的冷却（0℃，冰-盐浴）悬浮液中滴加C部分的化合物（11.53克，32.7毫摩尔）在无水乙醚（142毫升）中的溶液。在1.5小时内使此浅绿色悬浮液热至室温，然后重新冷却至0℃（冰-盐浴），滴加水（20毫升），直至不再放出气体使反应停止。用乙醚（100毫升）稀释此粘稠的浆液，过滤，用乙酸乙酯（3×150毫升）充分洗涤沉淀物。用盐水（（50毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干，得到奶油色固体（10.3克，100%粗产率）。将100毫克粗产物在乙醚-己烷混合液中重结晶，得58毫克标题化合物白色结晶，熔点138-140℃。
TLC：Rf＝0.01（硅胶，CH2Cl2）
元素分析
计算值：C，73.52;H，6.17;F，6.12;N，9.03
实测值：C，73.16;H，6.15;F，6.12;N，8.90
MS（M+H）+＝311
E、5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛
将D部分的粗产物（10.2克，～32.7毫摩尔）在干燥二氯甲烷（85毫升）中的溶液迅速加到氯铬酸吡啶鎓盐（21.23克，98.4毫摩尔）在干燥二氯甲烷（125毫升）中的溶液中，在氮气下于室温将所得的暗褐色溶液搅拌4.0小时。用乙醚（750毫升）稀释上述混合物，并搅拌10分钟。倾析出上层清液，留下焦油状剩余物，用二氯甲烷（2×100毫升）研制此剩余物。用乙醚（750毫升）稀释二氯甲烷萃取液，将收集的萃取液经硅胶垫过滤。蒸干透明滤液，得10.0克粗产物。
将上述粗产物在硅胶柱上（BaKer，60-200目，400毫升）用4∶1-CH2Cl2∶己烷淋洗进行层析分离，得到固体标题化合物（9.6克，95.2%）。将100毫克产物在己烷中重结晶得到分析试样（72毫克，熔点108-110℃）。
TLC：Rf＝0.58（硅胶，CH2Cl2，UV）
元素分析
计算值：C，74.01;H，5.56;N，9.09;F，6.16
实测值：C，74.10;H，5.52;N，9.12;F，6.29
MS（M+H）+＝309
F、4-（2，2-二溴乙烯基）-5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基）-1-1H-吡唑
在氩气下将E部分的化合物（2.0克，6.48毫摩尔）和三苯膦（5.10克，19.2毫摩尔）在干燥二氯甲烷（30毫升）中的混合物冷却至-5℃--10℃（冰-盐浴），在5分钟内滴加四溴化碳（3.22克，9.61毫摩尔）在干燥二氯甲烷（10毫升）中的溶液进行处理。反应混合物在15-20℃搅拌15分钟，然后倾入饱和NaHCO3（10毫升）中，并用二氯甲烷（3×50毫升）萃取。用饱和NaHCO3（10毫升）、盐水（25毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。
将粗产品混合物（9.33克）在硅胶柱上（LPS-1）用CH2Cl2/己烷混合物（1∶9，1∶1，4∶1）淋洗，进行层析分离，得到固体标题化合物（2.75克，91.6%）。将少量标题化合物试样重结晶，得到白色结晶，熔点88-90℃。
TLC：Rf＝0.85（硅胶，4∶1-CH2Cl2∶己烷）
元素分析
计算值：C，51.75;H，3.69;N，6.04;F，4.09
Br，34.43
实测值：C，51.96;H，3.51;N，5.97;F，4.22
Br，34.77
MS（M+H）+＝465
G、4-乙炔基-5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑
在氩气下将F部分的化合物（2.64克，5.67毫摩尔）在干燥四氢呋喃（10.5毫升）中的溶液冷却至-78℃（干冰-丙酮），滴加1.6M正丁基锂/己烷（7.16毫升，11.37毫摩尔）进行处理。所得的悬浮液于-78℃搅拌1小时20分钟，滴加25%NH4Cl（10毫升）使反应停止，升至室温。用乙醚（3×50毫升）萃取反应混合物，用盐水（20毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干，得到浅褐色固体标题化合物（1.79克）。
在硅胶柱上用（5∶95）乙醚∶己烷淋洗，将上述粗产物层析分离，得到浅金黄色固体标题化合物（1.08克，97.4%）。将少量试样在己烷中重结晶，得到白色蓬松结晶，熔点106-108℃。TLC：Rf＝0.70（硅胶，1∶9乙醚∶己烷，展开两次）。
元素分析
计算值：C，78.92;H，5.63;N，9.21;F，6.24
实测值：C，79.22;H，5.53;N，9.28;F，6.23
MS（M+H）+＝305
H.（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
在氩气下于室温将实例1、F部分的粗产物膦酸单甲酯（2.77克5.55毫摩尔）和三甲基甲硅烷基二乙胺（2.1毫升，11.05毫摩尔）在干燥二氯甲烷（10毫升）中的混合物搅拌1.0小时。将此混合物蒸干，与干燥苯（20毫升）共沸，真空（泵）干燥15分钟。将此粘稠油状物重新溶于干燥二氯甲烷（10毫升）中，加一滴DMF进行处理，冷却至-10℃（冰-盐浴），滴加草酰氯（530μl，6.08毫摩尔）进行处理。观察到剧烈的放气现象，将此暗黄色溶液于-10℃搅拌15分钟，然后于室温搅拌1.0小时。将反应混合物蒸干，用苯（20毫升）共沸，真空干燥，
在氩气下将G部分的化合物（1.12克，3.67毫摩尔）在干燥四氢呋喃（9.0毫升）中的溶液冷却至-78℃（干冰-丙酮），用1.6M正丁基锂/己烷（2.3毫升，3.67毫摩尔）处理，并在-78℃搅拌30分钟。在氩气下将上述二氧磷基氯（phosphochloridate）溶于干燥四氢呋喃（6.5毫升），冷却至-78℃（干冰-丙酮），通过套管滴加乙炔阴离子溶液进行处理，整个滴加过程中两溶液均保持在-78℃。将反应混合物在-78-78℃搅拌30分钟，滴加25%NH4Cl（6.0毫升）终止反应，然后升至室温。用乙醚（3×100毫升）萃取此混合物，用25%NH4Cl（10毫升）、盐水（25毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。
在硅胶柱上用（9∶1）-己烷∶丙酮淋洗，将此粗产品混合物（～4.2克）层析分离，得到浅褐色油状标题化合物（1.54克，57.0%）
TLC：Rf＝0.33（硅胶，7∶3-己烷∶丙酮）
I、（S）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
依次用冰醋酸（190μl，3.24毫摩尔）和1MBu4NF（2.54毫升，2.54毫摩尔）处理H部分的化合物（593.9毫克，0.81毫摩尔）在干燥四氢呋喃（8.0毫升）中的溶液，并在氩气下于室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃（冰水浴），用5%KHSO4（8.5毫升）处理，并用乙酸乙酯（3×75毫升）萃取。用5%KHSO4（10毫升）、盐水（20毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过夜，蒸干。
将上述粗产物溶于乙醚（14毫升）和干燥四氢呋喃（10毫升）的混合物中，冷却至0℃（冰-盐浴），用置于乙醚中的过量重氮甲烷处理，并在0℃搅拌3.0小时。滴加冰醋酸使反应混合物停止反应，蒸干，真空干燥。在硅胶柱上用（1∶2）丙酮∶己烷淋洗，将上述粗产物层析分离，得到半固体标题化合物（325.6毫升，80.6%产率）。
实施例37
（s）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
用1N LiOH（2.25毫升，2.25毫摩尔）处理实施例36的化合物（325mg，0.65毫摩尔）在二噁烷（7.7毫升）中的溶液，于氮气下在55℃（油浴）搅拌1.5小时，在室温搅拌16小时。将反应混合物蒸干，并真空干燥。在HP-20色谱柱（1″×5″）上，用蒸馏水（400毫升）和50%CH3OH水溶液（500毫升）淋洗，将上述粗产物层析分离。合并所需级分，蒸干并真空干燥。将固体产物溶于蒸馏水，冻干，得到标题产物的蓬松固态冻干体（317.1毫克，96.4%）。
TLC：Rf＝0.33（硅胶，8∶1∶1-i-PrOH∶H2O∶NH4OH）
C24H22FN2O5P·2Li·1.3H2O（有效分子量＝505.861）
元素分析计算值：C，56.99，H，4.90;N，5.54;F，3.75;P，6.12
实测值：C，56.98;H，5.17;N，5.46;F，3.90;P，6.26
H1-NMR Spectrum（400MHz，CD3OD）：
δ    1.40（d，6H，J＝7Hz）
1.81-1.98（m，2H）
2.35（dd，1H，J＝9，15Hz）
2.48（dd，1H，J＝4，15Hz）
3.35（septet，1H，J＝7Hz）
4.42（m，1H）
7.08-7.41（m，9H）.
IR（KBr）：2173cm-1（C≡C）.
实施例38
（E）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A.〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕-2-羟乙基〕膦酸，二甲酯
在15分钟内滴加1.6M正丁基锂在己烷（15.2毫升，24.3毫摩尔）中的溶液处理甲基膦酸二甲酯（2.81毫升，25.9毫摩尔）在干燥THF（50毫升）中的-78℃（CO2/丙酮）溶液，约15分钟之后，在氩气下于-78℃将上述白色悬浮液搅拌1小时。在10分钟内滴加实例36E部分的吡唑醛（5.0克，16.2毫摩尔）在干燥THF（15毫升）中的溶液，于-78℃将此黄色混合物搅拌30分钟。用饱和NH4Cl（20毫升）使上述混合物反应停止，升至室温。将此混合物在H2O和乙酸乙酯之间进行分配，用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得7.158克标题β-羟基膦酸酯粗产物（黄色泡沫体）。在己烷中将少量试样结晶，得到纯标题化合物白色结晶，熔点126-128℃。TLC：（1∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.27
质谱（观测到M+H+＝433+）
元素分析计算值C22H26O4N2PF：C，61.10;H，6.06;N，6.48;F，4.39;P，7.16
实测值C，60.95;H，6.06;N，6.41;F，4.22;P，7.271H NMR（CDCl3）：
δ    1.42（6H，d）
1.94-2.40（2H，m）
3.29（1H，七重峰）
3.62+3.63（2二重峰，JH-P＝11.1Hz）
3.91（1H，s）
5.11（1H，bm）
6.90-7.30（9H，m）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ22.6，26.5，32.8（JC-P＝136.3Hz），52.1（JC-P＝5.7Hz），60.8，115.0，115.4，119.3，119.5，124.7，126.3，126.6，128.5，132.2，132.3，139.4，139.5，156.7，164.5（JC-P＝265Hz）ppm.
B.（E）-〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙烯基〕膦酸，二甲酯
用pTsOH·H2O（304毫克，1.6毫摩尔）处理A部分羟基膦酸酯粗产物（7.158克）在干燥苯（40毫升）中的溶液，此混合物在氩气下通过带有4A分子筛的迪安-斯达克分水器回流2小时。将此混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3（2×）和盐水洗涤有机相，然后用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得6.893克黄色油状物。用己烷研制此油状粗产物，得5.692克近乎纯的乙烯基膦酸酯灰白色结晶。在乙酸乙酯-己烷中重结晶一次，分两批得5.655克（84.2%，相对于醛的总产率）纯的标题反式乙烯基膦酸酯白色针状体，熔点143-144℃。TLC（1∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.40
质谱（观测到M+H+＝415+）
元素分析计算值C22H24O3PN2F：C，63.76;H，5.84;N，6.76;F，4.58，P，7.47.
实测值C，63.99;H，5.95;N，6.76;F，4.54;P，7.31.
1H NMR（CDCl3）：
δ    1.42（6H，d）
3.27（1H，七重峰）
3.70（6H，d，JH-P＝11.0Hz）
5.67（1H，dd，JHH＝18.4Hz，JHP＝18.5Hz）
7.02-7.30（9H，m）
7.34（1H，dd，JHH＝18Hz，JHP＝24.3Hz）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ21.8，27.1，52.1（JC-P＝5.7Hz），110.4（JC-P＝193.1Hz），114.7（JC-P＝24.6Hz），115.9，116.2，122.2，124.9，125.5，127.3，128.8，132.0，139.2，140.2（JC-P＝7.6Hz），142.1，158.0，163.4（JC-F＝249.8Hz）ppm.
C.（E）-〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙烯基〕膦酸，单甲酯
用1.0N LiOH（7.3毫升）处理B部分的膦酸二甲酯（2.0克，4.83毫摩尔）在二噁烷（15毫升）中的溶液，并在氩气下将此混合物回流1小时。冷却至室温，用1.0N HCl酸化至pH为1，用乙酸乙酯（2×）萃取，用1.0N HCl和盐水洗涤有机相，然后用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得一元酸粗产物，此产物静置时从己烷中慢慢结晶。滤集晶体，真空干燥，得1.918克（99%）标题一元酸白色结晶体，熔点168-170℃。在乙
酸乙酯-己烷中重结晶制备分析试样。
TLC（8∶1∶1）CH2Cl2∶CH3OH∶乙酸，Rf＝0.40
质谱（观测到M+H+＝401+）
元素分析计算值C21H22O3N2PF：C，62.99;H，5.54;N，7.00;F，4.75;P.7.74
实测值C，62.95;H，5.57;N，6.87;F，4.58;P，7.58
1H NMR（CDCl3）：
δ    1.40（6H，d）
3.26（1H，七重峰）
3.65（3H，d，JH-P＝11.6Hz）
5.74（1H，dd，JH-H＝17.9Hz，JH-P＝19.5Hz）
7.00-7.36（10H，m）
8.65（1H，bs）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ21.8，27.0，51.8（JC-P＝6.3Hz），111.7（JC-P＝198.7Hz），114.6（JC-P＝24.6Hz），115.8，116.2，124.9，125.4，127.3，128.7，131.9，132.1，138.8（JC-P＝7.6Hz），139.2，142.0，157.9，162.9（JC-F＝249.8Hz）ppm.
D.（E）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-氧代丁酸，甲酯
按照实例26所述的方法采用下列用量制备乙酰乙酸甲酯的二价阴离子：乙酰乙酸甲酯（815μl，7.53毫摩尔）、60%NaH在油中的分散液（324毫克，8.11毫摩尔）、1.6M正丁基锂在己烷中的溶液（4.3毫升，6.95毫摩尔）、THF（15毫升）。
在室温下将膦酸单甲酯（2.317克，5.79毫摩尔）和三甲基甲硅烷基二乙胺（TMSDEA）（1.45毫升，11.6毫摩尔）在CH2Cl2（15毫升）中的溶液搅拌1小时。将混合物蒸发至干，用苯（20毫升）将其逐出，真空干燥。剩余物溶于干燥CH2CH2（15毫升）中，用（COCl）2（555μl，6.37毫摩尔）和DMF（1滴）处理，并在室温下搅拌1小时。将此混合物蒸干，用苯（20毫升）将其逐出，真空干燥。
将上述膦酰氯在干燥THF（10毫升）中的-78℃（CO2/丙酮）溶液通过套管在20分钟内逐滴地转移到乙酰乙酸甲酯二价阴离子在干燥THF（15毫升）的-78℃溶液中。于-78℃将此褐色混合物搅拌30分钟，然后滴加饱和NH4Cl（10毫升）终止反应，升至室温。将此混合物在H2O和乙酸乙酯之间进行分配，用乙酸乙酯反萃取水相，用饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得3.080克橙色泡沫体。用闪式色谱在Merck硅胶柱上以（5∶3∶2）己烷∶丙酮∶甲苯为淋洗液，将粗产物提纯。
合并产物级分，蒸发，得1.247克（43.2%）所需的标题β-氧代膦酸酯淡黄色油状物。
TLC（4∶4∶2）丙酮∶己烷∶甲苯，Rf＝0.29
质谱（观测到M+H+＝499+）
1H NMR（CDCl3）：
δ    1.42&1.43（6H，2二重峰）
3.24（2H，m）
3.27（1H，七重峰）
3.63（2H，m）
3.66&3.67（3H，2二重峰，JH-P＝11.6Hz）
3.72（3H，s）
5.72（1H，dd，JHH＝18.7Hz，JHP＝24.3Hz）
7.08-7.30（9H，m）
7.37（1H，dd，JHH＝18.0Hz，JHP-22.7Hz）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ21.8，27.1，46.1（JCP＝84.1Hz），50.0，51.2（JC-P＝5.9Hz），52.3，112.6（JCP＝135.0Hz），114.5（JCP＝23.5Hz），116.0，116.3，124.9，125.4，127.4，128.8，132.0，132.1，139.1，141.4（JCP＝5.9Hz），142.5，158.2，163.1（JCF＝250.4Hz），167.1，194.9，195.0ppm.
E.（E）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
用NaBH4（100毫克，2.62毫摩尔）处理D部分的酮（1.304克，2.62毫摩尔）在无水乙醇（15毫升）中的-15℃（盐/冰浴）溶液，并在氩气下于-15℃将此混合物搅拌15分钟。添加丙酮试剂（0.3毫升），接着添加CC-4硅胶（600毫克），使此反应停止，升至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，真空蒸发，得1.46克黄色泡沫体。用闪式色谱在Merck硅胶柱上以（85∶15）乙酸乙酯∶丙酮为淋洗液，将粗产物提纯。蒸发产物级分，得388毫克纯的标题醇白色泡沫体和228毫克不太纯的产物。总产量为616毫克（47%）。
TLC（7∶3）乙酸乙酯-丙酮，Rf＝0.31
质谱（观测到M+H+＝501+）
1H NMR（CDCl3）：
δ    1.42（6H，d）
2.00（2H，m）
2.60（2H，d）
3.27（1H，d）
3.64（3H，d，JHP＝11.1Hz）
3.69（3H，s）
3.93&4.02（1H，2二重峰）
4.42（1H，2broad    singlets）
5.72（1H，dd，JHH＝18.0Hz，JH-P23.2Hz）
7.04-7.47（10H，m）ppm.
13C NMR（CDCl3）：δ21.8，27.1，35.7 & 36.5（JCP＝100.3Hz），42.0，42.2，50.8（JCP＝5.7Hz），51.6，63.4（JCP＝20.8Hz），114.2 & 114.4（JCP＝128.7Hz），114.6（JCP＝20.8Hz），115.9，116.3，124.9，125.4，127.3，128.8，131.9，132.1，139.1，140.1&140.6（JCP＝5.7Hz），142.1，158.0，163.0（JCF＝251.6Hz），171.2，171.9ppm.
实施例39
（S）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
用1.0N LiOH（3.4毫升，3.4毫摩尔）处理实施例38的二酯（487毫克，0.973毫摩尔）在二噁烷（10毫升）中的溶液，将此混合物于70℃加热搅拌30分钟。冷却，用H2O稀释，过滤，真空蒸发至灰白色固体。将粗产物溶于尽可能少的H2O中，并在HP-20树脂色谱柱上（15cm床，25mm柱直径）依次用H2O和（1∶1）CH3OH-H2O淋洗，进行层析分离。真空蒸发产物级分，溶于75毫升H2O中，过滤，冻干，得429毫克（87.3%）纯的标题二锂盐白色蓬松的冻干体。
TLC（8∶1∶1）CH2Cl2-CH3OH-HOAc，Rf＝0.14
元素分析计算值C24H24O5N2PFLi2+1.16 摩尔 H2O
（MW    505.233）：C，57.05;H，5.25;N，5.55;F，3.76;P，6.13
实测值C，57.05;H    5.18;N，5.75;F，3.89;P，6.47
1H NMR（400MHz，CD3OD）：
δ    1.39（6H，二重峰）
1.71（2H，m）
2.35（2H，m）
3.36（1H，七重峰）
4.24（1H，m）
6.00（1H，dd，JHH＝17.6Hz，JHP＝19.4Hz）
7.07-7.35（10H，m）
实施例40
（E）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A.（S）-3〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
用10%Pd/C处理实施例36H部分的化合物（912.0毫克，1.24毫摩尔）在干燥甲醇（50毫升）中的溶液，在帕尔（Parr）氢化器中于50psi压力下氢化过夜。用硅藻土滤垫过滤上述悬浮液，将滤液蒸干，真空干燥，得到均匀油状标题化合物（908.3毫克，99.1%）。
TLC：Rf＝0.23（硅胶;7∶3-己烷∶丙酮）。
B.（S）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气下于室温搅拌A部分的化合物（908.3毫克，1.23毫摩尔）在干燥四氢呋喃（1.2毫升）中的溶液，依次用冰醋酸（0.29毫升，4.94毫摩尔）和1.0M Bu4NF/己烷（3.89毫升，3.89毫摩尔）处理。于室温将反应混合物搅拌20小时，用冰水（25毫升）稀释，用乙酸乙酯（3×100毫升）萃取。用饱和NaHCO3（15毫升）、盐水（25毫升）洗涤合并的有机萃取液，干燥（用无水MgSO4），过滤，蒸干。
在硅胶柱上（LPS-1;1″×9.5″）用乙酸乙酯∶己烷混合物（4∶1;9∶1）、乙酸乙酯和丙酮进行淋洗，将上述粗产物混合物（1.0克）层析分离，得到油状标题产物（529.1毫克，85.6%产率）。
TLC：Rf＝0.17（硅胶;4∶1-乙酸乙酯∶己烷）
实施例41
（S）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
用1.0N LiOH（3.7毫升，3.7毫摩尔）处理实施例40的化合物（529.0毫克，1.05毫摩尔）在二噁烷（12.5毫升）中的溶液，并在氮气中于55℃（油浴）搅拌3.0小时，然后于室温搅拌20小时。将反应混合物蒸干，并进行真空干燥。在Hp-20色谱柱上（1″×6″），用蒸馏水（750毫升）、10%CH3OH水溶液（500毫升）、20%CH3OH水溶液（500毫升）和50%CH3OH水溶液（500毫升）淋洗，将上述粗产财层析分离。合并所需级分，蒸干，真空干燥。将所得的固体溶于蒸馏水（35毫升），冻干，得到白色蓬松固体标题化合物（510.0毫克，92.4%）。
TLC：Rf＝0.38（硅胶，8∶1∶1-i-prOH∶NH4OH∶H2O）
元素分析计算值C24H26FLi2N2O5P·2.2H2O（有效分子量.＝525.899）：C，54.81;H，5.83;N，5.33;F，3.61;P，5.88
实测值：C，54.81;H，5.61;N，5.53;F，4.06;P，5.80
IR（KBr）（1596cm-1，C＝O of COO-）.
H1-NMR 谱（400MHz，CD3OD）：
δ    1.36（d，6H，J＝7）
1.60-1.72（m，4H）
2.32（m，2H）
2.74（m，2H）
3.21（septet，1H，J＝7）
4.23（m，1H）
7.06-7.32（m，9H）.
实施例42
（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A.4-氟苯甲酸，2-苯基酰肼
在氮气下将苯肼（25毫升，0.25毫摩尔）和三乙胺（35毫升，0.25毫摩尔）在无水乙醚（500毫升）中的混合物冷却到-5--10℃（冰盐浴），并在30分钟内滴加4-氟苯碳酰氯（30毫升，0.25摩尔）处理上述混合物。将此反应混合物升至室温，搅拌3.0小时，然后过滤，用乙醚（200毫升）充分洗涤生成的固体。将此固体溶于二氯甲烷（600毫升），蒸发至接近干燥状态，悬浮于己烷（600毫升）中，过滤。将透明的滤液蒸干，用四氢呋喃（700毫升）研制，过滤，用四氢呋喃（100毫升）充分洗涤得到的固体。将滤液蒸干，真空干燥，得到混有两种其它组分的粗产物（34.6克）。
此粗产物在丙酮中重结晶，得到标题化合物白色结晶（22.36克，38.8%），熔点182-184℃
合并滤液和母液，在硅胶柱上（Baker，60-200目，400毫升）以（1∶9）乙酸乙酯∶CH2Cl2混合物为淋洗液，将其层析分离，得到另外9.78克标题化合物（55.8%）
TLC：Rf＝0.63（硅胶，1∶4-乙酸乙酯∶CH2cl2）
元素分析计算值：C13H11FN2O：C，67.81;H，4.82;N，12.17，F，8.25.
实测值：C，67.86;H，4.88;N，12.14;F，8.10
MS（M+H）+＝231.
B.4-氟-N-苯基亚肼基代苯甲酰氯
用五氯化磷（6.6克，31.7毫摩尔）处理A部分的化合物（6.16克，26.8毫摩尔）在无水乙醚（46毫升）中的溶液，将此反应混合物在氮气下回流16.0小时。将反应混合物冷却至室温，用苯酚（11.5克，122.2毫摩尔）在乙醚（15毫升）中的溶液进行处理，搅拌5分钟，然后滴加甲醇（11.4毫升）进行处理。于约75℃在一旋转蒸发器中将此混合物浓缩。并将所得的油状物冷却至5℃。用5%丙酮水溶液（20毫升）研制生成的固体，过滤，用5%丙酮水溶液（30毫升）充分洗涤沉淀物。将沉淀物真空干燥，得到标题化合物固体（2.2克），熔点118-120℃。
将透明滤液蒸干，在硅胶柱上（Baker，60-200目，400毫升）以（1∶3和1∶1）CH2cl2∶己烷混合物为淋洗液，将上述产物混合物层析分离，得到另一些标题产物（总量为5.66克，85%）
TLC Rf＝0.90（硅胶，CH2cl2∶己烷-4∶1）
按C13H10FN2cl元素分析，
计算值：C，62.78;H，4.05;N，11.27;F，7.64;cl，14.26
实测值：C，62.87;H，3.97;N，11.34;F，7.51;cl，13.95
MS（M+H）+＝249
C.3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸，乙酯
在氮气下滴加异丁酰乙酸乙酯（2.0毫升，12毫摩尔）处理乙醇钠溶液（由0.28克，12毫摩尔金属钠和40毫升无水乙醇制备），在室温搅拌15分钟，然后用B部分的化合物（3.0克，12毫摩尔）处理。此混合物于室温搅拌4.0小时，用10%Hcl（10毫升）使反应停止，蒸干，用乙醚（3×100毫升）研制所得固体。用盐水（25毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。在硅胶柱上以（1∶1）CH2cl2∶己烷为淋洗液，将上述粗产物层析分离，得到淡红褐色浆状标题化合物（3.27克，77.3%）
TLC：Rf＝0.42（硅胶，CH2cl2∶己烷-4∶1）
D.3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醇
将C部分的化合物（3.26克，9.25毫摩尔）在干燥乙醚（22毫升）中的溶液添加到氢化铝锂（0.71克，18.7毫摩尔）在干燥乙醚（32毫升）中的冷（0℃，冰-盐浴）悬浮液中，在氮气下于0℃将此混合物搅拌3.0小时。于0℃依次滴加乙酸乙酯（5.0毫升）和10%Hcl（11毫升）使上述混合物反应停止，倾析，剩余物用乙醚（2×100毫升）研制。用盐水（20毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干，得到标题化合物（2.87克，94.4%）。
将100毫克标题化合物在乙醚中重结晶，得到分析试样（57毫克，熔点145-147℃）。
TLC：Rf＝0.17（硅胶，CH2cl2∶己烷-4∶1，展开两次）
元素分析计算值 C19H19FN2O：C，73.52;H，6.17;N，9.03;F，6.12
实测值：C，73.26;H，6.11;N，8.96;F，6.09
MS（M+H）+＝311.
E.3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛
将D部分的化合物（2.59克，8.34毫摩尔）在干燥二氯甲烷（22.0毫升）中的溶液迅速添加到搅拌着的氯铬酸吡唑鎓盐（5.41克，25.1毫摩尔）在干燥二氯甲烷（32毫升）中的悬浮液中，并在氮气下于室温搅拌4.0小时。用乙醚（190毫升）稀释此反应混合物，搅拌20分钟，倾析。用乙醚（100毫升）和二氯甲烷（30毫升）研制焦油状剩余物，经硅胶滤垫将合并的有机萃取液过滤。将透明滤液蒸干，在硅胶柱上（Baker，60-200目，300毫升）以（4∶1）CH2cl2∶己烷为淋洗液，将粗产物层析分离，得到标题化合物（2.40克，93.4%）固体产物。
将100毫克标题化合物在己烷中重结晶，得到分析试样（50毫克，熔点103-105℃）
TLC：Rf＝0.67（硅胶，CH2cl2）
元素分析计算值 C19H17FN2O：C，74.01;H，5.56;N，9.09;F，6.16
实测值：C，74.18;H，5.35;N，9.11;F，6.12
MS（M+H）+＝309.
F.4-（2，2-二溴乙烯基）-3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑
在氩气下将E部分的化合物（2.296克，7.45毫摩尔）和三苯膦（5.86克，22.1毫摩尔）在干燥二氯甲烷（35.0毫升）中的混合物冷却到-5--10℃（冰-盐浴），在5分钟内滴加四溴化碳（3.70克，11.0毫摩尔）在干燥二氯甲烷（12毫升）中的溶液进行处理，并于-10℃搅拌20分钟。反应混合物升至室温，倾入饱和NaHCO3（12毫升）中，用二氯甲烷（3×60毫升）萃取。用饱和NaHCO3（12毫升）、盐水（10毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。
在硅胶柱上以（1∶1和4∶1）CH2cl2∶己烷混合物为淋洗液，将粗产物（11.0克，固体）层析分离，得到标题化合物（2.96克，96.0%修正产率）和未反应的原料（250.6毫克）
将100毫克标题化合物在乙醚-己烷中重结晶，得到分析试样（36.5毫克，熔点93.5°）
TLC：Rf＝0.57（硅胶，CH2cl2∶己烷-4∶1）
元素分析计算值 C20H17Br2FN2：C，51.75;H，3.69;N，6.04;Br，34.43;F，4.09
实测值：C，51.78;H，3.54;N，6.07;Br，34.40;F，3.92
MS（M+H）+＝465
G.4-乙炔基-3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑
将F部分的化合物（2.87克，6.18毫摩尔）在干燥四氢呋喃（11.44毫升）中的溶液冷却至-78℃（干冰-丙酮），在氩气下滴加1.6M正丁基锂/己烷（11.7毫升，18.6毫摩尔）进行处理，然后于-78℃搅拌2小时20分钟。在-78℃用25%NH4cl（16.5毫升）使反应混合物停止反应，升至室温，用乙醚（3×60毫升）萃取。用盐水（22毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。在硅胶柱上以（5∶95）乙醚∶己烷为淋洗液，将粗产物（1.9克）层析分离。合并所需级分，蒸干，得到标题化合物（1.88克，100%产率）固体产物。
将100毫克标题化合物在己烷中重结晶，得到分析试样（63.5毫克，熔点117-118℃）
TLC：Rf＝0.37（硅胶，乙醚∶己烷-1∶9）
元素分析计算值C20H17FN2：C，78.92;H，5.63;F，6.24;N，9.21
实测值：C，79.12;H，5.60;F，6.02;N，9.12
MS（M+H）+＝305.
H.（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
用三甲基甲硅烷基二乙胺（2.1毫升）处理（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-（羟基甲氧基氧膦基）丁酸，甲酯（实施例1F部分制备的）（2.77克，5.55毫摩尔）在干燥二氯甲烷（10毫升）中的溶液，并在氩气下于室温搅拌1.0小时。将反应混合物蒸干，与干燥的苯（20毫升）共沸，真空干燥。将此糖浆状物重新溶于干燥二氯甲烷（10毫升）中，冷却至-10℃（冰-盐浴），加一滴DMF、接着滴加草酰氯（530μl）进行处理，于-10℃搅拌15分钟，然后于室温搅拌1.0小时。将混合物蒸干，与苯（20毫升）共沸，真空干燥。
将G部分的化合物（1.12克，3.67毫摩尔）溶于干燥四氢呋喃（9.0毫升），冷却至-78℃（干冰-丙酮浴），在氩气下用1.6M正丁基锂/己烷（2.3毫升，3.68毫摩尔）处理，并于-78℃搅拌45分钟。将上述膦酰氯溶于干燥四氢呋喃（6.5毫升），冷却至-78℃，通过套管滴加乙炔阴离子溶液进行处理，整个滴加过程两溶液均保持在-78℃。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加25%NH4cl（6.0毫升）使反应停止，并升至室温。用乙醚（3×100毫升）萃取上述混合物，用25%NH4cl（10毫升）和盐水（25毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。
在硅胶柱上以（1∶9和3∶7）丙酮∶己烷混合物为淋洗液，将粗产物混合物（4.0克）层析分离，得到油状标题化合物（1.76克，65.2%）
TLC：Rf＝0.40（硅胶，己烷∶丙酮-7∶3）
I.（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
依次用冰醋酸（224μl，3.82毫摩尔）和1.0M（C4H9）4NF（3.0毫升，3.0毫摩尔）处理H部分的化合物（700毫克，0.95毫摩尔）在干燥四氢呋喃（9毫升）中的溶液，并在氩气下于室温搅拌过夜。将上述溶液冷却至0℃（冰-盐浴）滴加5%KHSO4（10毫升）进行处理，用乙酸乙酯（3×75毫升）萃取，用5%KHSO4（10毫升），盐水（25毫升）洗涤合并的有机萃取液，过滤，蒸干。
将粗产物（890毫克）溶于乙醚（16毫升）和四氢呋喃（12毫升）的混合物中，冷却至0℃（冰-盐浴），并用溶于乙醚中的过量重氮甲烷处理。于0℃将反应混合物搅拌约3小时，滴加冰醋酸使反应停止，蒸干。在硅胶柱上以（1∶1，4∶1，和9∶1）乙酸乙酯∶己烷混合物为淋洗液，将粗产物混合物（764毫克）层析分离，得到半固体标题化合物（347毫克，73.2%）
TLC：Rf＝0.28（硅胶，乙酸乙酯∶己烷-4∶1）
实施例43
（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
用1.0N    LiOH（2.4毫升，2.4毫摩尔）处理实施例42的化合物（347毫克，0.7毫摩尔）在二噁烷（8.3毫升）中的溶液，并在氮气下于55℃（油浴）中搅拌45分钟。将反应混合物蒸干，并真空中干燥。在Hp-20色谱柱（1″×3″）上用蒸馏水（350毫升）50%甲醇水溶液（250毫升）淋洗，将所得的半固体层析分离。合并所需级分，蒸干，真空干燥。将上述产物溶于蒸馏水中，冻干，得到标题化合物白色冰干体（338毫克，97.5%）
TLC：Rf＝0.50（硅胶，i-prOH∶NH4OH∶H2O-7∶2∶1）
元素分析计算值 C24H22FLi2N2O5P·1.95H2O：C，55.71;H，5.04;N，5.42;F，3.67;P，5.99
实测值：C，55.90;H，5.46;N，5.30;F，3.95;P，5.96
H1-NMR 谱 （400MHz，CD3OD）：
δ    1.45（d，6H，J＝7）
1.89-2.05（m，2H）
2.38（dd，1H，J＝9，15）
2.52（dd，1H，J＝4，15）
3.06（七重峰    1H，J＝7）
4.48（m，1H）
7.16-8.11（m，9H）
实施例44
（s）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕甲氧基膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A.（s）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
用10%Pd/C（250mg）处理实施例42、Ⅰ部分的化合物（1.0克，1.36毫摩尔）在干燥甲醇（72毫升）中的溶液，并在帕尔氢化器中于大约40Psi的压力下将其氢化。通过硅藻土滤垫过滤上述反应混合物，将透明滤液蒸干，得到均匀油状的标题化合物（1.0克，100%粗产率）
TLC∶Rf＝0.27（硅胶，己烷∶丙酮-7∶3）。
B.（s）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
依次用冰醋酸（334μl，5.83毫摩尔）和1.0M（C4H9）4NF/THF（4.46毫升，4.46毫摩尔）处理A部分的化合物（1.05克，1.41毫摩尔）在干燥四氢呋喃（14.0毫升）中的溶液，并在氩气下于室温搅拌约19小时。用冰水（28毫升）稀释反应混合物，用乙酸乙酯（3×100毫升）萃取。用饱和NaHCO3（15毫升）、盐水（25毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。在硅胶柱上（Baker，60-200目，150毫升）以（2∶1，4∶1和9∶1）乙酸乙酯∶己烷混合物、乙酸乙酯和丙酮为淋洗液，将粗产物混合物（1.14克）层析分离，得到半固体标题化合物（623.5毫克，88.0%）。
TLC：Rf＝0.18（硅胶，乙酸乙酯∶己烷-4∶1）
实施例45
（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在氮气下用1.0N LiOH（4.28毫升，4.27毫摩尔）处理实施例44的化合物（623.5毫克，1.24毫摩尔）在二噁烷（14.7毫升）中的溶液，于55℃（油浴）加热2小时，然后在室温搅拌约20小时。将反应混合物蒸干，真空干燥，并在HP-20色谱柱上（1″×6″）进行层析分离〔用蒸馏水（750毫升）、10%CH3OH水溶液，20%CH3OH水溶液（500毫升）和50%CH3OH水溶液（500毫升）淋洗〕。合并所需级分，蒸干，得到所需产物（560毫克，92.8%）。
TLC：Rf＝0.42（硅胶，i-PrOH∶NH4OH∶H2O-8∶1∶1）
元素分析计算值C24H26FLi2N2O5P·1.16H2O：（有效分子量＝507.197）：C，56.83;H，5.62;N，5.52;F，3.74;P，6.11
实测值C，56.83;H，5.80;N，5.76;F，3.46;P，6.19.
H1-NMR 谱 （400MHz，CD3OD）：
δ    1.30（d，6H，J＝7）
1.60-1.78（d，4H）
2.36（m，2H）
2.96-2.99（m，2H）
3.14（m，1H）
4.26（m，1H）
7.14-7.68（m，9H）
实施例46
（S）-4-〔〔〔4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A.2-（4-氟苯基）-1-苯基乙酮
在氩气下以保持温和回流的速度在45分钟内滴加4-氟苄基溴（5.3毫升，42毫摩尔），处理镁屑（928毫克，38毫摩尔）在干燥乙醚（38毫升）中的悬浮液。滴加完毕后，混合物进一步回流30分钟，冷却至室温，用苄腈（2.96毫升，29毫摩尔）在干燥乙醚（5毫升）中的溶液处理。将此混合物于室温搅拌4.5小时，慢慢倾入冷10%HCl（40毫升）中，用乙醚（5×50毫升）和乙酸乙酯（2×100毫升）萃取所得的悬浮液。用饱和NaHCO3（50毫升）、盐水（50毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。
在硅胶柱上（Baker，60-200目，400毫升）以（1∶4和1∶2）CH2Cl2∶己烷混合物为淋洗液，将粗产物（9.8克）层析分离。合并所需级分，蒸干，得到白色固体标题化合物（3.29克，熔点106-108℃）。（从含有痕量起始原料的其它级分得到另外2.60克，总产率为94.8%）
TLC：Rf＝0.60（硅胶，CH2Cl2∶己烷-1∶1）
按C14H11FO元素分析，
计算值：C，78.49;H，5.18;F，8.87
实测值：C，78.22;H，5.22;F，9.21
MS（M+H）+＝215
B.2-（4-氟苯基）-1-苯基乙酮，（1-甲基乙基）踪
用异丙基肼（3.63毫升，约42毫摩尔）处理A部分的化合物（4.45克，21毫摩尔）在95%乙醇（34毫升）和冰醋酸（0.74毫升）混合物中的溶液，在氮气下于80℃（油浴）加热1.4小时。薄层色谱（TLC）分析表明还存在某些未反应的原料，所以补加异丙基肼（2.0毫升，约23毫摩尔）处理反应混合物，并于80℃（油浴）进一步加热1小时。将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发器中进行蒸发，除去大部分溶剂，然后用二氯甲烷（200毫升）稀释。用盐水（25毫升）洗涤此有机溶剂，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。将所得的黄色油状物在甲苯（150毫升）中蒸一次，得到混有某些起始反应物和痕量的两种其它组分的标题化合物粗品（5.63克）。
TLC∶Rf＝0.28（硅胶，CH2Cl2∶己烷-1∶1）
异丙基肼制备方法如下：
于2.0小时内在氮气下向水合肼（48.4毫升，1.0摩尔）添加碘丙烷（10.3毫升，0.10摩尔）。在氮气下于60℃（油浴）将上述混合物搅拌3小时，冷却，用乙醚（250毫升）萃取20小时（液-液萃取器）。蒸发乙醚萃取物，得到异丙基肼（5.63毫升，或5.3克）。
C.醋酸，2-〔2-（4-氟苯基）-1-苯基亚乙基〕-1-（1-甲基乙基）酰肼
在氮气下将B部分的粗产物（5.63克，约21毫摩尔）和三乙胺（5.85毫升，42毫摩尔）在干燥甲苯（210毫升）中的混合物冷却至0℃（冰-盐浴），并用乙酰氯（1.86毫升，26.3毫摩尔）处理。反应混合物在搅拌下逐渐升至室温（1.5小时内），用乙醚（700毫升）稀释，过滤。用无水Na2SO4干燥透明澄清的滤液，过滤，蒸干，并在甲苯（300毫升）中蒸一次。在硅胶柱上（Baker，60-200目，400毫升）用（1∶1和2∶1）CH2Cl∶己烷混合物、CH2Cl2和（9∶1）CH2Cl∶CH3OH淋洗，将所获得的半固体（7.1克）层析分离，得到标题化合物粗产物（4.11克）。在另一硅胶柱上（用（4∶1）乙酸乙酯∶己烷淋洗）将此粗产物再次层析分离。合并所需级分，蒸干，得到黄色粘稠油状的标题化合物（3.89克）。
TLC：Rf＝0.47（硅胶，乙酸乙酯∶己烷-1∶1）。
D.4-（4-氟苯基）-5-甲基-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑
用固体氢氧化钾（615毫克，10.96毫摩尔）处理C部分的化合物（1.50克，4.80毫摩尔）在双（2-甲氧基乙基）醚（48毫升）中的溶液，并在氮气下于80℃（油浴）加热2.0小时。用第二批氢氧化钾（700毫克，12.5毫摩尔）处理此反应混合物，于80℃加热2小时，然后于室温搅拌16小时。将此混合物倒入水（300毫升）中，依次用乙醚（3×150毫升）和乙酸乙酯（200毫升）萃取。合并有机溶液，用3%冷HCl（500毫升）、盐水（2×100毫升）洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。在硅胶柱上（Baker，60-200目，500毫升）以（1∶4）乙酸乙酯∶己烷为淋洗液，将粗产物（3.5克）层析分离，得到奶油色固体标题化合物（1.33克，94.3%），熔点135-137℃。TLC：Rf＝0.63（硅胶，乙酸乙酯∶己烷-1∶4）。
E.4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醛
在氮气下将CuSO4·5H2O（2.21克，8.85毫摩尔）和过硫酸钾（9.53克，35.3毫摩尔）在乙腈（65毫升）和水（39毫升）中的混合物加热至65℃（油浴），并用D部分的化合物（2.6克，8.83毫摩尔）处理。将浴温缓慢地升至75℃。于75℃保持40分钟，然后使用水浴冷却至室温。用二氯甲烷（45毫升）稀释反应混合物，搅拌10分钟，倾析，另取二氯甲烷（3×45毫升）萃取此水悬浮液。用盐水（2×30毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。在硅胶柱上（LPS-1）以（1∶9）乙酸乙酯∶己烷为淋洗液，将粗产物（2.75克）层析分离，得到固体标题化合物（1.57克，57.7%）。
TLC∶Rf＝0.72（硅胶，乙酸乙酯∶己烷-1∶4）。
F.5-（2，2-二溴乙烯基）-4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑
在氩气下将E部分的化合物（1.75克，5.68毫摩尔）和三苯膦（4.6克，16.8毫摩尔）在干燥二氯甲烷（27.0毫升）中的混合物冷却至-5℃--10℃（冰-盐浴），在5分钟内滴加四溴化碳（2.82克，8.42毫摩尔）在干燥二氯甲烷（9毫升）中的溶液进行处理，并于-10℃搅拌20分钟。反应混合物的温度升至室温，倒入饱和NaHCO3（9.0毫升）中，用二氯甲烷（3×50毫升）萃取。用饱和NaHCO3（10毫升）、盐水（10毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。
在硅胶柱上以（1∶0，1∶4）CH2Cl2∶己烷混合物为淋洗液，将粗产物层析分离。合并所需级分，得到油状标题化合物（2.35克，91.4%）。
TLC∶Rf＝0.32（硅胶，CH2Cl2∶己烷-1∶1）。
G.5-乙炔基-4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑
将F部分的化合物（1.89克，4.08毫摩尔）在干燥四氢呋喃（7.6毫升）中的溶液冷却至-78℃（干冰-丙酮），在氩气下滴加1.6M丁基锂/己烷（5.2毫升，8.18毫摩尔，2当量）进行处理，并于-78℃搅拌1小时20分钟。在-78℃用25%NH4Cl（11.0毫升）终止反应，升至室温，用二氯甲烷（3×50毫升）萃取。用盐水（15毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。在硅胶柱上以（1∶4;1∶1）CH2Cl2∶己烷混合物为淋洗液，将粗产物（1.77克）层析分离，得到标题化合物（648毫克）及含有标题化合物和F部分的化合物的混合级分。将此混合级分与来自另一操作的产物（490毫克，来源于1.1毫摩尔F部分的化合物）混合在一起，并在第二个色谱柱上〔用（1∶9）CH2Cl2∶己烷淋洗〕进行层析分离。合并所需级分，蒸干，得到油状标题化合物（1.02克，对回收的起始原料进行产率校正，产率为71.5%）。
H.（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔〔4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
在氩气下于室温将实施例1F部分的膦酸单甲酯（2.341克，5.01毫摩尔）和三甲基甲硅烷基乙胺（1.90毫升，10毫摩尔）在干燥二氯甲烷（9.5毫升）中的浴液搅拌1小时。将此混合物蒸干，与干燥的苯（15毫升）共沸，真空干燥。将生成的粘稠油状物重新溶于干燥二氯甲烷（9.5毫升），用一滴DMF处理，冷却至-10-0℃（冰-盐浴），并滴加草酰氯（480μl，5.47毫摩尔）进行处理。可观察到剧烈的气体逸出，于-10-0℃将此暗黄色溶液搅拌15分钟，然后于室温搅拌1小时。将反应混合物蒸干，与苯（18毫升）共沸，真空干燥。
在氩气下将G部分的化合物（1.016克，3.34毫摩尔）在干燥四氢呋喃（8毫升）中的溶液冷却至-78℃（干冰-丙酮），用1.6M正丁基锂/己烷（2.1毫升，3.36毫摩尔）处理，并于-78℃搅拌1.0小时。将上述膦酰氯溶于干燥四氢呋喃（8毫升）中，在氩气下冷却至-78℃（干冰-丙酮），通过套管滴加乙炔阴离子溶液进行处理，在整个滴加过程中上述两溶液均保持在-78℃。于-78℃将反应混合物搅拌1.0小时，滴加25%NH4Cl（9毫升）终止反应，然后升至室温。用乙醚（3×100毫升）萃取上述混合物，用25%NH4Cl（10毫升）、盐水（25毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。
在硅胶柱上以（1∶9和1∶4）丙酮∶己烷混合物为淋洗液，将粗产物层析分离，得到油状标题化合物（1.59克，64.8%）。TLC∶Rf＝0.43（硅胶，丙酮∶己烷-3∶7）
I、（S）-4-〔〔〔4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
依次用冰醋酸（320μl，5.46毫摩尔）和1M（C4H9）4NF（4.26毫升，4.26毫摩尔）处理H部分的化合物（1.0克1.36毫摩尔）在干燥四氢呋喃（13毫升）中的溶液，并在氩气下于室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃（冰-盐浴），用5%KHSO4（15毫升）处理，用乙酸乙酯（3×125毫升）萃取。用5%KHSO4（2×25毫升）、盐水（25毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。
将粗产物（1.06克）溶于乙醚（23毫升）和四氢呋喃（18毫升）的混合物中，冷却至0℃（冰-盐浴），用在乙醚中的过量重氮甲烷处理，并于0℃搅拌4小时。滴加冰醋酸使反应停止，蒸干，真空干燥。在硅胶柱上以（1∶2）丙酮∶己烷为淋洗液，将粗产物层析分离，合并所需级分，蒸干，得到油状标题化合物（330毫克，4.87%）。
TLC∶Rf＝0.23（硅胶，乙酸乙酯∶己烷-4∶1）
实施例47
（S）-4-〔〔〔4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
用1N LioH（2.29毫升，2.29毫摩尔）处理实施例46的化合物（330毫克，0.66毫摩尔）在二噁烷（7.8毫升）中的溶液，并在氩气下于55℃（油浴）搅拌1.5小时，然后于室温搅拌16小时。将反应混合物蒸干，真空干燥。在HP-20色谱柱上（1″×10″）用蒸馏水（750毫升）、10%CH3OH水溶液（500毫升）、20%CH3oH水溶液（500毫升）和50%CH3oH水溶液（500毫升）淋洗，将粗产物层析分离。合并所需级分，蒸干，真空干燥。将固体产物溶于蒸馏水中，冻干，得到化合物蓬松固态冻干体（275毫克，99.5%）。
TLC：Rf＝0.57（硅胶，i-ProH∶NH4oH∶H2o-8∶1∶1），C24H22FLi2N2O5P·2.28H2O（有效分子量＝523.310）元素分析。
计算值：C，55.08;H，5.11;N，5.35;F，3.63;P，5.92
测量值：C，55.08;H，4.98;N，5.47;F，3.66;P，5.99
元素分析计算值C24H22FLi2N2O5P·2.28（有效分子量＝523.310）：C，55.08;H，5.11;N，5.35;F，3.63;P，5.92
实测值C，55.08;H，4.98;N，5.47;F，3.66;P，5.99
IR（KBr）：2172cm-1（C≡C）
H1-NMR 谱 （400MHz，CD3OD）：
δ    1.57（d，6H，J＝7Hz）
1.86-2.01（m，2H）
2.37（dd，1H，J＝8）
2.50（dd，1H，J＝4）
4.40（m，1H）
5.01（七重峰1H，J＝7）
7.04-7.39（m，9H）
实施例48
（S）-4-〔〔2-〔4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A、（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔2-〔4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
用10%Pd/C（155毫克）处理实施例46H部分的化合物（608毫克，0.85毫摩尔）在干燥甲醇（63毫升）中的溶液，并于室温在帕尔氢化器中以大约40PSi的压力氢化过夜。用甲醇（50毫升）稀释此悬浮液，并通过一微孔过滤器中的硅藻土滤垫进行过滤，用甲醇充分洗涤此滤垫。将澄清的滤液蒸干，真空干燥，得到均匀油状的标题化合物（559毫克，90.9%），其H1-NMR和C13-NMR谱数据吻合。
RC∶Rf＝0.20（硅胶，丙酮∶己烷-3∶7，UV）
B、（S）-4-〔〔2-〔4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氮气下依次用冰醋酸（176μl，3.0毫摩尔，4当量）和1.0M（C4H9）4NF/己烷（2.34毫升，2.34毫摩尔，3.1当量）处理A部分的化合物（559毫克，0.75毫摩尔）在干燥四氢呋喃（7.5毫升）中的溶液，并于室温搅拌约20小时。用冰水（20毫升）稀释此反应混合物，用乙酸乙酯（3×70毫升）萃取，用饱和NaHCO3（10毫升）、盐水（20毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。在硅胶柱上用（1∶4）乙酸乙酯∶己烷、乙酸乙酯和（4∶1）丙酮∶己烷淋洗，将粗产物（580毫克）层析分离。合并所需级分，蒸干，真空干燥，得到均匀油状的标题化合物（337毫克，89.4%）TLC∶Rf＝0.18（硅胶，丙酮∶己烷-1∶1，UV）
实施例49
（S）-4-〔〔2-〔4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在氩气下用1.0N LioH（2.32毫升，3.5当量）处理实施例48的化合物（337.0毫克，0.67毫摩尔）在二噁烷（8.0毫升）中的溶液，于55℃（油浴）搅拌3.0小时，然后于室温搅拌20小时。将反应混合物蒸干，并真空（泵）干燥1.0小时。在HP-20色谱柱上（1″×8″）用蒸馏水（500毫升）、10%CH3oH水溶液（500毫升）、20%CH3oH水溶液（500毫升）和50%CH3oH水溶液淋洗，将粗产物层析分离。合并所需级分，蒸干，真空干燥。将所得的固体溶于蒸馏水中，冻结并冻干过夜，得到标题化合物白色蓬松冻干体（280.4毫克，82.4%），元素分析，质谱，IR和H1-NMR谱数据吻合。
TLC∶Rf＝0.45（硅胶，i-ProH∶NH4oH∶H2O-8∶1∶1，UV）
从其它级分另外得到24毫克不太纯的产物。
元素分析计算值C24H26FLi2N2O5P·1.19H2O（有效分子量）＝507.733：C，56.77;H，5.63;N，5.51;F，3.74;P，6.10
实测值C，52.77;H，5.69;N，5.49;F，3.91;P，6.50
IR（KBr）#69377（1589CM-1，C＝O of COO-）
H1-NMR 谱 （400MHz，CD3OD）：
δ 1.55（d，6H，J＝7，Hj）
1.64-1.84（m，4H，-，Hc+Hd）
2.34（m，2H，-，Ha）
2.91（pseudo quartet，2H，-，He）
4.25（m，1H，-，H6）
4.77（septet，1H，部分掩盖在HOD讯号中）
HOD signal），-，Hi）
7.05-7.32（m，9H，芳烃质子）
实施例50
（S）-4-〔〔〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A、N-苯甲酰    氨酸
在氮气下将缬氨酸（20克，0.17摩尔）在四氢呋喃（20毫升）和2N NaoH（111毫升）中的溶液冷却至10℃（冰-水浴），滴加苯甲酰氯（23.8毫升，0.21摩尔）进行处理，将此反应混合物的温度升至室温，搅拌3.0小时，然后冷却至0℃（冰-盐浴），并用浓硫酸（8.0毫升）处理。用乙酸乙酯（3×200毫升）萃取上述混合物。用水（100毫升）、盐水（50毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干，得到固体标题化合物（41.97克，100%粗产率）
将少量（260毫克）产物在乙酸乙酯和石油醚中重结晶，得到标题化合物分析试样（205毫克，熔点132-133℃）
TLC∶Rf＝0.10（硅胶，丙酮∶己烷-1∶1）
元素分析    计算值：C，65.14;H，6.83;N，6.33
实测值：C，64.81;H，6.79;N，6.29
MS（M+H）+＝222
B、N-（1-乙酰基-2-甲基丙基）苯甲酰胺
用两份4-二甲氨基吡啶（2.07克，0.017摩尔）处理A部分的化合物（41.7克，约0.17摩尔）和三乙胺（47.3毫升，0.34摩尔）在乙酐（48毫升）中的混合物，在氮气下于室温搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃（冰-盐浴），用甲醇终止反应，并搅拌30分钟。将生成的浅褐色沉淀滤出，用水（1·（1·1升）充分洗涤，并重新溶于二氯甲烷（750毫升）中。用无水MgSO4干燥所得的溶液，过滤，蒸干，得到粗产物（35.9克）
将此粗产物溶于乙醚（1.3升），滤除不溶性固体，将澄清的滤液浓缩至大约300毫升的体积，并在冰浴中冷却。滤出奶油色沉淀形式的标题化合物（21.35克，熔点88-90℃）。在硅胶柱上（BaKer，60-200目，600毫升）以（1∶7和1∶4）乙酸乙酯∶己烷混合物为淋洗液，将通过蒸发滤液得到的固体提纯，得到另外4.77克标题化合物。将少量标题化合物在乙醚中重结晶，熔点88-89℃。
TLC∶Rf＝0.75（硅胶，丙酮∶己烷-1∶1）
元素分析    计算值：C，70.20;H，7.81;N，6.39
实测值：C，70.79;H，7.68;N，6.31
MS（M+H）+＝220
C、N-〔1-〔1-〔（4-氟苯基）亚氨基〕乙基〕-2-甲基丙基〕苯甲酰胺
用4-氟苯胺（12毫升，0.127摩尔，1.11当量）和水合对甲苯磺酸（125毫克）处理B部分化合物（25.0克，0.114摩尔）在干燥甲苯（250毫升）中的溶液，在氮气下用Dean-Starke蒸馏接收器将此反应混合物回流20小时。将浅红褐色溶液冷却至-10℃（冰-盐浴），就这样用于下一步合成。
D、1-（4-氟苯基）-5-甲基-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑
于-10℃（冰-盐浴）用于干燥二氯甲烷（200毫升）稀释C部分化合物（约0.114摩尔）的冷溶液，分批加入五氯化磷（47.5克，0.228摩尔）进行处理。将得到的奶油色浆液升温，于氮气下回流2.5小时，冷却至室温，慢慢倾入冰（400克）和50%NaoH（105毫升）的混合物中。分离有机相，用二氯甲烷（2×200毫升）萃取水相。用盐水（2×100毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。
在硅胶柱上（Baker，60-200目，600毫升）以（1∶9，1∶4）乙酸乙酯∶己烷混合物为淋洗液，将粗产物混合物（35.0克）提纯，得到白色针状标题化合物（29.24克，熔点146-148℃，87%）
TLC∶Rf＝0.40（硅胶，乙酸乙酯∶己烷-1∶4）
元素分析    计算值：C，77.52;H，6.51;N，9.52;F，6.45
实测值：C，77.48;H，6.69;N，9.40;F，6.45
MS（M+H）+＝295
E.1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛
在氮气下将水合硫酸酮（8.50克，34.0毫摩尔）和过硫酸钾（36.8克，0.136摩尔）在乙腈（250毫升）和水（150毫升）混合溶剂中的混合物加热至65℃（油浴），用D部分的化合物（10克，34.0毫摩尔）处理。将此反应混合物慢慢加热至75℃，于75℃保持40分钟，然后冷却至室温。将此溶液倾析，与生成的固体分离，用二氯甲烷（3×200毫升）萃取水相和固体相，用盐水（2×100毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。在硅胶柱上（Baker，60-200目，600毫升）以（5∶95，1∶7）乙酸乙酯∶己烷混合物为淋洗液，将粗产物（17.0克）层析分离，得到固体标题化合物（6.27克，59.8%）。
将200毫克标题化合物在乙醚∶己烷中重结晶，得到分析试样（76毫克，熔点160-161℃）。
TLC∶Rf＝0.34（硅胶，乙酸乙酯∶己烷-1∶4）。
元素分析计算值    C，74.01;H，5.56;N，9.09;F，6.16
实测值    C，73.98;H，5.68;N，9.04;F，6.09
MS（M+H）+＝309
F.5-（2，2-二溴乙烯基）-1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑
在氩气下将E部分的化合物（1.75克，5.68毫摩尔）和三苯膦（4.46克，16.8毫摩尔）在干燥二氯甲烷（27.0毫升）中的溶液冷却至-5--10℃（冰-盐浴），在5分钟内滴加四溴化碳（2.82克，8.42毫摩尔）在干燥二氯甲烷（9毫升）中的溶液进行处理。将此混合物于-10℃搅拌20分钟，然后倾入饱和碳酸氢钠（9.0毫升）中，用二氯甲烷（3×50毫升）萃取。用饱和NaHCO3（10毫升）、盐水（10毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。在硅胶柱上以（1∶7，1∶4）CH2Cl2∶己烷混合物为淋洗液，将粗产物（8.07克）层析分离，得到固体标题化合物（2.35克，91.4%）。
将100毫克F部分的化合物在乙醚∶己烷中重结晶，得到分析试样（49毫克，熔点164-165℃）。
TLC∶Rf＝0.32（硅胶，CH2Cl2∶己烷-1∶1）
元素分析计算值    C，51.75;H，3.69：N，6.04;F，4.09;Br，34.43
实测值C，51.80;H，3.71;N，6.02;F，4.08;
Br，34.25
MS（M+H）+＝465.
G.5-乙炔基-1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑
将F部分的化合物（3.065克，6.60毫摩尔）在干燥四氢呋喃（12.5毫升）中的溶液冷却至-78℃（干冰-丙酮），在氩气下用1.6M正丁基锂/己烷（8.4毫升，13.4毫摩尔）处理。将此反应混合物于-78℃搅拌1小时20分钟，滴加25%NH4Cl（18毫升）终止反应，升至室温，用乙醚（3×100毫升）萃取。用盐水（25毫升）洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干。在硅胶柱上（Baker，60-200目，400毫升）以（1∶9，1∶4）乙酸乙酯∶己烷混合物为淋洗液，将粗产物（2.08克）层析分离，得到固体标题化合物（1.97克，97.8%）。
将92毫克G部分的化合物在己烷中重结晶，得到分析试样（59毫克，熔点148-150℃）
TLC：Rf＝0.60（硅胶，乙酸乙酯∶己烷-1∶4）
元素分析计算值：C，78.92;H，5.63;N，9.21;F，6.24
实测值：C，78.95;H，5.83;N，9.07;F，6.63
MS（M-H）-＝303.
H.（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
在室温下，将实施例1F部分的粗膦酸单甲酯（3.54克，7.86毫摩尔）和三甲基甲硅烷基二乙基胺（2.70毫升，14.21毫摩尔）于无水二氯甲烷中的混合物在氩气中搅拌1.0小时。该混合物蒸发至干，与无水苯（26毫升）共沸并真空干燥。该粘性油再溶于无水二氯甲烷（14毫升）中，用2滴DMF处理，冷却至-10℃（冰-盐浴）并用草酰氯（0.68毫升，7.79毫摩尔）滴加处理。观察到气体剧烈放出，然后将该黄褐色溶液在-10℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1.0小时。该反应混合物蒸发至干，与无水苯（26毫升）共沸并真空干燥。
将G部分的化合物（1.43克，4.7毫摩尔）于无水四氢呋喃（11.5毫升）中的溶液，在氩气中冷却至-78℃（干冰/丙酮），并用1.6M正丁基锂/己烷（2.94毫升，4.7毫摩尔）处理，然后在-78℃下搅拌30分钟。将上面的膦酰氯溶于无水四氢呋喃（11.5毫升）中，在氩气中冷却至-78℃（干冰-丙酮），并用乙炔阴离子的溶液通过套管滴加处理，在整个加料过程中两个溶液均保持在-78℃。该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，通过滴加25%NH4Cl（13毫升）停止反应，令其热至室温，然后用乙醚萃取（3×130毫升）。合并的有机萃取液用25%NH4Cl（15毫升）、盐水（30毫升）洗涤，干燥（无水MgSO4），过滤并蒸发至干。
该粗产品混合物（4.3克）在硅胶柱上进行层析，该柱用丙酮∶己烷混合物（5∶95;1∶4）洗脱。合并所要的级分，蒸发至干，得到浅褐色浆状的标题化合物（2.18克，62.9%）
TLC∶Rf0.13（硅胶;己烷∶丙酮-7∶3）。
I.（S）-4-〔〔〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气中，将H部分的化合物（974毫克，1.32毫摩尔）于无水四氢呋喃（13.0毫升）中的溶液连续用冰醋酸（310微升，5.29毫摩尔）和1M（C4H9）4NF（4.14毫升，4.14毫摩尔）处理，并在室温下搅拌过夜。该反应混合物冷却至0℃（冰水浴），用5%KHSO4（14毫升）处理，然后用乙酸乙酯（3×125毫升）萃取。合并的有机萃取液用5%KHSO4（16毫升）、盐水（35毫升）洗涤，干燥（无水MgSO4），过滤并蒸发至干。
将该粗产品（1.48克）溶于乙醚（22毫升）和无水四氢呋喃（17毫升）的混合物中，冷却至0℃（冰水浴），用过量的溶于乙醚的重氮甲烷处理，然后在0℃下搅拌4.0小时。该反应混合物通过滴加冰醋酸停止反应，蒸发至干并真空干燥。该粗产品在硅胶柱上层析，该柱用EtOAC∶己烷混合物（1∶1;4∶1）洗脱。合并所要的级分得到固体的标题化合物（304毫克，46.2%）。
TLC∶Rf0.33（硅胶;EtOAC∶己烷-4∶1）
实施例51
（S）-4-〔〔〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
将实施例50的化合物（304毫克，0.6毫摩尔）于二噁烷（7.1毫升）的溶液用1N LiOH（2.03毫升，2.08毫摩尔）处理，在55℃下（油浴）于氩气中搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌24小时。该反应混合物蒸发至干并真空干燥。该粗产品在HP-20柱（1″×7″）上层析，该柱用蒸馏水（750毫升）、10%CH3OH水溶液（500毫升）、20%CH3OH水溶液（500毫升）和50%CH3OH水溶液（500毫升）洗脱。合并所要的级分，蒸发至干并真空干燥。将该固体产物溶于蒸馏水中并冷冻干燥，得到标题化合物，为松散的固体冷冻干燥物（257毫克，84.1%）。
其它级分：TLC：Rf0.38（硅胶
i-PrOH∶NH4OH∶H2O-8∶1∶1）.
元素分析计算值：C24H22FLi2N2O5P·1.52H2O：C，56.56;H，4.95;N，5.49;F，3.73;P，6.08
实测值：C，56.56;H，4.94;N，5.32;F，3.89;P，5.99.
H1-NMR 谱（400MHz，CD3OD）：
δ    1.37（d，6H，J＝7Hz）
1.79（m，2H）
2.31（dd，1H，J＝9.15Hz）
2.43（dd，1H，J＝4.15Hz）
3.24（七重峰，1H，J＝7Hz）
4.26（m，1H）
7.17-7.35（m，9H）.
IR（KBr）2163（C≡C），1590（C＝O）cm-1.
实施例52
（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
A.（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
将实施例50H部分的化合物（839毫克，1.14毫摩尔）于无水甲醇（86毫升）中的溶液用10%pd/c（213毫克）处理，并在～40psi下于帕尔氢化器中在室温氢化过夜。该悬浮液通过硅藻土滤垫过滤，清的滤液蒸发至干并真空干燥，得到稠浆状的标题化合物（853毫克，产率100%）。
TLC：Rf0.17（硅胶;己烷∶丙酮-7∶3）。
B.（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
将A部分的化合物（853毫克，～1.14毫摩尔）于无水四氢呋喃（10.0毫升）中的溶液连续用冰醋酸（270微升，4.60毫摩尔）和1.0M（C4H9）4NF/己烷（3.62毫升，3.62毫摩尔）处理，然后在氩气中在室温下搅拌过夜。该反应混合物用冰水（25毫升）稀释并用乙酸乙酯萃取（3×100毫升）。合并的有机萃取液用饱和NaHCO3（15毫升）、盐水（25毫升）洗涤，干燥（无水MgSO4），过滤并蒸发至干。
该粗产物（958毫克）在硅胶柱上层析，该柱用丙酮∶己烷混合物洗脱（1∶1，4∶1）。合并所要的级分，蒸发至干并真空干燥，得到固体的标题化合物（443毫克，77.0%）。
TLC：Rf0.13（硅胶;丙酮∶己烷-1∶1）。
实施例53
（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
将实施例52的化合物（443毫克，0.88毫摩尔）于二噁烷（10.5毫升）中的溶液用1.0N    LiOH（3.05毫升，3.09毫摩尔）进行处理，并在55℃（油浴）下于氩气中搅拌3.0小时，然后在室温下搅拌～20小时。该反应混合物蒸发至干并真空干燥。粗产物在HP-20柱（1″×8″）上进行层析，该柱用蒸馏水（750毫升）、10%CH3OH水溶液（500毫升）、20%CH3OH水溶液（500毫升）和50%CH3OH水溶液洗脱。合并所要的级分并蒸发至干。将所得固体溶于蒸馏水（30毫升）中，然后冷冻干燥得到标题化合物，为松散的白色固体（376.4毫克，83.9%）。
TLC：Rf＝0.40（硅胶;i-PrOH∶NH4OH∶H2O-8∶1∶1）
元素分析计算值：C24H26FLiH2N2O5P·0.84H2O（有效分子量＝501.46）：C，57.43;H，5.76;N，5.69;F，3.99;P，6.08
实测值：C，57.48;N，5.56;N，5.59;F，3.79;P，6.18
IR（KBr）（1587cm-1，C＝O COO-）
H1-NMR 谱 （400MHz，CD3OD）：
δ    1.33（d，6H，J＝7Hz）
1.46-1.61（m，4H）
2.30（m，2H）
2.76（m，2H）
3.13（七重峰1H，J7Hz）
4.14（m，1H）
7.17-7.30（m，9H）.
实施例54
（S）-4-〔〔〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.N-（2，4-二甲基苯亚甲基）苯胺
参考Merck的美国专利4，375，475第39页
标题化合物如实施例1A部分所述进行制备。
参考Merck的美国专利4，375，475第39页
标题pd-配合物如实施例1B部分所述进行制备。
C.2-〔（环己基甲基）-4，6-二甲基苯甲醛
将在氩气气氛中的镁屑（1.44克，59.45毫摩尔）用15毫升无水Et2O覆盖并声处理5分钟。向该镁屑加入环己基甲基溴（1.5毫升）并继续声处理（在几分钟内开始回流）。随着继续声处理通过加料漏斗同时加入60毫升无水Et2O和其余的环己基甲基溴的5毫升Et2O溶液（总共加入9.12毫升，65.3毫摩尔环己基甲基溴。加完以后，继续声处理15分钟，然后该反应回流40分钟。将该格利雅试剂冷却室温，然后通过套管加到B部分的pd-配合物（5.55克，7.43毫摩尔）和三苯基膦（15.59克，59.45毫摩尔）的溶液中，该溶液已在氩气气氛中和室温下搅拌30分钟。在加入格利雅试剂时，该反应液变为绿色并形成沉淀。该反应液在室温下搅拌2小时，接着加入37毫升6N HCl。将该混合物搅拌1小时，然后通过烧结玻璃漏斗中的硅藻土垫进行过滤以除去固体。该固体用Et2O洗涤，滤液经旋转蒸发以脱除挥发组分。
所得残余物于Et2O中搅拌并如上进行过滤。该滤液用饱和NaCl溶液洗涤一次，有机相用MgSO4干燥;得到14.5克褐色油状物。通过闪式层析进行纯化，用4%Et2O/己烷洗脱，得到1.70克透明油状物，产率99%。
TLC：Rf＝0.30（5%Et2O/己烷，硅胶）。
IR（CHCl3）3030，3008，2926，2853，1679，1606，1448，1147cm-1
1H NMR（270MHz-CDCl3）
δ    10.51（s，1）
6.90（s，1）
6.85（s，1）
2.80（d，2，J＝6.0Hz）
2.55（s，3）
2.30（s，3）
1.80-1.55（m，5）
1.55-1.30（m，1）
1.30-0.80（m，5）
质谱（CI）m/e231（M+H）+
D.1-（环己基甲基）-2-（2，2-二溴乙烯基）-3，5-二甲基苯
在氩气气氛下，将C部分的醛（1.68克，7.30毫摩尔）在65毫升CH2Cl2中冷却至0℃。向该溶液中加入三苯基膦（6.13克，23.4毫摩尔）并搅拌该溶液直至所有固体全部溶解。在0℃下，加入CBr4（3.63克，11.0毫摩尔）的20毫升CH2Cl2溶液。该反应液变为橙色。该反应液在0℃下搅拌1.5小时，然后用饱和NaHCO3溶液停止反应并剧烈搅拌。除去水层并用CH2Cl2萃取两次。合并有机溶液，用饱和NaHCO3洗涤一次，然后用MgSO4干燥。过滤并脱除溶剂，得到9.6克褐色固体。通过闪式层析纯化，用100%己烷洗脱，得到2.52克，90%产率的清彻油状物。
TLC：0.62（5%Et2O/己烷，硅胶）PMA。
IR（CHCl3）2925，2852，1608，1472，869cm-1
1HNMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.39（s，1）
6.87（s，1）
6.80（s，1）
2.37（d，2，J＝6.3Hz）
2.27（s    3）
2.24（s，3）
1.70（m，5）
1.45（m，1）
1.38-1.10（m，3）
0.90（m，2）
质谱：（CI）m/e 387（M+H）+
E.1-（环己基甲基）-2-乙炔基-3，5-二甲基苯
将D部分的二溴乙烯基化合物（2.51克，6.5毫摩尔）在氩气气氛中与THF（30毫升）一起搅拌并冷却至-78℃。用3分钟的时间向-78℃下的该二溴化合物溶液中加入正丁基锂（5.20毫升的2.5M己烷溶液）。所得的桃红色反应液在-78℃下进行搅拌。在-78℃反应1.5小时后，用饱和NH4Cl水溶液停止该反应，然后升至室温。分出水层并用Et2O萃取两次，然后用己烷萃取一次。合并所有有机层并用MgSO4干燥，过滤并脱除溶剂后得到1.65克褐色油状物。通过用己烷洗脱的闪式层析进行纯化，得到1.39克的标题乙炔化合物，产率95%。
TLC：0.50（5%甲苯/己烷，硅胶），PMA。
IR（CHCl3）3305，3007，2924，2852，2096，1607，1470，1448cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    6.86（s，1）
6.79（s，1）
3.39（s，1）
2.63（d，2，J＝6.9Hz）
2.63（m，6）
1.20（m，3）
1.00（m，2）
质谱（CI）m/e227（M+H）+
F.（S）-4-〔〔〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯
在氩气气氛中，将E部分的乙炔化合物（1.36克，6.0毫摩尔）于30毫升无水THF中冷却至-78℃。向该溶液中加入正丁基锂（2.4毫升的2.5M己烷溶液），该反应液变为深酒红色，在-78℃下搅拌1小时。将实施例1F部分的膦酰氯（4.68克，9.6毫摩尔）与30毫升无水THF一起搅拌并冷至-78℃。然后用15分钟将该炔阴离子用套管导入该膦酰氯溶液中。完成转移以后，该反应液在-78℃下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液停止反应并升至室温。从反应混合物中脱除THF，所得物质用Et2O和H2O溶解。水层用Et2O萃取3次。合并所有Et2O萃取液并用饱和NaHCO3溶液洗涤1次，用盐水洗涤1次，然后用MgSO4干燥。过滤并脱除溶剂，得到橙色油状物，通过闪式层析进行纯化，用3.5∶5.5∶1/EtOAC∶己烷∶甲苯洗脱。得到标题的乙炔次膦酸酯（2.80克，产率70%），为清彻的油状物。TLC∶Rf＝0.37（5∶1∶4/己烷∶甲苯∶EtOAC，硅胶）PMA。
IR（CHCl3）3025，3001，2929，2856，2164，1736，1607，1240，1112，1039，823cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.66（m，4）
7.30（m，6），
6.87（s，1），
6.81（s，1）
4.66（m，1）
3.70&3.66（d′s，3，J＝14.3Hz）
3.56（s，3）
2.95（m，1）
2.69（m，1）
2.50（m，3）
2.32（m，2）
2.30（s，3）
2.27（s，3）
1.60（m，6）
1.03（m，3）
1.02（s，9）
0.95（m，2）
质谱（CI）m/e659（M+H）+
G.（S）-4-〔〔〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在室温下，将F部分的乙炔次膦酸酯（0.633克，0.96毫摩尔）在氩气气氛中与14.0毫升无水THF一起搅拌。将冰醋酸（0.22毫升，3.84毫摩尔）加入该次膦酸酯溶液，接着用5分钟时间滴加n-Bu4NF（2.62毫升的1.1M THF溶液）。在室温下搅拌19小时后，用冰水使该反应停止，水层用EtOAC萃取3次。合并的有机溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤2次，用饱和NaCl溶液洗涤一次。有机层用Na2SO4干燥，过滤，脱除溶剂后得到黄色胶状物（0.658克）。通过闪式层析进行纯化，用EtOAC洗脱，得到标题的醇（0.23克，65%），为清彻的油状物。
TLC：Rf＝0.51（6∶4丙酮/己烷，硅胶）PMA。
IR（CHCl3）3450（br），3005，2926，2852，2164，1733，1607，1448，1439，1039cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）.
δ    6.89（s，1）
6.82（s，1）
4.63（m，1）
3.88&3.87（2d′s，3，J＝12Hz）
3.69（s，3）
2.70（s，2）
2.62（d，2，J＝6.3Hz）
2.43（s，3）
2.32（s，3）
2.27（m，2）
1.65（m，6）
1.19（m，3）
1.00（m，2）
质谱（CI）m/e421（M+H）+
H.（S）-4-〔〔〔2-环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在室温下，将G部分的二酯（0.212克，0.51毫摩尔）在二噁烷（7毫升）中进行搅拌，并加入1.5毫升1N LiOH（1.5毫摩尔）。该反应加温至55℃，在20分钟后，通过加入5毫升二噁烷和4毫升水使所得的沉淀加溶。在55℃下2小时30分钟后，该反应物冷至室温，减压下脱除溶剂，所得白色固体在真空下放置15分钟。该产物在3.0×19厘米HP-20树脂柱上进行纯化，首先用100毫升水洗脱，接着用1∶1MeOH/H2O洗脱。冷冻干燥产物，得到0.145克（71%）白色冷冻干燥物。
Rf＝0.39（7∶2∶1正丙醇/NH4OH/H2O，硅胶）PMA。
IR（KBr）3700-3100（br），2922，2850，2167，1590，1447，1179，1076cm-1.
1H NMR（400MHz，D2O）
δ    6.99（s，1）
6.94（s，1），
4.53（m，1），
2.64（m，1），
6.22（d，2，J＝6.2Hz）
2.39（s，3）
2.37（m，1）
2.26（s，3）
2.02（m，2）
1.60（m，6）
1.14（m，3）
1.00（m，2）
质谱（FAB）m/e409（M+H）+，397（M-2 Li+H）+
元素分析计算值：C21H27O5P Li2·1.72H2O：C，57.96;H，7.05;P，7.12
实测值：C，57.96;H，7.18;P，6.96
实施例55
4-〔〔2-〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.（E）-〔2-〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙烯基〕膦酸，二甲酯
在氩气气氛中，将于无水THF（20毫升）中的甲基膦酸二甲酯（1.64克，13.2毫摩尔）冷至-78℃。用5分钟向-78℃下的该溶液中加入正丁基锂（5.0毫升的2.5M己烷溶液，12.4毫摩尔）。加完以后，将乳白色的反应混合物搅拌1小时。向-78℃下的该阴离子溶液中，用10分钟通过加料漏斗加入实施例54A部分的醛（1.9克，8.26毫摩尔）的THF溶液10毫升。在-78℃下搅拌35分钟后，用饱和NH4Cl水溶液（8毫升）使该反应停止，然后将其加温至室温。分离有机层，水层用EtOAC萃取3次。合并有机相并用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥。过滤并脱除溶剂，得到3.25克黄色油状物。
将上面的黄色油状物（3.25克）溶于无水甲苯中，并通过含有4
Figure 881036994_IMG204
分子筛的索氏萃取器进行回流。在0、3.5和18小时时，加入对甲苯磺酸H2O（0.080克，0.42毫摩尔）。回流22小时后，该反应冷至室温，真空脱除甲苯。所得的在EtOAC中的黄色剩余物用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，用Na2SO4干燥并过滤，脱除溶剂后得到黄色油状物（A）。
该水溶液用浓HCl酸化，用EtOAC萃取3次，用MgSO4干燥，过滤并脱除溶剂，得到0.535克黄色油状物。然后将该黄色油状物在6.0毫升HC（OCH3）3中回流24小时，接着在真空下脱除过量的HC（OCH3）3。该物质与黄色油状物（A）合并，通过闪式层析进行纯化，用80%EtOAC/己烷洗脱。得到标题的乙烯基膦酸酯（2.07克，73%），为白色固体。
TLC Rf＝0.45（1∶1丙酮/己烷，硅胶）PMA。
IR（KBr）2921，2851，1623，1447，1243，1186，1060，1027cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.65（dd，1，J＝23.6Hz，18.1Hz）
6.88（s，1）
6.82（s，1）
5.80（dd，1，J＝21.0Hz，18.1Hz）
3.79（d，6，J＝11.5Hz）
2.49（d，2，J＝7.2Hz）
2.29（s，3）
2.28（s，3）
1.65（m，5）
1.45（m，1）
1.25-0.80（m，5）
质谱（CI）m/e337（M+H）+
B.（E）-〔2-〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙烯基〕膦酸，甲酯
在室温下，将A部分的乙烯基膦酸酯（2.07克，6.16毫摩尔）与14毫升二噁烷一起搅拌。向该溶液中加入1.0N LiOH（9.24毫升，9.24毫摩尔），将该混合物加热至75℃。在75℃下3.5小时后，该反应冷至室温，真空脱除二噁烷。所得剩余物与H2O一起搅拌并用1N HCl酸化至pH～2。水溶液用EtOAC萃取3次，用Na2SO4干燥，过滤并脱除溶剂，得到1.95克灰白色固体。
TLC Rf＝0.58（8∶1∶1/CH2Cl2∶CH3OH∶AcOH，硅胶），PMA.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    12.11（s，1）
7.61（dd，1，J＝24.17Hz，17.58Hz）
6.87（s，1）
6.81（s，1）
5.88（dd，1，J＝21.43Hz，17.58Hz）
3.78（d，3，J＝11.54Hz）
2.47（d，2，J＝6.6Hz）
2.29（s，3）
2.28（s，3）
1.65（m，5）
1.45（m，1）
1.15（m，3）
0.95（m，2）
C.（E）-4-〔〔2-〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-氧代丁酸，甲酯
在室温下于氩气气氛中，将溶于50毫升无水CH2Cl2的B部分的膦酸单甲酯（1.95克，6.06毫摩尔）与（C2H5）2NSi（CH3）3（1.76克，12.1毫摩尔）一起搅拌1小时25分钟。真空脱除CH2Cl2，所得黄色油状物与苯共沸一次，然后在高真下放置20分钟。然后在氩气气氛中将该油状物溶于无水CH2Cl2（50毫升）并冷至0℃。加入两滴无水DMF，接着缓慢滴加草酰氯（0.92克，7.27毫摩尔），观察到有气体放出。该反应在0℃下搅拌15分钟，然后加温至室温并搅拌1小时。从该反应混合物中真空脱除CH2Cl2，所得橙色油状物与无水苯共沸两次，然后在高真空下抽1小时，这样得到该膦酰氯。
如下制备乙酰乙酸甲酯的二阴离子。在氩气气氛中，将用戊烷洗过的NaH（0.25克油悬浮液，8.7毫摩尔）于无水THF（10毫升）中冷至0℃。将乙酰乙酸甲酯（0.92克，7.9毫摩尔）加入作为10毫升THF溶液的NaH悬浮液中，并搅拌20分钟，然后加入正丁基锂（2.90毫升2.5M己烷溶液，7.3毫摩尔），接着搅拌45分钟。该二阴离子溶液冷至-78℃，将上面制备的膦酰氯的10毫升THF溶液冷至-78℃，然后用15分钟将其加入该二阴离子溶液中。在-78℃下搅拌30分钟后，用饱和NH4Cl水溶液使该反应停止，并加温至室温。从该反应混合物中脱除THF，并将所得橙色油状物溶于1∶1EtoAc/H2O中。水层用EtOAc萃取3次。合并EtOAc萃取液并用饱合NaHCO3溶液洗涤2次，用饱和NaCl溶液洗涤一次，然后用Na2SO4干燥。通过闪式层析纯化该粗产物（2.75克），用EtOAc洗脱，得到标题的酮酯（0.97克，42%），为黄色油状物。
TLC Rf＝0.24（EtOAc，硅胶）PMA。
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.71（dd，1，J＝22.52Hz，18.13Hz）
6.89（s，1）
6.83（s，1）
5.89（dd，1，J＝26.37Hz，17.58Hz）
3.79（s，2）
3.73（s（br），6）
3.36（dd，2，J＝18.68Hz，5.5Hz）
2.50（m，2）
2.30（s，3）
2.29（s，3）
1.70（m，5）
1.45（m，1）
1.10-0.80（m，5）
D.4-〔〔2-〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气气氛中，将C部分的β-氧代膦酸酯（0.97克，2.31毫摩尔）于THF（10毫升）中搅拌并冷至0℃。将固体NaBH4（0.087克，2.31毫摩尔）加入该THF溶液中，接着滴加2毫升CH3OH，结果有气体放出。在0℃下搅拌50分钟后，用2毫升丙酮停止反应，接着加入CC-4硅胶。将该反应液加温至室温并通过烧结玻璃过滤。从滤液中脱除溶剂，得到黄色油状物，它通过闪式层析纯化，用EtOAC洗脱。得到标题醇，为清彻的油状物（0.65克，66%）。
TLC Rf＝0.29（50%丙酮/己烷，硅胶）PMA。
M.P.80-83℃.
IR（KBr）3282（br），2923，2918，2848，1743，1614，1450，1442，1080，1045cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.68（m，1）
6.88（s，1）
6.82（s，1）
5.89（m，1）
4.50（m，1）
4.00（m，1）
3.77&3.74（2    d′s，3，J＝11.0Hz）
3.69&3.68（2    s′s，3）
2.65（d，2，J＝6.0Hz）
2.50（m，2）
2.30（s（br），3）
2.28（s，3）
2.15（m，2）
1.68（m，5）
1.45（m，1）
1.30    to    0.80（m，5）
质谱（CI）m/e 423（M+H）+
E.4-〔〔2-〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
将D部分的二酯（0.565克，1.33毫摩尔）与14毫升二噁烷一起搅拌直至所有固体都进入溶液。加入1.0N LiOH（4.0毫升）并将该溶液加热至55℃。30分钟后，该反应液变为混浊。在55℃下2小时后，该反应液冷至室温，在旋转蒸发器上脱除溶剂，得到白色固体。该粗产物在3.0×15厘米HP-20树脂的柱上纯化，首先用100毫升H2O洗脱，接着用75%MeOH/H2O洗脱。冷冻干燥产物级分，得到标题化合物，为白色冻干体（0.524克，98%）。
TLC Rf＝0.41（7∶2∶1正丙醇/NH4OH/H2O，硅胶）PMA。
IR（KBr）3700-3100（br），2921，2851，1591，1446，1222，1195，1161，1051cm-1.
1H NMR（400MHz，D2O）
δ    7.25（dd，1，J＝18.68Hz）
6.98（s，1）
6.94（s，1）
6.00（dd，1，J＝17.95Hz）
4.33（m，1）
2.53（dd，1，J＝15.0Hz，4.4Hz）
2.49（d，2，J＝7.0Hz）
2.36（dd，1，J＝15.0Hz，8.43Hz）
2.27（s，3）
2.25（s，3）
1.89（dd，2，J＝14.3Hz，6.6Hz）
1.60（m，5）
1.45（m，1）
1.13（m，3）
0.95（m，2）
质谱（FAB）m/e407（M+H）+，347（M+-2Li++2H）.
分析计算值：C21H29O5PLi2·0.38H2O：C，61.03;H，7.45;P，7.49
实测值：C，61.03;H，7.63;P，7.66
实施例56
（S）-4-〔〔2-〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.4-〔〔〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯
将氩气通过45毫升实施例54F部分的乙炔次膦酸酯（1.33克，2.02毫摩尔）的甲醇溶液鼓泡10分钟。向在帕尔瓶里的该甲醇溶液中加入10%pd/C（0.34克）。在40psi下于帕尔装置上氢化20小时，通过烧结玻璃漏斗中的硅藻土垫过滤后，得到1.39克油状物。通过闪式层析进行纯化，用1∶1EtOAC/己烷洗脱，得到标题次膦酸酯（1.25克，94%），为清彻的油状物。
TLC Rf＝0.21（5/4/1己烷/EtOAC/甲苯，硅胶）PMA。
IR（CHCl3）3600-3200（br），3003，2925，2853，1731，1448，1440，1247，1233，1179，1044cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    6.83（s，1）
6.78（s，1）
4.50（m，1）
3.80&3.77（2    d′s，3，J＝6.3Hz）
3.72&3.71（2    s′s，3）
3.38（m，1）
2.87（m，1）
2.60（m，2）
2.45（d，2，J＝6.9Hz）
2.29&2.28（2    s′s，3）
2.25（s，3）
2.00（m，4）
1.70（m，6）
1.45（m，1）
1.30-0.90（m，6）
质谱（EI）m/e424（M）+
B.（S）-4-〔〔2-〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在室温下于氩气气氛中，将A部分的甲硅烷基醚（1.2克，1.8毫摩尔）于THF（20毫升）中的溶液进行搅拌。向该溶液中连续加入0.41毫升冰醋酸和n-Bu4NF（5.0毫升1.1M的THF溶液，5.44毫摩尔），是用5分钟逐滴加入的。在室温下搅拌23小时后，用50毫升冰水使反应停止并强烈搅拌。真空脱除THF，所得物质用水稀释并用EtOAc萃取3次。EtOAC萃取液用饱和NaHCO3溶液洗涤2次并用盐水洗涤一次，然后用Na2SO4干燥。过滤并脱除溶剂，得到清彻的油状物（1.3克）。该产物通过闪式层析纯化，用100%EtOAC洗脱，得到标题醇（0.55克，72%），为清彻的油状物。
Rf＝0.22（EtOAC，硅胶）PMA
IR（CHCl3）2999，2950，2929，2856，1734，1244，1195，1183，1112，1105，1065，1043cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.65（m，4）
7.28（m，6）
6.81（s，1）
6.76（s，1）
4.51（m，1）
3.62&3.60（2    d′s，3，J＝5.3Hz）
3.49&3.46（2    s′s，3）
2.97（m，1）
2.65（m，2）
2.35&2.33（2    d′s，2，J＝6.9Hz）
2.25（2    s′s，3）
2.16（2    s′s，3）
1.84（m，1）
1.68（m，6）
1.55（m，1）
1.18（m，2）
1.15（m，3）
1.00&0.99（2    s′s，9）
0.91（m，2）
质谱（CI）m/e 663（M+H）+
C.（S）-4-〔〔2-〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在室温下，将B部分的二酯（0.552克，1.3毫摩尔）于14毫升二噁烷中进行搅拌。向该溶液中加入1.0N LiOH（3.9毫升，3.9毫摩尔），然后将该反应液加热至55℃。搅拌30分钟后，有饼状沉淀形成，通过加入5毫升H2O将其溶解。在55℃下2小时15分钟后，该反应液冷至室温，真空脱除挥发物，得到白色固体。该产物在3.0×30厘米HP-20柱上纯化，先用100毫升H2O洗脱，接着用1∶1CH3OH/H2O洗脱。冷冻干燥产物级分，得到0.482克白色冻干物，产率92%。
TLC Rf＝0.36（7∶2∶1正丙醇/NH4OH/H2O，硅胶）PMA。
IR（KBr）3700-3100（br），2923，2852，1588，1446，1410，1159，1132，1048cm-1.
1H NMR（400MHz，D2O）
δ    6.93（s，1）
6.91（s，1）
4.34（m，1）
2.80（m，2）
2.50（dd，1，J＝14.7Hz，4.4Hz）
2.48（d，2，J＝5.12Hz）
2.38（dd，1，J＝15.0Hz，6.6Hz）
2.29（s，3）
2.26（s，3）
1.84（m，2）
1.65（m，7）
1.48（m，1）
1.15（m，3）
1.00（m，2）
质谱（FAB）m/e 397（M+H-2L+）+，409（M+H）+
元素分析计算值：C21H31O5PLi2·0.76H2O：C，59.76;H，7.77;P，7.34
实测值：C，59.76;H，7.91;P，7.53
实施例57
4-〔〔〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕氧〕甲基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-甲醛
参考Merck的美国专利4，375，475第37和38页。
如实施例1部分A～C中所述制备该标题化合物。
B.4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-甲醇
在氩气气氛中，将部分A的醛（1.03克，4.26毫摩尔）于30毫升无水CH2Cl2中进行搅拌。在室温下，用15分钟将间氯过苯甲酸（1.06克，5.11毫摩尔）的20毫升CH2Cl2溶液滴入该醛溶液中。在室温下搅拌58小时后，该反应混合物旋转蒸发至干，然后将所得黄色固体溶于THF中并用6.4毫升2N KOH处理。该混合物在室温下搅拌5.5小时。然后从反应液中脱除THF。所得残余物用H2O稀释，该水溶液用Et2O萃取3次，然后用MgSO4干燥该Et2O萃取液。过滤并脱除溶剂后所得的黄色油状粗品通过闪式层析进行纯化，用5%Et2O/己烷洗脱。得到标题的酚，为白色固体（0.843克，100%）。
TLC Rf＝0.37（10%Et2O/己烷，硅胶）PMA
M.P.83-86℃.
IR（KBr）3512，3500（br），2950，1504，1482，1238，1231，1215cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.20（m，2）
7.07（t，1，J＝9.0Hz）
6.92（s，1）
6.82（s，1）
4.95（s，1）
2.31（s，3）
2.25（s，6）
质谱（CI）m/e 231（M+H）+
C.〔〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕氧〕甲基〕膦酸，二乙酯
在氩气气氛中，将用戊烷洗过的NaH（0.30克，80%油分散体，10.3毫摩尔）于15毫升无水DMF中的悬浮液用冰浴冷却。用15分钟将10毫升B部分的酚（2.36克，10.3毫摩尔）于DMF中的溶液加入该NaH悬浮液中，观察到有气体放出。加完以后，将该反应液加温至室温并搅拌35分钟。在室温下，用10分钟滴加甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯（3.31克，10.26毫摩尔，对于其制备参见Holy，A.，Rosenberg，I.，
Collection Czechoslovak Chem.Commun.，Vol.47，1982）的11毫升DMF溶液。在室温下22小时后，用饱和NH4Cl水溶液使反应停止，然后真空脱除DMF。将所得固体溶于EtOAC和H2O中，水层用EtOAC洗涤2次。合并的EtOAC萃取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤并脱除溶剂，得到4.3克标题醚化合物粗品，它通过闪式层析进行纯化，用70%EtOAC/己烷洗脱。得到标题的醚（3.2克，82%），为清彻的油状物。
TLC    0.52（50%丙酮/己烷，硅胶）PMA。
IR（Film）2983，2925，2910，1504，1474，1213，1032，971cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.33（m，2）
7.01（t，1，J＝10.0Hz）
6.96（s，1）
6.91（s，1）
4.07（m，4）
3.69（d，2，J＝9.3Hz）
2.34（s，3）
2.31（d，3，J＝1.7Hz）
2.29（s，3）
1.31（t，6，J＝7.0Hz）
质谱（CI）m/e 381（M+H）+，242（M+-C4H10PO3）+
D.〔〔〔4′-氟-3，3，5′-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕氧〕甲基〕膦酸，单乙酯
在70℃下，将C部分的二酯（3.21克，8.45毫摩尔）于40毫升二噁烷中与12.7毫升1N    LiOH（12.67毫摩尔）一起搅拌。在70℃下3小时后，将该反应液冷至室温，然后真空脱除二噁烷。水溶液用H2O稀释并在冰浴中冷却，然后用6N HCl酸化至pH～1，得到乳白色溶液。然后将该溶液用EtOAC萃取3次;该EtOAC萃取液用MgSO4干燥并过滤，得到3.12克透明的胶状物。
TLC Rf＝0.20（9/0.5/0.5 CH2Cl2/AcOH/MeOH，硅胶）PMA
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    10.26（s，1）
7.35（2）
6.96（m，3）
4.05（dq，2，J＝7.14Hz，14.8Hz）
3.63（d，2，J＝9.34Hz）
2.31（s，3）
2.29（s，3）
2.28（d，3，J＝2.2Hz）
1.28（t，3，J＝7.14Hz）
E.4-〔乙氧基〔〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕氧〕甲基〕氧膦基〕-3-氧代丁酸，甲酯
在氩气气氛中，将D部分的膦酸（2.96克，8.42毫摩尔）于75毫升无水CH2Cl2中与（C2H5）2Si（CH3）3（2.44克，16.84毫摩尔）一起在室温下进行搅拌。搅拌1小时10分钟后，真空脱除CH2Cl2，所得油状物与苯共沸一次，然后在高真空下放置15分钟。在氩气气氛中，将该油状物溶于75毫升无水CH2Cl2并冷至0℃。将三滴无水DMF加入该冷却的溶液中，接着滴加草酰氯（1.18克，9.26毫摩尔）。该反应液在0℃下搅拌20分钟，加温至室温，然后再搅拌1小时。真空脱除该反应溶剂并将该栗色的油状膦酰氯与苯共沸2次，然后在高真空下放置1小时。
乙酰乙酸甲酯的二阴离子如实施例55部分C中所述方法进行制备〔乙酰乙酸甲酯（1.27克，10.95毫摩尔），NaH（0.350克油分散体，12.05毫摩尔），正丁基锂（4.0毫升2.5M己烷溶液，10.07毫摩尔），THF（35毫升）〕。
将冷至-78℃的上面制备的膦酰氯于10毫升THF中的溶液用20分钟滴加到也在-78℃的该二阴离子溶液中。在-78℃下搅拌40分钟后，在-78℃下用饱和NH4Cl水溶液使反应停止，加温至室温。真空脱除THF，所得残余物溶于EtOAC和H2O中。水层用EtOAC萃取2次，合并所有EtOAC溶液并用饱和NaHCO3溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，然后用Na2SO4干燥。得到粗的标题次膦酸酯，为橙色油状物（4.0克），通过闪式层析将其纯化，用75%EtOAC/己烷洗脱。得到标题次膦酸酯（1.4克，42%）黄色油状物。
TLC Rf＝0.25（75%EtOAC/己烷，硅胶）PMA。
IR（CHCl3）3004，2954，2925，1744，1718，1643，1541，1503，1472，1449，1438，1425，1236，1037cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.30（m，2）
6.95（m，3）
4.05&3.90（2    m′s，2）
3.75（m，2）
3.73&3.66（2    s′s，3）
3.55（m，1）
3.25（m，1）
2.33&2.29（2    s′s（br），9）
1.28&1.12（2    t′s，3，J＝7.1Hz）
质谱（CI）m/e451（M+H）+
F.4-〔〔〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕氧〕甲基〕乙氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气气氛中，将E部分的酮（1.39克，3.09毫摩尔）于THF（15毫升）中的溶液冷至0℃。向该冷却的溶液中加入NaBH4（0.12克，3.09毫摩尔），接着缓慢滴加CH3OH（2.8毫升）。在0℃下1小时后，用丙酮、接着加入1.4克CC-4硅胶，使反应停止，然后加温至室温。将该反应液过滤，并将滤液旋转蒸发，得到黄色油状物。该油状物进行闪式层析，用90%EtOAC/己烷洗脱，合并含有产物的级分，真空脱除溶剂。所得黄色油状物从Et2O/己烷中结晶，所得晶体用Et2O/己烷研制，得到标题醇的白色晶体（0.320克）。
TLC Rf＝0.38（90%EtOAC/己烷，硅胶）PMA。
M.P.116-119℃.
IR（KBr）3288（br），3000，2950，2920，1735，1503，1473，1440，1311，1232，1195cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.28（m，2）
7.05（t，1，J＝6.0Hz）
6.98（s，1）
6.90（s，1）
4.42（m，1）
4.05&3.85（m，2）
3.75（d，2，J＝6.0Hz）
3.70（s，3）
2.55（m，2）
2.32（s，6）
2.30（s，3）
2.00（m，2）
1.30（t，3，J＝7.0Hz）
质谱（CI）m/e 453（M+H）+，435（M-H2O）+
G.4-〔〔〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕氧〕甲基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在室温下，将1N LiOH（2.0毫升）加入F部分的二酯（0.293克，0.65毫摩尔）的13毫升二噁烷溶液中。将该反应混合物加热至55℃并搅拌1小时45分钟，然后冷至室温。该反应混合物旋转蒸发至干，得到白色固体，然后将其在高真空下放置10分钟。该粗产物在15厘米×3.0厘米HP-20柱上层析纯化，该柱先用100毫升H2O洗脱，接着用50%CH3OH/H2O洗脱。得到纯的标题二锂盐，为白色的冻干物（0.295克，88%）。TLC Rf＝0.38（7∶2∶1正丙醇/NH4OH/H2O，硅胶）PMA
IR（KBr）3400（br），3021，3011，2981，2958，2924，1575，1503，1475，1446，1430，1401，1231，1175，1087cm-1.
1H NMR（270MHz，D2O）
δ    7.20（m，2）
7.07（d，1，J＝9.9Hz）
7.03（s，1）
6.86（s，1）
4.03（m，1）
3.40（d，2，J＝8.3Hz）
2.24（s，3）
2.21（s，3）
2.20（m，2）
2.17（s，3）
1.45（m，2）.
质谱（FAB）m/e423（M+H）+
元素分析计算值：C20H22O6FPLi2·0.95H2O：C，54.67;H，5.48;F，4.32;P，7.05
实测值：C，54.37;H，5.03;F，4.31;P，7.55
实施例58
4-〔〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕甲基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-甲醇
向NaBH4（0.12克，3.18毫摩尔）的9毫升EtOH（无水）溶液中加入实施例57A部分的醛（0.70克，2.89毫摩尔）的Et2O-EtOH（4.5毫升/3.0毫升）溶液。该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液使反应停止。通过过滤除去所得的固体沉淀。将滤液旋转蒸发至干并将所得固体溶于Et2O和H2O中。水层用Et2O洗涤2次，合并的Et2O溶液用MgSO4干燥。
过滤并脱除溶剂后，得到0.70克白色固体。该固体通过闪式层析进行纯化，用33%Et2O/己烷洗脱，得到0.675克（产率100%）的标题醇。
TLC 0.11（15%Et2O/己烷，硅胶）PMA。
M.P.101-102℃.
IR（KBr）3351，3293，3267，3260，3024，3016，2980，2939，2921，1605，1601，1502，1451，1355，1243，1236，1228，1189，1118，999cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.15（m，2）
7.03（m，2）
6.90（s，1）
4.55（d，2，J＝6.0Hz）
2.48（s，3）
2.33（s，6）
质谱（CI）m/e 244（M+），227（M+-OH）
B.〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕甲基〕膦酸，二乙酯
在氩气气氛中，将A部分的醇（1.94克，7.95毫摩尔）的50毫升CH2Cl2溶液冷至0℃。向该冷却的溶液中加入Et3N（0.965克，9.54毫摩尔），接着滴加甲磺酰氯（MsCl）（1.00克，8.75毫摩尔）。该反应液在0℃下搅拌30分钟，然后加温至室温并搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液使反应停止并强烈搅拌。有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤并脱除溶剂，得到2.1克2-（氯甲基）-4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕，为透明油状物。
TLC Rf＝0.68（50%Et2O/己烷，硅胶）PMA。
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.22（m，2）
7.03（m，2）
6.90（s，1）
4.50（s，2）
2.48（s，3）
2.33（s，6）
不用进一步纯化，将上面的氯化物（2.1克）在150℃下于氩气气氛中与P（OC2H5）3（30毫升）一起搅拌3小时。将该反应液冷至室温，通过蒸馏脱除过量的P（OC2H5）3。该粗产物通过闪式层析进行纯化，用70%EtOAc/己烷洗脱。得到标题的膦酸酯（2.40克，83%），为透明的油状物。
TLC Rf＝0.37（70%EtOAC/己烷，硅胶）PMA。
IR（CHCl3）2992，2928，2909，1501，1474，1455，1443，1392，1245，1239，1119，1053，1029，970，963cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.15（m，2）
7.00（m，2）
6.83（s，1）
3.83（m，4）
3.22（d，2，J＝22.52Hz）
2.47（s，3）
2.29（s，6）
1.16（t，6，J＝7.14Hz）
质谱（CI）m/e 365（M+H）+
C.〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕甲基〕膦酸，单乙酯
在室温下，将B部分的膦酸二乙酯（2.40克，6.59毫摩尔）于30毫升二噁烷中进行搅拌。向该二噁烷溶液中加入1N LiOH（9.9毫升）并将该反应液加热至回流。在18小时和44小时时再分别加入另外的1N LiOH（9.9毫升）。回流55小时后，该反应液冷至室温并在旋转蒸发器上脱除二噁烷。所得水溶液用H2O稀释并用Et2O萃取2次以除去任何剩余的二酯。然后将水层用冰浴冷却并用6N HCl酸化至pH～1。该乳白色的溶液用EtOAC萃取3次，该EtOAC萃取液用MgSO4干燥，过滤，脱除溶剂，得到1.89克透明的油状物，产率85%。
TLC Rf＝0.26（9/0.5/0.5，CH2Cl2/MeOH/AcOH，硅胶）PMA.
IR（CHCl3）3029，3023，3005，2983，2925，1710，1605，1500，1234，1042，988cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    11.07（s，1）
7.05（m，2）
6.95（m，2）
6.80（s，1）
3.71（dq，2，J＝7.15Hz，14.83Hz）
3.13（d，2，J＝23.0）
2.38（s，3）
2.27（s，6）
1.13（t，3，J＝7.2Hz）.
质谱（CI）m/e 337（M+H）+
D.4-〔乙氧基〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕甲基〕氧膦基〕-3-氧代丁酸，甲酯
在氩气气氛中，将C部分的半酸（1.85克，5.50毫摩尔）的50毫升CH2Cl2溶液与（C2H5）2NSi（CH3）3（1.60克，11.0毫摩尔）一起在室温下搅拌1小时15分钟。从该反应混合物中脱除CH2Cl2，将所得黄色油状物与苯共沸一次并在高真空下放置20分钟。该油状物在氩气气氛下溶于50毫升无水CH2Cl2中并冷至0℃。将二滴无水DMF加入该冷却的溶液中，接着滴加草酰氯（0.768克，6.06毫摩尔），观察到有气体放出。该反应液在0℃下搅拌20分钟，加温至室温，然后再搅拌1小时40分钟;该反应液变为深酒红色。从反应液中脱除CH2Cl2，所得油状物与无水苯共沸2次，然后在高真空下放置1小时。
该乙酰乙酸甲酯的二阴离子如实施例57E部分中所述进行制备〔乙酰乙酸甲酯（0.830克，7.16毫摩尔）;NaH（0.230克油分散体，7.88毫摩尔）;n-BuLi（2.64毫升2.5M己烷溶液，6.59毫摩尔）;20毫升THF〕。
将冷至-78℃的上面制备的膦酰氯于10毫升无水THF中的溶液用20分钟通过套管加入冷至-78℃的二阴离子溶液中。在-78℃下搅拌40分钟后，用饱和NH4Cl溶液在-78℃下使反应停止，然后加温至室温;该反应混合物用H2O稀释以便溶解固体，在旋转蒸发器上脱除THF。所得混合物用EtOAC萃取3次。该EtOAC萃取液用饱和NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥并过滤，脱除溶剂后得到2.6克粗的橙色油状物。该粗产物通过闪式层析进行纯化，用75%EtOAC/己烷洗脱。得到D部分的酮（0.43克，23%），为橙色泡沫体。
TLC    Rf＝0.32（50%丙酮/己烷，硅胶）PMA。
IR（KBr）2952，2925，1739，1718，1654，1529，1503，1472，1234，1206，1166，1119，1035cm-1.
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.20-6.70（芳香族    H′s，5）
4.00-3.70（m，2）
3.70&3.55（2    s′s，3）
3.35（m，2）
3.35（d，2，J＝15Hz）
2.92（m，1）
2.45&2.35（2    s′s，3）
2.25（s，6）
1.15&0.95（2    t′s，3，J＝7.0Hz）
质谱（CI）m/e 435（M+H）+
E.4-〔乙氧基〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕甲基〕氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气气氛中，将固体NaBH4（0.035克，0.92毫摩尔）加到D部分的酮（0.40克，0.92毫摩尔）的5毫升THF溶液中。在室温下，将甲醇（0.80毫升）加入该THF溶液中。在室温下1小时后，用丙酮使反应停止，接着加入0.4克CC-4硅胶。过滤该反应混合物并脱除溶剂。该反应产物仍然保留了某些酮原料;因此，上面的反应产物再经过上述相同的还原条件;然而，在加入NaBH4前，将CO2（g）鼓泡通过该溶液。如前进行后处理，得到0.250克黄色油状物，通过闪式层析将其纯化，用EtOAC洗脱。得到纯的标题醇，为透明的油状物。洗脱。得到纯的标题醇，为透明的油状物。
TLC Rf＝0.26（50%丙酮/己烷，硅胶）PMA。
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.10（m，2）
7.00（m，2）
6.85（s，1）
4.28&4.03（2    m′s，1）
4.10-3.70（m，2）
3.67（s，3）
3.33（m，2）
2.47（s，3）
2.40（m，2）
2.30（s，6）
1.63（m，2）
1.17（t，3，J＝6.6Hz）
F.4-〔〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕甲基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在氩气气氛中，将E部分的二酯（0.110克，0.252毫摩尔）于无水CH2Cl2（5.5毫升）中的溶液冷至0℃，并用可力丁（Collidine，0.046克，0.38毫摩尔）处理，接着滴加三甲基甲硅烷基碘化物（TMSI）（0.182克，0.88毫摩尔）。该反应液在0℃下搅拌2小时，然后加温至室温。24小时后，再加入另外的合适配比的可力丁（0.023克）和TMSI（0.091克）。在室温下搅拌48小时后，脱除CH2Cl2，并将6毫升二噁烷加入该油状物中，接着加入1.7毫升1N LiOH。该混合物回流16小时，冷至室温并脱除二噁烷，得到橙色胶状物。将该胶状物溶于H2O中并通过烧结玻璃过滤以除去固体。将该滤液冷冻干燥，得到灰白色冻干物，在1.5厘米×15厘米的HP-20柱中将其纯化。该柱先用150毫升H2O洗脱，然后用50%MeOH/H2O洗脱。将产物级分冷冻干燥，得到标题化合物，为白色冻干体（88毫克，80%）。
TLC Rf＝0.38（7∶2∶1正丙醇/NH4OH/H2O，硅胶），PMA。
IR（KBr）3700-3100（br），2923，1591，1501，1234，1147cm-1.
1H NMR（270MHz，D2O）
δ    7.20-7.00（m，4）
6.82（s，1）
3.76（m，1）
3.11（m，2）
2.35（s，3）
2.22（s，3）
2.21（s，3）
2.05（m，2）
1.16（dd，2，J＝12.32Hz，6.45Hz）
质谱（FAB）m/e 407（M+H）+.
元素分析计算值：C20H22FO5PLi2·0.80H2O：C，57.11;H，5.65;F，4.52;P.7.36
实测值：C，57.11;H，6.63;F，4.44;P，7.70
实施例59
（S）-4-〔〔〔1-4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.1-甲氧基-2-萘甲酸
参考：J.organomet.chem.，20（1969）251～252页。在氩气气氛下，将n-BuLi（208.60毫摩尔，83.44毫升2.5M己烷溶液，Aldrich）于42毫升无水环己烷中进行搅拌。该溶液冷至0℃并用蒸馏的四甲基乙二胺（TMEDA）（208.6毫摩尔，24.24克，31.48毫升）滴加处理（10分钟）。所得淤浆在0℃下搅拌30分钟，然后用1-甲氧基萘（208.60毫摩尔，33克，30.28毫升）（Aldrich chem.co.，不用进一步纯化而使用）于84毫升无水环己烷中的溶液滴加处理（20分钟）。所得亮红色均匀反应混合物加温至室温并搅拌2小时。将该反应混合物冷至0℃并通过套管用30分钟分批加入到用CO2（气体）饱和的-78℃下的无水Et2o（250毫升）的溶液中（CO2颗粒升华通过含有SiO2的干燥管，在-78℃下于无水Et2o中鼓泡）。所得白色淤浆用45分钟加温至0℃，然后用450毫升5%Hcl（水溶液）处理。分离Et2O，水层用Et2O萃取三次。合并有机萃取液并用3×150毫升饱和NaHco3（水溶液）萃取。通过烧结玻璃漏斗过滤水层以除去不溶物，该滤液冷至0℃并用浓Hcl缓慢酸化直至pH＝1。过滤所得的沉淀物，与2×150毫升甲苯共沸，在50℃于高真空下干燥5小时，得到32.52克（0.161摩尔，产率77%）1-甲氧基-2-萘甲酸，为灰白色粉末，m.p.118～121.5℃。
TLC：硅胶，Rf＝0.35 94∶5∶1/CH2cl2∶MeoH∶CH3CO2H
1H NmR：（270MHz，CDCl3）符合
13CNMR：（67.8MHz，CDCl2）符合
质谱：CI m/e 203+（M+H）+
IR：kBr符合
B.H-（2-羟基-1，1-二甲基乙基）-1-甲氧基-2-萘羧酰胺
在氩气气氛下，将1-甲氧基-2-萘甲酸（155.22毫摩尔，31.4克）于155毫升无水CH2Cl2中进行搅拌。然后该溶液用SOCl2（310.44毫摩尔，36.94克，22.65毫升）处理。该反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后在55℃油浴中加热回流45分钟。该反应混合物冷至室温并用附加量（18.47克，11.32毫升）的亚硫酰氯处理，再加热回流45分钟。该反应混合物冷至室温，在35℃下通过旋转蒸发脱除过量的SOCl2和CH2Cl2（排到氩气气氛中）然后将所得芥末黄的固体在氩气下溶于155毫升无水CH2Cl2中。该溶液通过套管转移到一个加料漏斗中并滴加（40分钟）到在0℃下于氩气中搅拌着的2-氨基-2-甲基丙醇（310.44毫摩尔，27.67克）155毫升无水CH2Cl2的溶液中。所得反应混合物加温至室温并搅拌18小时。然后过滤该反应混合物，沉淀物用CH2Cl2洗涤，真空蒸发滤液。残余物再溶于350毫升EtOAC中并用1×250毫升H2O、1×250毫升5%HCl、1×250毫升5%NaOH和1×250毫升盐水洗涤。水相萃取液各自用EtOAC反萃取一次。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到橙色油状物，将其与250毫升甲苯共沸并在55℃于高真空下抽8小时，得到38.2克（139.76毫摩尔，产率90%）标题萘二酰胺，为浅黄色固体。
TLC：硅胶，Rf＝0.65    100%    EtOAC
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    8.19（s，br，1H）
8.14（m，1H）
8.03（d，1H，J＝8.7Hz）
7.83（m，1H）
7.66（d，1H，J＝8.7Hz）
7.55（m，2H）
4.00（s，3H）
3.74（s，2H）
1.47（s，6H）
质谱：CI m/e 274（M+H）+
IR：（CHCl3溶液）
3365，3063，3024，3005，2971，2938，2873，1641，1597，1540，1456，1446，1387，1371，1344，1291，1256，1238，1223，1210，1199，1183，1168，1145，1079，981，833cm-1.
C.4，5-二氢-2-（1-甲氧基-2-萘基）-4，4-二甲基噁唑
将B部分的萘二酰胺（139毫摩尔，38.2克）在氩气中进行搅拌并冷至0℃，往其中滴加（15分钟）亚硫酰氯（0.556摩尔，66.15克，40.56毫升）。所得暗褐色油状物在室温下搅拌45分钟。加入无水Et2O（500毫升），并将该反应混合物机械搅拌2.5小时。过滤所得的黄色晶体沉淀，用Et2O洗涤，然后悬浮于250毫升Et2O中。该悬浮液冷至0℃并用～200毫升10%NaOH碱化。水层用Et2O萃取3次，用EtOAC萃取一次。合并有机萃取液，用盐水洗涤一次，浓缩，用MgSO4干燥并过滤。该滤液与甲苯真空共沸，然后将残余物在55℃于高真空下抽8小时，得到32.10克（0.126摩尔，产率90%）标题噁唑啉，为金黄色粉末。
TLC：硅胶    Rf＝0.37    50%    EtOAC
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    8.25（m，1H）
7.84（d，1H，J＝8.7Hz）
7.84（m，1H）
7.60（d，1H，J＝8.7Hz）
7.54（m，2H）
4.19（s，2H）
4.04（s，3H）
1.46（s，6H）
质谱：CI m/e 256（M+H）+
IR：2969，2935，2896，1642，1465，1447，1386，1372，1349，1255，1109，1074，991cm-1.
D.2-〔1-（4-氟苯基）-2-萘基）〕-4，5-二氢-4，4-二甲基噁唑
在氩气中将C部分的噁唑啉（117.52毫摩尔，30.0克）于352.5毫升无水THF中进行搅拌。该溶液在油浴中加热至45℃。移去热源，以足以保持反应物温度在～45℃的速度滴加（30分钟）4-氟苯基溴化镁于Et2O（Aldrich）中的2M溶液（158.65毫摩尔，79.33毫升。加完以后，该反应混合物保持在45℃，同时将该反应混合物搅拌18小时。该反应混合物冷至0℃并用200毫升饱和NH4Cl（水溶液）停止反应，用200毫升H2O和200毫升EtOAC稀释该反应混合物。水层用EtOAC萃取4次。合并有机萃取液，浓缩，用MgSO4干燥并过滤。真空蒸发滤液，得到39克暗金色固体。该产物通过闪式层析进行纯化（95毫米直径的柱，7″Merck硅胶，25%EtOAC/己烷洗脱液，2″/分流速），得到30.42克（95.25毫摩尔，产率81%）标题的4-氟苯基取代的萘，为浅黄色固体，m.p.94～96℃。又得到3.38克（10.58毫摩尔，9%）稍微不纯的产物。
TLC：硅胶    Rf＝0.45    50%    EtOAC/己烷
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.93-7.13（aromatic，10H）
3.77（s，2H）
1.27（s，6H）
质谱：CI m/e 320（M+H）+
IR：（KBr）3060，2966，2927，2884，1667，1603，1508，1462，1383，1354，1335，1293，1219，1185，1160，1119，1083，978，842，830cm-1.
E.2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基）〕-4，5-二氢-4，4-二甲基噁唑
在氩气中将D部分的1-4-氟苯基-2-噁唑啉萘基化合物（87.67毫摩尔，28克）于585毫升无水Et2O中进行搅拌。该溶液冷至-25℃并用n-BuLi（140.27毫摩尔，56.1毫升2.5M的己烷溶液）滴加处理1小时。在这1小时长的加料过程中，该反应混合物由黄色均相溶液转变为暗红色/橙色溶液，又转变为带有沉淀的橙色/绿色溶液。该反应混合物在-25℃下再搅拌2.5小时，然后用碘甲烷（263.01毫摩尔，37.33克，16.4毫升）滴加（15分钟）处理。所得暗酒红色溶液在-25℃下搅拌4.5小时，加温至0℃并搅拌16小时，最后加温至室温并搅拌7小时。所得黄色透明溶液用500毫升冰冷的盐水停止反应。水层用EtOAC萃取4次。合并有机萃取液，浓缩，用MgSO4干燥并通过硅酸镁载体（Florisil，300毫升烧结玻璃漏斗，全部的2/3）过滤。用CH2Cl2洗涤该硅酸镁载体。浓缩滤液，与甲苯共沸并真空蒸发，然后在55℃于高真空下抽3小时，得到30.32克（“90.94毫摩尔”，产率100%）标题的甲基化的萘，为黄色固体。
TLC：硅胶 Rf＝0.50 50% EtOAC/己烷
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.79-7.07（芳香族，9H）
3.80（s，2H）
2.54（s，3H）
1.13（s，6H）
质谱：CI m/e 334（M+H）+
IR：（CHCl3溶液）
3013，2967，2931，2895，2870，1667，1605，1513，1497，1461，1299，1280，1235，1190，1158，1041，965，841cm-1.
F.2-〔1-〔4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基）〕-4，5-二氢-3，4，4-三甲基噁唑碘化物
在氩气中将E部分的噁唑啉（87.67毫摩尔，29.23克）于140.28毫升硝基甲烷中进行搅拌。该溶液用碘甲烷（0.789摩尔，112克，49.2毫升）一批加入进行处理。在没有光的条件下，将所得褐色反应混合物在60℃油浴中加热1小时20分钟。通过简单的蒸馏脱除碘甲烷。通过旋转蒸发，接着在高真空下抽45分钟，脱除硝基甲烷。所得深酒红色固体于250毫升无水Et2O中机械搅拌1小时。倾去该红色滤液并将固体如上所述再用Et2O研制。过滤所得的黄色固体，在高真空下抽4小时（没有光的条件下），得到标题噁唑啉碘化物44克（“92.63”毫摩尔，产率100%）。为芥末黄固体。该标题化合物于-30℃下避光贮存18小时，然后直接用于制备G部分的化合物。
TLC：硅胶 Rf＝0.30 10% MeOH/CH2Cl2。
G.1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘甲醛
在氩气中将F部分的噁唑啉碘化物（87.67毫摩尔）于526毫升无水THF和210毫升无水EtOH（用4
Figure 881036994_IMG205
分子筛干燥过）中进行搅拌。该溶液/悬浮液冷至-15℃，并分批用NaBH4处理（在1小时内）。加完后，该反应液在-10℃～-15℃下搅拌2.5小时。然后，用210毫升无水EtOH稀释该溶液，该反应混合物在-15℃下进行搅拌，同时用45分钟滴加2N HCl（438毫升，876毫摩尔）开始滴加时非常慢）。加完以后，该反应混合物加温至室温并搅拌4小时。然后用500毫升H2O稀释，接着用Et2O萃取水层。合并有机萃取液，浓缩，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，与甲苯（2×120毫升）共沸，真空蒸发，得到12.9克（48.81毫摩尔，产率56%）标题的醛，为浅黄色固体。
TLC：硅胶 Rf＝0.66 50% EtOAC/己烷
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    10.0（s，1H）
20    7.83-7.18（芳香族，9H）
2.81（s，3H）
质谱：CI m/e 265（M+H）+
IR：（CHCl3溶液）
1685，1512，1422，1237，862cm-1.
H.2-（2.2-二溴乙烯基）-1-（4-氟苯基）-3-甲基萘
在氩气中将G部分的醛（11.35毫摩尔，3.0克）于113.5毫升无水CH2Cl2中进行搅拌。该溶液冷至0℃，然后用三苯基膦（36.32毫摩尔，9.53克）一批加入进行处理。该反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后滴加四溴化碳（18.16毫摩尔，6.02克）于41毫升无水CH2Cl2中的溶液进行处理（20分钟）。在0℃下搅拌1 1/4 小时，溶液由暗橙色变为暗酒红色。然后该反应混合物用150毫升饱和NaHCO3（水溶液）停止反应。将水层用CH2Cl2萃取4次，合并有机萃取液，真空浓缩，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥并过滤。将该滤液预吸收到Merck硅胶（～28克）上，然后加到含有6″Merck硅胶的50毫米直径的闪式层析柱上，用7%EtOAC/己烷洗脱液洗脱，洗速2″/分，得到4.23克标题二溴烯烃，为不太纯的浅黄色固体。接着用己烷重结晶，得到3.68克（8.77毫摩尔，产率77%）标题二溴烯烃，为白色粉末状固体。m.p.＝134.5～135.5℃。
TLC：硅胶 Rf＝0.60 20% EtOAC/己烷
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ7.79～7.11（芳香族烯烃，10H），2.48（S，3H）
质谱：CI m/e 419/421/423（M+H）+
IR：（CHCl3溶液）
3016，1604，1512，1496，1234，1220，1208，1158，886，858cm-1
I.2-乙炔基-1-（4-氟苯基）-3-甲基萘
在氩气中将H部分的二溴烯烃（8.7毫摩尔，3.69克）于47.9毫升无水THF中搅拌。该溶液冷至-78℃，然后滴加n-BuLi（17.4毫摩尔，6.96毫升2.5M己烷溶液-Aldrich）进行处理（15分钟）。该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用40毫升饱和NH4Cl（水溶液）停止反应。加温至0℃后，用40毫升H2O和40毫升Et2O稀释该反应混合物。水层用Et2O萃取2次，用EtOAC萃取一次。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。通过闪式层析进行初步纯化（50毫米柱直径，6″Merck硅胶，7%EtOAC/己烷洗脱液，2″/分流速），得到2.32克绿色油状物/固体。270MHz1HNMR证明它为不纯的产物。通过闪式层析进行再纯化（75毫升直径的柱，6″Merck硅胶，1%EtOAC/己烷洗脱液，2″/分流速），得到2.11克（8.11毫摩尔，产率93%）标题乙炔化合物，为浅蓝色固体（在高真空下抽8小时）m.p.＝91.5～94.5℃。
TLC：硅胶，PMA Rf＝0.56 20%EtOAC/己烷
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.77-7.13（芳香族，9H）
3.18（s，1H）
2.62（s，3H）
质谱：CI m/e 260M+
IR：（CH2Cl2薄膜）
3291，1604，1512，1494，1383，1222，1158，1150，1092，884，871，853，825cm-1.
J.（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕丁酸甲酯
将实施例25的二环己基胺盐（8.82毫摩尔，5.57克）在1∶1EtOAC/5%KHSO4（各150毫升）的混合物之间分配，并剧烈摇动。分离各层，EtOAC层用2×100毫升新鲜的5%KHSO4洗涤。最后，用MgSO4干燥有机层，过滤并真空脱除溶剂。所得残余物与2×120毫升苯共沸，蒸发并在高真空下抽2小时，得到“4.33克”、“产率109%”的膦酸单酯，为粘稠的浅黄色油状物。在氩气下将该油状物于24.8毫升无水CH2Cl2中搅拌，往其中滴加蒸馏的二乙基三甲基甲硅烷基胺（17.64毫摩尔，2.56克，3.34毫升）处理（8分钟）。该溶液在室温下搅拌2小时。然后，在旋转蒸发器上脱除挥发组份（排入氩气中），所得残余物与1×60毫升无水苯共沸，真空蒸发并在高真空下抽45分钟。然后在氩气中将该残余物于24.8毫升无水CH2Cl2中搅拌。加入两滴DMF并将该溶液冷至0℃。滴加（10分钟）草酰氯（10.58毫摩尔，1.34克，0.923毫升）。所得琥珀色溶液在0℃下搅拌30分钟。加温至室温并搅拌2小时。按照上述方法，除去挥发物，残余物与干燥苯共沸并在高真空下处理。最后，在氩气中将残余物于27.7毫升无水THF中搅拌。该溶液冷至-78℃，将用下述方法制得的乙炔阴离子的-78℃的THF溶液滴加（15分钟）到膦酰氯中进行处理。
在氩气中将I部分的乙炔化合物（5.19毫摩尔，1.35克）于27.7毫升无水THF中搅拌并冷至-78℃。往该溶液中滴加n-BuLi（5.19毫摩尔，2.08毫升的2.5M己烷溶液）处理（10分钟）。所得绿色溶液在-78℃下搅拌1.5小时，加温至0℃保持15分钟，然后再冷至-78℃。将该溶液保持在-78℃。同时将其分批转移到一个滴液漏斗中并滴加到上面所形成的膦酰氯的-78℃的THF溶液中。加完以后，该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用50毫升饱和NH4Cl（水溶液）停止反应，并加温至0℃。然后用40毫升H2O和40毫升Et2O稀释该反应混合物。水层用4×50毫升Et2O萃取。合并有机萃取液，浓缩，用MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂。该产物通过闪式层析（75毫米直径的柱，6″Merck硅胶，5∶4∶1己烷∶EtOAC∶甲苯洗脱液，2″/分流速分离，得到1.53克（2.21毫摩尔，产率43%）标题乙炔次膦酸酯，为黄色泡沫体。还回收了0.589克不纯的原料。
TLC：硅胶，pMA    Rf＝0.26    5∶4∶1    己烷∶EtOAC∶甲苯
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.82-7.09（芳香族，19H）
4.52（m，1H）
3.60&3.59（2    x    s，3H）
3.36&3.31（2    x    d，3H，J＝11.5Hz）
2.54&2.49（2    x    s，3H）
2.87-2.73（m，1H）
2.61-2.56（m，1H）
2.39-2.22（m，1H）
2.12-2.00（m，1H）
1.02（s，9H）
质谱：CI m/e 693（M+H）+
IR：（CHCl3溶液）
3004，2951，2932，2858，2164，1735，1605，1512，1494，1472，1437，1427，1237，1197，1182，1158，1151，1138，1110，1105，1093，1038，1017，951，885，834cm-1.
K.（S）-4-〔〔〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸甲酯
在氩气中将J部分的乙炔次膦酸酯（0.866毫摩尔，0.60克）于10.5毫升无水THF中搅拌，并用冰醋酸（3.46毫摩尔，0.208克，0.198毫升）处理，接着滴加氟化四丁铵（2.60毫摩尔，2.36毫升1.1M THF溶液）。该反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用25毫升冰水停止反应，并用EtOAC稀释。水层用EtOAC萃取3次。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3（水溶液）洗涤一次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。该产物通过闪式层析进行纯化（使用30毫米直径的柱;35∶1Merck硅胶，100%EtOAC洗脱液，2″/分流速），得到0.267克（0.588毫摩尔，产率68%）标题β-羟基次膦酸酯，为浅黄色泡沫体。
TLC：硅胶，pMA    Rf＝0.28    100%    EtOAC
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.81-7.18（芳香族，9H）
4.38（m，1H）
3.71（s，3H）
3.59&3.58（2    x    d，3H，J＝12Hz）
2.66&2.65（2    x    s，3H）
2.62-2.52（m，2H）
2.19-1.92（m，2H）
质谱：CI m/e 455（M+H）+
IR：（薄膜）
3380（broad），3065，3048，2993，2951，2166，1738，1604，1513，1495，1457，1438，1423，1401，1385，1378，1334，1299，1222，1179，1160，1138，1095，1035，951，887，836cm-1
L.（S）-4-〔〔〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在氩气中将K部分的二酯（0.583毫摩尔，0.265克）6毫升二噁烷中搅拌并用1N LiOH（1.75毫摩尔，1.75毫升）处理。该反应混合物在70℃油浴中加热45分钟。该反应混合物冷至室温。通过旋转蒸发、接着在高真空下抽1小时脱除溶剂。将所得白色固体溶于4毫升蒸馏水中，并加到Hp-20层析柱（2.5厘米×17.0厘米，用水平衡）上。该柱用250毫升H2O洗脱，接着用45∶55MeOH∶H2O洗脱。每1.3分（m）收集级分（～10毫升）。在35℃下真空蒸发产物级分，冷冻干燥，在高真空下于P2O5上抽8小时，得到0.237克（0.541毫摩尔，产率93%）标题次膦酸二锂盐，为白色冻干物。
TLC：硅胶，pMA    Rf＝0.40    7∶2∶1
n-C3H7OH/NH4OH/H2O
1H NMR：（400MHz，D2O）
δ    7.88（d，1H，J＝8.43Hz）
7.80（s，1H）
7.58-7.29（芳香族，7H）
4.14-4.05（m，1H）
2.61（s，3H）
2.43（dd，1H，J＝3.67，J＝15.39）
2.21（dd，1H，J＝9.16，J＝15.39）
1.84-1.67（m，2H）
质谱：FAB m/e 439（M+2 Li）+
IR：（KBr）3443-3260（broad），3066，2164，1594，1512，1495，1434，1222，1183，1160，1071，834cm-1.
元素分析计算值C23H18FO5PLi2+0.66摩尔H2O
M.W.＝450.14：C，61.38;H，4.33;F，4.22;P，6.88
实测值：C，61.38;H，4.07;F.4.42;P，6.80
实施例60
（E）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕-2-羟乙基〕膦酸，二甲酯
在氩气中将甲基膦酸二甲酯（24.21毫摩尔，3.0克，2.62毫升）于无水THF（47毫升）中搅拌。该溶液冷至-78℃，然后滴加n-BuLi（22.70毫摩尔，9.08毫升的2.5M己烷溶液）处理（15分钟）。该反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后往所得乳状溶液中滴加实施例59G部分的醛（15.13毫摩尔，4.0克）于无水THF（14毫升）中的溶液处理（15分钟）。该反应混合物在-78℃下搅拌45分钟。最后，该反应混合物用饱和NH4l水溶液（50毫升）停止反应，加温至室温，用H2O（50毫升）和EtOAC（50毫升）稀释。水层用EtOAC萃取4次。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，用甲苯共沸2次，真空蒸发，在高真空下抽，得到5.90克（15.13毫摩尔，产率100%）标题膦酸酯，为黄色固体，它直接用于制备B部分的化合物。
TLC：硅胶，pMA    Rf＝0.37    50%丙酮/己烷
B.（E）-〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙烯基〕膦酸，二甲酯
在氩气中将A部分的β-羟基膦酸酯（14.16毫摩尔，5.5克）于66.5毫升无水甲苯中搅拌。该溶液用对甲苯磺酸单水合物（TSOH·H2O）（3.54毫摩尔，0.673克）处理。该反应混合物在135℃油浴中加热回流。将冷凝液通过一个含有干燥的4
Figure 881036994_IMG206
分子筛的索氏提取器。回流16小时后，再加入TSOH∶H2O（2.12毫摩尔，0.404克），该反应混合物如上再加热8.5小时。该反应混合物冷至室温，用100毫升EtOAC稀释。然后该混合物用100毫升饱和NaHCO3（水溶液）洗涤。水层用EtOAC萃取4次。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到4.22克粗的乙烯基膦酸酯，为褐色固体。水层用5%HCl酸化，然后用EtOAC萃取3次。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到1.4克（“3.92毫摩尔”）乙烯基膦酸单酯，为浅褐色固体。在氩气中将该固体于原甲酸三甲酯（15毫升）中搅拌，并在120℃油浴中加热回流16小时。该反应混合物冷至室温。真空脱除过量的原甲酸三甲酯，该残余物与上述4.22克粗乙烯基膦酸酯合并。该产物通过闪式层析（75毫升直径的柱，6″Merck硅胶，100%EtOAC洗脱液，2″/分流速）进行纯化，得到3.70克（9.99毫摩尔，产率71%）标题乙烯基膦酸酯，为桃色固体。
TLC：硅胶，pMA    Rf＝0.48    100%EtOAC
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.79（d，1H，J＝8.4Hz）
7.72（s，1H）
7.56-7.13（m，8H）
5.54（dd，1H，J＝17.93Hz，J＝20.6Hz）
3.57（d，6H，J＝11Hz）
2.54（s，3H）
质谱：CI m/e371（M+H）+
IR：（CHCl3溶液）
3016，2956，2857，1617，1521，1500，1245，1188，1162，1071，1047，834cm-1.
C.（E）-〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙烯基〕膦酸单甲酯
在氩气中将B部分的乙烯基膦酸酯（9.72毫摩尔，3.60克）于二噁烷（23.5毫升）中进行搅拌，并用1N LiOH（23.32毫摩尔，23.32毫升）处理。该反应混合物于75℃油浴中加热1小时。然后，该反应混合物冷至室温，真空脱除溶剂。所得残余物用15毫升H2O稀释，冷至0℃，并用5%HCl（水溶液）酸化至pH＝1。水层用EtOAC萃取4次。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，与苯共沸2次，真空蒸发，得到3.38克（9.48毫摩尔，产率98%）标题膦酸单酯，为桃色固体。
TLC：硅胶，pMA Rf＝0.41 10∶1∶1 CH2Cl/MeOH/CH3CO2H
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.76（d，1H，J＝8.4Hz）
7.68（s，1H）
7.47-7.09（m，8H）
5.61（dd，1H，J＝18.47Hz，J＝20.58Hz）
3.48（d，3H，J＝10.96Hz）
2.52（s，3H）
质谱：FAB m/e 357（M+H）+
IR：（CHCl3溶液）
3025，3008，2951，1614，1605，1511，1494，1235，1210，1188，1158，1050，987，833cm-1.
D.（E）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基-3-甲基-2-萘基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-氧代丁酸，甲酯
在氩气中将C部分的膦酸单酯（9.12毫摩尔，3.29克）于无水CH2Cl2（60毫升）中搅拌，并滴加三甲基甲硅烷基二乙基胺（TMSDEA）（18.24毫摩尔，2.65克，3.45毫升，蒸馏过）处理（10分钟）。该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在旋转蒸发器上脱除挥发组份（排入氩气中），残余物在高真空下抽40分钟。然后，在氩气中将该残余物于无水CH2Cl2（25毫升）中搅拌。该溶液冷至0℃，用2滴无水DMF处理，接着滴加（15分钟）草酰氯（10.94毫摩尔，1.39克，0.955毫升）。该反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加温至室温并搅拌1小时。按上述方法脱除挥发组份并抽该残余物。最后，在氩气中将该残余物于无水THF（25毫升）中搅拌，冷至-78℃并保持在-78℃，同时将该溶液通过套管转移到一个滴液漏斗中，然后滴加（20分钟）到-78℃的乙酰乙酸甲酯二阴离子的THF溶液中。该二阴离子溶液通过下述方式产生：将NaH（13.22毫摩尔，0.317克，0.397克80%矿物油悬浮液）用戊烷洗涤一次，在氩气流中干燥，然后在氩气下于无水THF（20毫升）中搅拌。该悬浮液冷至0℃，并滴加乙酰乙酸甲酯（12.31毫摩尔，1.43克，1.33毫升）于无水THF（10毫升）中的溶液处理（10分钟）。所得清亮溶液在0℃下搅拌20分钟，然后滴加n-BuLi（11.40毫摩尔，4.56毫升的2.5M己烷溶液）处理（10分钟）。所得黄色溶液在0℃下搅拌45分钟，然后冷至-78℃，并滴加上面所形成的膦酰氯的-78℃THF溶液进行处理。加完以后，该反应混合物在-78℃下搅拌45分钟。然后，用饱和NH4Cl（水溶液）（50毫升）使该反应停止，加温至室温，用H2O（50毫升）和EtOAC（50毫升）稀释。水层用NaHCO3（水溶液）萃取3次，用CH2Cl2萃取一次。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3（水溶液）洗涤3次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到4.0克锈色泡沫体。通过闪式层析（40毫升直径的柱，20∶1Merck硅胶，100%EtOAC洗脱液，2″/分流速）进行初步纯化，得到2.0克不太纯的标题酮-次膦酸酯，为橙色油状物。后续层析（30毫米直径的柱，25∶1Merck硅胶，95%EtOAC/己烷洗脱液，2″/分流速），得到1.95克（4.29毫摩尔，产率47%）标题酮次膦酸酯，为橙色泡沫体。
TLC：硅胶，PMA Rf＝0.29 100% EtOAC
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.78-7.13（芳烃，烯烃，10H）
5.62（dd，1H，J＝17.93Hz，J＝25.84Hz）
3.71（s，3H）
3.63（s，2H）
3.48（d，3H，J＝11.6Hz）
3.14&3.13（2    x    d，2H，J＝18.46Hz）
2.44（s，3H）
质谱：CI m/e 455（M+H）+
IR：薄膜
1749，1717，1623，1614，1604，1511，1328，1223，1159，1031，834cm-1
E.（E）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气中将D部分的酮次膦酸酯（2.82毫摩尔，1.28克）于无水THF（12毫升）中搅拌。该溶液冷至0℃，并用NaBH4（2.82毫摩尔，0.107克）处理，接着滴加甲醇（2.45毫升，用4
Figure 881036994_IMG207
分子筛干燥）。该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用2.5毫升丙酮停止反应。加入1.3克CC-4硅胶（Mallinckrodt）并搅拌该反应混合物。同时将其加温至室温。最后，通过多孔玻璃漏斗过滤该悬浮液，用EtOAC洗涤2次，用CH2Cl2洗涤2次。真空蒸发该滤液，得到1.3克橙色泡沫体，加入EtOAC时产生结晶。该产物通过闪式层析（30毫米直径的柱，30∶1Merck硅胶，3%MeOH/CH2Cl2洗脱液，2″/分流速）进行纯化。合并产物级分，蒸发，用苯共沸一次，得到0.653克（1.43毫摩尔，产率51%）标题羟基次膦酸酯，为浅黄色固体。该纯产物用7∶3EtOAC/己烷研制，得到0.516克羟基次膦酸酯，为白色固体。m.p.＝132～134.5℃
TLC：硅胶，PMA Rf＝0.38 4% MeOH/CH2Cl2
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.79-7.16（芳烃，烯烃，10H）
5.59（2    x    dd，1H，J＝17.94Hz，J＝24.27Hz）
4.35&4.24（2    x    m，1H）
3.70（s，3H）
3.49&3.47（2    x    d，3H，J＝11Hz）
2.58-2.53（m，2H）
2.54&2.53（2    x    s，3H）
2.01-1.74（m，2H）
质谱：CI m/e 457（M+H）+
IR：（KBr）
3422-3382，3062，3051，2951，2926，2913，1738，1613，1604，1511，1494，1457，1438，1399，1373，1330，1311，1307，1286，1220，1194，1177，1160，1092，1077，1035，883，833cm-1.
F.（E）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在氩气中将E部分的二酯（1.1毫摩尔，0.50克）于二噁烷（10.45毫升）中搅拌并用1N LiOH（3.3毫摩尔，3.3毫升）处理。该反应混合物于70℃油浴中加热45分钟。将所得白色淤浆溶于～100毫升9∶1H2O/MeOH中，并在35℃下旋转蒸发至干。该白色固体在高真空下抽1小时，然后再溶于100毫升9∶1H2O/MeOH中，并旋转蒸发至～8毫升体积。该混浊的溶液直接加到HP-20色谱柱（17.5厘米×2.5厘米，用H2O平衡）上并用250毫升H2O洗脱，接着用45∶55MeOH/H2O洗脱。每1.3分钟收集级分（～10毫升）。合并产物级分，在35℃下旋转蒸发，再溶于H2O，冷冻干燥16小时，用P2O5在高真空下抽16小时，得到0.449克、1.02毫摩尔、产率93%的标题二锂盐，为白色冻干物。
TLC：硅胶，PMA Rf＝0.49 7∶2∶1（n-C3H7OH/NH4OH/H2O）
1H NMR：（400MHz，D2O）
δ    7.73（d，1H，J＝8.06Hz）
7.64（s，1H）
7.43-7.39（m，1H）
7.25-7.13（m，4H）
7.05-6.95（m，3H）
5.62（dd，1H，J＝17.96Hz，J＝21.2Hz）
2.43（s，3H）
2.38（dd，1H，J＝4.03Hz，J＝15.39Hz）
2.22（dd，1H，J＝9.16Hz，J＝15.39Hz）
1.59-1.51（m，2H）
质谱：FAB m/e 429（M+H）+，435（M+Li）+，
441（M+2Li）+
IR：（KBr）
3431（br），1603，1593，1511，1494，1423，1221，1158，1050cm-1
元素分析计算值：C23H20FO5PLi2·0.87摩尔H2O
M.W.＝455.94：C，60.60;H，4.80;F，4.17;P，6.79
实测值：C，60.60;H，4.73;F，4.24;P，6.82
实施例61
（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
将实施例59J部分的乙炔次膦酸酯（0.974毫摩尔，0.675克）溶于甲醇（14.3毫升）中。将氩气通过该溶液鼓泡10分钟，然后加入10%Pd/C（0.270克），该反应混合物在40Psi H2下于帕尔氢化器上摇振24小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用甲醇洗涤，真空蒸发滤液，得到白色泡沫体。该产物通过闪式层析（50毫升直径的柱，4.5″Merck硅胶，70%EtOAC/己烷洗脱液，2″/分流速），得到0.556克（0.798毫摩尔，产率82%）标题饱和次膦酸酯，为白色泡沫体。该柱用甲醇洗脱，得到另外的0.101克（0.145毫摩尔，15%）产物。
TLC：硅胶，pMA    Rf＝0.24    60%EtOAC/己烷
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.78-7.14（芳烃，19H）
4.44（m，1H）
3.61（s，3H）
3.35&3.23（2    x    d，3H，J＝10.6Hz）
2.92-2.83（m，1H）
2.63-2.54（m，3H）
2.21-1.27（m，4H）
2.45&2.42（2    x    s，3H）
1.00（s，9H）
质谱：CI m/e 697（M+H）+
IR：（CHCl3溶液）
3028，3019，3007，2997，2953，2933，2859，1735，1510，1497，1472，1463，1439，1428，1378，1364，1314，1236，1197，1157，1142，1112，1091，1073，1065，1043，823cm-1.
B.（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气中将A部分的甲硅烷基醚（0.775毫摩尔，0.540克）于9.45毫升无水THF中搅拌，并用冰醋酸（3.10毫摩尔，0.186克，0.177毫升）、接着滴加氟化四丁铵（2.33毫摩尔，2.1毫升的1.1M THF溶液）处理。该反应混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物用30毫升冰水停止反应，并用EtOAC稀释。水层用EtOAC萃取3次。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3（水溶液）洗涤一次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。通过闪式层析（40毫米直径的柱，6″Merck硅胶，4%MeOH/CH2Cl2洗脱液，2″/分流速）进行初步纯化，得到0.40克白色固体。该固体用100%己烷研制，过滤并在高真空下抽8小时，得到0.317克（0.691毫摩尔，产率89%）标题羟基次膦酸酯，为白色固体，m.p.＝120～122℃。
TLC：硅胶 Rf＝0.12 2% MeOH/CH2Cl2
1H NMR：（270MHz，CDCl3）
δ    7.76（d，1H，J＝7.9Hz）
7.69（s，1H）
7.42-7.16（m，7H）
4.42&4.26（2    x    m，1H）
3.92&3.84（2    x    d，1H，J＝3.16Hz）
3.72（s，3H）
3.58&3.54（2    x    d，3H，J＝3.69Hz）
2.89-2.76（m，2H）
2.56（s，3H）
2.63-2.41（m，2H）
1.92-1.61（m，4H）
质谱：CI m/e459（M+H）+
IR：（KBr）
3428（br），3287（br），3064，3050，3017，2989，2952，2921，1737，1603，1510，1497，1458，1438，1234，1221，1191，1175，1159，1042，826cm-1.
C.（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在氩气中将B部分的二酯（0.687毫摩尔，0.315克）于二噁烷（6.9毫升）中搅拌。该溶液用1N LiOH（2.06毫摩尔，2.06毫升）处理。该反应混合物在70℃油浴中加热45分钟。该反应混合物冷至室温。在35℃下旋转蒸发脱除溶剂，所得白色固体在高真空下抽1小时。然后，将该固体溶于～8毫升蒸馏H2O中并加到Hp-20色谱柱（16厘米×2.5厘米，用H2O平衡）上。该柱用250毫升H2O洗脱，接着用45∶55 MeOH/H2O洗脱。每1.4分钟收集级分（～10毫升）。合并产物级分（37～47），在35℃下于旋转蒸发器上蒸发，冷冻干燥16小时，用p2O5在高真空下抽8小时，得到0.286克（0.647毫摩尔，产率94%）标题二锂盐，为白色冻干物。
TLC：硅胶，pMA    Rf＝0.42    7∶2∶1
（n-C3H7OH/NH4OH/H2O）
1H NMR：（400MHz，D2O）
δ    7.82（d，1H，J＝8.06Hz）
7.76（s，1H）
7.46-7.42（m，1H）
7.30-7.25（m，3H）
7.18-7.13（m，3H）
4.06（m，1H）
2.72-2.66（m，2H）
2.54（s，3H）
2.34（dd，1H，J＝4.4Hz，J＝15.22Hz）
2.22（dd，1H，J＝8.43Hz，J＝15.02Hz）
1.59-1.51（m，2H）
1.44-1.39（m，2H）
质谱：FAB m/e443（M+H）+
IR：（KBr）
3451-3426（br），3151，3124，1620，1593，1509，1439，1422，1403，1218，1159，1050cm-1.
元素分析计算值：C25H22FO5PLi2·0.60 摩尔 H2O
M.W.＝453.09：C，60.96;H，5.16;F，4.19;P，6.83
实测值：C，60.96;H，5.29;F，4.12;P，6.82
实施例62
4-〔〔3-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕丙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.3-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕-2-丙烯酸，乙酯
在氩气中将氢化钠（4.96毫摩尔，0.119克，0.149克的80%矿物油悬浮液）用己烷洗涤一次并在氩气流下干燥。然后，在氩气中将该NaH于无水THF（9.1毫升）中搅拌。该悬浮液冷至0℃并滴加膦酰乙酸三乙酯（4.96毫摩尔，1.11克，0.983毫升）于无水THF（2.2毫升）中的溶液处理（5分钟）。所得透明溶液在0℃下搅拌15分钟，然后加温至室温并搅拌30分钟。最后，滴加（8分钟）实施例1C部分的醛（4.13毫摩尔，1.0克）于无水THF（2.5毫升）中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌1小时。该混合物用H2O停止反应，水层用EtOAC萃取2次，用Et2O萃取2次。合并有机萃取液，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。该产物通过闪式层析进行纯化（50毫米直径的柱，6″Merck硅胶，6%EtOAC/己烷洗脱液，2″/分流速），得到1.19（3.79毫摩尔，产率92%）标题含乙烯结构的酯，为浅黄色泡沫体。
TLC：硅胶，PMA    Rf＝0.22    4%    EtOAC/己烷
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.64（d，1H，J＝16.35Hz）
7.09-6.93（m，5H）
5.81（d，1H，J＝16.35Hz）
4.17（q，2H，J＝7.12Hz）
2.42（s，3H）
2.33（s，3H）
2.28（s，3H）
1.25（t，3H，J＝7.12Hz）
质谱：CI m/e 313（M+H）+
B.4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-丁酸，乙酯
将A部分的含乙烯结构的酯（3.68毫摩尔，1.15克）溶于无水EtOH（36毫升）中。氩气通过该溶液鼓泡10分钟。加入10%pd/C（230毫克）并将H2（气体）通过该溶液鼓泡10分钟。该反应混合物在H2气氛中搅拌2小时。该反应混合物用EtOH稀释，并通过于60毫升多孔玻璃漏斗的 (1″)/2 硅藻土垫进行过滤。该硅藻土垫用EtOH洗涤。真空蒸发滤液，得到1.12克（3.56毫摩尔，产率97%）标题饱和酯，为白色固体。
TLC：硅胶，PMA    Rf＝0.29    5%EtOAC/己烷
1H NMR（270MHz，CDCl- 3）
δ    7.09-6.97（m，4H）
6.84（s，1H）
4.06（q，2H，J＝7.12Hz）
2.90-2.84（m，2H）
2.37（s，3H）
2.30（2    x    s，6H）
2.32-2.27（m，2H）
1.20（t，3H，J＝7.12Hz）
质谱：CI m/e 315（M+H）+
C.4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-丙醇
在氩气中将氢化铝锂（3.5毫摩尔，0.133克）于无水Et2O（3.5毫升）中搅拌。该悬浮液冷至0℃，并滴加B部分的酯（3.5毫摩尔，1.1克）于无水Et2O（3.5毫升）中的溶液处理（8分钟）。该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加温至室温并搅拌45分钟。该混合物再冷至0℃并依次滴加0.133毫升H2O、0.133毫升15%NaOH、最后0.399毫升H2O进行处理。该悬浮液用30分钟加温至室温。过滤所得白色粉末状固体，并用无水Et2O洗涤。浓缩滤液，与苯共沸一次，然后真空蒸发，得到0.950克醇，将其通过闪式层析（50毫米直径的柱，6″Merck硅胶，35% EtOAC/己烷洗脱液，2″/分流速）纯化，得到0.906克（3.33毫摩尔，产率95%）标题醇，为无色油状物。TLC：硅胶，PMA Rf＝0.18 20% EtOAC/己烷
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.08-6.93（m，4H）
6.82（s，1H）
3.45-3.40（m，2H）
2.60-2.54（m，2H）
2.34（s，3H）
2.28（2    x    s，6H）
1.63-1.52（m，2H）
质谱：CI m/e 273（M+H）+
D.2-（3-溴丙基）-4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕
将三苯基膦（10.1毫摩尔，2.65克）于无水THF（27.5毫升）中的溶液冷至0℃，并滴加四溴化碳（10.71毫摩尔，3.55克）于无水THF（5.5毫升）中的溶液进行处理。所得黄/白色淤浆在0℃下搅拌2小时。向该复合物中滴加C部分的醇（4.04毫摩尔，1.1克）于无水THF（8.2毫升）中的溶液进行处理。该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加温至室温并搅拌16小时。该反应混合物用Et2O稀释，通过多孔玻璃漏斗过滤，用Et2O洗涤沉淀物。滤液用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。该产物通过闪式层析（50毫米直径的柱，6″Merck硅胶，2%EtOAC/己烷洗脱液，2″/分流速）纯化，得到1.35克（4.05毫摩尔，产率100%）标题溴化物，为浅黄色油状物。
TLC：硅胶，PMA    Rf＝0.22    100%己烷
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.07-6.99（m，4H）
6.82（s，1H）
3.22（m，2H）
2.69-2.63（m，2H）
2.36（s，3H）
2.30（s，3H）
2.28（s，3H）
1.90-1.80（m，2H）
质谱：CI m/e 235（M+H）+
E.〔3-（4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕丙基〕膦酸，二甲酯
在氩气中将D部分的溴化物（3.88毫摩尔，1.3克）于亚磷酸三甲酯（38.8毫升）中搅拌。该反应混合物在135℃油浴中加热回流36小时。通过短路蒸馏脱除过量的（CH3O）3P，残余物在100℃于高真空下抽1小时。所得黄色油状物进行闪式层析纯化（50毫米直径的柱，6″Merck硅胶，85%EtOAC/己烷流脱液，2″/分流速），得到1.13克（3.10毫摩尔，产率80%）标题膦酸二甲酯，为无色油状物。
TLC：硅胶，pMA，Rf＝0.28    100%EtOAC
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.08-6.97（m，4H）
6.81（s，1H）
3.65（d，6H，J＝11Hz）
2.63-2.56（m，2H）
2.34（s，3H）
2.30（2    x    s，3H）
2.28（s，3H）
1.68-1.50（m，4H）
质谱：CI m/e 365（M+H）+
F.〔3-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕丙基膦酸单甲酯
在氩气中将E部分的膦酸酯（3.43毫摩尔，1.25克）于二噁烷（8.23毫升）中搅拌。该溶液用1N LiOH（5.15毫摩尔，5.15毫升）处理，并在95℃油浴中加热。1小时后，再加入3.43毫摩尔LiOH，该反应混合物再加热至95℃3.5小时。该反应混合物冷至室温。真空脱除溶剂。白色固体残余物用25毫升H2O稀释，该淤浆冷至0℃并用5%HCl（水溶液）酸化至pH＝1。水层用EtOAC萃取4次。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物与苯共沸2次，所得粘稠油状物在高空下抽4小时，得到1.18克（3.37毫摩尔，产率98%）膦酸单甲酯，为黄色油状物。
TLC：硅胶，pMA，Rf＝0.46    10∶1∶1
CH2cl2/MeOH/CH3COOH
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.06-6.95（m，4H）
6.81（s，1H）
3.56（d，3H，J＝11Hz）
2.62-2.53（m，2H）
2.32（s，3H）
2.27（2    x    s，6H）
1.69-1.48（m，4H）
质谱：FAB m/e 351（M+H）+
G.4-〔〔3-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕丙基〕甲氧基氧膦基〕-3-氧代丁酸，甲酯
在氩气中将F部分的膦酸单酯（3.22毫摩尔，1.13克）于无水CH2Cl2（12.9毫升）中搅拌。往该溶液滴加TMSDEA（6.44毫摩尔，0.918克，1.20毫升新蒸馏的）处理（8分钟）。该溶液在室温下搅拌1.5小时。真空脱除挥发组分（排入氩气中）。残余物与70毫升无水苯共沸一次，真空蒸发（排入氩气中）。最后，残余物在高真空下抽50分钟。然后，将残余物在氩气下于无水CH2Cl2（12.9毫升）中搅拌。加入两滴无水DMF，该溶液冷至0℃并滴加草酰氯（3.70毫摩尔，0.470克，0.323毫升）处理（8分钟）。该反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加温至室温并搅拌1-3/4小时。如上所述脱除挥发组分，使残余物与苯共沸，并在高真空下抽。然后将该锈色油状物在氩气下于无水THF（9.0毫升）中搅拌。该溶液冷至-78℃并保持在-78℃下，同时将其滴加（20分钟）到以下列方式产生的乙酰乙酸甲酯二阴离子的-78℃的THF溶液中：将氢化钠（4.85毫摩尔，0.116克，0.145克80%矿物油分散体）用己烷洗涤一次，并在氩气流下干燥。然后将该固体在氩气下于无水THF（7.1毫升）中搅拌，并将该悬浮液冷至0℃。滴加（8分钟）乙酰乙酸甲酯（4.36毫摩尔，0.506克，0.471毫升）于无水THF（3.6毫升）中的溶液，所得透明溶液在0℃下搅拌45分钟。然后，往该反应混合物滴加n-BuLi（4.04毫摩尔，1.62毫升的2.5M己烷溶液，Aldrich）处理（10分钟）。所得黄色溶液在0℃下搅拌35分钟，然后冷至-78℃并滴加上面形成的-78℃的膦酰氯THF溶液处理（20分钟）。该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用饱和NH4cl（水溶液）（45毫升）停止反应，并加温至室温。该混合物用H2O（45毫升）和EtOAC稀释。水层用EtOAC萃取4次。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3（水溶液）洗涤一次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到2.0克锈色油状物。该产物通过闪式层析（40毫米直径的柱，35∶1Merck硅胶，100%EtOAC～5%MeOH/CH2cl2洗脱液，2″/分流速）进行分离，得到0.220克（0.491毫摩尔，产率15%）标题β-氧代次膦酸酯，为锈色油状物。
TLC：硅胶，PMA    Rf＝0.19    100%EtOAC
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.08-6.98（m，4H）
6.81（s，1H）
3.73（s，3H）
3.65（d，3H，J＝11Hz）
3.64（s，2H）
3.10（dd，2H，J＝5.27Hz，J＝17.41Hz）
2.67-2.57（m，2H）
2.35（s，3H）
2.30&2.28（2    x    s，3H）
2.29（s，3H）
1.72-1.56（m，4H）
质谱：CI m/e 449（M+H）+
H.4-〔〔3-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕丙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气中将G部分的β-氧代次膦酸酯（0.223毫摩尔，0.10克）于无水THF（1.9毫升）中搅拌。该溶液冷至0℃，然后用NaBH4（0.223毫摩尔，0.008克）处理，接着滴加MeOH（0.194毫升，用4
Figure 881036994_IMG208
分子筛干燥）处理。该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入丙酮（0.194毫升）、接着加入0.10克CC-4硅胶（Mallinckrodt）使反应停止。将该悬浮液进行搅拌，同时加温至室温，然后通过多孔玻璃漏斗过滤。用EtOAC洗涤该硅胶。真空蒸发滤液，得到0.108克金色油状物。通过闪式层析（10毫米直径的柱，35∶1Merck硅胶，4%MeOH/CH2Cl2洗脱液，2″/分流速）分离两种反应产物。得到所要的标题β-羟基次膦酸酯，产率为58%（0.058克，0.129毫摩尔），为浅黄色油状物。也得到0.019克（0.043毫摩尔，产率20%）1，3-丁二醇次膦酸酯。
TLC：硅胶，PMA    Rf＝0.19    3.5%
MeOH/CH2Cl2
1H NMR（270MHz，CDCl3）
δ    7.08-6.98（m，4H）
6.82（s，1H）
4.44&4.32（2    x    m，1H）
3.63&3.62（2    x    d，3H，J＝10.55Hz）
3.70（s，3H）
2.65-2.50（m，4H）
2.35（s，3H）
2.30（2    x    s，3H）
2.29（s，3H）
1.89-1.76（m，2H）
1.71-1.59（m，4H）
质谱：CI m/e 451，（M+H）+
I.4-〔〔3-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕丙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在氩气中将H部分的二酯（0.122毫摩尔，0.055克）于二噁烷（2毫升）中搅拌，并用1N    LiOH（0.366毫摩尔，0.366毫升）处理。该反应混合物在80℃油浴中加热45分钟。该反应混合物冷至室温并在旋转蒸发器上脱除溶剂。所得黄色固体在高真空下抽2小时，得到标题二锂盐，为黄色固体。
TLC：硅胶，PMA    Rf＝0.29    8∶1∶1
CH2Cl/MeOH/CH3CO2H
1H NMR（270MHz，D2O）
δ    7.08-7.05（m，4H）
6.80（s，1H）
4.13（m，1H）
2.54-2.47（m，2H）
2.38-2.28（m，2H）
2.30（s，3H）
2.22（s，3H）
2.20（s，3H）
1.59-1.50（m，2H）
1.42-1.29（m，4H）
实施例63
〔1S-〔1＜a（R＊），2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a〕〕-4-〔〔2-〔8-（2，2-二甲基-1-氧代丁氧基）十氢-2-甲基-1-萘基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.〔1S-（1＜a，2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a）〕-8-〔〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基〕氧〕-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-甲基-1-萘甲醇
向在0℃（冰浴）下的无水Et2O（5毫升）中加入氢化铝锂（132毫克，1摩尔当量），接着滴加〔1S-（1＜a，2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a）〕-8-〔〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基〕氧〕-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-甲基-1-萘甲酸甲酯〔R.L.Funk等人，Tetrahedron Lett.25，1655（1984）〕（1.175克，3.47毫摩尔）于无水Et2O（5毫升）中的溶液，所得灰色悬浮液在室温下于氩气中搅拌过夜。该混合物通过连续滴加H2O（130微升）、15%NaOH（130微升）和H2O（390微升）停止反应。通过无水MgSO4及其下面的填充硅藻土过滤除去沉淀的盐。真空蒸发，得到1.112克清亮的油状物，将其在硅胶上通过闪式层析进行纯化，用（95∶5）己烷/EtOAC洗脱，得到902毫克（85.7%）所要的标题醇，为清亮油状物，它放置后结晶，m.p.＝79～81℃
TLC（9∶1）己烷-EtOAC，Rf＝0.21
元素分析计算值：C18H34O2Si：C，69.61;H，11.04
实测值：C，69.64;H，11.04
1H NMR（CDCl3）
δ    0.00（s，6H）
0.82（s，9H）
0.83（d，3H）
0.94-1.05（m，2H）
1.18（s，1H）
1.2-1.42（m，2H）
1.67（m，3H）
1.89（m，1H）
2.25&2.37（2H，2    多重峰）
3.42（bt，1H）
3.80（dd，1H）
3.93（bs，1H）
5.29（d，1H）
5.48（dq，1H）ppm.
B.〔1s-（1＜a，2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a）〕-8-〔〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基〕氧〕-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-甲基-1-萘甲醛
将Dess-Martin全碘烷（Periodinane）（895毫克，2.11毫摩尔）于无水CH2Cl2（6毫升）中的溶液用无水t-C4H9OH（200微升）处理，并将该白色悬浮液在室温下于氩气中搅拌15分钟。用5分钟滴加前步醇（596毫克，1.92毫摩尔）于无水CH2Cl2（6毫升）中的溶液，该混合物在室温下于氩气中搅拌20分钟。将该混合物加到硫代硫酸钠（2.12克）于1.0N NaHCO3（12毫升）中的溶液里，并将所得混合物搅拌直到所有固体全部溶解。有机相用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1.005克无色油状物。该粗产物与另一较小量的粗产物合并（总共1.306克），然后在硅胶上通过闪式层析进行纯化，用（98∶2）己烷-EtoAC洗脱。真空蒸发产物级分，得到667毫克（75.7%）所要的标题醛，为无色油状物。
TLC：（7∶3）己烷-Et2O，R角＝0.70PMA
1H NMR（CDCl3）：
δ    0.07（s，3H）
0.00（s，3H）
0.85（s，9H）
0.89（d，3H）
0.93-1.10（m，2H）
1.38-1.52（m，2H）
1.58-1.78（m，4H）
2.31（m，1H）
2.66（m，1H）
2.78（m，1H）
4.30（s，1H）
5.40（d，1H）
5.50（m，1H）
9.74（d，1H）
C.〔1s-〔1＜a，2＜a，-4a＜b，8＜b，8a＜a）〕-1-（2，2-二溴乙烯基）-8-〔〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基〕氧〕-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-甲基萘
往B部分的醛（667毫克，2.16毫摩尔）和三苯基膦（1.7克，6.48毫摩尔）于无水CH2Cl2（10毫升）中的-15℃（盐/冰浴）的溶液中滴加四溴化碳（1.7克，6.48毫摩尔）的CH2Cl2（5毫升）溶液进行处理5分钟，将该深红褐色混合物在-15℃下于氩气中搅拌30分钟，在0℃下搅拌2小时，最后在室温下搅拌过夜，该混合物再冷至0℃，再加入三苯基膦（567毫克，216毫摩尔）处理，接着用CBr4（358毫克，1.08毫摩尔）处理，然后在室温下搅拌4小时。该混合物用饱和NaHCO3（10毫升）停止反应，用CH2Cl2稀释，通过烧结玻璃过滤有机相，用饱和NaHco3和盐水洗涤，用无水Na2So4干燥并真空蒸发，得到3.578克褐色固体。粗产物用硅胶通过闪式层析进行纯化，用纯己烷洗脱。蒸发产物级分，得到677毫克（67.3%）纯的标题二溴乙烯基化合物，为无色油状物。
TLC（9∶11    己烷-丙酮，Rf＝0.73UV+PMA）
1H NMR（CDCl3）
δ    0.08&0.10（2    单重峰    6H）
0.85（d，3H）
0.90（s，9H）
0.98（m，2H）
1.25-2.52（m，5H）
1.74（m，1H）
1.82（m，1H）
2.39（m，1H）
2.56（m，1H）
2.66（m，1H）
3.95（s，1H）
5.48（d，1H）
5.52（m，1H）
6.37（d，1H）ppm.
D.〔1s-（1＜a，2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a）〕-8-〔〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基〕氧〕-1-乙炔基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-甲基萘
往C部分的二溴乙烯基化合物（495毫克，1.07毫摩尔）于无水THF（6毫升）中的-78℃（于冰/丙酮）的溶液中滴加1.6M n-BuLi己烷溶液（1.34毫升，2.14毫摩尔）处理5分钟，将该透明无色混合物在-78℃下于氩气中搅拌30分钟。该混合物在-78℃下通过加入饱和NH4Cl（5毫升）停止反应，将其加温至室温，用EtOAC稀释，有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到291毫克（89.6%）粗的标题乙炔化合物为无色油状物。
TLC    己烷    Rf＝0.43，UV+PMA
1H NMR（CDCl3）
δ    0.08&0.12（2    单重峰    6H）
0.90（s，9H）
0.99（m，1H）
1.09（d，3H）
1.19（m，1H）
1.46（m，2H）
1.74（m，3H）
2.12（d，1H）
2.30（m，1H）
2.41（m，1H）
2.71（m，1H）
4.37（m，1H）
5.38（d，1H）
5.55（m，1H）ppm.
E.（S）-4-（氯甲氧基氧膦基）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯
通过下列方法由实施例25B部分的二环己基胺盐制备膦酰氯。通过在EtOAC和5%KHSO4之间分配该二环己基胺盐（1.3克，2.05毫摩尔）而再生游离酸，有机层用5%KHSO4（4次）和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到游离酸，为无色粘性油状物。
将该膦酸单甲酯（2.05毫摩尔）溶于无水CH2Cl2（5毫升）中，用蒸馏的N，N-二乙基三甲基甲硅烷基胺（515微升，4.1毫摩尔）处理，该清亮的无色溶液在室温下于氩气中搅拌1小时。真空脱除过量试剂和溶剂，残余油状物用苯（2×10毫升）逐出其中杂质。
将于无水CH2Cl2（5毫升）和无水DMF（1滴）中的粗甲硅烷基酯（～2.05毫摩尔）冷至0℃（冰浴），并滴加蒸馏的草酰氯（195微升，2.26毫摩尔）处理，然后将该黄色混合物在0℃下于氩气中搅拌15分钟并在室温下搅拌45分钟。真空蒸发该混合物，用无水苯（2×10毫升）逐出其中杂质，得到粗的标题膦酰氯，为粘性黄色油状物。
F.〔1s-〔1＜a（R＊），2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a〕〕-4-〔〔〔8-〔〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基〕氧〕-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-甲基-1-萘基〕乙炔基〕甲氧基〕氧膦基〕-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯
往D部分的乙炔化合物（356毫克，1.17毫摩尔）于无水THF（5毫升）中的-78℃的溶液中滴加1.6M n_BuLi己烷溶液（730微升，1.17毫摩尔）进行处理，该清亮的混合物在-78℃下于氩气中搅拌30分钟。然后将该乙炔阴离子通过套管用15分钟逐滴输送到E部分的膦酰氯于无水THF（6毫升）中的-78℃的溶液里。该黄色混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后通过滴加饱和NH4Cl（5毫升）停止反应，并将其加温至室温。将该混合物分配于EtOAC和H2O之间，有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1.282克浅黄色油状物。该粗产物在硅胶上通过闪式层析纯化，用（7∶3）己烷-EtOAC洗脱。蒸发产物级分，得到624毫克（72.4%）标题乙炔次膦酸酯，为无色玻璃状物。
TLC（7∶3）己烷-丙酮，Rf＝0.49，UV+PMA。
G.〔1s-〔1＜a（R＊），2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a〕〕-4-〔〔2-〔8-〔〔1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基〕氧〕十氢-2-甲基-1-萘基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯
将F部分的乙炔次膦酸酯（498毫克）于CH3OH（6毫升）中的溶液用10%pt/c（200毫克）处理，并将该黑色悬浮液在H2（40Psi）下于帕尔装置上振摇48小时。通过用硅藻土过滤除去催化剂，该反应混合物中装入新的催化剂（150毫克）并在H2（40Psi）下于帕尔装置上再振摇24小时。通过用硅藻土过滤除去催化剂，真空蒸发滤液，得到448毫克清亮玻璃状物。该粗产物用硅胶通过闪式层析进行纯化，用（8∶2）己烷-EtOAC洗脱。真空蒸发产物级分，得到334毫克（66.5%）标题化合物，为无色玻璃状物。
TLC（7∶3）EtOAC-己烷，Rf（3种非对映体为一个点）＝0.42，Rf（第4个非对映体作为一点）＝0.49，UV＝PMA。
H〔1s-〔1＜a（R＊），2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a〕〕-4-〔〔2-（十氢-8-羟基-2-甲基-1-萘基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯
将G部分的化合物（248毫克，0.334毫摩尔）于CH3CN（4毫升）中的溶液用48%HF于H2O中的溶液（36微升，1毫摩尔）处理，该混合物在室温下于氩气中搅拌6.5小时。将该混合物分配于EtOAC和饱和NaHco3之间，有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到227毫克无色玻璃状物。该粗产物用硅胶通过闪式层析进行纯化，用（4∶1）己烷-EtOAC洗脱，接着用纯EtOAC洗脱。真空蒸发产物级分，得到159毫克（75.8%）纯标题单醇，为无色油状物。
TLC（7∶3）丙酮-己烷，Rf＝0.5    UV（弱）+PMA。
I.〔1s-〔1＜a（R＊），2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a〕〕-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔2-〔8-（2，2-二甲基-1-氧代丁氧基〕十氢-2-甲基-1-萘基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
将H部分的醇（147毫克，0.234毫摩尔）于无水吡啶（1.5毫升）中的溶液用2，2-二甲基丁酰氯（160微升，1.17毫摩尔，5当量）处理，接着用4-二甲基氨基吡啶（3毫克，0.1当量）处理，该浅黄色混合物在氩气下于100℃加热4小时。冷却该混合物，分配于1.0N Hcl和EtOAC之间，有机层用1.0N HCl（2次）和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发，得到255毫克浅黄褐色油状物。该粗产物用硅胶通过闪式层析进行纯化，用（55∶45）己烷-EtOAc洗脱。真空蒸发产物级分，得到112毫克（65.9%）所要的标题二甲基丁酰酯，为无色油状物。己烷-丙酮，Rf＝0.62，UV+PMA。
J〔1s-〔1＜a（R＊），2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a〕〕-4-〔〔2-〔8-（2，2-二甲基-1-氧代丁氧基）十氢-2-甲基-1-萘基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
将I部分的甲硅烷基酯（130毫克，0.179毫摩尔）于THF（2毫升）中的溶液用冰醋酸（HOAC）（41微升，0.0.716毫摩尔）和1.1M（n-C4H9）4NF的THF（490微升，0.537毫摩尔）溶液连续处理，并将该混合物在氩气下搅拌过夜。将该混合物分配于EtoAC和5%KHSO4之间，用H2O和盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到115毫克无色油状物。该粗产物用硅胶通过闪式层析进行纯化，用（1∶1）己烷-丙酮洗脱。真空蒸发产物级分，得到72毫克（82.4%）所要的标题醇，为无色油状物。
TLC（1∶1）己烷-丙酮，Rf＝0.20，UV+PMA。
K.〔1s-〔1＜a（R＊），2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a〕〕-4-〔〔2-〔8-（2，2-二甲基-1-氧代丁氧基）十氢-2-甲基-1-萘基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
将J部分的醇（72毫克，0.147毫摩尔）于二噁烷（1.5毫升）中的溶液用1.0N LiOH（0.52毫升）处理，该混合物在氩气下于55℃（油浴）加热1.5小时。冷却该混合物，用H2O稀释，过滤并真空蒸发至油状物。该粗产物在HP-20树脂（3厘米床，15毫米直径的柱）上进行层析，用H2O洗脱，接着用（70∶30）H2O-CH3oH洗脱。真空蒸发产物级分，溶于H2O（20毫升）中并冷冻干燥，得到55毫克（74%）所要的标题二锂盐，为白色固体。
TLC（8∶1∶1）CH2Cl2-CH2OH-CH3COOH，Rf＝0.05，PMA。
按C23H39O7PLi2+1.78摩尔H2O（MW504.53）进行分析，
计算值：C，54.75;H，8.50;P，6.14
实测值：C，54.75;H，8.64;P，5.93
实施例64
（S）-4-〔〔〔3′-（4-氟苯基）螺〔环戊烷-1，1′-〔1H〕茚-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
A.3-（4-氟苯基）-1H-茚
在氩气中于室温下，向4-氟苯基溴化镁的溶液（由6.43毫升4-氟溴苯和1.71克Mg于50毫升乙醚中进行制备）中，用40分钟滴加2，3-二氢-1-茚酮（6.61克，50毫摩尔）于无水乙醚（20毫升）中的溶液。在室温下搅拌1小时后，通过滴加饱和NH4Cl溶液（15毫升）使该反应停止。该混合物用Et2O稀释，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。
将该残余物溶于冰醋酸（15毫升）中，并在氩气下回流30分钟。蒸出醋酸并用甲基逐出杂质二次。该残余物（9.45克）用硅胶通过闪式层析进行纯化，用己烷洗脱，得到标题化合物（8.174克，78%），为无色油状物，将其静置后结晶，m.p.38～40℃TLC（己烷）Rf＝0.21。
B.3′-（4-氟苯基）螺〔环戊烷-1，1′-〔1H〕茚〕
在氩气中于0℃下，向A部分的化合物（10.676克，50.8毫摩尔）于无水THF（90毫升）中的溶液里，分批加入固体叔丁醇钾（12.2克，109毫摩尔）。在0℃下搅拌30分钟后，滴加1，4-二溴丁烷（6.50毫升，101毫摩尔）。将所得混合物加温至室温，搅拌2小时，然后分配于EtOAC-5%KHSO4（各150毫升）之间。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并蒸发至干。该粗产物用硅胶通过闪式层析进行纯化，用己烷洗脱，得到标题化合物（9.43克，70%），为无色油状物。TLC（Et2O-己烷;1∶9）Rf＝0.69（A部分化合物的Rf＝0.63）。
C.3′-（4-氟苯基）螺〔环戊烷-1，1′-〔1H〕茚〕-2′-甲醛
在氩气中于0℃下，向B部分的化合物（9.30克，35.2毫摩尔）于无水CH2Cl2150毫升）中的溶液里，加入1.0M TiCl4于CH2Cl2（70毫升，70毫摩尔）中的溶液。向所得暗绿色溶液滴加1，1-二氯甲基甲基醚（3.50毫升，38.7毫摩尔）进行处理。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时后，该混合物倒在冷的饱合NaHCo3溶液上。分离有机相，干燥（Na2SO4）并蒸发至干。该粗产物用硅胶通过闪式层析进行纯化，用Et2O-己烷（5∶95）洗脱，得到标题化合物（8.233克，80%），为黄色油状物。该油状物用己烷进行结晶，得到纯标题化合物（6.778克，66%），为浅黄色结晶，116～117℃。TLC（Et2O-己烷;15.85）Rf＝0.56。
按C20H17OF进行分析，计算值：C，82.17;H，5.86;F，6.50
实测值：C，83.13;H，5.82;F，6.29
D.2′-乙炔基-3′-（4-氟苯基）螺〔环戊烷-1，1′-〔1H〕茚
在氩气中于-78℃下，向叔丁醇钾（0.672克，6.00毫摩尔）于无水THF（8毫升）中的溶液里，滴加重氮甲基膦酸二甲酯（0.960克，6.40毫摩尔，按J.Org.chem.36，1379（1971）中方法进行制备）于无水THF（4毫升）中的溶液。在-78℃下搅拌5分钟后，用10分钟滴加C部分的化合物（1.168克，4.00毫摩尔）于THF（8毫升）中的溶液。在-78℃下搅拌3小时、在-45℃下搅拌1.5小时并在室温下搅拌1小时后，该混合物用己烷（50毫升）稀释，并用5%KHSO4溶液洗涤。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2So4）并浓缩至小体积（未干）。该黄色溶液用硅胶进行闪式层析，用己烷洗脱。合并含有产物的级分，用丁基化的羟基甲苯（BHT）（0.080克，0.36毫摩尔）处理，并浓缩至小体积（5～10毫升），将其以溶液形式直接用于下步反应。TLC（Et2O-己烷;1∶9）R角＝0.57。1H NMR（270MHz，CDCl3），采用BHT为内标（1.45ppm，18H，S），表明存在有3.10毫摩尔（产率77.5%）所要的乙炔化合物（3.32ppm，1H，S）。
E.（S）-4-（氯甲氧基氧膦基）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丁酸，甲酯
如实施例29J部分中所述，采用下述用量，三甲基甲硅烷基二乙基胺（1.36毫升，10.85毫摩尔），CH2Cl2（15毫升）;草酰氯（0.50毫升，5.73毫摩尔），DMF（1滴），CH2Cl2（15毫升），由实施例25B部分的二环己基胺盐（3.44克，54.4毫摩尔）制备标题膦酰氯。
F.（S）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕-4-〔〔〔3′-（4-氟苯基）螺〔环戊烷-1，1′-〔1H〕茚〕-2-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕丁酸，甲酯
将D部分的乙炔化合物（3.10毫摩尔+0.36毫摩尔BHT）的己烷溶液用无水THF（15毫升）稀释并在氩气下冷至-78℃。然后通过注射器向该溶液中滴加1.6M n-BuLi己烷溶液（2.16毫升，3.46毫摩尔）进行处理。在-78℃下搅拌45分钟后，该阴离子溶液通过套管转移到E部分的膦酰氯（54.4毫摩尔）于无水THF（15毫升）中的-78℃溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，通过滴加饱和NH4Cl（15毫升）停止该反应，并将其加温至室温。该混合物用EtOAC萃取，该萃取液用5%KHSO4、饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并蒸发至干，该粗产物用硅胶通过闪式层析进行纯化，用EtOAC-己烷（25∶75）洗脱，得到标题化合物（1.781克，根据D部分的化合物计算，产率为80%），为浅黄色玻璃状物。
TLC（丙酮-己烷;1∶1）Rf＝0.46
G.（S）-4-〔〔〔3′-（4-氟苯基）螺〔环戊烷-1，1′-〔1H〕茚〕-2-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲酯
在氩气中于室温下，向F部分的化合物（1.00克，1.39毫摩尔）于无水THF（5毫升）中的溶液里，加入冰醋酸（0.32毫升，5.59毫摩尔）和1.1M（n-C4H9）4NF于THF中的溶液（3.80毫升，4.18毫摩尔）。在室温下搅拌18小时后，该混合物用EtOAC（50毫升）稀释，用1N HCl（3×30毫升）和饱和NaCl溶液连续洗涤，干燥（Na2SO4）并蒸发至干。将该残余物溶于Et2O（20毫升）中，在冰浴中冷却并用过量的乙醚重氮甲烷处理。将乙醚蒸发后，所得的残余物用硅胶通过闪式层析进行纯化，用丙酮-己烷（3∶7）洗脱，得到标题化合物（0.595克，89%），为无色玻璃状物。
TLC（丙酮-己烷;1∶1）Rf＝0.29。
H.（S）-4-〔〔〔3′-（4-氟苯基）螺〔环戊烷-1，1′-〔1H〕茚〕-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐
在氩气中于室温下，向G部分的化合物（0.580克，1.20毫摩尔）于二噁烷（6毫升）中的溶液里，加入1N    LiOH溶液（4.2毫升，4.2毫摩尔）。在室温下搅拌3小时后，该混合物用乙腈（20毫升）稀释，收集白色沉淀物，用乙腈洗涤并真空干燥，得到粗的标题产物（0.670克），为白色固体。将该粗产物悬浮于水（10毫升）中并加到短的HP-20（15毫升床体积，1吋直径）色谱柱上，用水（300毫升）洗脱，接着用MeOH（300毫升）洗脱。合并含有产物的级分并蒸发至干。该固体残余物用乙腈研制，得到纯标题产物（0.550克，98%），为白色固体，mp301～303℃（分解）。
TLC（i-C3H7oH-浓NH4oH-H2O;7∶2∶1）Rf＝0.48。
实施例65～122
按照前面所述和上述实施例中所述的方法，可以制备下列另外的化合物。
Figure 881036994_IMG209
Figure 881036994_IMG212
Figure 881036994_IMG213
Figure 881036994_IMG215
Figure 881036994_IMG217
Figure 881036994_IMG218
Figure 881036994_IMG219
Figure 881036994_IMG220
Figure 881036994_IMG222
Figure 881036994_IMG223

Claims (8)

1、一种制备具有下式的化合物的方法，
Figure 881036994_IMG2
其中R为OH或低级烷氧基；
X为CH2、CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-或-CH2O-(其中O与Z相连)；
Z为一个疏水结合基团，
Rx为氢或低级烷基，该化合物可以游离酸的形式存在，或以生理上可水解并可接受的酯的形式存在，或以盐的形式存在，
(A)其中的X为-CH=CH一时，该方法包括，使具有下式的乙炔次膦酸酯进行甲硅烷基醚裂解，
Figure 881036994_IMG3
形成具有下式的二酯，
如果需要，将该二酯转变为具有下式的单酯、
Figure 881036994_IMG5
具有下式的碱式盐、
Figure 881036994_IMG6
具有下式的二代盐、
Figure 881036994_IMG7
或具有下式的二酸；
Figure 881036994_IMG8
(B)其中的X为-CH=CH-(顺)时，该方法包括，使具有下式的乙炔次膦酸脂还原，
Figure 881036994_IMG9
形成具有下式的甲硅烷基醚，
Figure 881036994_IMG10
使此甲硅烷基醚进行甲硅烷基醚裂解，形成具有下式的二酯，
Figure 881036994_IMG11
如果需要，将该二酯转变成具有下式的单酯、
具有下式的碱式盐、
Figure 881036994_IMG13
具有下式的酸、
Figure 881036994_IMG14
或具有下式的二代盐；
(C)其中的X为-CH2-CH2-时，该方法包括，使具有下式的甲硅烷基醚还原，
Figure 881036994_IMG16
形成具有下式的甲硅烷基醚，
Figure 881036994_IMG17
使此甲硅烷基醚进行甲硅烷基醚裂解，形成具有下式的二酯，
Figure 881036994_IMG18
如果需要，将该二酯转变成具有下式的碱式盐、
具有下式的酸、
具有下式的二代盐、
或具有下式的二酸；
(D)其中的X为-CH=CH-(反)时，该方法包括，使具有下式的甲硅烷基醚进行甲硅烷基醚裂解，
Figure 881036994_IMG23
形成具有下式的羟基二酯，
如果需要，将此羟基二酯转变成具有下式的碱式盐、
Figure 881036994_IMG25
具有下式的酸、
Figure 881036994_IMG26
具有下式的二代盐、
Figure 881036994_IMG27
或相应的具有下式的二酸；
Figure 881036994_IMG28
(E)其中的X为-CH=CH-(反)时，该方法包括，使具有下式的膦酰氯
与乙酰乙酸烷基酯二价阴离子缩合，形成具有下式的酮膦酸酯，
使此酮膦酸酯还原，形成具有下式的次膦酸二酯，
如果需要，将该二酯转变成具有下式的碱式盐、
具有下式的酸、
Figure 881036994_IMG33
具有下式的二代盐、
或具有下式的二酸；
(F)其中的X为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-时，该方法包括，使具有下式的膦酰氯(其中a为1、2或3)与乙酰乙酸烷基酯二价阴离子缩合，
Figure 881036994_IMG36
形成具有下式的酮膦酸酯，
Figure 881036994_IMG37
使此酮膦酸酯还原，形成具有下式的二酯，
Figure 881036994_IMG38
如果需要，将该二酯转变为具有下式的碱式盐、
具有下式的酸、
具有下式的二代盐、
Figure 881036994_IMG41
或具有下式的二酸；
(G)其中的X为-(CH2O)-时，该方法包括，使具有下式的膦酰氯与乙酰乙酸烷基酯二价阴离子缩合，
形成具有下式的酮膦酸酯，
Figure 881036994_IMG44
使此酮膦酸酯还原，形成具有下式的次膦酸二酯，
Figure 881036994_IMG45
如果需要，将该二酯转变为具有下式的碱式盐、
Figure 881036994_IMG46
具有下式的酸、
具有下式的二代盐、
Figure 881036994_IMG48
或具有下式的二酸。
2、如权利要求1所述的方法，其中的疏水结合基团为一个亲脂基团，当它通过合适的连接基团（X）与分子的类似于HMG的上部侧链相连时，可与酶分子的未用于结合底物HMG  CoA的疏水囊结合，使其药效相对于Z＝H的化合物增强。
3、如权利要求1所述的方法，其中Z为
Figure 881036994_IMG51
其中R1、R2、R2a和R2b相同或不同，都分别选自H、卤素、低级烷基、卤代烷基、苯基、取代的苯基或ORy，其中Ry为H、链烷酰基、苯甲酰基、苯基、卤代苯基、苯基-低级烷基、低级烷基、肉桂基、卤代烷基、烯丙基、环烷基-低级烷基、金刚烷基-低级烷基或取代的苯基-低级烷基;
当Z为如下基团时，
Figure 881036994_IMG52
R5和R5′相同或不同，为H、低级烷基或OH;
R6为低级烷基 ，例如 、或芳基CH2-;
R6a为低级烷基、羟基、氧代或卤素;q为0、1、2或3;
R7为H或低级烷基;
当Z为如下基团时，
Figure 881036994_IMG55
R3和R4有一个为
Figure 881036994_IMG57
，另一个为低级烷基、环烷基或苯基-（CH2）p-，p为0、1、2、3或4;
其中R13为氢、低级烷基、低级烷氧基（叔丁氧基除外）、卤素、苯氧基或苄氧基;
R14为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、苯氧基或苄氧基;
R14a为氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素;
附加条件是，当R13为氢时，R14和R14a都必须为氢，当R14为氢时，R14a必须为氢，R13和R14中至多有一个为三氟甲基，R13和R14中至多有一个为苯氧基，R13和R14中至多有一个为苄氧基;
R8为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基（叔丁氧基除外）、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基;
R9为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，附加条件是，当R8为氢时，R9必顺为氢，R8和R9中至多有一个为三氟甲基，R8和R9中至多有一个为苯氧基，R8和R9中至多有一个为苄氧基;
R10和R11分别选自氢、烷基、环烷基、金刚烷基-1或
Figure 881036994_IMG58
其中R13、R14和R14a如前面所限定，q＝0、1、2、3或4;
Y为O、S或N-R10;
当Z为如下基团时，
Figure 881036994_IMG59
Ra为H或伯或仲1-6C烷基;
Rb为伯或仲1-6C烷基;
或者Ra+Rb为（CH2）r或（顺）-CH2-CH＝CH-CH2;
r＝2、3、4、5或6;
R12为低级烷基、环烷基或
其中R8、R9、R13、R14和R14a如上所限定;
当Z为如下基团时，
Figure 881036994_IMG61
R15和R16都为H、Cl、Br、CN、CF3、苯基、1-4C烷基、2-8C烷氧基羰基、-CH2OR17或-CH2OCONHR18;
R17为H或1-6C链烷酰基;
R18为烷基或由F、Cl、Br或1-4C烷基任意取代的苯基;
或者，R15和R16一起为-（CH2）s-、-CH2OCH2-、-CON（R19）CO-、或-CON（R20）N（R21）CO-;
s＝3或4;
R19＝H、1-6C烷基、苯基或苄基;
R20和R21为H、1-4C烷基或苄基;X为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;
当Z为如下基团时，
Figure 881036994_IMG62
R22为低级烷基、环烷基、金刚烷基-1或
Figure 881036994_IMG63
t＝1、2、3或4;
R23和R23a相同或不同，都分别选自氢、低级烷基、低级烷氧基（叔丁氧基除外）、卤素、苯氧基或苄氧基;
附加条件是，当R23为氢时，R23a必须为氢、R23和R23a中至多有一个为三氟甲基，R23和R23a中至多有一个为苯氧基，R23和R23a中至多有一个为苄氧基;
当X为-CH2O-时（碳连在P上，O连在Z上），疏水结合基团Z将为
Figure 881036994_IMG64
4、如权利要求3所述的方法，其中X为-CH＝CH-或-C≡C-，R为OH或烷氧基，Z为
5、如权利要求1所述的方法，其中所形成的化合物具有以下名称：
（S）-4-〔〔（E）-2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯2-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐;
（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，其甲基酯或一或二碱金属盐;
（S）-4-〔〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其甲基酯;
（5Z）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，其甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕-甲氧基氧膦基-3-羟基丁酸，甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（5Z）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′5-三甲基-〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（S）-4-〔〔2-〔（1，1′-联苯）-2-基〕乙基〕-羟基氧膦基〕-3-丁酸，二锂盐;
（S）-4-（羟基甲氧基氧膦基）-3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧基〕丁酸，甲基酯，或其二环己胺（1∶1）盐;
（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-吲哚-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（E）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（E）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（S）-4-〔〔〔2，4-二甲基-6-〔（4-氟苯基）-甲氧基〕苯基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（S）-4-〔〔〔2，4-二甲基-6-〔（4-氟苯基）-甲氧基〕苯基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔3，5-二甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔4′-氟-3，5-二甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔〔1，1′-联苯〕-2-基〕乙炔基〕-羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（S）-4-〔〔2-（5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔5-（4-氟甲基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（E）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙烯基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
（E）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（S）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔5-（4-氟苯基）-3-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔3-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（S）-4-〔〔〔4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3苯基-1H-吡唑-5-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
（S）-4-〔〔〔4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（S）-4-〔〔2-〔4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔4-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（S）-4-〔〔〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
（S）-4-〔〔〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-4-（1-甲基乙基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（S）-4-〔〔〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
4-〔〔2-〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔2-（环己基甲基）-4，6-二甲基苯基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
4-〔〔〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕氧基〕甲基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
4-〔〔〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕甲基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（S）-4-〔〔〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（E）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙烯基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
（S）-4-〔〔2-〔1-（4-氟苯基）-3-甲基-2-萘基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸或其二锂盐或其甲基酯;
4-〔〔3-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕丙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
4-〔〔3-〔4′-氟-3，3′，5-三甲基〔1，1′-联苯〕-2-基〕丙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
〔1S-〔1＜a（R＊），2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a〕〕-4-〔〔2-〔8-（2，2-二甲基-1-氧代丁氧基）十氢-2-甲基-1-萘基〕乙基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;
〔1S-〔1＜a（R＊），2＜a，4a＜b，8＜b，8a＜a〕〕-4-〔〔2-〔8-（2，2-二甲基-1-氧代丁氧基）十氢-2-甲基-1-萘基〕乙基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐;
（S）-4-〔〔3′-（4-氟苯基）螺〕环戊烷-1，1′-〔1H〕茚〕-2-基〕乙炔基〕甲氧基氧膦基〕-3-羟基丁酸，甲基酯;或
（S）-4-〔〔〔3′-（4-氟苯基）螺〕环戊烷-1，1′-〔1H〕茚〕-2-基〕乙炔基〕羟基氧膦基〕-3-羟基丁酸，二锂盐。
6、一种具有如下结构的中间体，
包括其所有立体异构体，其中R1 a为烷氧基或羟基;R1 b为羟基、Cl、-C≡C-Z、-CH2-Z、-CH2CH2CH2-Z、-CH2O-Z、-CH＝CH-Z或-CH2CH2-Z，其中Z为一个疏水结合基团，条件是，当R1 b为羟基时，R1 a为羟基或烷氧基;或一种具有如下结构的中间体，
包括其所有立体异构体，其中X为（CH2）a、-CH＝CH-、-C≡C-、或-CH2O，a为1、2或3，Z为一个疏水结合基团。
7、一种制备权利要求6的中间体的方法，其中R1 a为O烷基，R1 b为-CH＝CH-Z，该方法包括，在一种惰性有机溶剂存在下，用一种金属取代试剂处理乙烯基碘，
Figure 881036994_IMG68
然后在一种惰性有机溶剂存在下，使所得阴离子与具有如下结构的膦酰氯的冷却溶液反应
Figure 881036994_IMG69
8、一种制备如权利要求6所述的具有如下结构的中间体的方法，
该方法包括，在一种惰性有机溶剂存在下，用具有如下结构的二价阴离子
处理具有如下结构的膦酰氯的冷却溶液。
Figure 881036994_IMG72
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