CN1030455C - 制备地利塞罗霉素的一步法 - Google Patents
制备地利塞罗霉素的一步法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1030455C CN1030455C CN92110845A CN92110845A CN1030455C CN 1030455 C CN1030455 C CN 1030455C CN 92110845 A CN92110845 A CN 92110845A CN 92110845 A CN92110845 A CN 92110845A CN 1030455 C CN1030455 C CN 1030455C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- acetal
- dirithromycin
- reaction
- erythromycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 28
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 26
- -1 erythromycin amine Chemical class 0.000 claims description 24
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 3
- GEUZCLYZVBWYRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOC(OCC)COCCOC GEUZCLYZVBWYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 28
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 abstract description 16
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 12
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- JPOUJDLGAPEXAN-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCC(OC)OC JPOUJDLGAPEXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及一种合成结晶形式的天环内酯抗生素地利塞罗霉素的新方法。本方法在单一反应器中进行，在反应器中将缩醛溶于乙腈中，在酸催化剂存在下水解成相应的半缩醛，然后直接与红霉素胺反应生成结晶地利塞罗霉素。
Description
本发明公开了一种新的合成大环内酯抗生素9-脱氧-11-脱氧-9，11-｛亚氨基〔2-（2-甲氧基乙氧基）亚乙基〕氧｝-（9S）-红霉素（在下文中称为地利塞罗霉素（dirithromycin））的方法。
地利塞罗霉素是红霉素的衍生物，具有类似于红霉素的活性谱。但是，在Drugs of the Future，14∶112（1989）中总结的地利塞罗霉素的药物动力学研究中揭示，该抗生素在所有研究物种中比红霉素具有较低的峰值但能维持较长时间的血清水平。地利塞罗霉素还具有在所有组织中高浓度抗菌活性迅速分布的优点。预期这些特征使得在目标器官中可能达到较高剂量。
申请人已发现地利塞罗霉素可以用以前的报道中公开的醛/红霉素胺（erythromycylamine）缩合反应的一种替代方法制备。例如，Maier等人在US4048306（该文献在这里作为参考文献）中报道，极性有机溶剂是该反应的优选溶剂。具体地说，将含水二噁烷用作在酸性离子交换树脂存在下的2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二乙基缩醛和红霉素胺缩合的溶剂。Maier等人指出，由缩醛水解形成醛，可能后者又与红霉素胺反应生成地利塞罗霉素最终产物。在Maier等人提出的反应条件下，产物地利塞罗霉素在反应混合物中是可溶的，所以必须经蒸发溶剂然后将残留物用色谱法纯化并从乙醚/石油醚中重结晶分离出来。Maier报道的另一种方法是将含水二噁烷即反应溶剂蒸发，将相应的红霉素胺和甲氧基乙醛的缩合产物作为残
留物回收，然后溶于热的乙腈中，与水混合，冷却得到结晶。
本发明提供一种制备结晶地利塞罗霉素的一釜法。该方法比以前的方法有效得多，可以增加最终产物的收率和纯度并直接形成可药用的纯的结晶沉淀。结晶产物可以容易地与反应混合物分离，因此简化了纯化过程并减少了无用的副产物数量。新的方法还避免了使用可能引进杂质的离子交换树脂。
本发明的方法源于这一发现，即在酸催化剂存在下溶于含水乙腈的缩醛被水解成相应的半缩醛。然后该半缩醛在相同条件下直接与红霉素胺反应生成环化的地利塞罗霉素。
本发明提供一种制备结晶地利塞罗霉素的方法，其中缩醛用下式表示：
其中R1和R2可以相同或不同，是1至约6个碳原子的直链或支链烷基基团，或它们相互连在一起可以是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、或-CH2-CH2-CH2-CH2-，由此与它们相连的结构一起形成一个5至7元环，将该缩醛溶于含水乙腈中，在酸催化剂存在下水解一段时间得一平衡混合物，与红霉素胺反应。
本发明提供一种合成结晶地利塞罗霉素的一釜法。术语“一釜”表示制备最终产物所需要的中间体在进一步反应之前不需要分离出来，而是在同一反应器中被进一步处理完成最终产物的合成。本方法包括直接将红霉素胺与经水解相应的缩醛已就地产生的半缩醛缩合。该方法还包括以较低的溶解性的可药用的纯结晶形式制备最终产物的条件，
因此，可以利用常规的方法例如过滤容易地将最终产物与反应混合物分离。
红霉素胺的消耗，也就是红霉素胺向地利塞罗霉素的转化，取决于这些因素，即影响水解反应以及可能单独地影响缩合反应的因素。这些因素中的一些因素影响是形成结晶产物还是形成可溶性产物，这最终影响该方法的价值。
首先，就缩醛水解成半缩醛而言，该反应受使用溶剂的类型、溶剂的含水量、使用的酸催化剂的类型和数量、缩醛的结构和数量，以及反应进行的温度影响。这些因素决定所产生的半缩醛的量和反应达到缩醛/半缩醛平衡所需要的时间，它们又直接影响着该方法的收率和效率。
第二，缩合反应，包括最终产物就地结晶，对所用的溶剂是有特殊要求的，并直接受反应混合物中酸催化剂量和溶剂中水含量的影响。只影响其中一个反应或另一个反应的条件可以就该特殊的反应把所述条件调至最佳，而不用管其他的反应。但调节那些既影响水解又影响缩合反应的条件就必须考虑这种双重作用。考虑到对两个反应的影响，或者建立兼顾到两个反应的条件，作为一个整体来考虑使该方法尽可能完善，或者在一定时间内在反应器中变化条件使得该方法的每一个反应都尽可能完善。
在这里所公开的方法对所用的溶剂是特别敏感的。首先，促进缩醛易于水解成半缩醛的溶剂很少。第二，促进水解的溶剂，几乎没有让地利塞罗霉素产物以结晶形式产生的。为了满足水解的需要和得到不溶的结晶产物，乙腈是特别优选的溶剂。
溶剂中的含水量对半缩醛的生成量产生非线性的二次方影响。平
衡体中半缩醛与缩醛的比率随含水量增大而增大，但一旦含水量超过约6.67%则开始减小。
溶剂的含水量也影响缩合反应。含水量增加会导致最终产物地利塞罗霉素溶解度增大，因此减少了从反应混合物中回收的地利塞罗霉素结晶数量。所以，适合的最佳效果的含水量的确定必须要同时考虑水解反应和缩合反应。
为了平衡掉在水解反应过程和最后的缩合反应中的溶剂含水量的影响，含水量在约2%至约10%之间的溶剂是优选的，含水量在约3%至约5%之间的是更优选的，含水量约4%的是最优选的。
水解反应受使用的酸催化剂的种类和数量影响。能促使缩醛水解成半缩醛的并且本身不与试剂反应的数量的酸都适合作为催化剂。表1中列出了某些不同的酸对二甲基缩醛水解的影响，报道了水解的表观平衡常数（Keg）。硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸和樟脑磺酸是水解反应的优选催化剂。对甲苯磺酸通常给出更好的地利塞罗霉素产物的收率和质量，因此是该方法特别优选的催化剂。
表1
酸 表观
Keg
硫酸 1.04
甲磺酸 1.03
对甲苯磺酸 1.09
盐酸 ＊
樟脑磺酸 0.85
＊Keg没有确定，但生成了水解产物
所用的酸催化剂的量对整个缩醛向半缩醛的水解具有非线性的影响。此外，在反应中使用的酸催化剂的量与水解反应达到缩醛/半缩醛平衡状态的速度成正比。相反地，酸催化剂的用量与地利塞罗霉素的分离收率成反比。在本方法中确定优选的酸催化剂水平必须考虑包括所有这些影响。为了使整个方法尽可能完善，酸催化剂的含量低于约0.2当量是优选的。当使用对甲苯磺酸作为催化剂时，约0.02至约0.10当量是优选的，约0.04当量是最优选的。相对于加入反应中的红霉素胺的摩尔数来测定在本说明书中用当量（eg）表示的反应物的量。
水解反应的温度对达到平衡所需要的时间有明显地影响，但温度对缩合反应影响很小。温度升高一点会导致半缩醛产生的速率比较大地提高。然而，提高温度也会由于水解而导致产生的半缩醛的总量减少。因此，本方法的水解反应过程中，温度范围在18℃至50℃是优选的，温度在20℃至40℃是更优选的，温度在22℃至30℃是最优选的。
用作原料的特殊的缩醛也对水解反应有影响。优选的缩醛是2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二甲基缩醛和2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二乙基缩醛。在相同条件下，二乙基缩醛水解的表观Keg是1.52，相比之下二甲缩醛的是1.02。因此，本方法需要较大量的较小的缩醛以便提供足够的半缩醛使得红霉素胺全部反应。
制备例1
结晶地利塞罗霉素2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二甲基缩醛与红霉素胺的缩合产物
根据下面的总流程进行了一些反应。将2-（2-甲氧基乙氧基）
乙醛二甲基缩醛加入装有机械搅拌的三颈烧瓶中，然后溶于含对甲苯磺酸的15ml含水乙腈中。在23℃和氮气条件下搅拌混合物20小时。在23℃用20分钟时间加入红霉素胺（5g，1eg）并继续搅拌12-16小时。将反应混合物在0℃冷却两小时，然后过滤回收地利塞罗霉素结晶。结晶用冷乙腈洗涤并在40℃真空干燥。表2中详细列出了具体的反应条件和试剂，其中还包括每个反应的最终产物的收率和有效含量（Potency）。收率（未用有效含量校正）由回收得到的最后物质的总重量确定，它以回收得到的最后物质占原料全部转化成地利塞罗霉素的理论产量的百分数表示。有效含量由HPLC跟踪下的面积确定，它表示地利塞罗霉素占回收得到的最后物质的总重量的百分数。有关物质的测定也是由HPLC确定，它等于除了地利塞罗霉素以外的最后物质的量占回收得到的最后物质的总重量的百分数。
表2
实施例 酸＊缩醛＊＊乙腈 收率 有效含量 有关物质
序号 eq eq %水 % % %
1 0.02 2.50 4 83.14 95.41 1.73
2 0.02 2.70 4 84.64 95.50 1.67
3 0.04 1.80 2 60.24 80.25 32.10
4 0.04 1.80 4 78.24 94.47 2.18
5 0.04 1.80 6 74.47 94.09 1.60
6 0.04 2.24 2 66.00 72.02 2.22
7 0.04 2.24 4 78.66 94.08 2.39
8 0.04 2.70 2 73.74 93.16 3.95
9 0.04 2.70 4 81.30 94.30 1.95
10 0.04 2.70 6 76.68 95.09 1.85
11 0.04 2.50 3 81.34 95.59 1.79
12 0.08 1.80 2 59.07 81.94 31.22
13 0.08 1.80 4 74.43 94.26 2.67
14 0.08 2.24 2 64.09 75.09 1.85
15 0.08 2.24 4 77.34 95.03 2.04
16 0.08 2.24 6 73.23 94.58 1.83
17 0.08 2.70 2 91.00 93.20 3.10
18 0.08 2.70 4 75.74 94.58 1.87
19 0.12 1.80 2 59.56 97.34 5.16
20 0.12 1.80 6 71.81 94.27 1.66
21 0.12 2.24 4 72.07 94.38 2.24
22 0.12 2.70 2 66.18 92.27 4.87
23 0.12 2.70 6 69.93 94.64 1.89
＊对甲苯磺酸
＊＊2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二甲基缩醛
制备例2
结晶地利塞罗霉素2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二乙基缩醛与红霉素胺的缩合产物
基本上按照上述制备例1中描述的方法进行了几次反应，但是用2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二乙基缩醛代替二甲基缩醛。水解反应还使用对甲苯磺酸作为催化剂，在加红霉素胺（5g，1eg）之前，在23℃让水解反应达到平衡。用前述方法回收地利塞罗霉素结晶。表3中列出具体的反应条件并报道了每个反应的最终产物的收率和有效含量。
表3
实施例 酸＊缩醛＊＊乙腈 收率 有效含量 有关物质
序号 eq eq %水 % % %
24 0.10 1.50 2.00 73.74 92.29 3.07
25 0.10 1.50 3.30 73.75 94.51 2.17
26 0.12 2.00 0.00 55.48 3.06
27 0.12 2.00 1.30 70.27 87.13 10.04
28 0.12 2.00 3.30 74.85 89.51 7.45
＊对甲苯磺酸 ＊＊2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二乙基缩醛
实施例29
结晶地利塞罗霉素2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二甲基缩醛与红霉素胺的缩合产物
按照下面的方法进行另外的反应合成地利塞罗霉素。将2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二甲基缩醛（12g，2.7eg）加入装有机械搅拌器的三颈烧瓶中，并溶于60ml含4%水的乙腈中。加入对甲苯磺
酸（200mg，0.04eg），在30℃和氮气条件下将混合物搅拌3小时，此后，将温度调到23℃。用20分钟时间加入红霉素胺（20g，1eg）并在23℃继续搅拌12-16小时。将反应混合物在0℃冷却2小时，然后过滤回收地利塞罗霉素结晶。结晶用冷的乙腈洗涤并在40℃真空干燥。最终产物的收率是84.5%、有效含量为95.4%（三次反应的平均数）。
实施例30
结晶地利塞罗霉素2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二甲基缩醛与红霉素胺的缩合产物
按照下面的方法进行了几次大规模反应。在500加仑玻璃衬里的反应器中加入200升乙腈、9升去离子水和45.2kg（2.7eg）2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二甲基缩醛。用约10升乙腈冲洗缩醛。在该溶液中加入750g（0.04eg）对甲苯磺酸，在23至25℃温度间搅拌该溶液14至21小时。将淤浆冷至0至5℃，搅拌两小时，过滤，用冷却到0至5℃的90升乙腈冲洗。产物在低于65℃温度下真空干燥。最终产物的收率是83.6%，有效含量95.9%（四次反应的平均数）。
Claims (6)
1、一种制备结晶地利塞罗霉素的方法，其中将下式缩醛溶于含水量为2%至10%的含水乙腈中，在酸催化剂存在下于18℃至50℃温度下水解一段时间，与红霉素胺反应，其中相对于红霉素胺的量测定的酸的摩尔当量低于0.2，
其中R1和R2可以相同或不同，是1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，或者相互连接可以是-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-CH2-CH2-，由此与它们相连的结构一起形成一个5至7元环。
2、根据权利要求1的方法，其中缩醛是2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二乙基缩醛或2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二甲基缩醛。
3、根据权利要求1的方法，其中酸催化剂是硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、或樟脑磺酸。
4、根据权利要求1的方法，其中相对于红霉素胺的量测定的缩醛的摩尔当量范围是1.5至3.5。
5、根据权利要求2的方法，其中乙腈溶剂中的含水量是约4%，酸催化剂是对甲苯磺酸，相对于红霉素胺的量测定的缩醛的摩尔当量是约2.7。
6、根据权利要求5的方法，其中相对于红霉素胺的量测定的酸催化剂的摩尔当量是约0.04。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76880391A | 1991-09-30 | 1991-09-30 | |
| US768,803 | 1991-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1070914A CN1070914A (zh) | 1993-04-14 |
| CN1030455C true CN1030455C (zh) | 1995-12-06 |
Family
ID=25083529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN92110845A Expired - Fee Related CN1030455C (zh) | 1991-09-30 | 1992-09-29 | 制备地利塞罗霉素的一步法 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5578713A (zh) |
| EP (1) | EP0535900B1 (zh) |
| JP (1) | JP3197957B2 (zh) |
| KR (1) | KR100236246B1 (zh) |
| CN (1) | CN1030455C (zh) |
| AR (1) | AR248282A1 (zh) |
| AT (1) | ATE133178T1 (zh) |
| BR (1) | BR9203799A (zh) |
| CA (1) | CA2079430A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ281664B6 (zh) |
| DE (1) | DE69207696T2 (zh) |
| DK (1) | DK0535900T3 (zh) |
| ES (1) | ES2083103T3 (zh) |
| FI (1) | FI104969B (zh) |
| GR (1) | GR3018726T3 (zh) |
| HK (1) | HK1006842A1 (zh) |
| HU (1) | HU213620B (zh) |
| IL (1) | IL103276A (zh) |
| MX (1) | MX9205455A (zh) |
| MY (1) | MY113261A (zh) |
| NO (1) | NO178150C (zh) |
| NZ (1) | NZ244495A (zh) |
| PH (1) | PH30959A (zh) |
| RU (1) | RU2045534C1 (zh) |
| SK (1) | SK279270B6 (zh) |
| TW (1) | TW287165B (zh) |
| YU (1) | YU48748B (zh) |
| ZA (1) | ZA927328B (zh) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA966601B (en) * | 1995-08-03 | 1997-02-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing erythromycin derivatives. |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528185A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| WO2005009368A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005016311A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| WO2005016278A2 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP5686494B2 (ja) * | 2003-08-29 | 2015-03-18 | シオノギ インコーポレイテッド | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| AU2004273830B2 (en) | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1771158A4 (en) | 2004-07-02 | 2008-03-12 | Advancis Pharmaceutical Corp | TABLET FOR PULSE DISTRIBUTION |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342770B (de) * | 1975-04-07 | 1978-04-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
| US4438109A (en) * | 1980-07-25 | 1984-03-20 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Tylosin derivatives |
| JPS62103098A (ja) * | 1985-05-13 | 1987-05-13 | Microbial Chem Res Found | タイロシン誘導体 |
-
1992
- 1992-09-24 ZA ZA927328A patent/ZA927328B/xx unknown
- 1992-09-24 CZ CS922935A patent/CZ281664B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 IL IL103276A patent/IL103276A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 SK SK2935-92A patent/SK279270B6/sk unknown
- 1992-09-24 MY MYPI92001713A patent/MY113261A/en unknown
- 1992-09-25 MX MX9205455A patent/MX9205455A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 NZ NZ244495A patent/NZ244495A/en unknown
- 1992-09-25 PH PH44995A patent/PH30959A/en unknown
- 1992-09-28 DK DK92308839.7T patent/DK0535900T3/da active
- 1992-09-28 EP EP92308839A patent/EP0535900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 KR KR1019920017679A patent/KR100236246B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-28 RU SU5052683/04A patent/RU2045534C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 AT AT92308839T patent/ATE133178T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 NO NO923765A patent/NO178150C/no unknown
- 1992-09-28 DE DE69207696T patent/DE69207696T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-28 ES ES92308839T patent/ES2083103T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-29 YU YU87792A patent/YU48748B/sh unknown
- 1992-09-29 CA CA002079430A patent/CA2079430A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-29 BR BR929203799A patent/BR9203799A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-29 FI FI924360A patent/FI104969B/fi active
- 1992-09-29 JP JP26002192A patent/JP3197957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 HU HU9203101A patent/HU213620B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 AR AR92323301A patent/AR248282A1/es active
- 1992-09-29 CN CN92110845A patent/CN1030455C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-27 TW TW081108536A patent/TW287165B/zh active
-
1993
- 1993-07-20 US US08/095,366 patent/US5578713A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-18 GR GR960400113T patent/GR3018726T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-22 HK HK98105921A patent/HK1006842A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1030455C (zh) | 制备地利塞罗霉素的一步法 | |
| CN113880903A (zh) | 莫那比拉韦的制备方法 | |
| CN1193022C (zh) | 在制备他汀类的过程中的内酯化方法 | |
| HK1006842B (zh) | 制造大列司路马新的一步法 | |
| CN1680374A (zh) | 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法 | |
| CN1013363B (zh) | 制备双酚a的方法 | |
| CN1108256A (zh) | γ-巯基羧酸衍生物的制备方法 | |
| CN112679542A (zh) | 一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法 | |
| CN1228342C (zh) | 以1，6－脱水－β－D－葡萄糖为原料制备2'－脱氧－2'，2'－二氟－β－核胞苷或其药用盐的方法 | |
| CN113045416B (zh) | 一种(r)-3-羟基丁酰-(r)-3-羟基丁酯的制备方法 | |
| RU2311406C2 (ru) | Способ получения n, n'-бис(диметиламинометил)мочевины | |
| CN1296006A (zh) | L－抗坏血酸的碱金属盐的制备方法 | |
| CN1136200C (zh) | 药理活性的对映体及其制备方法 | |
| CN1911917A (zh) | 一种制备荧光素的化合物及其制备方法 | |
| EP3263578A2 (en) | Method for preparing fructose or xylulose from biomass containing glucose or xylose using butanol, and method for separating the same | |
| CN1180066A (zh) | 氯乙酸生产新工艺 | |
| CN85103102A (zh) | 2-〔2-(氨乙基)硫甲基〕-5-二甲基氨甲基呋喃的新型酸加成盐的制备方法 | |
| CN1668626A (zh) | 2－脱氧－l－核糖的制备方法 | |
| CN118184713A (zh) | 一种鸟苷酰-(5′→3′)-2′-氧甲基-5′-腺苷酸的制备方法 | |
| CN1009924B (zh) | N-(磺酰甲基)甲酰胺制备方法 | |
| CN109503531B (zh) | 一种苯并呋喃类化合物的制备方法 | |
| CN1010012B (zh) | 甲酸的制备 | |
| CN120607531A (zh) | (s)-9-(2,3-二-o-乙酰基丙基)-n2-乙酰基鸟嘌呤的提纯方法 | |
| CN117886868A (zh) | 5'-dmt核苷类化合物的制备方法 | |
| CN1887853A (zh) | 2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物或其盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C15 | Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993) | ||
| OR01 | Other related matters | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |