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CN103059054A - 硼替佐米合成方法 - Google Patents

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CN103059054A
CN103059054A CN2013100060169A CN201310006016A CN103059054A CN 103059054 A CN103059054 A CN 103059054A CN 2013100060169 A CN2013100060169 A CN 2013100060169A CN 201310006016 A CN201310006016 A CN 201310006016A CN 103059054 A CN103059054 A CN 103059054A
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CN
China
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compound
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Pending
Application number
CN2013100060169A
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English (en)
Inventor
陈书峰
胡杨洋
张平
靳磊
马芸
张驰
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HANGZHOU PINGHEANKANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
HANGZHOU PINGHEANKANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
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Publication date
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Priority to CN2013100060169A priority Critical patent/CN103059054A/zh
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Abstract

本发明为硼替佐米合成方法，解决已有合成方法产物收率不高、操作复杂、成本高，不适合工业化生产的问题。该合成方式是通过起始原料药硼酸三甲酯、（1S，2S，3R，5S)—（+)—派烷二醇、二氯甲烷为起始原料药，经过金属化反应、格式反应、取代等反应与（S)—3—苯基—2—[(吡嗪—2—羰基)氨基]丙酸经过缩合反应，所得产物再进行酸化得到硼替佐米，本发明提供的硼替佐米合成方法，原料便宜易得、产物收率高、操作简便、成本低，适合工业化生产。

Description

硼替佐米合成方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，涉及一种硼替佐米的合成方法。具体涉及[(1R)—3—甲基—1—[[(2S)—1—氧—3—苯基—2—[(吡嗪甲酰）氨基]丙基]氨基]丁基]—硼酸（硼替佐米，Bortezomib）的合成方法。
背景技术：
目前，在全世界主要的死亡原因中，癌症占有一席之地。据统计，2008年，癌症死亡人数已超过700万，已占所有死亡人数的10%以上。中国不到20年的时间内，癌症发病率已上升了70%，同时死亡率也在大幅攀升。癌症发病率也有年轻化的趋势。从世界卫生组织给出的统计数据来看，未来癌症给人类带来的后果不容乐观。于是，目前研究的热点已围绕一种能够有效治疗癌症的药物或方法。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是恶性血液系统肿瘤的一种，大约占造血系统肿瘤死亡率的10%和所有肿瘤死亡率的2%，其特点是骨髓中存在不断增值的恶性浆细胞，恶性增值的浆细胞产生过多的单克隆性免疫球蛋白。
研究发现，多发性骨髓瘤癌细胞对放疗化疗敏感，于是早期采用这两种方法治疗，但由于疾病的发展，对感染的抗性降低、骨骼坏死等还会引起二次发病，最终会使病人死亡。
还有其他研究，如利用诱导肿瘤细胞的终末分化或停止复制来治疗多发性骨髓瘤癌。例如：蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。硼替佐米就是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，在哺乳动物细胞中，它能抑制26S蛋白酶体糜蛋白酶体活性，阻止定向蛋白水解，影响细胞内多信号级联。其正常稳态破坏机制可导致细胞死亡。
硼替佐米是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。化学名为[(1R)—3—甲基—1—[[(2S)—1—氧—3—苯基—2—[(吡嗪甲酰）氨基]丙基]氨基]丁基]—硼酸，分子式为C19H25BN4O4，相对分子量384.24。硼替佐米最早在多发性骨髓瘤复发及对其他疗法无效的患者中所进行的早期临床试验中发现，研究表明它能显著改善患者病情，经FDA审核通过，在2003年5月正式上市。其作用原理的研究在2004年获得诺贝尔化学奖。同年，欧洲批准将该药用于曾接受至少两种疗法但无效的多发性骨髓瘤患者。2005年美国与欧盟批准硼替佐米升级为二线用药。2005年，硼替佐米在中国上市。除多发性骨髓瘤（MM）外，美国食品药品管理局（FDA）还于2006年底批准其在套细胞淋巴瘤的作用。同时在其他类型浆细胞疾病、急性髓性白血病及某些实体瘤的治疗上。目前，硼替佐米被视为治疗复发性与顽固性多发性骨髓瘤的突破性疗法，可减缓、逆转或停止曾接受两种以上疗法但失败的患者病情继续恶化。
     硼替佐米化学名称： [(1R)—3—甲基—1—[[(2S)—1—氧—3—苯基—2—[(吡嗪甲酰）氨基]丙基]氨基]丁基]—硼酸，结构式如下：
Figure 472419DEST_PATH_IMAGE001
     
     硼替佐米合成工艺已经公布，目前主要的合成方法包括：
     专利WO2005097809及专利CN1960996A公开了一种硼替佐米合成方法，以异丁基硼酸、(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇为原料药制备硼替佐米，通过取代反应，形成硼酸酯，在经过无水氯化锌催化下，氯亚甲基插入反应结构式，在进行胺基亲核取代反应，脱三甲基硅基，得到中间体(aR，3aS，4S，6S，7aR)—六氢—3a，8，8—三甲基—alpha—(2—甲基丙基)—4，6—甲基—1，3，2—苯并二氧硼烷—2—甲胺 2，2，2—三氟乙酸盐或盐酸盐。另外一个中间体以2—吡嗪羧酸和L—苯丙氨酸为原料药，经过缩合反应而得，两个中间体通过缩合反应得到硼替佐米，该合成方法条件苛刻，收率比较低，且原料药异丁基硼酸和(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇价格昂贵，反应收率比较低，不适合工业化。
     专利CN102351890A（公开号）提出一种硼替佐米合成方法，但是原料还是采用异丁基硼酸和(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇，且反应中用到Pa/C、氢气催化反应，大大增加了反应难度，反应收率不高，且与原专利合成工艺思路一致，没有非常明显的创新性。
专利CN 101812026A提成了新的合成路线，以3—甲基丁醛和R—(+)—1—苯乙胺为起始原料药，经过缩合反应、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护，与L—苯丙氨酸手性缩合、与2—羧基—哌嗪缩合得到硼替佐米，反应路线设计比较新颖，但是路线中用到双联频哪醇硼酸酯，同时反应路线中缩合反应用回流的方法，由于化合物中有手性中心，回流反应不太合适，会导致有关物质或异构体含量增加，不适合工业化生产。
发明内容：
本发明的目的是提供一种生产成本低、适合工业化、产品收率高，产品纯度高的硼替佐米的合成方法。
本发明是这样实现的：
本发明硼替佐米合成方法，通过如下合成步骤实现：
A.二氯甲烷、正丁基锂为起始原料药，经过金属化反应去质子，得到金属盐二氯甲烷锂，
B.二氯甲烷锂与硼酸三甲酯反应，得到化合物Ⅰ，
C.化合物Ⅰ与(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇反应，得到化合物Ⅱ，
D.化合物Ⅱ与异丁基溴化镁通过格式反应得到化合物Ⅲ，
E.化合物Ⅲ与双(三甲基硅基)氨基锂反应得到化合物Ⅳ，
F>化合物Ⅳ在有机溶剂中经酸化得到化合物Ⅴ，
G.化合物Ⅴ与化合物Ⅵ(S)—3—苯基—2—[(吡嗪—2—羰基)氨基]丙酸在碱性化合物的催化下，经过缩合反应得化合物Ⅶ，经过酸化得到硼替佐米，
H.产物硼替佐米在有机溶剂中经过结晶，得到纯度较高的硼替佐米三聚体形式。
步骤A中，反应温度控制在—120～—60℃；反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚其中一种，步骤B中，反应开始1小时，温度控制在—120～—60℃；反应稳定后温度升高至15～30℃，，步骤C中，反应温度控制在15～30℃之间，化合物Ⅰ与(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇投料比为1︰（1～1.5），步骤D中，反应温度控制在—120～—60℃条件下，反应催化剂从如下金属盐正筛选：氯化锌、氯化钙或氯化镁，步骤E中，反应开始1小，温度控制在—120～—60℃条件下，反应稳定后温度升高至15～30℃，步骤F中，有机溶剂从如下溶剂中筛选：二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、异丙醚，步骤G中，化合物Ⅵ(S)—3—苯基—2—[(吡嗪—2—羰基)氨基]丙酸合成步骤如下：
（a）以2—吡嗪羧酸为原料药，经过卤代反应得到2—吡嗪酰氯；
（b）2—吡嗪酰氯与L—苯丙氨酸甲酯盐酸盐经过酰化反应得到N—(2—吡嗪基羰基)—L—苯丙氨酸甲酯；
（c）N—(2—吡嗪基羰基)—L—苯丙氨酸甲酯经过酸化，脱去甲酯，得到化合物Ⅵ。
步骤A中，反应温度控制在—100℃；反应溶剂为四氢呋喃，步骤B中，反应开始1小时，温度控制在—100℃；反应稳定后温度升高至25℃，步骤C中，反应温度控制在25℃；化合物Ⅰ与(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇投料比为1︰1.05，步骤D中，反应温度控制在—78℃；反应催化剂为氯化锌，步骤E中，反应开始1小时，温度为—78℃；反应稳定后温度升高25℃，步骤F中，化合物Ⅳ在有机溶剂中经酸化得到化合物Ⅴ；有机溶剂为二氧六环或异丙醚。
合成步骤（a）中卤化试剂选自：卤化磷或卤化亚砜。 
合成步骤（a）中卤化试剂选自氯化亚砜或三氯氧磷。
合成步骤（b）中，酰化反应中用到的有机碱选自：三乙胺、吡啶、二乙胺、N，N—二异丙基乙胺或吗啉其中一种。
合成步骤（b）中，酰化反应中用到的有机碱为三乙胺。
合成步骤G中，化合物Ⅴ与化合物Ⅵ经缩合化反应得到硼替佐米粗品，缩合试剂选自：二环己基碳二亚胺（DCC）、O—苯并三氮唑—N，N，N'，N'—四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2—(7—氮杂—1H—苯并三氮唑—1—基)—1，1，3，3—四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1—羟基—苯并—三氮唑(HOBT)其中一种；有机碱性催化剂选自三乙胺、吡啶、二乙胺、N，N—二异丙基乙胺或吗啉其中一种。
合成步骤G中，化合物Ⅴ与化合物Ⅵ经缩合化反应得到硼替佐米粗品，缩合试剂选O—苯并三氮唑—N，N，N'，N'—四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)；有机碱性催化剂选自三乙胺。
合成步骤H中， 硼替佐米粗品经过如下溶剂结晶或纯化：水、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、正己烷中一种或多种溶剂混合物。
本发明提出了一种新的路线，主要以二氯甲烷、硼酸三甲酯、2—吡嗪羧酸及L—苯丙氨氨酸甲酯盐酸盐为起始原料药，避免使用价格昂贵的异丁基硼酸，解决了反应中产物收率低的问题。反应条件要求相对比较高，主要是降低反应温度，避免异构体的出现。本发明提出的反应路线比较容易操作，适合工业化生产。
本发明提供的硼替佐米合成工艺有如下优势：
（1）避免使用价格昂贵的中间体异丁基硼酸，采用价格非常低廉的中间体硼酸三甲酯为反应起始原料药，降低成本。
（2）反应中步骤少，反应后处理简便可行，适合工业化。
（3）反应中每一步收率都达到80%，总收率达到40%以上，产品纯度达到99.5%以上。
具体实施方式：
实施例1：
为了实现本发明提出的合成路线，提出如下技术方案
本发明提出的合成方法，通过如下反应步骤来实现：
合成路线
Figure 314473DEST_PATH_IMAGE002
Figure 709683DEST_PATH_IMAGE003
（1）二氯甲烷与正丁基锂反应物料比1︰1，将二氯甲烷溶于无水四氢呋喃中，—100℃条件下逐滴加入到反应体系中，搅拌约1个小时，再加入硼酸三甲酯，—100℃条件下再搅拌1小试，加入1moL/L盐酸终止反应，分出有机层，水层用石油醚萃取，合并滤液，40℃减压蒸干，得油状液体化合物Ⅰ，不纯化，直接投入下一步反应。
   （2）反应（1）得到的产物溶于二氯甲烷中，室温条件下加入(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇，反应搅拌18小时，柱层析（乙酸乙酯：石油醚1:20）分离纯化得到无色油状液体化合物Ⅱ。
（3）油状液体化合物Ⅱ在无水无氧条件下，加入氯化锌、异丁基溴化镁，反应溶剂为干燥的异丙醚，—78℃条件下反应3小时，反应结束后，过滤，滤液用饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干，柱层析（乙酸乙酯：石油醚 1:100）分离纯化得到无色油状液体化合物Ⅲ。
    （4）无色油状液体化合物Ⅲ溶于四氢呋喃（干燥）中，双（三甲基硅基）氨基锂慢慢滴入，反应温度控制在—78℃条件下反应1小时，缓慢升温至常温过夜，反应结束后减压蒸干溶剂，加入石油醚，过滤未溶解固体，滤液冷却到—50℃条件下，加入盐酸溶液或三氟乙酸溶液，酸化，反应液逐渐升至常温，白色固体洗出，得到白色固体化合物Ⅴ。
   （5）化合物Ⅵ主要通过下列合成途径得到：2—吡嗪羧酸溶于二氯甲烷，再加入卤代试剂氯化亚砜，反应结束后蒸干溶剂得到2—吡嗪酰氯；2—吡嗪酰氯在无水条件下溶于干燥的二氯甲烷，加入三乙胺为碱性催化剂，再加入L—苯丙氨酸甲酯盐酸盐，—5℃条件下反应2小时，饱和碳酸氢钠洗涤反应液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，得到类白色固体，经酸化得到(S)—3—苯基—2—[(吡嗪—2—羰基)氨基]丙酸（化合物Ⅵ）。
   （6）化合物Ⅴ与化合物溶于干燥二氯甲烷中，加入DIEA和TBTU，反应温度控制在—5条件下，反应2小时，升至室温，反应结束，二氯甲烷层用10%柠檬酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得到式Ⅶ；Ⅶ溶于丙酮中，用盐酸水解，加入戊烷洗涤，水层调pH为碱性，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到白色固体硼替佐米。
  （7）硼替佐米粗品用甲醇—水（3:︰1）结晶，得到纯度较高的硼替佐米。
实施例2：
中间体化合物Ⅱ的合成：
在氮气保护下，252mL（0. 6mol）正丁基锂滴入无水二氯甲烷（42.6mL，0.66
mol）与 1200mL无水四氢呋喃混合容器中，—100℃条件下搅拌40分钟，75mL硼酸三甲酯一次性加入上述反应体系中，反应—100℃条件下搅拌40分钟持续搅拌40分钟，反应120mL浓度为5mol/L盐酸淬灭，逐步升温至室温，有机层分离，水层用乙醚萃取2次（2×100mL），合并有机层，干燥，蒸干有机层，得到白色固体化合物Ⅰ93g，收率99.3%。
取上述粗品53.8g，加入32.3g(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇，溶于100mL乙醚中，室温搅拌18小时，浓缩，过柱层析硅胶柱（乙酸乙酯：石油醚1:20）分离纯化得到无色油状液化合物Ⅱ，约49.2g，收率98.9%。
核磁共振氢谱：1H NMR（CDCl3，500Hz）δ 0.85 (—CH3，s， 3H)， 1.21 (—CH2， d， J = 11.2 Hz， 1H)， 1.31 (—CH3， s， 3H)， 1.46 (—CH3， s， 3H)，1.93—1.97 (—CH2， m， 2H)， 2.13 (—CH， t， J = 5.2 Hz， 1H)， 2.27—2.30 (—CH， m， 1H)，2.38—2.39 (—CH2， m， 1H)， 4.47 (—CH， d， J = 8.8 Hz， 2H)， 5.40 (—CH， s， 1H).
    中间体化合物Ⅲ的合成：
    氮气保护下，异丁基溴化镁90mL异丁基溴化镁乙醚溶液（2M）逐滴加入中间体化合物Ⅱ与120mL乙醚溶液中，—78℃条件下，无水氯化锌4.4g（0.0325mol）溶于50mL乙醚中，快速加入，反应逐渐升温，过夜反应，反应结束后过滤，滤液用100mL10%氯化铵洗涤，有机层再用无水硫酸干燥，蒸干，过柱层析硅胶柱（乙酸乙酯：石油醚1:200），得到11g无色液体纯品，收率88.5%。
    核磁共振氢谱：1H NMR（CDCl3，500Hz） 0.85 (—CH3，s， 3H)， 0.92 (—CH3， q， J = 6.6 Hz， 6H)， 1.19 (—CH2， d， J = 11.0 Hz， 1H)， 1.30 (—CH3， s，3H)， 1.42 (—CH3， s， 3H)， 1.60—1.66 (—CH2， m， 1H)， 1.78—1.80 (—CH2， m， 1H)，1.88—1.94 (—CH2， —CH， m， 3H)， 2.09 (—CH， t， J = 5.1 Hz， 1H)， 2.24—2.26 (—CH， m， 1H)，2.34—2.37 (—CH2， m， 1H)， 3.51—3.55 (—CH， m， 1H)， 4.35—4.37 (—CH， m， 1H)。
 中间体化合物Ⅴ的合成
氮气保护下，取中间化合物Ⅲ4.7g（0.1654moL），溶于45mL无水四氢呋喃中，双（三甲基硅基）氨基锂9.5mL溶于10mL四氢呋喃中逐滴加入，—78℃条件下反应，反应温度逐步升至室温，反应过夜，蒸干溶剂，产物溶于50mL石油醚，过滤，滤液在—78℃条件下加入65mL（0.05mol）盐酸乙醚溶液，反应逐渐升至室温，有固体洗出，过夜，过滤得到白色固体，收率65%，3.24g。
核磁共振氢谱：1H NMR (DMSO—d6， 500 MHz)  0.82 (—CH3， s， 3H)， 0.86—0.89 (—CH3， m， 6H)， 1.11—1.16 (—CH2， m， 1H)， 1.25 (—CH3， s，3H)， 1.37 (—CH3， s， 3H)， 144—1.55 (—CH2， m， 2H)， 1.71—1.79 (—CH2， —CH， m， 2H)，1.86—1.88 (—CH2， m， 1H)， 1.99 (—CH， t， J = 5.3 Hz， 1H)， 2.17—2.20 (—CH， m， 1H)，2.30—2.34 (—CH2， m， 1H)， 2.70—2.75 (—CH， m， 1H)， 4.41—4.44 (—CH， m， 1H)， 7.45(—NH+3， t， J = 50.7 Hz， 3H)， 8.01 (—NH+3， s， 3H)。
中间体化合物Ⅵ合成通过下列反应得到
（1）称取115g2—吡嗪羧酸，溶于600mL甲苯中，量取132mL亚硫酰氯，置反应体系中，80℃回流3小时，蒸干溶剂，得到暗红色固体，收率80%，约106.1g。
（2）上述产物不纯化，直接投入下一步反应中，称取2—吡嗪酰氯88.4g，溶于2L二氯甲烷，加入三乙胺215.6mL，冰浴条件下滴入L—苯丙氨酸甲酯盐酸盐，反应2小时，结束反应，有机层用15% 2L碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁2kg干燥，蒸干，得到产物，溶于2L丙酮，加入2mol/mL氢氧化钠614mL冰浴条件下搅拌2小时。
（3）上述反应体系，50℃减压浓缩，蒸去丙酮，水层用二氯甲烷1L分三次萃取，冰浴条件下1mol/L盐酸调节pH为弱碱性，有固体洗出，水层用乙酸酯萃取，合并滤液，干燥蒸干得到类白色固体，合并固体，60℃减压干燥，得到固体115.7g；收率68.8%。
核磁共振氢谱 1H NMR (acetone—d6， 500 MHz) 9.22 (d， 1H， J 1.4 Hz， CH—pyrazine)， 8.83 (d，1H， J 2.5 Hz， CHpyrazine)， 8.63 (dd， 1H， J 2.5， 1.44 Hz， CHpyrazine)，8.39 (br d， 1H， NH)， 7.40–7.10 (m， 5H， CHPh)， 5.00 (m， 1H， aCHPh)，3.34 (m， 2H， CH2Ph)。
中间体化合物Ⅶ的合成
称取33.2g中间体化合物Ⅴ，再称取29.8g中间体化合物Ⅵ，加入38.5gTBTU、26.45mL吡啶，加入300mL二氯甲烷，—10℃条件下反应1小时，然后升温至室温，反应18小时，反应结束，二氯甲烷层用250mL10%碳酸氢钠洗涤两次，再用10%柠檬酸洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干二氯甲烷，得到类白色固51g，收率92%。
核磁共振氢谱1H NMR (400 MHz， 4:1 CD3CN:D2O): δ 0.78 (m， 6H)， 1.23 (m， 1H)， 1.32—1.40 (m， 2H)， 2.91 (m， 1H)， 3.06 (m， 1H)， 3.19 (m， 1H)， 4.78 (m， 1H)， 7.20 (m，5H)， 8.62 (s， 1H)， 8.73 (s， 1H)， 9.10 (s， 1H).
 硼替佐米合成：
    称取中间体Ⅶ51g，加入500mL甲醇溶解，再加入300mL正己烷，加入20.9g异丁基硼酸，冰浴条件下，1mol/L盐酸缓缓滴入，搅拌3小时，反应结束蒸去大量甲醇，再用200mL正己烷洗涤两次，水层调pH至11左右，再用乙酸乙酯分三次洗涤水层，冰浴条件下，水层用1moL/L盐酸调节pH至弱酸性，水层再用二氯甲烷萃取三次，合并滤液，饱和氯化钠溶液洗涤2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂，得到31.2g白色固体，收率82%。
     MS(m/s):1099[M+1]+，733[2/3，M+1]+，367[1/3，M+1]+；
   核磁共振氢谱 1H NMR (400 MHz， 4:1 CD3CN:D2O): δ 0.78 (m， 6H)， 1.23 (m， 1H)， 1.32—1.40 (m， 2H)， 2.91 (m， 1H)， 3.06 (m， 1H)， 3.19 (m， 1H)， 4.78 (m， 1H)， 7.20 (m，5H)， 8.62 (s， 1H)， 8.73 (s， 1H)， 9.10 (s， 1H)。
硼替佐米纯化：
    称取3个硼替佐米粗品，溶于单一或混合溶剂中，常温条件下搅拌3小时，抽滤的固体，40℃条件下减压干燥，测定其化学纯度和手性纯度。
    常用溶剂有：乙腈、甲醇、不同比例甲醇—水及乙酸乙酯。
硼替佐米化学纯度测定方法：
照高效液相色谱法(中国药典2010 版二部附录ⅤD)测定。色谱条件及系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为1% 甲酸溶液—乙腈=70:30；流速1.0ml/min；柱温25℃；检测波长为270nm。取硼替佐米样品适量，精密称定至容量瓶中，加溶剂（乙腈—水=6:3）配制成1mg/ml 的供试品溶液。取硼替佐米对照品适量，精密称定至容量瓶中，加溶剂（乙腈—水=6:4）配制成1mg/ml  的对照溶液。
测定法 取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。
硼替佐米手性纯度测定方法：
色谱条件与系统适用性试验：用大赛璐OD—H色谱柱，以正己烷—乙醇—甲醇=90:7:3为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为270nm，柱温为25℃。理论塔板数按W—13峰计算应不低于2000。
测定法：取W—13适量，加正己烷—乙醇=90:10的混合溶剂溶解，制备成每1ml中约含样品200μg的溶液，作为供试品，精密两区供试品20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
结果如下下表：
编号 纯化溶剂 HPLC(化学纯度) HPLC（手性纯度）
1 甲醇—水（3︰1） 99.5% 99.67%
2 甲醇—水（4︰1） 99.45% 99.53%
3 甲醇—水（5︰1） 99.43% 99.52%
4 乙腈 99.56% 99.64%
5 甲醇 99.82% 99.91%
6 乙酸乙酯 99.89% 99.90%

Claims (8)

1.硼替佐米合成方法，通过如下合成步骤实现：
A.二氯甲烷、正丁基锂为起始原料药，经过金属化反应去质子，得到金属盐二氯甲烷锂，
B.二氯甲烷锂与硼酸三甲酯反应，得到化合物Ⅰ，
C.化合物Ⅰ与(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇反应，得到化合物Ⅱ，
D.化合物Ⅱ与异丁基溴化镁通过格式反应得到化合物Ⅲ，
E化合物Ⅲ与双(三甲基硅基)氨基锂反应得到化合物Ⅳ，
F.化合物Ⅳ在有机溶剂中经酸化得到化合物Ⅴ，
G..化合物Ⅴ与化合物Ⅵ(S)—3—苯基—2—[(吡嗪—2—羰基)氨基]丙酸在碱性化合物的催化下，经过缩合反应得化合物Ⅶ，经过酸化得到硼替佐米，
H..产物硼替佐米在有机溶剂中经过结晶，得到纯度较高的硼替佐米三聚体形式。
2.根据权利要求书1所述合成方法，其特征在于步骤A中，反应温度控制在—120～—60℃；反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚其中一种，步骤B中，反应开始1小时，温度控制在—120～—60℃；反应稳定后温度升高至15～30℃，，步骤C中，反应温度控制在15～30℃之间，化合物Ⅰ与(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇投料比为1︰（1～1.5），步骤D中，反应温度控制在—120～—60℃条件下，步骤E中，反应开始1小时，温度控制在—120～—60℃条件下，反应稳定后温度升高至15～30℃，步骤F中，有机溶剂从如下溶剂中筛选其中一种：二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、异丙醚，步骤G中，化合物Ⅵ(S)—3—苯基—2—[(吡嗪—2—羰基)氨基]丙酸合成步骤如下：
   （a）以2—吡嗪羧酸为原料药，经过卤代反应得到2—吡嗪酰氯；
（b）2—吡嗪酰氯与L—苯丙氨酸甲酯盐酸盐经过酰化反应得到N—(2—吡嗪基羰基)—L—苯丙氨酸甲酯；
（c）N—(2—吡嗪基羰基)—L—苯丙氨酸甲酯经过酸化，脱去甲酯，得到化合物Ⅵ。
3.根据权利要求书2所述合成方法，其特征在于步骤A中，反应温度控制在—100℃；反应溶剂为四氢呋喃，步骤B中，反应开始1小时，温度控制在—100℃；反应稳定后温度升高至25℃，步骤C中，反应温度控制在25℃；化合物Ⅰ与(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇投料比为1︰1.05，步骤D中，反应温度控制在—78℃；反应催化剂为氯化锌，步骤E中，反应开始1小时，温度为—78℃；反应稳定后温度升高25℃，步骤F中，化合物Ⅳ在有机溶剂中经酸化得到化合物Ⅴ；有机溶剂为二氧六环或异丙醚。
4.根据权利要求2或3所述合成方法，其特征在于合成步骤（a）中卤化试剂选自：卤化磷或卤化亚砜。
5.根据权利要求2或3所述合成方法，其特征在于合成步骤（b）中，酰化反应中用到的有机碱选自：三乙胺、吡啶、二乙胺、N，N—二异丙基乙胺或吗啉其中一种
根据权利要求5所述合成方法，其特征在于合成步骤（b）中，酰化反应中用到的有机碱为三乙胺。
6.根据权利要求1中所述合成方法，其特征在于合成步骤G中，化合物Ⅴ与化合物Ⅵ经缩合化反应得到硼替佐米粗品，缩合试剂选自：二环己基碳二亚胺（DCC）、O—苯并三氮唑—N，N，N'，N'—四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2—(7—氮杂—1H—苯并三氮唑—1—基)—1，1，3，3—四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1—羟基—苯并—三氮唑(HOBT)其中一种；有机碱性催化剂选自三乙胺、吡啶、二乙胺、N，N—二异丙基乙胺或吗啉其中一种。
7.根据权利要求6中所述合成方法，其特征在于合成步骤G中，化合物Ⅴ与化合物Ⅵ经缩合化反应得到硼替佐米粗品，缩合试剂选O—苯并三氮唑—N，N，N'，N'—四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)；有机碱性催化剂选自三乙胺。
8.根据权利要求1中所述合成方法，其特征在于合成步骤H中， 硼替佐米粗品经过如下溶剂结晶或纯化：水、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、正己烷中一种或多种溶剂混合物。
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